專利名稱：：治療丙型肝炎的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化合物、藥物組合物、以及使用這些化合物或組合物來治療病毒感染或者影響病毒IRES活性的方法。
背景技術(shù)：
：據(jù)報道，全世界大約有1億7千萬人口感染有丙型肝炎病毒(HCV)，其是丙型肝炎的致病劑。HCV感染中的70—80%導(dǎo)致慢性肝臟感染，這又會導(dǎo)致嚴(yán)重的肝病，包括肝纖維質(zhì)生成、硬化、以及肝細(xì)胞癌(115)。HCV屬于黃病毒科(F/flWWn'c/ae)之肝病毒屬(/fe;adv!'nw)(106)，并且包含正鏈9.6kbRNA基因組。HCV基因組的特征包括5'-未經(jīng)反應(yīng)的區(qū)域(UTR)，其編碼內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(IRES)，而該位點定向編碼3,010個氨基酸的多蛋白的單個長的可讀框(ORF)的翻譯。該HCVORF之后接著是可變長度的3'-UTR，其取決于HCV變體，并編碼引發(fā)反基因組鏈合成所需的序列(79)。HCVRES和3'-UTR都編碼RNA結(jié)構(gòu)中基因組翻譯和復(fù)制所需要的區(qū)域。HCV多蛋白在翻譯后被處理為至少IO個成熟的病毒蛋白，包括結(jié)構(gòu)蛋白核(推定核殼)、El和E2以及非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白NS2—NS5B。已證實在HCVIRES介導(dǎo)的翻譯中涉及三個不同的元件(1)HCVIRES球狀結(jié)構(gòu)的完整性，(2)HCV基因組的3'端區(qū)域；以及(3)與HCVIRES元件相互作用并且有助于翻譯起始的反式作用細(xì)胞因子(35)。真核細(xì)胞中蛋白合成的起始主要遵循5'帽依賴性的第一AUG規(guī)則(61)。然而，已證實越來越多的病毒(6，12，28，31a，50，95，97，98，105，128)和細(xì)胞mRNAs(18，39，45，78,91，130)是使用IRES元件來定向翻譯起始。在1992年，已在HCVRNA棊因組的5'UTR中報道了IRES元件(129)，表明病毒蛋白的合成是以帽依賴性的方式起始的。可以使用雙順反子表達(dá)體系來定義和評估IRES元件的作用。該測試體系包含兩種不同的報道基因，其中5'-近側(cè)報道基因是通過帽依賴性的翻譯機制鏈表達(dá)的，而第二種報道基因僅在嵌入基因間空間的上游序列包含IRES序列元件時才被表達(dá)。通過使用該體系，HCV5，UTR中的推定IRES被無任何疑問地證明起到病毒蛋白翻譯控制中的IRES的作用(133)。體外翻譯，RNA轉(zhuǎn)染、以及突變發(fā)生研究為HCV5'UTR包含IRES元件提供了進(jìn)一步的證據(jù)(23，41，42，108，129，132，133，134)。體外研究和基于細(xì)胞的研究都證實HCVIRES將細(xì)胞翻譯起始因子導(dǎo)向病毒RNA的內(nèi)部位點(56，58,120)，因此功能性地證實了HCVIRES活性?？傊?，這些結(jié)果證實HCV5'-UTR包含IRES元件，后者在HCV蛋白翻譯的內(nèi)部起始機制中起到積極且關(guān)鍵的作用。IRES是HCV基因組中最保守的區(qū)域之一，放映了其對于病毒復(fù)制和蛋白合成的基本性質(zhì)(13，118，122)。雖然IRES的5'和3'序列都在翻譯起始的控制方面似乎發(fā)生作用(42，109，110，113,136)，但是HCVIRES功能的最小序列要求已被繪制是在核苷酸44-354之間的區(qū)域(40)。生化探測和計算機模型表明HCVIRES及其5'序列被折疊為由四個主要域以及假結(jié)組成的不同結(jié)構(gòu)(11，42，122)。域I包含小的莖一環(huán)結(jié)構(gòu)，其似乎不是IRES元件的功能部分，而域II、ni和IV包含HCVIRES活性(43，111)。HCVIRES的二級結(jié)構(gòu)和三級結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系以及它們的功能近來已被確認(rèn)(5，55，56，99，124)。域II和III由多個莖、環(huán)和凸起組成，而且對于IRES活性是重要的(23，40，51，52，54，56，64，74，75，93，107,108，110，124，127，131，139，141，142)。域H可誘發(fā)核糖體上的構(gòu)型改變，這被認(rèn)為涉及譯碼過程(124)。域III在不同的HCV株之間具有最高程度的結(jié)構(gòu)保守性。其包括黃病毒IRES的核，并具有6個亞域(40)。各種研究都己表明亞域IIId形成復(fù)雜的二級/三級結(jié)構(gòu)，而且對于起始活性是關(guān)鍵的(55，56，57，124，129)。