ATU(201mg, 532ymol)在DMF巧.5血）中的溶液。向稱量進(jìn)16x48mm帶螺 紋的管形瓶中的每份簇酸（1當(dāng)量）中，加入500yLHATU溶液。將混合物在室溫?fù)u動10 分鐘。還制備N-(3-氨基-2, 2-二甲基丙基）-6-((6-((4-氯芐基）氨基）-2-化2, 2-S氣 乙氧基）喀晚-4-基）氨基）煙酷胺（In-1008) (190mg, 1當(dāng)量））和DIPEA(247yL) 在DMF巧.5血）中的溶液。向每個反應(yīng)管形瓶中加入500yLN-(3-氨基-2, 2-二甲基 丙基）-6- ((6- ((4-氯芐基）氨基）-2-化2, 2-二氣乙氧基）喀晚-4-基）氨基）煙酷胺/ DIPEA溶液。給管形瓶蓋上帽，并在室溫?fù)u動18小時，然后通過制備型HPLC系統(tǒng)純化混合 物。
[0104]方法M=柱：Waters邸H C18,2. 0 X 50 mm，l. 7- ym顆粒；流動相A:含有10 ml 乙酸錠的5:95甲醇：水；流動相B:含有10 ml乙酸錠的95:5甲醇：水；溫度：40°C;梯度：0. 5 min保持在0%B，0-100%B歷時4分鐘，然后0. 5-分鐘保持在100%B ;流速：0. 5血/min。 [010引 方法A=柱：Waters邸H C18, 2. 0X50 mm，1. 7- ym顆粒；流動相A:含有10 ml 乙酸錠的5:95乙臘：水；流動相B:含有10 ml乙酸錠的95:5乙臘：水；溫度：40°C;梯度：0. 5 min保持在0%B，0-100%B歷時4分鐘，然后0. 5-分鐘保持在100%B ;流速：1 mL/min。




[0106] 化合物1020的制備： UlN丄UO丄 04 丄丄OA*八 、'1JA
將iP。肥t(0.5 血）、HATU(182 111邑）加入6-((6-((4-氯芐基）氨基）-2-化2,2-^氣 乙氧基）喀晚-4-基）氨基）煙酸（200mg)和Ni-(3-氨基-2, 2-二甲基丙基）-Ns-(4-氯 基苯基）草酷胺鹽酸鹽（137mg)在THF(20mL)中的溶液中。將反應(yīng)物在室溫攬拌24小 時。在真空下除去溶劑，并通過制備型HPLC系統(tǒng)純化殘余物。
[0107] 對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本公開內(nèi)容不限于前述示例性實施例，且它 可WW其它具體形式實施，而不背離本發(fā)明的基本屬性。因此，期望所述實施例在所有方面 都被視為示例性的而非限制性的，應(yīng)該參考所附權(quán)利要求書而非前述實施例，且因此在權(quán) 利要求的等同方案的含義和范圍內(nèi)的所有變化都意圖被包括在權(quán)利要求中。
【主權(quán)項】
1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中 X和Y是N且Z是CH，Y和Z是N且X是CH;或X和Z是N且Y是CH; R1是烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、鹵代 環(huán)烷基、環(huán)烯基、茆滿基、烷基羰基或芐基，其中所述芐基基團(tuán)被0-3個選自鹵素、烷基、鹵 代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代； R2是烷基、（Ar2)烷基、（Ar2)環(huán)烷基、（(Ar2)環(huán)烷基）烷基、（(Ar 2)烷基）環(huán)烷基或 (((Ar2)烷基）環(huán)烷基）烷基； R3是氣或烷基； R4是氫或烷基； R5是其中環(huán)A是被L取代的4_7兀亞焼 基環(huán)；R6是氣或烷基； R7是氣、烷基、環(huán)烷基、（環(huán)烷基）烷基、（烷基）環(huán)烷基、（（烷基））環(huán)烷基）烷基、橋 連的二環(huán)烷基或Ar3,且被0-4個取代基取代，所述取代基選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、羥基烷 基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、芐氧基、C02R9、N(R，（Rn)、四氫呋喃基、四氫吡喃基和Ar 4; R8是氣或烷基； 或者R7和R8與它們所連接的氮一起是氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基 或四氫異喹啉基，且被0-2個選自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代； R9是氣、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、（（羥基烷基）烷氧基）烷氧基或（（烷氧基）焼 氧基）烷氧基； Rici是氣、烷基、環(huán)烷基、烷基幾基或烷氧基幾基； R11是氣或烷基； 或者R113和R 11與它們所連接的氮一起是氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉 基，且被0-2個選自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代； R12是氫或烷基； R13是氣、烷基、環(huán)烷基、烷基幾基或烷氧基幾基； R14是氫或烷基； 或者R13和R 14與它們所連接的氮一起是氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉 基，且被0-2個選自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代； L是亞烷基、亞環(huán)烷基、（環(huán)烷基）烷基、（烷基）環(huán)烷基或烷基（環(huán)烷基）烷基，且被 0-2個取代基取代，所述取代基選自烷氧基、羥基、CO2R12和CONR 13R14; Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基，且被1個CON(Rs) (R6)和被0-3個取代基取代，所述取代 基選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基； Ar2是被0-3個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵 代烷氧基； Ar3是苯基、茚滿基、芴基、聯(lián)苯、三聯(lián)苯、吡啶基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、 噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噁唑基、吲哚啉基或二苯并呋喃基，且被 0-3個取代基取代，所述取代基選自氰基、鹵素、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烷基、（CO2R12)烷 基、（CO2R12)烯基、（CON (R13) (R14))烷基、苯基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基羰基、CO2R12和 C0N(R13) (R14); 或者Ar3是被1個取代基取代的苯基，所述取代基選自芐基、四唑基氧基、噻唑基、苯基 吡唑基、甲基噁二唑基、噻二唑基、三唑基、甲基三唑基、四唑基、吡啶基和二甲氧基嘧啶基； 且 Ar4是苯基、茚滿基、四氫萘基、異色滿基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吡啶基、吡唑基、咪 唑基或三唑基，且被0-3個取代基取代，所述取代基選自氰基、鹵素、烷基、烯基、鹵代烷基、 烷氧基和鹵代烷氧基、N(R13) (R14)和烷基C0。2. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X和Y是N且Z是CH; R1是鹵代烷基； R2是（Ar 2)烷基； R3是氫； R4是氫； R5是R6是氛或烷基； R7是氣、烷基、環(huán)烷基或Ar 3; R8是氛或烷基； 或者R7和R 8與它們所連接的氮一起是哌啶基、嗎啉基或四氫異喹啉基； L是亞烷基； Ar1是被1個CON(Rs) (R6)取代的吡啶基； Ar2是被0-3個鹵素取代基取代的苯基；且 Ar3是苯基、異噁唑基、噻唑基或噻二唑基，且被0-3個取代基取代，所述取代基選自氰 基、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基。3. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 1是鹵代烷基；R 2是（Ar 2) 烷基；R3是氫；R4是氫；R7是氫、烷基、環(huán)烷基或Ar35L是Mr1是被1個CON(Rs) (R6)取代的苯基；Ar2是被1個鹵素取代的苯基；且Ar 3是苯基、異噁唑基、噻唑基或噻二唑 基，且被0-1個選自氰基、鹵素和烷基的取代基取代。4. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是鹵代烷基。5. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 1是三氟乙基。6. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 2是（Ar 2)烷基或（Ar2)環(huán) 烷基。7. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是氫且R4是氫。8. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7是氫、烷基、環(huán)烷基或Ar3; R8是氫或烷基；或R7和R8與它們所連接的氮一起是哌啶基、嗎啉基或四氫異喹啉基。9. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7是Ar 3。10. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L是11. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar 1是被1個CON(Rs) (R6) 取代的吡啶基。12. -種組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可 接受的載體。13. 權(quán)利要求12所述的組合物，所述組合物進(jìn)一步包含至少一種具有對HCV的治療益 處的額外化合物，其中所述化合物選自干擾素、環(huán)孢素、白介素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV 絲氨酸蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白抑制劑、HCV 進(jìn)入抑制劑、HCV組裝抑制劑、HCV釋出抑制劑、HCV NS5A蛋白抑制劑、HCV NS5B蛋白抑制 劑和HCV復(fù)制子抑制劑。14. 一種治療丙型肝炎感染的方法，所述方法包括給患者施用治療有效量的權(quán)利要求 1的化合物。15. 權(quán)利要求14所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括施用至少一種具有對HCV的治療益 處的額外化合物，其中所述化合物選自干擾素、環(huán)孢素、白介素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV 絲氨酸蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白抑制劑、HCV 進(jìn)入抑制劑、HCV組裝抑制劑、HCV釋出抑制劑、HCV NS5A蛋白抑制劑、HCV NS5B蛋白抑制 劑和HCV復(fù)制子抑制劑。
【專利摘要】本公開內(nèi)容提供了式I的化合物，包括藥學(xué)上可接受的鹽，以及使用所述化合物的組合物和方法。所述化合物具有對抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，且可以用于治療HCV感染者。
【IPC分類】C07D401/14, A61K31/506, A61P31/12, C07D401/12, C07D417/14, C07D413/14
【公開號】CN105164115
【申請?zhí)枴緾N201480025051
【發(fā)明人】汪濤, C.阿拉, P.M.斯科拉
【申請人】百時美施貴寶公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2014年3月5日
【公告號】WO2014138199A1