專利名稱：：用于治療丙型肝炎病毒的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體講涉及用于治療丙型肝炎病毒的化合物、方法和組合物。本申請(qǐng)要求2000年5月23日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/206，585為優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
：丙型肝炎病毒(HCV)是全球性^^性肝病的主要病原物(Boyer，N.等J.Hepatol.32:98-112，2000)。HCV會(huì)引起慢性發(fā)展性病毒感染，而且是肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要致病因子(DiBesceglie，A.M.和Bacon,B.R.,ScientificAmerican,Oct.:80-85，(1999);Boyer，N.等，J.Hepatol,32:98-112，2000)。據(jù)估計(jì)全世界有170百萬(wàn)人被HCV感染，(Boyer，N等，J.Hepatol.32:98-112，2000).在美國(guó)，每年有8,000-12，000人死于慢性丙型肝炎病毒引起的肝硬化，而且HCV感染是肝臟移植的主要指征。已知至少80%的輸血后肝炎是由HCV引起的，急性散發(fā)性感染中的比例也大致如此，初步證據(jù)還表明HCV在與其它病毒如乙型感染病毒(HBV)無(wú)關(guān)的"偶發(fā)性"慢性感染、"隱原性"肝硬變和可能的肝細(xì)胞癌等多種病變中起作用。健康人群中的一小部分可能是慢性HCV攜帶者，該比例隨地理位置和流行病學(xué)因素而變-盡管這還只是初步資料，但其數(shù)量可能顯著高于HBV攜帶者；而且這些人中有多少人患有無(wú)癥狀的'艮性肝病也是不清楚的.(TheMerckManual,ch.69，p.901,第16版，(1992))。HCV分類屬于黃病毒科(Flaviviridae)病毒家族一員，此科包括黃病毒屬、瘟疫病毒屬，以及包括丙型肝炎病毒在內(nèi)的親肝病毒屬(hapaceiviruse)(Rice，C.M.，黃病毒科病毒及其復(fù)制.屬于病毒學(xué)領(lǐng)域，編者Fields,B.N.，Knipe，D.M.，和Howley，P.M.，Lippincott-RavenPublishers,Philadelphia,PA，Chapter30，931-959，1996)。HCV是含有大約9.4kb單股正鏈RNA基因組的包膜病毒。病毒基因組由5，-非翻譯區(qū)(UTR)、編碼約3011個(gè)氨基酸的多蛋白前體的長(zhǎng)開(kāi)放閱讀框架，和短3，UTR組成，5，UTR是HCV基因組中最高度保守的部分，而且對(duì)于多蛋白翻譯的起始和控制是重要的。HCV基因組的翻譯通過(guò)稱作內(nèi)部核糖體進(jìn)入的非帽依賴性的機(jī)制啟動(dòng)。這種機(jī)制涉及核糖體與稱作內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)的RNA序列的結(jié)合。近年來(lái)已經(jīng)證實(shí)RNA假結(jié)結(jié)構(gòu)是HCVIRES的基本結(jié)構(gòu)元件。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括核殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV還編碼兩種蛋白酶，即NS2-NS2區(qū)編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和在NS3區(qū)中編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶是多蛋白前體的特定區(qū)裂解為成熟肽所必需的。非結(jié)構(gòu)蛋白5的貌基部分(NS5B)包含RNA依賴性RNA聚合酶。剩余非結(jié)構(gòu)蛋白NS4A和NS4B以及NS5A(非結(jié)構(gòu)蛋白5的氨基端部分)的功能尚不清楚。當(dāng)前抗病毒研究的熱點(diǎn)集中在研發(fā)治療人慢性HCV感染的改進(jìn)方法(DiBesceglie，A.M.和Bacon,B.R.，ScientificAmerican，Oct.:80-85,(1999))。目前主要使用兩種抗病毒化合物即利巴韋林(Ribavirin)和a-干擾素來(lái)治療人類慢性HCV感染。利巴韋林治療HCV感染利巴韋林(l-p-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三做-3-羧酰胺)是一種人工合成的非干擾素誘導(dǎo)性廣譜抗病毒核苷類似物，商品名Virazole(TheMerckIndex，第11版，編者Budavari，S.，Merck&Co.，Inc.,Rahway,NJ，p1304,1989)。美國(guó)專利3798209和RE29,835/>開(kāi)并要求保護(hù)利巴韋林。利巴韋林的結(jié)構(gòu)類似于烏苷，對(duì)包括黃病毒科在內(nèi)的多種DM和RNA病毒都具體外活性(GaryL.Davis.Gastroenterology118:S104-S114，2000).利巴韋林能夠降低40X患者的血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平到正常水平，但它不會(huì)降低HCV-RNA的血清水平(GaryDavis.Gastroenterology118:S104-S114,2000)。因此，單獨(dú)使用利巴韋林不能有效地降低病毒RM水平。另外，利巴韋林有較強(qiáng)毒性，并且可致貧血。干擾素治療HCV感染干擾素(TFNs)是近十年來(lái)用于治療慢性感染的一類市售化合物.IFNs是免疫細(xì)胞應(yīng)答病毒感染產(chǎn)生的一類糖蛋白。IFNs抑制包括HCV在內(nèi)多種病毒的病毒復(fù)制，當(dāng)作為丙型肝炎感染治療物單用時(shí)，IFN抑制血清HCV-RNA到不可檢測(cè)水平。另外，IFN能夠正常化氨基轉(zhuǎn)移酶水平。遺憾的是，IFN的效力是短暫的，在HCV慢性感染的人群中僅有8%-9%會(huì)產(chǎn)生持續(xù)反應(yīng)(GrayL.Davis.Gastroenterology118:S104-S114,2000)。多篇專利公開(kāi)了使用干擾素基治療物的HCV療法，例如，美國(guó)專利5，980，884(Blatt等)公開(kāi)了使用適當(dāng)干擾素再治療HCV患者的方法。美國(guó)專利5,942,223(Bazer等)公開(kāi)了使用羊或牛干擾素i的抗HCV療法。美國(guó)專利5,928,636(Alber等)公開(kāi)了使用白細(xì)胞介素-12和干擾素-a聯(lián)合治療包括HCV在內(nèi)的傳染病方法。美國(guó)專利5，908,621(Glue等)公開(kāi)了聚乙二醇改性干擾素治療HCV的用途。美國(guó)專利5,849,696(Chretien等)公開(kāi)了單用胸腺素或與干擾素聯(lián)用治療HCV的用途。美國(guó)專利5,830,455(Valtuena等)描述了使用干擾素和自由基清除劑的聯(lián)合HCV療法。美國(guó)專利5,738,845(Imakawa)公開(kāi)了人干擾素i蛋白在治療HCV方面的應(yīng)用。下列文獻(xiàn)中公開(kāi)了其它基于干擾素的HCV治療物美國(guó)專利5,676,942(Testa等)，美國(guó)專利5,372，808(Blatt等)和美國(guó)專利5，849，696.干擾素和利巴韋林的聯(lián)用情況已有報(bào)道聯(lián)用IFN和利巴韋林治療HCV感染能夠有效地治療IFN缺乏(navie)患者(Battaglia，A.M.等，Ann.Pharmacother.34:487-494，2000)。這種聯(lián)合治療對(duì)于肝炎形成之前或存在組織學(xué)疾病時(shí)是有可能的(Berenguer，M.等，Antivir.Ther.3(Suppl.3):125-136，1998)。聯(lián)合治療的副作用包括溶血、流感狀癥狀、貧血和疲勞(GaryL.Davis.Gastroenterology118:S104-S114，2000)。其它公開(kāi)治療HCV感染方法的文獻(xiàn)Bymock等在AntiviralChemistry&Chemotherapy,11:2;79-95(2000)中評(píng)述了多種HCV治療物。文獻(xiàn)中已經(jīng)給出一些基于底物的NS3蛋白酶抑制劑，其中裂解底物中易切斷的酰胺鍵被親電體置換，后者與催化絲氨酸相互作用，Attwood等(1998)Antiviralpeptidederivative,98/22496;Attwood等，(1999)，AntiviralChemistryandChemotherapy10.259-273;Attwood等，(1999)抗病毒劑氨基酸衍生物的制備與應(yīng)用(Prepatationanduseofaminoacidderivativesasanti-viralagents),德國(guó)專利公開(kāi)DE19914474;Tung等(1998)絲氨酸蛋白酶，特別是丙型肝炎NS3蛋白酶的抑制劑(Inhibitorsofserineproteases,particularlyhepatitisCvirusNS3protease),WO98/17679.所才艮道的這些抑制劑的末端為親電體如硼酸或磷酸酯。Llinas-Brunet等(1999)丙型肝炎抑制劑肽類似物(HepatitisCinhibitorpeptideanalogues),WO99/07734.人們已經(jīng)描述了兩類親電體基抑制劑即ot-酮酰胺和肼基脲類。文獻(xiàn)中還描述了大量非底物基抑制劑。例如，下列文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了對(duì)2，4，6-三羥基-3-硝基-笨甲酰胺衍生物抗HCV蛋白酶和其它絲氨酸蛋白酶的抑制效果的評(píng)價(jià)Sudo,K.等，(1997)，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,238:643-647jSudo,K.等，(1998)AntiviralChemistryandChemotherapy9:186.采用反相HPLC分析法，鑒定出的兩種最有效的化合物為RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳鏈取代，后者加工對(duì)-苯氧基苯基。利用反相HPLC分析法分析NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物，噻唑烷衍生物被確定為微摩爾級(jí)抑制劑。Sudo，K.等，(1996)AntiviralResearch32:9-18.具有長(zhǎng)鏈取代基的稠合肉桂酰部分的化合物RD-1-6250對(duì)分離的酶具有最強(qiáng)效力。其它兩種活性化合物的實(shí)例為RD46205和RD46193.其它文獻(xiàn)報(bào)道了采用ELISA測(cè)定篩選小庫(kù)的方法，并且確定三種化合物為強(qiáng)效抑制劑-噻唑烷和兩種N-苯甲酰苯胺化合物.KakiuchiN.等，J.EBSLetters421:217-220jTakeshitaN.等，AnalyticalBiochemistry247:242-246，1997.—些美國(guó)專利/>開(kāi)了用于治療HCV的蛋白酶抑制劑。例如，美國(guó)專利6,004,933(Spruce等)公開(kāi)了一類用于抑制HCV內(nèi)肽酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制劑。美國(guó)專利5，990，276(Zhang等)公開(kāi)了丙型肝炎病毒蛋白酶的合成抑制劑。這種抑制劑為NS3蛋白酶底物或NS4A輔因子底物的亞序列。美國(guó)專利5，538，865(Reyes等)公開(kāi)了限制酶在治療HCV方面的應(yīng)用。自鏈霉菌發(fā)酵培養(yǎng)肉湯中分離得到的Sch68631(—種菲醌化合物)在SDS-PAGE和放射自顯影測(cè)定中對(duì)HCV蛋白酶具有微摩爾級(jí)活性.ChuM.等，TetrahedronLetters37:7229-7232，1996.在同一作者的另一文獻(xiàn)中，自真菌灰棕黃青霉中分離得到的Sch351633在閃爍親近測(cè)定法中證實(shí)有微摩爾級(jí)活性.ChuM.等，BioorganicandMedicinalChemistryLetters9:1949—1952.通過(guò)設(shè)計(jì)基于大分子水蛭抑制劑C的選擇性抑制劑，可以獲得抗HCVNS3蛋白酶的納摩爾級(jí)活性。水蛭抑制劑C分離自水蛭，是一些絲氨酸蛋白酶如灰色鏈霉菌蛋白酶A和B、a-胰凝乳蛋白酶、胃促胰酶和枯草桿菌蛋白酶的強(qiáng)效抑制劑.QasimM.A.等，Biochemistry36:1598-1607，1997.人們還報(bào)道了HCV解旋酶抑制劑。美國(guó)專利5，633,358(DianaG.D.等)；PCT公開(kāi)W097/36554(DianaG.D.等).有少量文獻(xiàn)報(bào)道了HCV聚合酶抑制劑核苷酸類似物、膠霉毒素和天然產(chǎn)物淺藍(lán)菌素.FerrariR.等，JournalofVirology73:1649-1654，1999;LohmannV.等，Virology249:108-118,1998.據(jù)報(bào)道，與HCV5，-非編碼區(qū)序列段互補(bǔ)的反義磚酸寡脫氧核苦酸在體內(nèi)翻譯和1IcpG2IICV-熒光素酶細(xì)胞培養(yǎng)體系中是HCV基因表達(dá)的有效抑制劑。AltM.等，Hepatology22:707-717，1995.最近的工作已經(jīng)證明包括NCR3，末端的核苷酸326-348和位于HCVRM核心編碼區(qū)的核苷酸371-388是反義介導(dǎo)抑制病毒翻譯的有效靶標(biāo).AltM.等，ArchivesofVirology142:589-599，1997.美國(guó)專利6,001，990(Wands等)公開(kāi)了用于抑制HCV復(fù)制的寡核苷酸，PCT公開(kāi)W099/29350公開(kāi)了治療丙型肝炎感染用的組合物和方法，包括施用與HCV-RNA互補(bǔ)且可雜交的反義寡核苷酸。美國(guó)專利5,922,857(Han等)公開(kāi)了對(duì)應(yīng)于痘病毒屬同源性框IV的序列的核酸，用于控制HCV的翻譯。最近已經(jīng)報(bào)道了用作治療劑的反義寡核苷酸(GalderisiU.等，JournalofCellularPhysiology181:25-257，1999).其它化合物已經(jīng)報(bào)道用作HCV的IRES-依賴性翻譯抑制劑。日本專利公開(kāi)JP-08268890(IkedaN等)；日本專利公開(kāi)JP-10101591(Kai，Y.等)。核酸酶抗性核酶已經(jīng)被確定為IRES的靶標(biāo)，而且最近報(bào)道在HCV脊髄灰質(zhì)炎病毒嵌合體噬斑測(cè)定中還用作抑制劑。MaccjakD.J.等,Hepatology30abstract995，1999.美國(guó)專利6，043，077(Barber等)以及美國(guó)專利5，869，253和5，610，054(Draper等)也公開(kāi)了核酶治療HCV的用途。其它專利公開(kāi)了增強(qiáng)免疫系統(tǒng)能力的化合物在治療HCV方面的應(yīng)用。例如，美國(guó)專利6，001，799(Chretien等)乂〉開(kāi)了治療干擾素治療無(wú)反應(yīng)者丙型肝炎的方法，包括給藥增強(qiáng)免疫系統(tǒng)能力劑量的胸腺素或胸腺素片段。美國(guó)專利5，972，347(Eder等)和5，969，109(Bona等)公開(kāi)了用于治療HCV的抗體療法。美國(guó)專利6，034，134(Gold等)公開(kāi)了一些NMDA受體激動(dòng)劑，它們具有免疫調(diào)節(jié)、抗瘧、抗博納病病毒和抗丙型肝炎的活性。這些NMDA受體激動(dòng)劑屬于1-氨基-烷基環(huán)己烷家族。美國(guó)專利6,030,960(Morris-Natschke等)公開(kāi)了某些烷基脂質(zhì)在抑制肝炎誘導(dǎo)抗原(包括HCV病毒所產(chǎn)生的抗原)產(chǎn)生方面的用途。美國(guó)專利5,922,757(Chojkier等)公開(kāi)了維生素E和其它抗氧化劑在治療包括HCV在內(nèi)的肝病方面的應(yīng)用。美國(guó)專利5,858,389(Elsherbi等)/〉開(kāi)了角鯊烯在治療丙型肝炎方面的應(yīng)用。美國(guó)專利5,849,800(Smith等)公開(kāi)了金剛烷胺治療丙型肝炎的用途。美國(guó)專利5,846,964(Ozeki等)公開(kāi)了膽汁酸治療HCV的應(yīng)用。美國(guó)專利5,491,135(Blough等)公開(kāi)了N-(膦酰基乙?；?-L-天冬氨酸在治療黃病毒如HCV方面的應(yīng)用。薦用于治療HCV的其它化合物包括植物提取物(美國(guó)專利5,837,257(Tsai等)，美國(guó)專利5，725,859(0mer等)，和美國(guó)專利6,056,961)，哌咬類(美國(guó)專利5,830,905(Diana等))，苯二曱酰胺類(Diana等人的美國(guó)專利5，633，388)，多腺苷酸衍生物(Wang等人的美國(guó)專利5,496,546)，2，，3，-二脫氧肌苷(Yarchoan等人的美國(guó)專利5，026，687),苯并咪唑類(Colacino等人的美國(guó)專利5，891，874)。鑒于丙型肝炎病毒已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的流行病，并且對(duì)感染的患者具有悲慘的結(jié)果，因此仍然強(qiáng)烈需要對(duì)宿主提供新的治療丙型肝炎的低毒、有效藥物。因此，本發(fā)明的目的是提供治療感染丙型肝炎病毒宿主的化合物、方法和組合物。發(fā)明概述本發(fā)明描述了治療丙型肝炎感染用的化合物、方法和組合物，包括丙型肝炎治療有效量的式(I)-(XVIII)的p-D-或p-L-核苷或其可藥用鹽或前藥。在第一個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中:R'，R2和R3獨(dú)立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)酰基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括曱磺?；?，和爺基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括礴脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'，112或W獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，0R4，冊(cè)4115或3114;X'和X2獨(dú)立地選自H,直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，C0-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，冊(cè)15或3115;和R4和f獨(dú)立地為氬，?；?包括低級(jí)酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。在第二個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R'，R2和f獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和爺基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'，112或113獨(dú)立地為11或砩酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，硪，0R4，NR4r5或SR、x'和X2獨(dú)立地選自h，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，c0-烷基，co-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，捵，0r4，NR4r5或SR"和R4和R5獨(dú)立地為氳，?；?包括低級(jí)?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。