域IV具有一個莖一環(huán)，其跨過起始密碼子，而且對于HCVIRES是特異性的(41，122)，但是域IV在1RES活性中的精確作用仍存有爭議(41，112)。HCVIRES的作用是定位病毒mRNA中的起始密碼子附近的翻譯機器。HCVIRES的翻譯起始機制明顯不同于5'-帽依賴性的翻譯起始的機制(7，21，31，35,61，71，72，81，88，96，114，123)。大多數(shù)的細(xì)胞帽端mRNA都利用多種起始因-了-(elF),它們對于翻譯起始過程是必需的。該過程的起始步驟需要與5'帽結(jié)構(gòu)相互作用并且將40S核糖體亞單位募柒在mRNA蛋白的帽近側(cè)區(qū)域。該復(fù)合物接著掃描該帽的3',直至達(dá)到AUG密碼子，并將在此起始翻譯(21，114)。然而，如果是HCV,貝ijIRES功能性地替代5'帽結(jié)構(gòu)，使得40S核糖體亞單位和elF3直接與RNA結(jié)合。HCVIRES的亞域IIId包藏著40S核糖體亞單位的結(jié)合位點，而且僅翻譯起始所需要的起始因子是elF2、elF3、和elF4E(15,58，94,100，120，124)。聚嘧啶序列段結(jié)合蛋白(track-bindingprotein)(PTB)禾QLa自身抗原是非規(guī)范翻譯起始因子，其結(jié)合并增強HCVIRES活性(1，2，3，4，5，30，48，49，53)。PTB是RNA拼接中所涉及的一種57-kDa蛋白，對于IRES介導(dǎo)的微小核糖核酸病毒mRNA以及一些細(xì)胞mRNA的有效翻譯起始也是必須的(10，11，36，53，59，89，92)。所述La自身抗原是一種52kDa的雙鏈RNA非纏繞蛋白，也增加骨髓灰質(zhì)炎病毒和細(xì)胞IRES的活性(38,85，86)。HCVIRES介導(dǎo)的翻譯起始中所涉及的其他細(xì)胞因子包括蛋白酶體a-亞單位PSMA7(62)、核糖體蛋白S5(26)、核糖體蛋白S9(24，25，100)、以及hnRNPL(33)。然而，這些這些RNA結(jié)合蛋白在HCVIRES介導(dǎo)的翻譯起始中的作用尚不清楚。近來有報道稱，干擾素(IFN)a對抗HCV復(fù)制的活性可通過降低La蛋白水平而靶向HCVIRES介導(dǎo)的翻譯起始(117)。還有報道稱，一些HCV蛋白，如NS5A、核(core)和NS4A/4B也涉及其中(143-146)。因此，阻斷IRES和非規(guī)范因子之間的相互作用的抑制劑有可能有效地抑制HCV復(fù)制并且沒有細(xì)胞毒性。目前，僅干擾素(1FN)a以及核苷類似物利巴韋林的組合在市場上有銷售，用于治療HCV感染。但是，這兩種藥物是免疫調(diào)節(jié)劑并具有有限的效力，較高的毒性，而且費用也高(80，83，84，138)。雖然治療結(jié)果在6個主要的HCV基因型中是可變化的，但僅大約一半的受治患者對治療有反應(yīng)，表明該病毒編碼可直接或者間接減弱IFN之抗病毒活性的蛋白制品。IFN是在應(yīng)答病毒感染時自然產(chǎn)生的，而且細(xì)胞暴露于IFN導(dǎo)致各種IFN刺激的基因(ISG)的誘發(fā)表達(dá)，而許多所述IFN刺激的基因具有抗病毒功能。1SG作用可在復(fù)制周期內(nèi)的多個點處限制病毒復(fù)制。仍需要更冇效地治療罹患HCV的患者的替代手段。具體而言，仍需要新型的抗病毒藥物，例如，其與目前的治療模式不具有交叉抵抗作用，而且與其他抗HCV藥物具有協(xié)同作用。在此引用的所有文獻(xiàn)都全文引用作為參考。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及化合物、藥物組合物、以及使用這些化合物或組合物來治療病毒感染或者影響病毒IRES活性的方法。圖1顯示了HCV-PV嵌合體構(gòu)建。PV的苜蓿葉樣RNA結(jié)構(gòu)是由基因組連接蛋白VPg封端的基本順式作用復(fù)制信號，其位于該基因組的5，端。實心(HCV)和空心(PV)方塊描繪了編碼病毒多肽的可讀框。HCV核心片段(第一組123個氨基酸)基因的位置用A核心表示?？傊?，該HCV-PV中的HCV特異性序列跨度為核苷酸18—710(139)。具體實施例方式A、本發(fā)明的化合物本發(fā)明一個方面涉及式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>其中X是-氫；-硝基；--CORa基團(tuán)，其中Ra是-Ci—C6院基，-C6—C8芳基，其任選被烷氧基或卣素取代，或_二烷基氛基^--COORx基團(tuán)，其中Rx是C,一CV烷基；-甲?；?