專利名稱：：一種非布索坦新晶形及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新晶形，特別是，涉及一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(Febuxostat，非布索坦)的晶形及其制備方法。
背景技術(shù)：
：非布索坦是一種新的黃嘌呤氧化酶的非嘌呤選擇性抑制劑，可以減少尿酸生成。非布索坦對(duì)絕大多數(shù)酸患有痛風(fēng)和高尿酸血癥的病人有效，能夠使血尿酸水平下降并穩(wěn)定在6.0mg/dl以下，減少急性痛風(fēng)發(fā)作。非布索坦的結(jié)構(gòu)式為非布索坦在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和四氫呋喃中易溶，在乙醇、丙酮、0.lmol/L氫氧化鈉溶液中略溶，在甲醇中微溶，在水和0.lmol/L鹽酸中幾乎不溶。W09209279公開了非布索坦及其制備方法，以及其用于痛風(fēng)和高尿酸血癥的治療的作用，在此全文引入本發(fā)明作為參考。CN1275126記載了非布索坦具有五種晶形A、B、C、D、G和一種無定形態(tài)，采用甲醇和水的或者異丙醇和水的溶劑體系進(jìn)行結(jié)晶，不同的干燥條件下可進(jìn)行晶形轉(zhuǎn)換。CN101139325A記載了非布索坦兩種新晶形及其制備方法，晶形有晶形I和晶形II。其中晶形I的熔點(diǎn)為208-209。C，采用乙酸乙酯重結(jié)晶。晶形II的熔點(diǎn)為201-203。C，采用堿性條件下溶解，再調(diào)節(jié)所得溶液為酸性，使化合物結(jié)晶。CN1970547A記載了非布索坦三種新晶形及其制備方法，晶形有H、I、J，采用乙腈或丙腈重結(jié)晶。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使用前述文獻(xiàn)公開的被描述為最穩(wěn)定非布索坦的晶形，也無法得到藥物溶出曲線無偏差，具有良好溶出性能和穩(wěn)定性的固體藥物組合物。因此，發(fā)現(xiàn)適合藥用的穩(wěn)定的非布索坦新的物理形式是必要的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的非布索坦的晶形，即晶形x。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供非布索坦新晶形的制備方法。本發(fā)明提供一種非布索坦晶形，該晶體的X-射線粉末衍射圖在2e為6.80士0.2、10.04±0.2、11.00±0.2、13.56±0.2、15.72±0.2、17.60±0.2、20.34±0.2、22.08±0.2、23.72±0.2、24.72±0.2、25.34±0.2(±0.2為2e值可接受的誤差范圍)。所述晶形X的紅外光譜圖在大約3180、2238、1701、1217cm-l處有吸收峰。所述晶形X的熔點(diǎn)為202.25°C。本發(fā)明還提供一種所述晶形X的制備方法，通過將所述化合物加熱溶解并重結(jié)晶的方法得到產(chǎn)品，其中使用丙酮作溶劑。所述晶形X的制備方法包括下列步驟將非布索坦用丙酮重結(jié)晶，丙酮的用量為非布索坦重量的1050倍；加熱溫度為2070°C;由加熱溫度緩慢降溫至1060。C，攪拌析晶0.524h。優(yōu)選的，丙酮的用量為非布索坦重量的10倍；加熱所需的溫度為56°C;由56t:緩慢降溫至25"，攪拌析晶0.512h。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的非布索坦晶形，置室溫條件下(溫度25t:士2t:，相對(duì)濕度60%±10%)放置12個(gè)月，各考察項(xiàng)均符合規(guī)定，穩(wěn)定性良好。本發(fā)明的非布索坦晶形，可供制備成片劑、膠囊、顆粒劑及其它的口服藥物組合物，如可通過以下方法制備得到片劑形式的藥物組物將非布索坦與聚乙二醇混合均勻，溶解于乙醇水溶液中，所得溶液，噴霧干燥，將所得粉末，加入微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，以淀粉漿適量，制粒，干燥，整粒，干顆粒加入硬脂酸鎂，總混，壓片即得。本發(fā)明采用低毒的丙酮做為結(jié)晶溶劑，獲得的非布索坦晶形穩(wěn)定性良好，可適合于藥用，由此可制備穩(wěn)定性良好的藥物組合物。圖1為非布索坦晶形X的X-ray粉末衍射圖譜；圖2為非布索坦晶形X的IR圖譜；圖3為非布索坦晶形X的DSC圖譜。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例所采用的分析儀器為下列型號(hào)X-ray:日本理學(xué)RigakuD/MAXRC型粉晶衍射儀IR:Nicolet公司Nexus-470型付立葉變換紅外光譜儀DSC:PerkinElmerThe:rmalAnalysis。實(shí)施例12-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶形X的制備將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基_5_噻唑甲酸lg加入10ml丙酮回流溶解，濾液攪拌冷卻析晶。再抽濾，濾餅用少量丙酮淋洗。濾餅于45t:真空干燥至恒重。得到晶形X樣品0.7g。