在第三個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式III化合物，或其可藥用鹽或前藥(in)其中R1，R2和R3獨(dú)立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的礴酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)酰基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；〞趸酋；推S基，其中的笨基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描迷的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'，W或W獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，or4，NR4R5或SR4;X'和X'獨(dú)立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，C0-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，0R4，NR4R5或SR5;和114和R5獨(dú)立地為氫，?；?包括低級(jí)?；?，或垸基(包括但不限于曱基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。在第四個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IV化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(IV)其中R'，R2和W獨(dú)立地為H，礴酸酯(包括一-、二-或三褲酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)酰基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和千基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'，112或113獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4,NRHSR4;X'選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，C0-烷基，C0-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，0R4，NRT或SRS;和R4和Rs獨(dú)立地為氫，酰基(包括低級(jí)?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。在第五個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式V化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R',R'和r獨(dú)立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R1，112或113獨(dú)立地為11或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，0R4，NR4R5或SR4;X'選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，C0-烷基，C0-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，0R4，NR4rs或SRS;和114和W獨(dú)立地為氬，?；?包括低級(jí)?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。在第六個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式VI化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(vi)其中R'，W和W獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和卡基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'，112或113獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，0R4，NR4R5或SR4;X'選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，0R4，冊(cè)4115或3115;和R4和Rs獨(dú)立地為氬，?；?包括低級(jí)?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。在笫七個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了選自式VII、VIII和IX的化合物，或其可藥用鹽或前藥堿基R6OR2OR3cvn)堿基堿基(Vffl)其中堿基為本文所定義的噪呤或嘧啶堿基；R'，R2和f獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的躊酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括砩脂；氨基酸;糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；R'為iL，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，2-Br-乙基，-C(0)0(烷基)，-C(0)0(低級(jí)烷基)，-0(?；?，-O(低級(jí)跣基)，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，CF3，氯，溴，氟，碘，N02，匪2，-NH(低級(jí)烷基)，-NH(?；?，-N(低級(jí)烷基)2，-N(?；鵫;和X為0,S，S(h或CH"在第八個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式X、XI和XII的化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中堿基為本文所定義的噪呤或嘧吱堿基；R1，r和R3獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磚酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R1,R2或R3獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；116為氫，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級(jí)烷基)，-O(?；?，-0(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，砩，N02，NH2，-NH(低級(jí)烷基)，-NH(酰基)，-N(低級(jí)烷基)、-N(?；?"R'為氫，0R3，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(0)0(低級(jí)烷基)，-O(?；?，-O(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，N02，NH2，-NH(低級(jí)烷基)，-NH(醜基)，-N(低級(jí)烷基)、-N(酰基)2;和X為0，S，S(h或CH"在第九個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了選自式XIII、XIV和XV的化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中堿基為本文所定義的噪呤或嘧啶堿基；R'，R2和I^獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一鱗酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；跣基(包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'，R2或R3獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；r為氫，羥基，烷基(包括^l氐級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級(jí)烷基)，-O(酰基)，-O(低級(jí)酰基)，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，N02，NH2，-NH(低級(jí)烷基)，-NH(醜基)，4(低級(jí)烷基)2，-N(?；?"和X為0，S，SCh或CH2。在第十個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧咬堿基；R'和r獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二砩酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；〞趸酋；蜖敾?，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'或R2獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(0)0(烷基)，-C(0)0(低級(jí)烷基)，-O(酰基)，-0(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-O(寸氐級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，N02，匪2，-NH(低級(jí)烷基)，-NH(?；?，-N(低級(jí)烷基)2，-N(醜基)2;IT和R'獨(dú)立地為氬，0R2，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(0)0(低級(jí)烷基)，-0(?；?，-O(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，N02,NH2，-NH(低級(jí)烷基)，-NH(酰基)，-N(低級(jí)烷基K-N(酰基)2;W和R'"獨(dú)立地為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；或者，f與R9、W與R'°、118與R9、或118與IT可以一起形成兀鍵；和X為0，S，S。2或CH2。在第十一個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVII化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中堿基為本文所定義的噪呤或嘧啶堿基；R'和W獨(dú)立地為H;磚酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；〞趸酋；颓Щ?，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'或112獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；R'為氫，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級(jí)烷基)，-O(?；?，-0(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-0Gf氐級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，礁，N02，NH2，-NH(低級(jí)烷基)，-NH(?；?，-N(低級(jí)烷基)、-N(?；?2;IT和R'獨(dú)立地為氫，0R2，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(0)0(烷基)，-C(0)0(低級(jí)烷基)，-O(?；?，-O(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO"NH2，-NH(低級(jí)烷基)，-NH(酰基)，-1<(低級(jí)烷基)2,-N(?；?2;R"為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；或者，R'與R'，或IT與R'?？梢砸黄鹦纬?i鍵；和X為0，S，S02或CH"在第十二個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R'和R2獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和爺基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描迷的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'或R2獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；R'為氫，羥基，烷基(包括4氐級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(0)0(烷基)，-C(O)O(低級(jí)烷基)，-O(酰基)，-O(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-OH氐級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，N02，NH2,-NH(低級(jí)烷基)，-NH(酰基)，-N(低級(jí)烷基)、-N(?；?"R7和R'獨(dú)立地為氬，0R2，烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，0-鏈烯基，氯，溴，碘，N(h，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；R8為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；或者，IT與R'，或118與R'?？梢砸黄鹦纬?i鍵；X為0，S，S02或CH"本發(fā)明的(3-D-和f3-L-核苷能夠抑制HCV聚合酶活性。這些核苷可以用本文詳細(xì)描述的篩選方法篩選它們體外抑制HCV聚合酶活性的能物，人們可以很容易地測(cè)定它們的活性譜。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗HCV化合物的效力用按照本文詳細(xì)描述的方法在體外試驗(yàn)中使病毒的噬斑數(shù)減少50%所需化合物濃度(即化合物的ECs。)測(cè)定。在優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物顯示出小于25,15，10，5，或1微摩爾的EC5。.在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性化合物可以與其它抗HCV劑聯(lián)合給藥或者交替給藥。在聯(lián)合給藥治療中，有效劑量的兩種或多種藥劑一起給藥，而在交替給藥治療期間，有效劑量的每種藥劑順序給藥。所用劑量取決于藥物的吸收、失活和排泄速率，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。應(yīng)當(dāng)注意的是，給藥的劑量值隨所治療疾病的嚴(yán)重程度不同而有所變化。還應(yīng)當(dāng)理解的是，對(duì)于任何一個(gè)具體患者，根據(jù)個(gè)體需要以及給藥人員或監(jiān)督給藥組合物人員的職業(yè)判斷，應(yīng)該隨時(shí)調(diào)整具體用藥劑量和方案?？梢耘c本發(fā)明化合物聯(lián)用的抗病毒劑的非限制性實(shí)例包括(1)干擾素和/或利巴韋林(BatUglia，A.M.等，Ann.Phar邁acother.34:487-494，2000);Berenguer，M.等，Antivir.Ther.3(Suppl.3):125-136，1998);(2)基于底物的NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等，抗病毒肽衍生物，PCTW098/22496，1998;Attwood等，AntiviralChemistryandChemotherapy10.259-273，1999;Attwood等，作為抗病毒劑的氨基酸衍生物的制備與應(yīng)用，德國(guó)專利公開(kāi)DE19914474;Tung等，絲氨酸蛋白酶，特別是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制劑，PCTW098/17679),包括oc-酮酰胺和耕基脲類在內(nèi)，以及末端為親電體如硼酸或磷酸酯的抑制劑.Llinas-Brunet等，丙型肝炎抑制劑肽類似物，W099/07734;(3)非底物基抑制劑，如2，4，6-三羥基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo，K.等，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,238:643-647，1997;Sudo，K.等,AntiviralChemistryandChemotherapy9:186，1998)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳鏈取代，后者加工對(duì)-苯氧基笨基基團(tuán)；(4)在NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC測(cè)定中顯示出適當(dāng)抑制作用的逸哇烷衍生物(Sudo，K.等，AntiviralResearch32:9-18，1996)，尤其是化合物RD-1-6250(具有長(zhǎng)鏈取代基的稠合肉桂酰部分)，RD46205和RD46193;(5)噻唑烷類和N-苯甲酰苯胺類，見(jiàn)KakiuchiN.等，J.EBSLetters421:217-220;TakeshitaN.等，AnalyticalBiochemistry247:242-246，1997;(6)自鏈霉菌發(fā)酵培養(yǎng)肉湯中分離得到的在SDS-PAGE和放射自顯影測(cè)定中具有抗HCV蛋白酶活性的菲醌，Sch68631(ChuM.等，TetrahedronLetters37:7229-7232，1996)，和自真菌灰棕黃青霉中分離得到的Sch351633，該化合物在閃爍親近測(cè)定法中顯示出活性(ChuM.等，BioorganicandMedicinalChemistryLetters9:1949-1952);(7)基于大分子水蛭素C(分離自水蛭)的選擇性NS3抑制劑(QasimM.A.等，Biochemistry36:1598-1607，1997);(8)HCV解旋酶抑制劑(DianaG.D.等，用于治療丙型肝炎的化合物、組合物和方法，美國(guó)專利5,633,358;DianaG.D.等，哌咬衍生物、其藥物組合物以及它們?cè)谥委煴透窝追矫娴膽?yīng)用，PCTWO97/36554);(9)HCV聚合酶抑制劑如核苷酸類似物、膠霉毒素(FerrariR.等，JournalofVirology73:1649-1654，1999)和天然產(chǎn)物淺藍(lán)菌素(LohmannV.等，Virology249:108-118，1998);(10)與HCV中5，-非編碼區(qū)(NCR)序列延伸互補(bǔ)的反義磷酸寡脫氧核苷酸(S-0DN)(AltM.等，Hepatology22:707-717，1995)，或包括NCR3，末端的核苷酸326-348和位于HCVRNA核心編碼區(qū)的核苷酸371-388(AltM.等，ArchivesofVirology142:589-599，1997;GalderisiU.等，JournalofCellularPhysiology181:25—257，1999);(11)IRES-依賴性翻譯抑制劑(IkedaN等，預(yù)防和治療丙型肝炎用的藥劑，日本專利公開(kāi)JP-08268890;KaiY.等，病毒性疾病的預(yù)防與治療，日本專利公開(kāi)JP-10101591);(12)抗核酸酶核酶(MaccjakD.J.等，Hepatology30abstract995，1999);和(13)其它各種化合物，包括l-氨基-烷基環(huán)己烷類(Gold等的美國(guó)專利6,034,134)，烷基脂質(zhì)(Chojkier等的美國(guó)專利5,922,757)，維生素E和其它抗氧化劑(Chojkier等的美國(guó)專利5，922，757)，角鯊烯、金剛烷胺和膽汁酸(0zeki等的美國(guó)專利5,846,964)，N-(膦酰基乙?；?-L-天冬氨酸，(Diana等的美國(guó)專利5,830,905)，苯二甲酰胺類(Diana等的美國(guó)專利5，633，388)，多腺苷酸衍生物(Wang等人的美國(guó)專利5，496，546)，2，，3'-二脫氧肌苷(Yarchoan等人的美國(guó)專利5,026,687)，以及苯并咪唑類(Colacino等人的美國(guó)專利5，891，874)。