；-<:6—(:8芳基，其任選被垸氧基取代;或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6院基，-C6—C8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個鹵素取代,或-5—6元雜芳基；Y是-氫；-鹵代烷基；-鹵素；-任選被一個或多個d—Q烷基取代的氨基；'其中Rc是氫、-CONHRx，其中Rx如上所定義，或-S02Rx，其中Rx如上所定義；或-苯并呋喃；-苯并噻吩；-二苯并呋喃；-二苯并噻吩；-苯并噻唑；-萘；-吲哚，其任選在氮原子上被C,一C6烷基取代;-0其中Rb是氫或C,一C6烷基，而n是0或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>--NHCORe基團(tuán),其中Re是:-Ci—cv院基)-C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C「C6院基,-烷氧基，-氰基，-硝基，或-鹵素--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；一CH20-Rf基團(tuán)，其中Rf是C6—Q芳基；--NRgRh基團(tuán)，其中Rg是d—C6烷基或氫，而Rh是氫或任選被烷氧基取代的C6—Cs芳基；-Ci—Ce焼基；-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C,一C6烷基，其任選被C6—C8芳基取代，-<:6—<:8芳基，其任選被-(:0011)(取代，其中Rx如上所定義，或-氨基；-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代--<:0011)(基團(tuán)，其中&如上所定義，或--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-<:6—(:8芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-羥基，-一個或多個鹵素，-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代-(:1一(:6烷基,或-羥基，-氨基，其任選被一個或多個Q—C6烷基取代，一NR,S02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而R,是-氫，-Ci—C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--NRjCORk基團(tuán)，其中Rk是-Ci一C6烷基,-氫，或-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，以及Rj是-氫，-Ci—C6院基,--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--N二N么N-基團(tuán)，或--COR!，其中R!是5或6元雜環(huán)，其任選被羥基取代-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，-硝基，-C,-C6垸基，其任選被以下基團(tuán)取代一NHS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或一NRxS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷氧基，-鹵素，-羥基，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--CORm基團(tuán)，其中Rm是-氨基，其任選被一個或多個d—Cs烷基取代，其中該一個或多個C,一d烷基任選被以下基團(tuán)取代-羥基-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個d—C6垸基取代，-烷氧基5-3—7元雜環(huán)，其任選被C,一C6烷基取代,任選被二烷基氨基取代，--NHRn基團(tuán)，其中R。是--CH2CONH2，或-C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-焼基？-一個或多個鹵素，-硝基,或-一個或多個垸氧基，--NR。CORp基團(tuán)，其中Rp是-C,一C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-烷氧基，或-C6—Cs芳基，-5或6元雜環(huán)，-C6—C8芳基,其任選被鹵素取代，5或6元雜芳基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代,氫，P或而且其中R。