熔點(diǎn)202.25°C。實(shí)施例2將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸lg加入12ml丙酮，加熱至56t:回流溶解，由56t:緩慢降溫至25t:，濾液攪拌冷卻0.5h析晶。再抽濾，濾餅用少量丙酮淋洗。濾餅于45t:真空干燥至恒重。得到晶形X樣品0.68g。熔點(diǎn)202.25t:。實(shí)施例3將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸lg加入60ml丙酮，加熱至2(TC回流溶解，由2(TC緩慢降溫至l(TC，濾液攪拌冷卻24h析晶。再抽濾，濾餅用少量丙4酮淋洗。濾餅于45t:真空干燥至恒重。得到晶形X樣品0.43g。熔點(diǎn)202.25t:。實(shí)施例4將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸lg加入25ml丙酮，加熱至7(TC回流溶解，由7(TC緩慢降溫至6(TC，濾液攪拌冷卻0.5h析晶。再抽濾，濾餅用少量丙酮淋洗。濾餅于45t:真空干燥至恒重。得到晶形X樣品0.56g。熔點(diǎn)202.25t:。實(shí)施例5<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>將非布索坦與聚乙二醇混合均勻，溶解于含50%(v/v)乙醇的水溶液中；將第(1)步所得溶液，噴霧干燥；將第(2)步所得粉末，加入微晶纖維素pH101、乳糖、交聯(lián)聚維酮xl，混合均勻；以10%淀粉漿適量，制粒，干燥，整粒，干顆粒加入硬脂酸鎂，總混，壓片。實(shí)施例6實(shí)施例1-4的新晶形，穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果如下批號(hào)時(shí)間外觀性狀干燥失重有關(guān)物質(zhì)％含量<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，樣品置室溫條件下(溫度25t:±2°〇，相對(duì)濕度60%±10%)放置12個(gè)月，各考察項(xiàng)均符合規(guī)定，穩(wěn)定性良好。實(shí)施例7實(shí)施例1-4的藥物組合物進(jìn)行加速試驗(yàn)，穩(wěn)定性考察結(jié)果如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明的藥物組合物在加速試驗(yàn)條件下(溫度40°C士2t:，相對(duì)濕度75%±10%)放置6個(gè)月，各考察項(xiàng)均符合規(guī)定，穩(wěn)定性良好。權(quán)利要求一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶形，該晶形的X-射線粉末衍射圖在2θ為6.80±0.2、10.04±0.2、11.00±0.2、13.56±0.2、15.72±0.2、17.60±0.2、20.34±0.2、22.08±0.2、23.72±0.2、24.72±0.2、25.34±0.2。2.如權(quán)利要求1所述的晶形，其特征在于，其紅外光譜圖在3180、2238、1701、1217cm—1有吸收峰。3.如權(quán)利要求1所述的晶形，其特征在于，所述晶形的熔點(diǎn)為202.25°C。4.一種權(quán)利要求1所述的晶形的制備方法，通過將所述化合物加熱溶解并重結(jié)晶的方法得到產(chǎn)品，其特征在于，使用丙酮作溶劑。5.如權(quán)利要求4所述的晶形的制備方法，其特征在于，包括下列步驟將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸用丙酮重結(jié)晶，丙酮的用量為2_(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1050倍；加熱溫度為2070°C;由加熱溫度緩慢降溫至106(TC，攪拌析晶0.524h。6.如權(quán)利要求5所述的晶形的制備方法，其特征在于，所述丙酮的用量為2-(3-氰基_4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的10倍；加熱所需的溫度為56°C;由56°C緩慢降溫至25"，攪拌析晶0.512h。7.—種藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求16任一項(xiàng)所述的晶形，及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或輔料。全文摘要本發(fā)明涉及一種抗高尿酸血癥藥物2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的新晶形及其制備方法，采用低毒的丙酮作為結(jié)晶溶劑，其穩(wěn)定性良好，適合藥用，可制備得到穩(wěn)定性良好的藥物組合物。文檔編號(hào)A61K31/426GK101768136SQ20081024654公開日2010年7月7日申請(qǐng)日期2008年12月29日優(yōu)先權(quán)日2008年12月29日發(fā)明者盧文,康彥龍,張志強(qiáng),李萍,梁建國申請(qǐng)人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司