附圖簡(jiǎn)述圖1提供了本發(fā)明核苷的多個(gè)非限制性實(shí)例，以及在本文中用作比較例的其它已知核苷FIAU和利巴韋林.圖2是六只彌猴(CynomolgusMonkey)給藥(3-D-2，-CH廣riboG后的藥代動(dòng)力學(xué)(血藥濃度)-時(shí)間折線圖.圖3a和3b是彌猴靜注(3a)或口服(3b)(3-D-2，-CH廣riboG后的藥代動(dòng)力學(xué)(血藥濃度)-時(shí)間折線圖.發(fā)明祥述本發(fā)明公開(kāi)了治療人或其它宿主動(dòng)物丙型肝炎用的化合物、方法和組合物，包括施用任選存在于可藥用載體中的HCV治療有效量的本文所述(3-D-或p-L-核苷或其可藥用鹽或前藥。本發(fā)明的化合物或具有抗病毒(即抗HCV)活性，或者能代謝生成顯示這種活性的化合物。概括地講，本發(fā)明包括下列特征(a)本文所述的(3-D-和(3-L-核普及其可藥用鹽和前藥；(b)用于治療或預(yù)防HCV感染(特別是診斷為HCV感染或者HCV感染高危人群)的本文所述P-D-和P-L-核苷及其可藥用鹽和前藥；(c)p-D-和p-L-核苷及其可藥用鹽和前藥在制備治療HCV感染的藥物中的應(yīng)用；(d)包含P-D-和p-L-核苷及其可藥用鹽和前藥以及可藥用載體或稀釋劑的藥物制劑；(e)基本上不存在所述核苷的對(duì)映體、或者基本上與其它化學(xué)實(shí)體分離的本文所述(3-D-和p-L-核苷；(f)制備(3-D-和(3-L-核苷的方法(祥述如下)；和(g)制備基本上不存在所述核苷的對(duì)映體、或者基本上與其它化學(xué)實(shí)體分離的p一D-和p-L-核苷的方法。I.活性化合物及其可藥用鹽和前藥在第一個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R'，112和113獨(dú)立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺跣基、包括甲磺?；?，和節(jié)基，其中的苯基任逸被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'，112或R3獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4,NR4r5或SR、X'和X2獨(dú)立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，C0-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，0R4，NR4r5或SR"和R4和Rs獨(dú)立地為氫，?；?包括低級(jí)酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。在優(yōu)選的次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中R'，R2和f獨(dú)立地為H或磷酸酯(優(yōu)選H);X'為H;X'為H或NH2;和Y為氫，溴，氯，氟，碘，冊(cè)2或0H。在第二個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物，或其可藥用鹽或前藥OR2OR:其中R',W和I^獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和千基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R1，112或113獨(dú)立地為H或辨酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4,冊(cè)15或3114;X'和X'獨(dú)立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，C0-烷基，C0-芳基，C0-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，0R4，NR4rs或SR5;和R4和R5獨(dú)立地為氬，酰基(包括低級(jí)?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。在優(yōu)選的次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R'，112和113獨(dú)立地為H或磷酸酯(優(yōu)選H);X'為H;X'為H或NH2;和Y為氫，溴，氯，氟，碘，NH2或0H。在第三個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式III化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中R',r和R3獨(dú)立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的礴酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)酰基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括曱磺酰基，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括辨脂；氨基脧；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'，R2或W獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，0R4，NR4R5或SR4;X'和X2獨(dú)立地選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，C0-烷基，CO-芳基，C0-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，0R4，NR4R5或SR5;和IT和Rs獨(dú)立地為氫，酰基(包括低級(jí)?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。在優(yōu)選的次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式III化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R'，112和f獨(dú)立地為H或躊酸酯(優(yōu)選H);X'為H;X2為H或NHi;和Y為氫，溴，氯，氟，碘，NH2或0H。在第四個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IV化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R'，R2和W獨(dú)立地為H，磷酸酯(包括一-、二-或三磷酸酯和穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R1，W或113獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；Y為氫，溴，氯，氟，碘，0R4，冊(cè)4115或3114;X'選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，C0-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，0R4，NR4R5或SR5;和114和R5獨(dú)立地為氫，?；?包括低級(jí)酰基)，或烷基(包括但不限于曱基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。在優(yōu)選的次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IV化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R'，112和113獨(dú)立地為H或褲酸酯(優(yōu)選H);X'為H或CH3;和Y為氫，溴，氯，氟，碘，NH2或0H。在第五個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式V化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R',R2和r獨(dú)立地為H，磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R1，112或113獨(dú)立地為11或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，礁，0R4，NR4R5或SR4;X'選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，C0-烷基，C0-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，0R4，NRT或SR5;和114和Rs獨(dú)立地為氫，?；?包括低級(jí)酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。在優(yōu)選的次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式V化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R1，W和W獨(dú)立地為H或磷酸酯(優(yōu)選H);X'為H或CH3;和Y為氫，溴，氯，氟，碘，冊(cè)2或0H。在第六個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式VI化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R',R2和^獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三躊酸酯、或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；凸?jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磚脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'，112或113獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；和Y為氫，溴，氯，氟，碘，OR4,踐4115或3114;X'選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，C0-烷基，C0-芳基，C0-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘,0R4，NR4R5或SR5;和R4和R5獨(dú)立地為氬，?；?包括低級(jí)?；?，或烷基(包括但不限于曱基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。在優(yōu)選的次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式VI化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R1，R'和R'獨(dú)立地為H或磷酸酯(優(yōu)選H);X'為H或CH3;和Y為氫，溴，氯，氟，碘，匪2或0H。在第七個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了選自式VII、VIII和IX的化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中堿基為本文所定義的噤呤或嘧吱堿基；R1,R2和f獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的辨酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；〞趸酋；凸?jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R1,R2或ie獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，2-Br-乙基，-C(0)0(烷基)，-C(0)0(低級(jí)烷基)，-O(酰基)，-O(低級(jí)酰基)，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，CF"氯，溴，氟，碘，N02，冊(cè)2，-NH(低級(jí)烷基)，-NH(?；?，-N(低級(jí)烷基)"-N(?；鵫;和X為0，S，S。2或CH"在第一個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式VII、VIII或IX的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1,112和113獨(dú)立地為H或磷酸酯；116為烷基；和X為0，S，S02或CH"在第二個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式VII、VIII或IX的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的噤呤或嘧啶堿基；R1,112和W為H;W為烷基；和X為0，S，S。2或CH"在第三個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式VII、VIII或IX的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R'，W和R'獨(dú)立地為H或碑酸酯；116為烷基；和X為0。在第八個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式X、XI和XII的化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(XI)卿其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R',R2和W獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描迷的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R1，R2或R3獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(0)0(低級(jí)烷基)，-O(?；?，-O(低級(jí)酰基)，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，N02，NH2，-NH(低級(jí)烷基)，-NH(?；?，-N(低級(jí)烷基)"-N(?；?2;IT為氫，0R3，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(0)0(低級(jí)烷基)，-O(?；?，-o(低級(jí)?；?，-o(烷基)，-o(低級(jí)烷基)，-o(鏈烯基)，氯，溴，碘，N02，NH"-NH(低級(jí)烷基)，-NH(?；?，-N(低級(jí)烷基)"-N(?；鵫;和X為0，S，S02或CH"在第一個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式X、XI或XII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的噪呤或嘧啶堿基；R'，R2和f獨(dú)立地為H或磷酸酯；W為烷基；和X為0，S，S。2或CH2。在第二個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式X、XI或XII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R1，W和113為H;116為烷基；和X為0，S，S。2或CH2。在第三個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式x、xi或xn的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的噪呤或嘧啶堿基；R1，W和W獨(dú)立地為H或褲酸酯；r為烷基；和X為0。在更優(yōu)選的次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XI化合物或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中堿基為本文所定義的噪呤或嘧啶堿基；任選被胺或環(huán)丙基取代(例如2-氨基，2,6-二氨基或環(huán)丙基鳥(niǎo)苷)；和R'和R2獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磚酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；〞趸酋；凸?jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中！^或R2獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；在第九個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了選自式xin、XIV和XV的化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中堿基為本文所定義的噪呤或嘧啶堿基；R'，r和R3獨(dú)立地為H;磚酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；〞趸酋；蜖敾?，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'，112或113獨(dú)立地為11或磷酸酯的化合物；W為氫，羥基，烷基(包括>(氐級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級(jí)烷基)，-O(?；?，-O(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，N(h，NH2，-NH(低級(jí)烷基)，-NH(?；?，-N(低級(jí)烷基)"-N(?；?"和X為0，S，SO:或CH2。在第一個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XIII、XIV或XV的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的噤呤或嘧啶堿基；R'，W和f獨(dú)立地為H或砩酸酯；116為烷基；和X為0，S，S02或CH2。在第二個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XIII、XIV或XV的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的噪呤或嘧咬堿基；R',W和W為H;W為烷基；和X為0,S，S(h或CH"在第三個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XIII、XIV或XV的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中堿基為本文所定義的噪呤或嘧啶堿基；R'，R2和W獨(dú)立地為H或磷酸酯；r為烷基；和X為0。在第十個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中堿基為本文所定義的嗓呤或嘧啶堿基；R'和R2獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括曱磺?；?，和千基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括砩脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'或R2獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；R'為氫，羥基，烷基(包括4氐級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(0)0(垸基)，-C(0)0(低級(jí)烷基)，-O(?；?，-O(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，N02，NH"-NH(低級(jí)烷基)，-NH(?；?，-N(低級(jí)烷基K-N(?；鵫;IT和W獨(dú)立地為氫，0R2，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(0)0(低級(jí)烷基)，-O(?；?，-O(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，N02，NH2，-NH(低級(jí)烷基)，-NH(?；?，-N(低級(jí)烷基)"-N(?；?2;R8和R'"獨(dú)立地為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；或者，117與R'、IT與R'。、R8與R9、或r與R'n可以一起形成兀鍵；和X為0，S，S02或CH"在第一個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中-.(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯(包括一褲酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)酰基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆轻h基，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)W為烷基；(4)f和R'獨(dú)立地為0R2，烷基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，0-鏈烯基，氯，溴，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)R8和lT獨(dú)立地為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為0，S，S02或CH"在第二個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磚酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)酰基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)W為坑基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO"氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)R'和R'獨(dú)立地為OR2;(5)R8和lT獨(dú)立地為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O，S，S02或CH"在第三個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的噤呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；推S基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)R'和R'獨(dú)立地為OR2，烷基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)W和lT均為H;和(6)X為0，S，S02或CH2。在第四個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)酰基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)116為烷基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO"氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)IT和R'獨(dú)立地為0R2，烷基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，0-鏈烯基，氯，溴，碘，NO"氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)118和11'6獨(dú)立地為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為0。在第五個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的噤呤或嘧咬堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)1(6為烷基；(4)R'和R'獨(dú)立地為OR1;(5)1^和11'°獨(dú)立地為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為0，S，在第六個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或礴酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三躊酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)酰基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括曱磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)r為烷基；(4)R7和R'獨(dú)立地為0R2，烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，0-鏈烯基，氯，溴，碘，N(h，氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)R8和R'。均為H;和(6)X為0，S，S(h或CH2。在第七個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的砩酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或躊酸酯的化合物；(3)W為烷基；(4)R'和119獨(dú)立地為0R2，烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，0-鏈烯基，氯，溴，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)r和ir獨(dú)立地為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為0。在第八個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的噪呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)酰基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R'為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，幾基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)ir和R'獨(dú)立地為OR2;(5)R'和lT均為H;和(6)X為0，S，S(h或CH、在第九個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或礴酸酯(包括一磷酸酯、二砩酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)酰基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磚酸酯的化合物；(3)r為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，冊(cè)2，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)R'和R'獨(dú)立地為OR2;(5)!^和R'。獨(dú)立地為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為0，在第十個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧咬堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括曱磺酰基，和爺基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基脧；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或褲酸酯的化合物；(3)W為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO"氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)R7和R'獨(dú)立地為OR2,烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，0-鏈烯基，氯，溴，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)W和R'o均為H;和(6)X為0。在第十一個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯；(3)R6為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO"氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)IT和R'獨(dú)立地為OR2;(5)R8和R'。均為H;和(6)X為0，S，S02或CH"在第十二個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯；(3)116為烷基；(4)lT和R'獨(dú)立地為OR2;(5)R8和R'。均為H;和(6)X為0，S，S(h或CH"在第十三個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯；(3)R^為烷基；(4)f和R'獨(dú)立地為OR2;(5)W和R"獨(dú)立地為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或^;和(6)X為0。在第十四個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物，或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯；(3)W為烷基；(4)R'和R'獨(dú)立地為0R2，烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，0-鏈烯基，氯，溴，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)R8和R"均為H;和(6)X為0。在更優(yōu)選的次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVI的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為腺嘌呤；(2)R'為氫；(3)116為曱基；(4)lT和R'均為羥基；(5)RS和R'。均為氫；和(6)X為0;(1)堿基為鳥(niǎo)噪呤；(2)R'為氫；(3)W為甲基；(4)iT和R'均為羥基；(5)R8和R'。均為氫；和(6)X為0;(1)堿基為胞嘧啶；(2)R'為氫；(3)W為甲基；(4)R'和R'均為羥基；(5)R8和lT均為氫；和(6)X為0;(1)堿基為胸腺嘧啶；(2)R'為氫；(3)W為甲基；(4)lT和R'均為羥基；(5)118和11'°均為氫；和(6)X為0;(1)堿基為尿嘧啶；(2)R'為氫；(3)^為甲基；(4)R'和R'均為羥基；(5)R8和R'。均為氫；和(6)X為0;(1)堿基為腺嘌呤；(2)R'為磷酸酯；(3)W為曱基；(4)117和R'均為羥基；(5)R8和R"均為氫；和(6)X為0;(1)堿基為腺噪呤；(2)R'為氫；(3)W為乙基；(4)117和^均為羥基；(5)118和11'°均為氫；和(6)X為0;(1)堿基為腺噪呤；(2)R'為氫；(3)W為丙基；(4)R'和R'均為幾基；(5)R8和R'。均為氫；和(6)X為0;(1)堿基為腺噤呤；(2)R'為氫；(3)116為丁基；(4)R7和R'均為羥基；(5)R8和R'。均為氫；和(6)X為0;(1)堿基為腺噪呤；(2)R'為氫；(3)116為甲基；(4)R'為氫且R'為羥基；(5)R8和R"均為氫；和(6)X為0;(1)堿基為腺嘌呤；(2)R'為氫；(3)W為甲基；(4)lT和R'均為羥基；(5)R8和R'。均為氫；和(6)X為S;(1)堿基為腺噤呤；(2)R'為氬；(3)W為甲基；(4)R7和R'均為羥基；(5)R8和R'。均為氬；和(6)X為S02;(1)堿基為腺嘌呤；(2)R'為氫；(3)W為甲基；(4)iT和R'均為羥基；(5)R8和R'。均為氬；和(6)X為CH2;在笫十一個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVII化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中堿基為本文所定義的噪呤或嘧啶堿基；R'為H;磷酸酯(包括一躊酸酯、二磷酸酯、三躊酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)跣基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；〞趸酋；蜖敾?，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描迷的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磚酸酯的化合物；R6為氫，羥基，烷基(包括4氐級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(O)O(低級(jí)烷基)，-O(酰基)，-0(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-OGf氐級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，碘，N02，NH2，-NH(低級(jí)烷基)，-NH(?；?，-N(低級(jí)烷基)"-N(酰基)2;IT和R'獨(dú)立地為氮，0R2，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(0)0(低級(jí)烷基)，-O(?；?，-O(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，冊(cè)2，NH"-NH(低級(jí)烷基)，-NH(酰基)，-N(低級(jí)烷基K-N(?；?2;R'。為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；或者，f與R'，或f與IT可以一起形成兀鍵；和X為0，S，S02或CH"在第一個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式xvn的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(l)堿基為本文所定義的噪呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的褲酸酯前藥)；酰基(包括^f氐級(jí)酰基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；凸?jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)116為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，冊(cè)2，氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)R'和R'獨(dú)立地為氬，0R2，烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，0-鏈烯基，氯，溴，殃，NO"氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)R"為H;和(6)X為0，S，S。2或CH"在第二個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(l)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一躊酸酯、二褲酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的躊酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)R'和R'獨(dú)立地為OR2;(5)R'°為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴，或碘；和(6)X為0，S,S02或CH"在第三個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(l)堿基為本文所定義的噪呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磚酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的躊酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和千基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，幾基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)117和119獨(dú)立地為氬，OR2，烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，N0:，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)R'。為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O。在第四個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(l)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)酰基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，N(h，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)IT和R'獨(dú)立地為OR2;(5)R"為H;和(6)X為0，S，S02或CH"在第五個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(l)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)酰基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；〞趸轻h基，和卡基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，幾基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO"氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)R'和R'獨(dú)立地為OR2;(5)R'。為H,烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為0。在第六個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式xvn的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(l)堿基為本文所定義的噪呤或嘧咬堿基；(2)R'獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或碑酸酯的化合物；(3)W為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)r和r獨(dú)立地為氬，OR2，烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，溴，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)R'。為H;和(6)X為0。在第七個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(l)堿基為本文所定義的噤呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)R6為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，O-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)117和119獨(dú)立地為OR2;(5)R'。為H;和(6)X為0。在第八個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(l)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯；(3)W為烷基；(4)R7和R'獨(dú)立地為氬，OR2，烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，O-鏈烯基，氯，渙，碘，NO"氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)R'°為H;烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為0，S，S(h或在第九個(gè)優(yōu)逸次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式xvn的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(l)堿基為本文所定義的噪呤或嘧啶堿基;(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯；(3)116為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，O-鏈烯基，氯，溴，氟，碘,NO"氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)R和R'獨(dú)立地為OR、(5)IT為H;和(6)X為0，S，S(h或CH2。在第十個(gè)優(yōu)逸次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(l)堿基為本文所定義的噤呤或嘧咬堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯；(3)116為烷基；(4)R7和R'獨(dú)立地為OR2;(5)R'。為H;和(6)X為O，S，S02或CH"在更優(yōu)選的次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為腺嘌呤；(2)R'為氫；(3)W為甲基；(4)R'和R'均為羥基；(5)R"為氫；和(6)X為0;(1)堿基為鳥(niǎo)嘌呤；(2)R'為氫；(3)116為甲基；(4)R'和ir均為鞋基；(5)R'。為氫；和(6)X為0;(1)堿基為胞嘧啶；(2)R'為氫；(3)W為甲基；(4)117和119均為羥基；(5)IT為氫；和(6)X為0;(1)堿基為胸腺嘧啶；(2)R'為氬；(3)R'為甲基；(4)iT和R'均為羥基；(5)R'"為氫；和(6)X為O;(1)堿基為尿嘧啶；(2)R'為氫；(3)^為甲基；(4)117和119均為羥基；(5)R'。為氬；和(6)X為0;(1)堿基為腺噪呤；(2)R'為褲酸酯；(3)R6為曱基；(4)R7和R'均為羥基；(5)R"為氫；和(6)X為0;(1)堿基為腺嘌呤；(2)R'為氫；(3)116為乙基；(4)lT和R'均為羥基；(5)R"為氫；和(6)X為0;(1)堿基為腺嘌呤；(2)R'為氫；(3)116為丙基；(4)R'和R'均為羥基；(5)R"為氫；和(6)X為0;(1)堿基為腺嘌呤；(2)R'為氫；(3)116為丁基；(4)R'和R'均為羥基；(5)IT為氫；和(6)X為O;(1)堿基為腺嘌呤；(2)R'為氫；(3)W為甲基；(4)if和R'均為羥基；(5)R"為氫；和(6)X為S;(1)堿基為腺噤呤；(2)R'為氫；(3)W為甲基；(4)117和119均為輕基；(5)R"為氫；和(6)X為S02;或；(1)堿基為腺嘌呤；(2)R'為氫；(3)W為甲基；(4)lT和R'均為羥基；(5)『為氫；和(6)X為CH"在第十二個(gè)主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII化合物，或其可藥用鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>(XVIII)其中-.堿基為本文所定義的噤呤或嘧啶堿基；R'獨(dú)立地為H;躊酸酯(包括一躊酸酯、二躊酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；涂ɑ?，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括褲脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'或R2獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；W為氫，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(0)0(烷基)，-C(O)O(低級(jí)烷基)，-O(?；?，-O(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-OM氐級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，氟，祺，N02，NH2，-NH(低級(jí)烷基)，-NH(?；?，-N(低級(jí)烷基)"-N(?；?"IT和I^獨(dú)立地為氫，0R2，烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，0-鏈烯基，氯，溴，碘，N02,氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；R8為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；或者，1T與R'，或118與R"可以一起形成7t鍵；X為0，S，S(h或CH2。在第一個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H;砩酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磚酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺?；?，和卡基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)r為烷基；(4)lT和R'獨(dú)立地為氫，0R2，烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，0-鏈烯基，氯，溴，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)W為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為0，S，S02或CH"在第二個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和芐基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)W為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，幾基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，N(h，氨基，低級(jí)烷基氨基或二-(低級(jí)烷基)氨基；(4)f和R'獨(dú)立地為OR2;(5)R8為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；和(6)X為O，S，S02或CH"在第三個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺?；?，和芐基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)116為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，NO"氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)iT和ir獨(dú)立地為氫，0R2，烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，0-鏈烯基，氯，溴，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)118為H;和(6)X為0，S，S。2或CH2。在第四個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二礴酸酯、三躊酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)116為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)IT和R'獨(dú)立地為氫，0R2，烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，0-鏈烯基，氯，溴，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)W為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴，或碘；和(6)X為O。在第五個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括曱磺酰基，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或躊酸酯的化合物；(3)W為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，N02，氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)117和119獨(dú)立地為OR2;(5)R'為H;和(6)X為0，S，S02或CH"在第六個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的噪呤或嘧焚堿基；(2)R'獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磚酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)W為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，N(h，氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)f和R'獨(dú)立地為OR2;(5)為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴，或碘；和(6)X為0。在第七個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的砩酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括曱磺酰基，和芐基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描迷的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；(3)r為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，N0"氨基，低級(jí)烷基氨基，或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)IT和R'獨(dú)立地為氫，0R2，烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，0-鏈烯基，氯，溴，碘，N(h,氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(5)W為H;和(6)X為0。在第八個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；(2)R'獨(dú)立地為H或磷酸酯；(3)R6為烷基(包括低級(jí)烷基)，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，羥基，0-烷基，0-鏈烯基，氯，溴，氟，碘，N(h，氨基，低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；(4)117和119獨(dú)立地為oR2;(5)R8為h;和(6)x為0，s，s02或cH2在笫九個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的噪呤或嘧咬堿基；(2)r'獨(dú)立地為h或磷酸酯；(3)W為烷基；(4)r'和r'獨(dú)立地為or2;(5)R8為h;和(6)x為0，s，S02或ch"在第十個(gè)優(yōu)選次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVIII的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中(1)堿基為本文所定義的噪呤或嘧啶堿基；(2)r'獨(dú)立地為h或磚酸酯；(3)W為烷基；(4)iT和r'獨(dú)立地為or2;(5)W為h;和(6)x為0。在更優(yōu)選的次級(jí)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XVII的化合物或其或其可藥用鹽或前藥，其中R'為氫；(3)116為甲基；(4)f和R'均x為0;r'為氫；(3)116為甲基；(4)r'和r'均x為0;r'為氫；(3)W為甲基；(4)IT和r'均x為0;:2)r'為氫；(3)W為甲基；(4)r'和r9:6)x為0;r'為氫；(3)116為甲基；(4)it和r'均x為0;r'為磷酸酯；(3)R6為曱基；(4)if和(1)堿基為腺嘌呤；(2為羥基；(5)118為氫；和(6(1)堿基為鳥(niǎo)噤呤；(2為羥基；(5)118為氫;和(6(1)堿基為胞嘧啶；(2為幾基；(5)r為氯;和(6(1)堿基為胸腺嘧啶；均為羥基；(5)W為氫；和(1)堿基為尿嘧啶；(2為雍基；(5)W為氫；和(6(1)堿基為腺噪呤；(2R9均為羥基；(5)W為氫；和(6)x為0;(1)堿基為腺嘌呤；(2為羥基；(5)118為氫；和(6(1)堿基為腺噪呤；(2為羥基；(5)118為氫;和(6(1)堿基為腺噪呤；(2為羥基；(5)118為氫；和(6(1)堿基為腺嗥呤；(2為羥基；(5)R8為氫；和(6(1)堿基為腺嘌呤；(2r'為氫;x為0;r'為氫;x為0;r'為氫;x為0;!^為氫;x為s;r'為氫;(3)W為乙基;(4)rW均(3)116為丙基；(4)r'和r'均(3)116為丁基；(4)it和R9均(3)116為甲基；(4)R7和r'均(3)w為甲基；(4)it和r'均為羥基；(5)IT為氫；和(6)X為S02;或(1)堿基為腺嘌呤；(2)R'為氫；(3)W為甲基；(4)lT和R'均為羥基；(5)118為氬；和(6)X為CH"本發(fā)明的P-D-和p-L-核苷能夠抑制HCV聚合酶活性，這些核苷可以用本文詳細(xì)描述的篩選方法篩選它們體外抑制HCV聚合酶活性的能力。通過(guò)使用本文所述的測(cè)定方法或用其它證實(shí)性試驗(yàn)評(píng)價(jià)這些化合物，可以很容易地測(cè)定它們的活性鐠。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗HCV化合物的效力是按照本文詳細(xì)描述的方法用體外試驗(yàn)中使病毒的噬斑數(shù)減少50%所需化合物的濃度(即化合物的EC5。)測(cè)定。在優(yōu)選實(shí)施方案中，按照下面文獻(xiàn)中描述的聚合酶測(cè)定法測(cè)得化合物具有小于15或IO微摩爾的EC":Ferrari等，Jnl.ofVir.，73:1649-1654，1999;Ishii等，Hepatology，29:1227-1235，1999;Lohmann等，Jnl.ofBio.Chem.，274:10807-10815，1999;或Yamashita等，Jnl.ofBio.Chem.，273:15479-15486，1998.活性化合物可以以給藥接受者后能夠直接或間接提供該母體化合物或者其本身顯示活性的任何鹽或前藥形式。非限制性的實(shí)例是可藥用鹽(或者稱為"生理上可接受的鹽")和其5，-位或噪呤或嘧啶堿基已被烷基化或?；幕衔?即"可藥用前藥"類)。另外，這些修飾可以影響化合物的生物活性，在某些情形下能夠增強(qiáng)母體化合物活類鹽或前藥并測(cè)試其抗;毒活性，可以很容:地評(píng)價(jià)上述結(jié)論。II.定義在本文中，除非另有說(shuō)明，所用術(shù)語(yǔ)烷基是指飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀的伯、仲或叔烴，典型的是Crd。這種烴，且具體包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)己基曱基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、和2，3-二曱基丁基此術(shù)語(yǔ)包括取代和未取代的烷基?？捎糜谌〈榛幕鶊F(tuán)選自羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、磺酸酯、躊酸、磚酸酯或膦酸酯，這些基團(tuán)可以是未保護(hù)形式或根據(jù)需要加以保護(hù)，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如見(jiàn)Greene等人在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,第二版，1991中所教導(dǎo)，該文在此引入作為參考。本文所述的術(shù)語(yǔ)低級(jí)烷基，除非特別說(shuō)明，是指飽和的直鏈、支鏈或者環(huán)狀(如果適當(dāng)?shù)脑挘绛h(huán)丙基)的c'-。烷基，并且包括取代和未取代的形式。在本申請(qǐng)中，除非另有說(shuō)明，當(dāng)烷基為合適基團(tuán)時(shí)，優(yōu)選低級(jí)烷基。同樣，當(dāng)烷基或低級(jí)烷基是合適的基團(tuán)時(shí)，優(yōu)選未取代形式的烷基或低級(jí)烷基。術(shù)語(yǔ)烷基氨基或芳基氨基是指分別帶有一個(gè)或兩個(gè)烷基或芳基取代基的氨基。本文所述術(shù)語(yǔ)"保護(hù)的，，，除另有說(shuō)明外，是指加在氧、氮或磷原子上以防止其進(jìn)一步反應(yīng)或用于其它目的而引入的基團(tuán)。許多不同種類的氧和氮保護(hù)基是有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本文所用術(shù)語(yǔ)芳基，除非另有說(shuō)明，是指苯基、聯(lián)苯基或萘基，且優(yōu)選苯基。該術(shù)語(yǔ)包括取代和未取代兩種形式。芳基可以被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、磺酸酯、砩酸、磷酸酯、或膦酸酯，這些基團(tuán)可以是未保護(hù)形式或根據(jù)需要加以保護(hù)，這種保護(hù)作用是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,第二版，1991.術(shù)語(yǔ)烷芳基或烷基芳基是指帶有芳基取代基的烷基。術(shù)語(yǔ)芳烷基或芳基烷基是指帶有烷基取代基的芳基。本文所用術(shù)語(yǔ)卣素包括氯、溴、碘、和氟.術(shù)語(yǔ)噤呤或嘧啶堿基包括但不限于腺噪呤，N^烷基噪呤，W-?；堰?其中的?；鶠镃(0)(烷基，芳基，烷芳基或芳烷基)，W-千基嗥呤，N6-離代嘌呤，N'-乙烯基噤呤，N6-炔基噪呤，N6-?；溥?，N6-羥基烷基噤呤，N6-烷硫基嘌呤，N2-烷基噪呤，^-烷基-6-巰基噪呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，6-氮雜嘧啶，包括6-氮雜胞嘧啶，2-和/或4-巰基嘧啶，尿嘧啶，5-卣代尿嘧啶，包括5-氟尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，(^-芐基嘧啶，CS-鹵代嘧咬，(:5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-?；奏?，C5-羥烷基嘌呤，C5-酰氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，(:5-氨基嘧啶，N2-烷基噪呤，W-烷基-6-硫代嘌呤，5-氮雜胞苷基，5-氮雜尿嘧咬基，三喳并吡梵基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，和吡唑并嘧咬基。嘌呤堿基包括但不限于鳥(niǎo)噤呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯噤呤。必要或需要時(shí)，可以將堿基上的功能性氧和氮基團(tuán)加以保護(hù)。適宜的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，包括三甲基甲硅烷基、二曱基己基甲硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基和叔丁基二笨基甲硅烷基、三苯甲基、烷基、以及?；缫阴；捅┗?，甲磺酰基和對(duì)-甲苯磺?；?。術(shù)語(yǔ)?；侵隔人狨?，其中酯基的非羰基部分選自直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或低級(jí)烷基，包括甲氧基甲基在內(nèi)的烷氧基烷基，包括節(jié)基在內(nèi)的芳烷基，芳氧基烷基如苯氧基曱基，芳基包括任選被氯、溴、氟、碘、C,-C4烷基或C,-C4烷氧基取代的苯基，磺酸酯如烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基，一、二或三磷酸酯，三苯曱基或單甲氧基三苯甲基，取代節(jié)基，三烷基甲硅烷基(例如二甲基-叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅烷基。酯中的芳基優(yōu)先包括苯基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)?；?是指其中的非羰基部分為低級(jí)烷基的?；Ｔ诒疚闹?，所用術(shù)語(yǔ)"基本上沒(méi)有"或"基本上不存在，，是指核苷組分包含至少85或90%重量，優(yōu)選95%-98%重量，更優(yōu)選99%-100%重量所述核苷的指定對(duì)映體。在優(yōu)選實(shí)施方案中，在本發(fā)明的方法與化合物中，所迷化合物基本上不含對(duì)映體。同樣，術(shù)語(yǔ)"分離的"是指舍有至少85或90%重量，優(yōu)選95%-98%重量，更優(yōu)選99%-100%重量所述核苷組分，剩余部分包括其它化學(xué)物質(zhì)或?qū)τ丑w。本文所用術(shù)語(yǔ)"獨(dú)立地"表示獨(dú)立使用的變量在每次使用時(shí)是獨(dú)立變化的。例如，在化合物如R，，XYR"中，其中的R"是"獨(dú)立地為碳或氮"，則表示兩個(gè)R"可以同時(shí)為碳，兩個(gè)R"同時(shí)為氮，或者一個(gè)R"為碳而另一個(gè)R"為氮。本文所用術(shù)語(yǔ)"宿主"是指病毒可以在其內(nèi)復(fù)制的單細(xì)胞或多細(xì)胞生物體，包括細(xì)胞系和動(dòng)物，優(yōu)選人類。另一方面，宿主可以攜帶丙型肝炎病毒基團(tuán)組部分，其復(fù)制或功能可以被本發(fā)明化合物改變.術(shù)語(yǔ)宿主具體指感染細(xì)胞，轉(zhuǎn)染了全部或部分HCV基因組的細(xì)胞以及動(dòng)物，尤其是靈長(zhǎng)目動(dòng)物(包括黑猩猩)和人。在本發(fā)明的大多數(shù)動(dòng)物應(yīng)用中，宿主是指人類患者。但在某些適應(yīng)征下，本發(fā)明清楚地指出適用獸醫(yī)領(lǐng)域(如黑猩猩)。術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽或前藥"在本說(shuō)明書(shū)中用于描述核苷化合物的任何可藥用鹽形式(如酯，磷酸酯，酯或相關(guān)基團(tuán)的鹽)，當(dāng)給藥于患者時(shí)它們能夠提供核苷化合物.可藥用鹽包括由可藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿與酸反應(yīng)生成的鹽。除了衍生自藥物領(lǐng)域公知的多種其它酸的鹽外，適宜的鹽還包括衍生自堿金屬如鉀和鈉、堿土金屬如鉀和鎂的鹽?？伤幱玫那八幨侵冈谒拗髦心艽x(例如水解或氧化)成本發(fā)明化合物的化合物。前藥的典型實(shí)例包括活性化合物的官能團(tuán)上帶有生物不穩(wěn)定性保護(hù)基的化合物。前藥包括通過(guò)氧化、還原、胺化、脫胺化、羥基化、脫羥基化、水解、脫水、烷基化、脫烷基化、?；⒚擋；?、磷酸化、脫磷酸化而能生成活性化合物的化合物。本發(fā)明化合物具有抗HCV的抗病毒活性，或者可以代謝成顯示出這種活性的化合物。III.核苷酸鹽或前藥制劑在化合物具有足以形成穩(wěn)定的無(wú)毒酸或堿鹽的堿性或酸性強(qiáng)度情況下，所述化合物宜以可藥用鹽形式給藥.可藥用鹽的實(shí)例是與能提供生理上可接受陰離子的酸形成的有機(jī)酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、oc-酮戊二酸和oc-甘油基磷酸鹽。也可以形成合適的無(wú)機(jī)酸鹽，包括硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。可藥用鹽可以使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得，例如使具有足夠堿性的化合物(例如胺)與能提供生理上可接受陰離子的合適酸反應(yīng)。也可以制備羧酸的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。為了增加核苷的活性、生物利用度、穩(wěn)定性或改變它們的其它性質(zhì)，可以將本文所述的核苷以核苷前藥的形式施用。許多核苷酸前藥配體是已知的?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)核苷的一、二或三磷酸酯進(jìn)行烷基化、?；蚱渌H脂性修飾會(huì)增加核苷酸的穩(wěn)定性。能夠替換磷酸酯部分上一個(gè)或多個(gè)氫原子的取代基的實(shí)例為烷基，芳基，甾類，碳水化合物(包括糖)，1,2-二酰基甘油和醇。許多這些基團(tuán)記栽在R.Jones和N,Bischofberger，AntiviralResearch,27(1995)，1-17中.這些化合物都可以與本文公開(kāi)的核苷聯(lián)用以達(dá)到預(yù)期效果?；钚院塑找部梢砸?，-磷酸醚(phosphoether)脂或5，-醚脂的形式提供，參見(jiàn)下列文獻(xiàn)所迷(并且在此引入它們作為參考)Kucera，L.S.:N.Iyer,E.Leake，A.Raben，ModestE.K.，D.L.W.，和C.Piantadosi.1990."抑制感染性HIV-1產(chǎn)生和誘導(dǎo)缺陷病毒形成的新型膜相互作用醚脂類"，AIDSRes.Hum.Retroviruses.6:491-501;Piantadosi,C.,J.MarascoC.J.,S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer,F.Gumus,J丄Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer,C.A.Wallen,S.Piantadosi,和E.J.Modest.1991，"新的醚脂核香共軛物的合成及其抗HIV活性評(píng)價(jià)"，J.Med.Chem.34:1408.1414;Hosteller,K.Y.，D.D.Richman，D丄Carson,L.M.Stuhmiller，G.M.T.vanWijk，和H.vandenBosch.1992，"3，-脫氧胸腺嘧啶二磷酸酯二肉豆蔻?；视?3'-脫氧胸腺嘧啶的脂類前藥)對(duì)CEM和HT4-6C細(xì)胞中人1型免疫缺陷病毒復(fù)制的極強(qiáng)抑制作用"，Antimicrob.AgentsChemother.36:2025.2029;Hosetler，K.Y.,L.M.Stuhmiller,H.B.Lenting，H.va"enBosch，和D.D.Richman，1990."疊氮基胸苷和其它抗病毒核苷的辨脂類似物的合成與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性"，J.Biol.Chem.265:61127.多篇美國(guó)專利公開(kāi)了能夠與核苷共價(jià)結(jié)合，優(yōu)選與核苷5，-0H位共價(jià)結(jié)合的適當(dāng)親脂性取代基或親脂性制劑，這些美國(guó)專利的非限制性實(shí)例包括USP5,149,794(1992年9月22日，Yatvin等)；5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等)，5,223,263(1993年6月29日，Hostetler等)；5，256,641(1993年10月26日，Yatvin等)；5,411,947(1995年5月2日，Hostetler等)；5,463,092(1995年10月31日，Hosterler等)；5,543,389(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,390(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等)；和5,554，728(1996年9月10日；Basava等)，所有這些文獻(xiàn)在此引入作為參考。一些外國(guó)專利申請(qǐng)也公開(kāi)了可以連接到本發(fā)明核苷三高度親脂性取代基或親脂性制劑，包括wo89/02733,W090/00555,W091/16920，W091/18914，W093/00910,W094/26273，W096/15132,EP0350287,EP93917054.4和W091/19721.IV.聯(lián)合給藥或交替給藥療法人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在長(zhǎng)時(shí)間用抗病毒劑治療后會(huì)出現(xiàn)抗藥性的HCV變體?？顾幮宰畹湫偷氖且蚓幋a病毒復(fù)制所用酶的基閎突變而造成的。通過(guò)聯(lián)合或交替給藥本發(fā)明化合物與第二種甚至第三種能誘導(dǎo)不同于主藥所引起的突變的抗病毒劑，可以延長(zhǎng)、增強(qiáng)或恢復(fù)所述抗HCV感染藥物的效力?；蛘?，通過(guò)這種聯(lián)合或交替給藥治療可以改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、生物分布或其它參數(shù)。總的來(lái)說(shuō)，較之交替給藥療法通常更優(yōu)選聯(lián)合給藥療法，因?yàn)楹笠环N方法會(huì)對(duì)病毒同時(shí)產(chǎn)生多重作用。可以與本文所述化合物聯(lián)合使用的抗病毒劑的非限制性實(shí)例包括(1)千擾素和/或利巴韋林(Battaglia，A.M.等，Ann,Pharmacother.34:487-494,2000);Berenguer，M.等，Antivir.Ther.3(Suppl.3):125-136，1998);(2)基于底物的NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等，抗病毒肽衍生物，PCTW098/22496,1998;Attwood等，AntiviralChemistryandChemotherapy10.259-273，1999;Attwood等，作為抗病毒劑的氨基酸衍生物的制備與應(yīng)用，德國(guó)專利公開(kāi)DE19914474;Tung等，絲氨酸蛋白酶，特別是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制劑，PCTW098/17679),包括a-酮酰胺和肼基脲類在內(nèi)，以及末端為親電體如硼酸或磚酸酯的抑制劑.Llinas-Brunet等，丙型肝炎抑制劑肽類似物，W099/07734;(3)非底物基抑制劑，如2,4，6-三羥基-3-硝基-笨甲酰胺衍生物(Sudo，K.等，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,238:643-647，1997;Sudo,K.等，AntiviralChemistryandChemotherapy9:186，1998)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳鏈取代，后者加工對(duì)-苯氧基苯基基團(tuán)；(4)在NS3/4A融合蛋白和NS5A/5N底物的反相HPLC測(cè)定中顯示出適當(dāng)抑制作用的塞峻烷衍生物(Sudo，K.等，AntiviralResearch32:9-18，1996)，尤其是化合物RD-l-6250(具有長(zhǎng)鏈取代基的稠合肉桂酰部分)，RD46205和RD46193;(5)噻唑烷類和N-苯甲酰苯胺類，見(jiàn)KakiuchiN.等，J.EBSLetters421:217-220'，TakeshitaN.等，AnalyticalBiochemistry2化242-246，1997j(6)自鏈霉菌發(fā)酵培養(yǎng)肉湯中分離得到的在SDS-PAGE和放射自顯影測(cè)定中具有抗HCV蛋白酶活性的菲醌，Sch6831(ChuM.等，TetrahedronLetters37:7229-7232,1996)，和自真菌灰棕黃青霉中分離得到的Sch351633，該化合物在閃爍親近測(cè)定法中顯示出活性(ChuM.等，BioorganicandMedicinalChemistryLetters9:1949-1952);(7)基于大分子水蛭素C(由水蛭分離得到)的選擇性NS3抑制齊'J(QasimM.A.等，Biochemistry36:1598-1607，1997);(8)HCV解旋酶抑制劑(DianaG.D.等，用于治療丙型肝炎的化合物、組合物和方法，美國(guó)專利—5;633,358;DianaD.等，派咬衍生物、其藥物組合物以及它們?cè)谥委煴透窝追矫娴膽?yīng)用，PCTWO97/36554);(9)HCV聚合酶抑制劑如核苷酸類似物、膠霉毒素(FerrariR.等，JournalofVirology73:1649-1654，1999)和天然產(chǎn)物淺藍(lán)菌素(LohmannV.等，Virology249:108-118，1998);(10)與HCV中5，-非編碼區(qū)(NCR)序列延伸互補(bǔ)的反義磷酸寡脫氧核苷酸(S-0DN)(AltM.等，Hepatology22:707-717，1995)，或包括NCR3，末端的核苷酸326-348和位于HCVRNA核心編碼區(qū)的核苷酸371-388(AltM.等，ArchivesofVirology142:589-599,1997;GalderisiU.等，JournalofCellularPhysiology181:25-257，1999);(11)IRES-依賴性翻譯抑制劑(IkedaN等，預(yù)防和治療丙型肝炎用的藥劑，日本專利公開(kāi)JP-08268890;KaiY.等，病毒性疾病的預(yù)防與治療，日本專利公開(kāi)JP-10101591);(12)抗核酸酶核酶(MaccjakD.J.等，Hepatology30abstract995,1999);和(13)其它各種化合物，包括l-氨基-烷基環(huán)己烷類(Gold等的美國(guó)專利6，034，134)，烷基脂類(Chojkier等的美國(guó)專利5，922，757)，維生素E和其它抗氧化劑(Chojkier等的美國(guó)專利5,922，757)，角鯊烯、金剛烷胺和膽汁酸(0zeki等的美國(guó)專利5,846,964)，N-(膦酰基乙?；?-L-天冬氨酸，(Diana等的美國(guó)專利5,830,905)，苯二甲酰胺類(Diana等的美國(guó)專利5,633，388)，多腺苷酸f汙生物(Wang等人的美國(guó)專利5,496,546)，2，，3，-二脫氧肌苷(Yarchoan等人的美國(guó)專利5,026,687)，以及苯并咪唑類(Colacino等人的美國(guó)專利5,891,874)。V.藥物組合物感染HCV的宿主(包括人在內(nèi))或其基因片段可以通過(guò)對(duì)患者施用存在于可藥用栽體或稀釋劑中的有效量的活性化合物或其可藥用前藥或鹽進(jìn)行治療?；钚晕镔|(zhì)可以以液體或固體形式經(jīng)任何適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，例如通過(guò)口服、非腸道、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、皮下或局部途徑給藥。就HCV而言，化合物的優(yōu)選劑量為每天每千克體重約l-50mg，優(yōu)選1-20mg，更常見(jiàn)的為每天每千克體重受藥者0.1-約100mg。根據(jù)要給用的母體核苷重量，可以推算出可藥用鹽和前藥的有效劑量范圍。如果所述鹽或前藥本身顯示活性，則可以如上所述根據(jù)所用鹽或前藥的重量，或者應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法計(jì)算有效劑量?；衔镆艘院线m的單位劑量形式給藥，包括但不限于每單位劑型中含有7-3000mg，有效70-1400mg活性成分的單位劑量形式。通常適宜的是50-1000mg的口服劑量。理想的是，給藥活性成分后應(yīng)能使活性化合物的血藥濃度峰值達(dá)到約0.2-70j^M，優(yōu)選約1.0-10fiM。為此可以通過(guò)靜脈注射0.1-5%活性成分溶液(任選存在于生理鹽水中)或者給藥活性成分的藥團(tuán)形式實(shí)現(xiàn)。藥物組合物中活性化合物的濃度依據(jù)藥物的吸收、失活和排泄速率以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素而定。應(yīng)當(dāng)指出的是，劑量值還隨所緩解病癥的嚴(yán)重程度而變化。進(jìn)一步應(yīng)當(dāng)理解的是，對(duì)于任何一個(gè)具體患者，根據(jù)個(gè)體需要以及給藥人員或監(jiān)督給藥組合物人員的職業(yè)判斷，應(yīng)該隨時(shí)調(diào)整具體用藥劑量和方案，此處給出的濃度范圍僅僅是舉例性的，不能用來(lái)限制所要求保護(hù)組合物的范圍或?qū)嵤??；钚猿煞挚梢砸淮谓o藥，或者細(xì)分成多個(gè)小劑量在不同的間隔時(shí)間給藥。活性化合物的優(yōu)選給藥方式是口服?？诜M合物通常包含惰性稀釋劑或可食用載體。它們可以包封在膠嚢內(nèi)，或者壓制成片劑。對(duì)于口服治療給藥，可以將活性化合物摻入到賦形劑中，以片劑、錠劑或膠嚢劑形式使用。作為組合物中的一部分，還可以包含可藥用的粘合劑和/或輔料物質(zhì)。片劑、丸劑、膠嚢劑、錠劑等可含有任何一種下列成分或類似性質(zhì)的化合物粘合劑如微晶纖維素、黃耆膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或Sterotes;助流劑如膠體二氧4匕硅；甜味劑如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯或柑橘調(diào)味品。當(dāng)單位劑型是膠嚢時(shí)，除了上述種類物質(zhì)外，它還可以含有液體栽體如脂肪油。另外，單位劑型還可含有能改變劑量單位之物理形態(tài)的其它各種物質(zhì)，例如糖、蟲(chóng)膠或其它腸溶劑的包衣物?；衔锟梢宰鳛轸齽?、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑或口香糖等制劑的組分給藥。除活性成分外，糖漿劑還可以含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料和著色劑以及矯味品，化合物或其可藥用前藥或鹽還可以與不會(huì)影響預(yù)期活性的其它活性物質(zhì)混合，或者與能增補(bǔ)其預(yù)期活性的物質(zhì)混合，這些物質(zhì)如抗生素、抗真菌劑、抗炎癥劑、或其它抗病毒劑(包括其它核苷化合物)。用于非腸道、真皮內(nèi)、皮下或局部給藥的溶液劑或混懸劑可以包含下列組分無(wú)菌稀釋劑如注射用水、生理鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成性溶劑；抗菌劑如節(jié)醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氬鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及滲透壓調(diào)節(jié)劑如氯化鈉或葡萄糖。非腸道制劑可以包封在安瓿、一次性注射器或用玻璃或塑料制成的多劑量小瓶中。如果靜脈內(nèi)給藥，優(yōu)選的栽體是生理鹽水或磷酸緩沖鹽水(PBS)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，活性化合物與能保護(hù)化合物防止其在體內(nèi)快速消除的載體一同配制，例如制成緩釋劑，包括植入劑或微嚢給藥系統(tǒng)?？梢允褂蒙锟山到獾?、生物相容聚合物，如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酐類、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。此類制劑的制備方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。這些物質(zhì)還可以從AlzaCorporation購(gòu)得。脂質(zhì)體混懸劑(包括靶向病毒抗原單克隆抗體感染細(xì)胞的脂質(zhì)體)也是優(yōu)選的可藥用栽體。這些制劑可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如見(jiàn)美國(guó)專利4，522,811所述(其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考)。例如，脂質(zhì)體制劑的制備包括在無(wú)機(jī)溶劑中溶解合適的脂類(如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰膽堿、二十烷?；字Ｄ憠A和膽固醇)，然后蒸發(fā)，在容器的表面上留下干燥脂薄膜。之后向容器中加入活性化合物或其一磷酸酯、二褲酸酯和/或三磷酸酯衍生物的水溶液。隨后用手轉(zhuǎn)動(dòng)容器使脂類物質(zhì)從容器壁上脫落并分散到脂類聚集物中，由此形成脂質(zhì)體混懸液。vi.活性化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的核苷化合物可以用本領(lǐng)域已知的任何方法合成。特別是，本發(fā)明核苷的合成可以通過(guò)先烷基化適當(dāng)修飾的糖、然后再糖基化的方式或者先進(jìn)行糖基化、之后再烷基化核苷的方式完成。下列非限制性實(shí)施方案舉例說(shuō)明獲得本發(fā)明核苷化合物的一些通用方法。a.r-c-支鏈化核苷化合物的全合成具有下式結(jié)構(gòu)的r-c-支鏈化核糖核苷化合物可以用下列通用方法之一制備其中BASE為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R'和R'獨(dú)立地為氫，0R2，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(0)0(烷基)，-C(0)0(低級(jí)烷基)，-0(?；?，-O(低級(jí)酰基)，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，N02，NH2，-匪(低級(jí)烷基)，-NH(?；?，-N(低級(jí)烷基K-N(?；?2;R8和R"獨(dú)立地為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；或者，R7與R'、R'與lT、118與119或118與iT可以一起形成7r鍵；R'和r獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氛基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'或R2獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；W為烷基，氯-、溴-、氟-、或碘-烷基(即CF0，鏈烯基，或炔基(即烯丙基)；和X為0，S，S02或CH"1)以內(nèi)酯為原料進(jìn)行修飾本方法的關(guān)鍵原料是適當(dāng)取代的內(nèi)酯，這些內(nèi)酯可以是市售品或者用任何已知方法制備，包括標(biāo)準(zhǔn)的差向異構(gòu)化、取代和環(huán)化方法等方法。它們?nèi)芜x用合適的保護(hù)基保護(hù)，例如用酰基或甲硅烷基保護(hù)，引入這些保護(hù)基的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)有機(jī)合成中的保護(hù)基,JohnWileyandSons,第二版，1991].被護(hù)內(nèi)酯然后可以與合適的偶聯(lián)劑在適當(dāng)溫度和適當(dāng)非質(zhì)子溶劑進(jìn)行偶聯(lián)，生成l，-烷基化糖，這些偶聯(lián)劑例如是有機(jī)金屬碳親核試劑，如格式試劑，有機(jī)鋰、二烷基銅鋰或R6-SiMe3/TBAF。如Townsend所教導(dǎo)(核苷與核苦酸化學(xué),PlenumPress,1994)，任選活化的糖然后可以用本領(lǐng)域公知的方法與BASE偶聯(lián)。例如，適當(dāng)溫度下，在適當(dāng)溶劑中，利用路易斯酸(如四氯化錫、四氯化鈦或三氟甲磺酸三曱基甲硅烷基酯)可以將?；奶桥悸?lián)到曱硅烷基化的堿基上。隨后所得核苷可以用本領(lǐng)域公知的方法脫保護(hù)[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)有詩(shī)幾合成中的保護(hù)基，JohnWileyandSons,第二版，1991].在具體實(shí)施方案中，需要1，-C-支鏈化核苷。核苷的合成見(jiàn)路線l所示。另一方面，也需要脫氧核苷。為獲得這些核苷，可以任選地將所生成的核苷用本領(lǐng)域公知的方法保護(hù)[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)直機(jī)合成中的保護(hù)基,JohnWileyandSons,第二版，1991];然后用合適的還原劑還原2，-0H?？蛇x擇的是，為促進(jìn)還原作用，可以對(duì)2，-0H加以活4t;即通過(guò)Barton還原進(jìn)行。路線l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>2.制備r-c-支鏈化核苷的另一方法此方法的關(guān)鍵原料是適當(dāng)取代的己糖。這些己糖可以是市售品或者用包括標(biāo)準(zhǔn)差向異構(gòu)化(如堿處理)、取代和偶聯(lián)技術(shù)在內(nèi)的任何已知方法制備[參見(jiàn)Townsend的教導(dǎo)核苷與核苷酸化學(xué),PlenumPress,1994]，己糖可以選擇性加以保護(hù)以得到合適的呋喃己糖。l，-鞋基可以任選地活化成合適的離去基團(tuán)，例如通過(guò)?；蜇沾磻?yīng)分別形成?；蚵?、溴、氟，碘的離去基團(tuán)。如Townsend所教導(dǎo)(核苷與核苷酸化學(xué),PlenumPress,1994)任選活化的糖然后可以用本領(lǐng)域公知的方法偶聯(lián)到BASE上。例如，適當(dāng)溫度下，在適當(dāng)溶劑中，利用路易斯酸(如四氯化錫、四氯化鈦或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯)可以將酰化的糖偶聯(lián)到甲硅烷基化的堿基上?；蛘?，在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下可以將卣代-糖與甲硅烷基化的堿基進(jìn)行偶聯(lián)。1，-CH廣OH如果是被護(hù)形式則可以用本領(lǐng)域公知的方法選擇性脫保護(hù)。所得伯幾基隨后可以進(jìn)行官能化以形成各種不同的C-支鏈核苷。例如，伯羥基可以用合適的還原劑還原產(chǎn)生甲基。或者，為了促進(jìn)反應(yīng)，羥基可以在還原之前先加以活化，亦即通過(guò)Barton還原進(jìn)行。在另一可供選擇的實(shí)施方案中，伯羥基可以先氧化成醛，然后在適當(dāng)溫度和適當(dāng)非質(zhì)子溶劑存在下與碳親核試劑(如格式試劑，有機(jī)鋰、二烷基銅鋰或R6-SiMe3/TBAF)進(jìn)行偶聯(lián)。在具體實(shí)施方案中，需要l，-C-支鏈化核糖核苷。核糖核苷的合成見(jiàn)路線2所示，另一方面也需要脫氧核糖核苷。為獲得這些核苦，可Greene等人的教導(dǎo)有機(jī)合成中的保護(hù)基，JohnWileyandSons,第二版，1991];然后用合適的還原劑還原2，-0H?？蛇x擇的是，為了促進(jìn)還原作用，可以對(duì)2，-0H加以活化；即通過(guò)Barton還原進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>另外，與本發(fā)明化合物相對(duì)應(yīng)的L-對(duì)映體可以以相應(yīng)的L-糖或核苷L-對(duì)映體為原料按照相同的通用方法(1或2)制備。B.2"-C-支鏈化核苷的全合成具有下式結(jié)構(gòu)的2，-C-支鏈化核糖核苷化合物可以用下述通用方法之一制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>其中BASE為本文所定義的嘌呤或嘧啶堿基；R7和R9獨(dú)立地為氳，0R2，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-C(0)0(低級(jí)烷基)，-O(酰基)，-O(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，N02，NH2，-NH(低級(jí)烷基)，-匪(?；?，-N(低級(jí)烷基K-N(酰基)2;R'"為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；或者，R'與R'或IT與R'n可以一起形成兀鍵；R'和R2獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磚酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；酰基(包括低級(jí)?；?；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；?、包括甲磺酰基，和節(jié)基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氛基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'或R2獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；R6為烷基，氯-、溴-、氟-、或碘-烷基(即CF0，鏈烯基，或炔基(即烯丙基)；和X為0，S，S(L或CH"1)用適當(dāng)修飾的糖糖基化核堿本方法的關(guān)鍵原料是具有2，-0H和2，-H、且?guī)в羞m當(dāng)離去基團(tuán)(LG)的適當(dāng)取代糖，這種離去基團(tuán)例如為?；蚵?、溴、氟或碘。這些糖可以是市售品或者用任何已知方法制備，包括標(biāo)準(zhǔn)的差向異構(gòu)化、取代、氧化和還原方法。取代糖然后可以在相容的溶劑中于適當(dāng)溫度下用合適的氧化劑氧化，生成2'-修飾糖?？赡艿难趸瘎镴ones試劑(鉻酸與硫酸的混合物)，Collins試劑(聯(lián)吡啶Cr(VI)氧化物)，Corey試劑(氯鉻酸吡啶翁)、重鉻酸吡啶翁，酸式重鉻酸鹽，高錳酸鉀，MnO"四氧化鋨，相轉(zhuǎn)移催化劑如負(fù)栽在聚合物上的鉻酸或高錳酸鹽，Ch-吡咬，H202-鉬酸銨，NaBrO廣CAN，Na0Cl/H0Ac，亞鉻酸銅，氧化銅，阮氏鎳，乙酸4G，Meerwin-Pondorf-Verley試劑(在其它酮存在下的叔丁醇鋁)和N-溴代琥珀酰亞胺。然后在適當(dāng)溫度和合適的非質(zhì)子溶劑存在下，偶聯(lián)有機(jī)金屬碳親核試劑(如格式試劑，有機(jī)鋰、二烷基銅鋰或R6-SiMe3/TBAF)與酮，生成2，-烷基化糖。烷基化的糖可以任選地用適當(dāng)保護(hù)基保護(hù)，優(yōu)選使用?；驎豕柰榛鶊F(tuán)，保護(hù)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)有機(jī)合成中的保護(hù)基,JohnWileyandSons,第二版，1991].正如Townsend核苷與核苷酸^f匕學(xué),PlenumPress,1994中所教導(dǎo)，任選保護(hù)的糖然后可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法與BASE偶聯(lián)。例如，適當(dāng)溫度下，在合適的溶劑中，利用路易斯酸(如四氯化錫、四氯化鈦或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯)可以將?；奶桥悸?lián)到曱硅烷基化的堿基上?；蛘?，在三氟曱磺酸三甲基曱硅烷基酯存在下可以將卣代-糖偶聯(lián)到甲硅烷基化的堿基上。隨后可以用本領(lǐng)域公知的方法脫保護(hù)所得核苷[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)有機(jī)合成中的保護(hù)基,JohnWileyandSons,第二版，1991〗.在具體實(shí)施方案中，需要2，-C-支鏈化核糖核苷。核糖核苷的合成見(jiàn)路線3所示。另一方面，也需要脫氧核糖核苷。為獲得這些核苷，可以任選地將所生成的核苷用本領(lǐng)域公知的方法保護(hù)[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)有機(jī)合成中的保護(hù)基,JohnWileyandSons,第二版，1991];然后用合適的還原劑還原2，-0H。可選擇的是，為促進(jìn)還原作用，可以對(duì)2，-鞋基加以活化；即通過(guò)Barton還原進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>2.修飾預(yù)形成的核苷此方法的關(guān)鍵原料是具有2，-0H和2，-H的適當(dāng)取代核苷。這些核苷可以是市售品或者可以用包括偶聯(lián)技術(shù)在內(nèi)的任何已知方法制備。所述核苷可以任選地用合適的保護(hù)基保護(hù)，優(yōu)選使用?；驎豕柰榛鶊F(tuán)，保護(hù)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)有機(jī)合成中的保護(hù)基,JohnWileyandSons,第二版，1991。適當(dāng)保護(hù)的核苷然后可以在相容的溶劑中于適當(dāng)溫度下用合適的氧化劑氧化，生成2，-修飾糖?？赡艿难趸瘎镴ones試劑(鉻酸與硫酸的混合物)，Collins試劑(聯(lián)吡啶Cr(VI)氧化物)，Corey試劑(氯鉻酸吡啶翁)、重鉻酸吡啶翁，酸式重鉻酸鹽，高錳酸鉀，MnO"四氧化鋨，相轉(zhuǎn)移催化劑如負(fù)載在聚合物上的鉻酸或高錳酸鹽，Cl廣吡啶，H202-鉬酸銨，NaBrO廣CAN,Na0Cl/H0Ac，亞鉻酸銅，氧化銅，阮氏鎳，乙酸鈀，Meerwin-Pondorf-Verley試劑(在其它酮存在下的叔丁醇鋁)和N-溴代琥珀酰亞胺。隨后可以用本領(lǐng)域公知的方法脫保護(hù)所得核苷[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)有機(jī)合成中的保護(hù)基、JohnWileyandSons,第二版，1991].在具體實(shí)施方案中，需要2，-C-支鏈化核糖核苷。核糖核苷的合成見(jiàn)路線4所示。另一方面，也需要脫氧核糖核苷。為獲得這些核苷，可以任選地將所生成的核糖核苷用本領(lǐng)域公知的方法保護(hù)[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)有機(jī)合成中的保護(hù)基，JohnWileyandSons,笫二版，1991];然后用合適的還原劑還原2，-0H?？晒┻x擇的是，為促進(jìn)還原作用，可以對(duì)2，-羥基加以活化；即通過(guò)Barton還原進(jìn)行。路線4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，需要L-對(duì)映體。因此，本發(fā)明化合物的L-對(duì)映體可以以相應(yīng)的L-糖或核苷L-對(duì)映體為原料按照相同的上述通用方法制備。C.3'-支鏈化核苷的全合成具有下式結(jié)構(gòu)的3，-C-支鏈化核糖核苷化合物可以用下述通用方法之一制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>堿基其中BASE為本文所定義的嘌呤或嘧咬堿基；117和119獨(dú)立地為氫，0R2，羥基，烷基(包括低級(jí)烷基)，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(0)0(烷基)，-C(0)0(低級(jí)烷基),-O(?；?，-O(低級(jí)?；?，-O(烷基)，-O(低級(jí)烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，N02，NH"-NH(低級(jí)烷基)，-NH(?；?，-N(低級(jí)烷基)"-N(?；?2;W為H，烷基(包括低級(jí)烷基)，氯，溴或碘；或者，IT與R'或R、與R'可以一起形成7i鍵；R'和R2獨(dú)立地為H;磷酸酯(包括一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯前藥)；?；?包括低級(jí)酰基)；烷基(包括低級(jí)烷基)；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；?，和爺基，其中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所給出的芳基定義中描述的取代基取代；脂質(zhì)，包括褲脂；氨基酸；糖；肽；膽固醇；或其它可藥用的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)這種基團(tuán)能提供其中R'或R2獨(dú)立地為H或磷酸酯的化合物；W為烷基，氯-、氟-、溴-、或碘-烷基(即CFO，鏈烯基，或炔基(即烯丙基)；和X為0，S，S0z或CH"1.用適當(dāng)修飾的糖糖基化核堿本方法的關(guān)鍵原料是具有3，-0H和3，-H、且?guī)в羞m當(dāng)離去基團(tuán)(LG)的適當(dāng)取代糖，這種離去基團(tuán)例如為?；蚵取?、氟或碘。這些糖可以是市售品或者用任何已知矛法制備，包括標(biāo)準(zhǔn)的差向異構(gòu)化、取代、氧化和還原方法。取代糖然后可以在相容的溶劑中于適當(dāng)溫度下用合適的氧化劑氧化，生成3，-修飾糖。可能的氧化劑為Jones試劑(鉻酸與硫酸的混合物)，Collins試劑(聯(lián)吡啶Cr(VI)氧化物)，Corey試劑(氯鉻酸吡啶翁)、重鉻酸吡啶翁，酸式重鉻酸鹽，高錳酸鉀，Mn0"四氧化鋨，相轉(zhuǎn)移催化劑如負(fù)栽在聚合物上的鉻酸或高錳酸鹽，Cl廣吡梵，IL02-鉬酸銨，Na:Br02-CAN，Na0Cl/H0Ac，亞鉻酸銅，氧化銅，阮氏鎳，乙酸把，Meerwin-Pondorf-Verley試劑(在其它酮存在下的叔丁醇鋁)和N-溴代琥珀酰亞胺。然后在適當(dāng)溫度和合適的非質(zhì)子溶劑存在下，偶聯(lián)有機(jī)金屬碳親核試劑(如格式試劑，有機(jī)鋰、二烷基銅鋰或R6-SiMe〃TBAF)和酮，生成3，-C-支鏈化糖。3'-C-支鏈化糖可以任選地用適當(dāng)保護(hù)基保護(hù)，優(yōu)選使用?；驎豕柰榛鶊F(tuán)，保護(hù)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)有機(jī)合成中的保護(hù)基,JohnWileyandSons,第二版，1991].正如Townsend所教導(dǎo)(核苷與核苷酸化學(xué)，PlenumPress,1994)，任選保護(hù)的糖然后可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法與BASE偶聯(lián)。例如，適當(dāng)溫度下，在合適的溶劑中，利用路易斯酸(如四氯化錫、四氯化鈦或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯)可以將?；奶桥悸?lián)到甲硅烷基化的堿基上?；蛘?，在三氟甲磺酸三曱基甲硅烷基酯存在下可以將卣代-糖偶聯(lián)到甲硅烷基化的堿基上。隨后可以用本領(lǐng)域公知的方法脫保護(hù)所得核苦[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)有機(jī)合成中的保護(hù)基,JohnWileyandSons,第二版，1991].在具體實(shí)施方案中，需要3，-C-支鏈化核糖核苷。核糖核苷的合成見(jiàn)路線5所示，另一方面，也需要脫氧核糖核苷。為獲得這些核苷，可以任選地將所生成的核苷用本領(lǐng)域公知的方法保護(hù)[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)有機(jī)合成中的保護(hù)基，JohnWileyandSons,第二版，1991];然后用合適的還原劑還原2，-0H?？蛇x擇的是，為促進(jìn)還原作用，可以對(duì)2，-羥基加以活化；即通過(guò)Barton還原進(jìn)行。l)任選保護(hù)R'C路線5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>2.修飾預(yù)形成的核苷此方法的關(guān)鍵原料是具有3，-OH和3，-H的適當(dāng)取代核苷。這些核苷可以是市售品或者可以用包括標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)技術(shù)在內(nèi)的任何已知方法制備。所述核苷可以任選地用合適的保護(hù)基保護(hù)，優(yōu)選使用酰基或甲硅烷基基團(tuán)，保護(hù)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)有機(jī)合成中的保護(hù)泉.JohnWileyandSons,第二版，1991〗。適當(dāng)保護(hù)的核苷然后可以在相容的溶劑中于適當(dāng)溫度下用合適的氧化劑氧化，生成2，-修飾糖?？赡艿难趸瘎镴ones試劑(鉻酸與硫酸的混合物)，Collins試劑(聯(lián)吡啶Cr(VI)氧化物)，Corey試劑(氯鉻酸吡啶翁)、重鉻酸吡啶翁，酸式重鉻酸鹽，高錳酸鉀，Mn(h，四氧化鋨，相轉(zhuǎn)移催化劑如負(fù)栽在聚合物上的鉻酸或高錳酸鹽，Cl廣吡咬，HA-鉬酸銨，NaBrO廣CAN，Na0Cl/H0Ac，亞鉻酸銅，氧化銅，阮氏鎳，乙酸釔，Meerwin-Pondorf-Verley試劑(在其它酮存在下的叔丁醇鋁)和N-溴代琥珀酰亞胺。隨后可以用本領(lǐng)域公知的方法脫保護(hù)所得核苷[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)有才幾合成中的保護(hù)基,JohnWileyandSons,第二版，1991].在具體實(shí)施方案中，需要3，-C-支鏈化核糖核苷。這些核糖核苷的合成見(jiàn)路線6所示。另一方面，也需要脫氧核糖核苷。為獲得這些核香，可以任選地將所生成的核糖核苷用本領(lǐng)域公知的方法保護(hù)[參見(jiàn)Greene等人的教導(dǎo)有機(jī)合成中的保護(hù)基,JohnWileyandSons,第二版，1991];然后用合適的還原劑還原2'-0H?？晒┻x擇的是，為促進(jìn)還原作用，可以對(duì)2，-輕基加以活化；即通過(guò)Barton還原進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，需要L-對(duì)映體。為此，本發(fā)明化合物的L-對(duì)映體可以以相應(yīng)的L-糖或核苷L-對(duì)映體為原料按照相同的上述通用方法制備。實(shí)施例實(shí)施例1:經(jīng)6-氨基_9-(l-脫氣-呋喃阿洛酮糖基)嘌呤制備l，-C-甲基腺嘌呤核苷(riboadenine)作為另一種可選擇的制備方法，標(biāo)題化合物還可以按照公開(kāi)方法制備(J.Farkas，和F.Sorm,"核酸組分及其類似物.XCIV.6-氨基-9-(l-脫氧-(3-D-呋喃阿洛酮糖基)嘌呤，，，Collect.Czech.Chem.Commun.1967，H,2663-2667.J.Farkas，'，Collect.Czech.Chem.Commun.1966，U，1535)(路線7).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>按照類似方法，但使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基，可以制得下列式I核苷化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>其中<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式VII核苷化合物.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>堿基其中:<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式vin核苷化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>或者，使用合適的糖和嘧啶或噤呤堿基制備下面的式IX核苷化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>(IX)其中:<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式XVI核苷化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>其中<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>實(shí)施例2:2，-C-甲基腺嘌呤核苷的制備標(biāo)題化合物參照7〉開(kāi)方法制備(R.E.Harry-O，kuru,J.M.Smith和M.S.Wolfe,"獲得2，-C-支鏈化核糖核苷用的簡(jiǎn)便、通用途徑"J.Org.Chem.1997,g，1754-1759)(路線8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>(a)Dess-Martinperiodinane;(b)MeMgBr/TiCh;(c)BzCl，隨P，EbN;(d)雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N^苯甲?；汆堰?，TMSOTf;(e)亂/MeOH按照類似方法，但使用合適的糖和嘧啶或噤呤堿基，可以制得下列式II核苷化合物.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>其中<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式V核苷化合物。\H3C0、OR1OR3(V)其中:<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>或者，使用合適的糖和嘧啶或噤呤堿基制備下面的式X核苷化合物.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>其中:<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式xi核苷化合物.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>其中:<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式XII核苷化合物。R1。、堿基卿其中:<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>或者，使用合適的糖和嘧啶或噪呤堿基制備下面的式xvn核苷化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>其中:<table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>實(shí)施例3:3'-C-甲基腺嘌呤核苷的制備標(biāo)題化合物參照公開(kāi)方法制備(R.F.Nutt，M.J.Dickinson,F.W.Holly，和E.Walton,"支鏈糖核苷類化合物111.3，-C-甲基腺嘌呤，，，J.Org.Chem.1968，H，1789-1795)(路線9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>(a)Ru02/NaIO"(b)MeMgI/TiCb;(c)HCl/MeOH/H20;(d)BzCl/吡啶；(e)AcBr，Hbr/AcOH;(f)氯汞基-6-苯基酰氨基嘌呤；(g)NH3/MeOH.按照類似方法，但使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基，可以制得下列式III核苷化合物.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>(III)其中<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式VI核苷化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage164</formula>(VI)其中<table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table>或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式XIII核苷化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>其中<table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table>或者，使用合適的糖和嘧啶或嘌呤堿基制備下面的式VIV核苷化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>其中:<table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table>或者，使用合適的糖和嘧啶或噤呤堿基制備下面的式xv核苷化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage179</formula>其中:<table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table>VII.抗丙型肝炎活性通過(guò)抑制HCV聚合酶、抑制復(fù)制周期中需要的其它酶或通過(guò)其它途徑可以說(shuō)明本發(fā)明化合物具有抗丙型肝炎活性。文獻(xiàn)中已經(jīng)公開(kāi)了多種評(píng)價(jià)這些活性的測(cè)定方法。Miles等人的美國(guó)專利5,738,985中公開(kāi)了評(píng)價(jià)培養(yǎng)物中HCV病毒總數(shù)增加的一般方法。下列文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了體外檢測(cè)方法Ferrari等，Jnl.ofVir.，73:1649-1654，1999;Ishii等，Hepatology，29:1227-1235，1999;Lohmann等，Jnl.ofBio.Chem.，274:10807-10815，1999:和Yamashita等，Jnl.ofBio.Chem.,273:15479-15486，1998.EmoryUniversity于1996年9月27日遞交的W097/12033(發(fā)明人為C.Hagedorn和A.Reinoldus)要求了1995年9月遞交的U.S.S.N.60/004,383的優(yōu)先權(quán)，其中描述了可用于評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物活性的HCV聚合酶檢測(cè)法。Bartholomeusz等(用克隆HCV非結(jié)構(gòu)蛋白進(jìn)行的丙型肝炎病毒(HCV)RNA聚合酶檢測(cè)法；AntiviralTherapy1996:1(Supp4)18-24)報(bào)道了另一中HCV檢測(cè)法。Katze等人的美國(guó)專利6，030，785、Delvecchio等人的美國(guó)專利6，010，848以及Jubin等人的美國(guó)專利5，759,795公開(kāi)了測(cè)定HCV藥物降低激酶活性的篩選方法。Su等人的美國(guó)專利5,861,267、DeFrancesco等人的美國(guó)專利5，739，002以及Houghton等人的美國(guó)專利5，597,691公開(kāi)了測(cè)定試用HCV藥物的蛋白酶抑制活性的篩選方法。實(shí)施例4:核香磷酸化形成活性三磷酸酯的試驗(yàn)為了測(cè)定本發(fā)明化合物的細(xì)胞代謝情況，將得自美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(Rockville，MD)的HepG2細(xì)胞在225(^2組織培養(yǎng)瓶中在補(bǔ)加有非必需氨基酸、1%青霉素-鏈霉素的極限必需培養(yǎng)基中培養(yǎng)。培養(yǎng)基每隔三天更新，細(xì)胞每周傳代培養(yǎng)一次。與30mL胰蛋白酶-EDTA接觸1Q分鐘并連續(xù)用培養(yǎng)基洗滌三遍使貼壁單層脫附，然后將融合的HepG2細(xì)胞以2.5x106細(xì)胞/孔的密度接種于6-孔培養(yǎng)板中，與IO(liMPH]標(biāo)記的活性化合物(500dpm/pmol)接觸一定時(shí)期。細(xì)胞維持在37°C、5。/。C02氛圍中。在給定時(shí)間點(diǎn)，用水冷的躊酸緩沖鹽水(PBS)洗滌細(xì)胞三遍。通過(guò)在-201C溫育細(xì)胞沉淀物和60%的曱醇，繼而在水浴中另用20pL水冷曱醇提取一小時(shí)，提取細(xì)胞內(nèi)活性化合物及其相應(yīng)的代謝物。然后合并提取物，在濾過(guò)緩氣流中干燥，-20TC貯存至HPLC分析備用。HPLC分析的初步結(jié)果列于表1內(nèi)。表i<table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table>實(shí)施例5:彌猴(CynomolgusMonkey)體內(nèi)生物利用度測(cè)定研究開(kāi)始前1周內(nèi)，利用外科手術(shù)法在彌猴體內(nèi)插入長(zhǎng)期(chronic)靜脈導(dǎo)管和皮下靜脈進(jìn)入孔管(venousaccessport)(VAP)以便收集血液，并完成包括血液學(xué)和血清化學(xué)評(píng)價(jià)的體檢，記錄體重。通過(guò)靜脈藥團(tuán)注射(3只猴，IV)或經(jīng)口服管飼法給藥(3只猴，PO)劑量水平10mg/kg劑量，劑量濃度5mg/mL的活性化合物(即p-D-2，-CH廣riboG)，每只猴子(共6只)相對(duì)于每劑量活性化合物均接受約250pCi的311活性。給藥前先稱重每只給藥注射管的重量，以便通過(guò)重量分析法測(cè)定給用的制劑量。在指定的間隔時(shí)間(給藥前約18-0小時(shí)，給藥后0-4，4-8和8-12小時(shí))用收集盤(pán)收集尿樣并進(jìn)行處理.同樣也通過(guò)長(zhǎng)期靜脈導(dǎo)管和VAP采取血樣，或者當(dāng)慢性靜脈導(dǎo)管法不適用時(shí)從外周血管采取血樣(給藥前，給藥后O.25，0.5，1，2,3,6，8，12和24小時(shí))。分析血樣和尿樣，計(jì)算最大濃度(C^)、獲得最大濃度時(shí)的時(shí)間(T,)、曲線下面積(AUC)、劑量濃度的半衰期(TJ、清除率(CL)、穩(wěn)態(tài)體積與分布(VsJ和生物利用度(F)，它們分別列表在表2與3和圖示在圖2與3中。表2:猴口服給藥生物利用度<table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table>表3:p-D-2，-CH廣riboG在彌猴中的實(shí)驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)<table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table>實(shí)施例6:骨髓毒性測(cè)定收集正常健康自愿者的人骨髓細(xì)胞，如先前SommadossiJ-P."3，-疊氮基-3，-脫氧胸腺嘧啶核苷和9-(1，3-二羥基-2-丙氧基甲基)鳥(niǎo)嘌吟對(duì)體夕卜正常人造血祖細(xì)胞的毒'性，，AntimirobiaiAgentsandChemotherapy1987;31:452-454;和SommadossiJ-P,SchinaziRF，ChuCK，XieM-Y."2，，3，-二脫氧-3，-硫雜胞普的(-)和(+)-對(duì)映體在正常人骨髓祖細(xì)胞中的毒性比較，，BiochemcialPharmacology1992;44:1921-1925所述，通過(guò)Ficoll-Hypaque梯度離心分離單核細(xì)胞群體。采用雙層軟瓊脂或曱基纖維素法進(jìn)行CFU-GM和BFU-E的培養(yǎng)測(cè)定。藥物在組織培養(yǎng)基中稀釋，然后過(guò)濾。在54C02的潮濕大氣氛圍中37。C培養(yǎng)14-18天后，用倒置顯微鏡計(jì)數(shù)含50個(gè)細(xì)胞以上的集落數(shù)。表4中的結(jié)果以與溶劑對(duì)照培養(yǎng)物相比藥物存在下集落形成的百分抑制率表示。表4:人骨髓細(xì)胞毒性CFU-GM和BFU-E克隆基因(Clonogenic)試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table>實(shí)施例7:線粒體毒性測(cè)定如上所述在12孔平板中培養(yǎng)HepG2細(xì)胞，并與各種不同濃度的藥物接觸[參見(jiàn)Pan-ZhouX-R，CuiL，ZhouX-J,SommadossiJ-P,Darley-UsmerVM的教導(dǎo)"抗逆轉(zhuǎn)錄病毒核苷類似物對(duì)HepG2細(xì)胞中線粒體功能的分化作用，，AntimicrobAgentsChemother2000;44:496-503]。藥物處理4天后利用Boehringer乳酸分沖斤試劑盒測(cè)量培養(yǎng)基中乳酸水平。乳酸水平用按照血細(xì)胞計(jì)計(jì)數(shù)法測(cè)量的細(xì)胞數(shù)歸一化。本試驗(yàn)獲得的初步結(jié)果見(jiàn)表5所列。表5:線粒體毒性研究(L-酒石酸測(cè)定法)<table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage189</formula>參照優(yōu)選的實(shí).施方案已對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述。根據(jù)本發(fā)明前面的詳細(xì)描述，本發(fā)明的各種改進(jìn)和修飾對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。權(quán)利要求1.下式的化合物或其可藥用鹽、磷酸酯或酯其中堿基為吡咯并嘧啶基；R1和R2獨(dú)立地為H；磷酸酯；?；?；烷基；磺酸酯；脂質(zhì)；氨基酸；糖；肽；或膽固醇；R6為烷基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基或-C(O)O(烷基)；R7和R9獨(dú)立地為氫，OR2，羥基，烷基，疊氮基，氰基，鏈烯基，炔基，Br-乙烯基，-C(O)O(烷基)，-O(酰基)，-O(烷基)，-O(鏈烯基)，氯，溴，碘，NO2，NH2，-NH(C1-4烷基)，-NH(酰基)，-N(C1-4烷基)2，-N(?；?2；R10為H，烷基，氯，溴或碘；或者，R7與R9，或R7與R10能夠一起形成價(jià)鍵；和X為O，S，SO2或CH2。2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、磷酸酯或酯，其中1(6為d烷基。3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽、磷酸酯或酯，其中W為H或磷酸酯；R7和r獨(dú)立地為OR2;R"為H;和X為0,S，S0z或CH2。4.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽、磷酸酯或酯，其中X為0。5.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽、磷酸酯或酯，其中R2為氬。6.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽、磷酸酯或酯，其中R2為氬。7.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽、磷酸酯或酯，其中r為甲一10基。8.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽、磷酸酯或酯，其中116為甲基。9.權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽、磷酸酯或酯，其中r為曱基。10.—種藥物，其包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽、磷酸酯或酯。11.權(quán)利要求10的藥物，其中所述化合物或其可藥用鹽、磷酸酯或酯為劑量單位形式。12.權(quán)利要求11的藥物，其中所述劑量單位包含10-1500mg所述化合物13.權(quán)利要求11的藥物，其中所述劑量單位為片劑或膠嚢。14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的藥物，其還包含一種或多種抗病毒劑。15.權(quán)利要求14的藥物，其中所述抗病毒劑是抗丙型肝炎病毒劑。16.權(quán)利要求15的藥物，其中所述抗丙型肝炎病毒劑選自干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、噻唑烷衍生物、聚合酶抑制劑和解旋酶抑制劑。17.權(quán)利要求15的藥物，其中所述抗丙型肝炎病毒劑是干擾素。18.權(quán)利要求16的藥物，其中所述抗丙型肝炎病毒劑是利巴韋林。19.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽、磷酸酯或酯在制備用于治療宿主中丙型肝炎病毒感染的藥物中的用途.20.權(quán)利要求19的用途，其中所述宿主是人類。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療感染丙型肝炎宿主用的方法和組合物，包括給藥丙型肝炎治療有效量的所述1’，2’或3’-修飾核苷或其可藥用鹽或前藥。文檔編號(hào)C07H19/067GK101367856SQ20081010813公開(kāi)日2009年2月18日申請(qǐng)日期2001年5月23日優(yōu)先權(quán)日2000年5月23日發(fā)明者J·-P·索馬多斯,P·拉科拉申請(qǐng)人:艾登尼科斯(開(kāi)曼)有限公司;卡利亞里大學(xué)研究院