是:-Ci—C6院基,--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是-氫，-C|—C6院基，-鹵代烷基，-鹵代垸氧基,或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而且其中Rr是-C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代Ci一C6烷基，鹵代烷基，--ORs基團(tuán)，其中Rs是C6—Cs芳基，或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-&一(:6烷基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素,-烯基，-C6—Q芳基，或--COORx基團(tuán)，其中R/如上所定義，--COORx基團(tuán)，其中R、如上所定義，--NRtCOORu基團(tuán)，其中Ru是-(:1一012烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6—C8芳基，其任選被d—C6烷基或烷氧基取代-烯基，-烷氧基，-炔基，-鹵素，或-5或6元雜環(huán)，-C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-鹵素，或-<:1一(:6垸基，或-5或6元雜環(huán)，而且R,是-氫，-Ci—C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代垸基，或-鹵代烷氧基，—NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是-氫，--CORx，其中Rx如上所定義.或C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代陽鹵素，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-羥基,或-烷氧基，而且其中IU是-d—C6垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-鹵代烷基，-"_0:8芳基,或-5或6元雜環(huán)，-C2—C6烯基，-垸基氨基或二烷基氨基，其任選被鹵素取代,-5或6元雜環(huán)，或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代國Ci—C6院基，-5或6元雜環(huán)，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>其中Rz是氫或d—C6烷基，其任選被C6—Cs芳基取代，--SRx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，—S02Raa基團(tuán)，其中Raa是:-Ci—C6烷基，-氨基，-烷基氨基或二垸基氨基，其任選被羥基或-COORx基團(tuán)取代，其中Rx如上所定義，-5或6元雜芳基，-C6—Cs芳基，或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>--C(=S)NH2,或--PO(ORx)2,其中Rx如上所定義;-Rcc基團(tuán)，其中Rcc是-萘，-5或6元雜芳基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>-(:6—(:8芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代:-烷氧基，-輕基，-鹵素，-c,一cv烷基，其任選被氰基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,—C6烷基取代，--NHPORxRx，其中Rx如上所定義，--NReeCONRffRn"基團(tuán)，其中Ree是氫或d—C6垸基，其任選被鹵素取代，及Rff是-氫，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，—C6烷基，或--CORx，其中Rx如上所定義，--NRggCORhh基團(tuán)，其中Rhh是-氫，-<:|一<:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-卣素)或-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，其中所述烷基任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，-5或6元雜芳基，以及Rgg是:-氫，-Ci—C6院基，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基,或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個C,—Q烷基取代，一NR"S02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而R"是:-氫，-Ci—C6院基,-鹵代垸基，-鹵代垸氧基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義Z是-氫i-C,一C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-一個或多個鹵素,或-C6—Cg芳基5-C2—C6烯基；-C6—C8芳基，其任選被垸氧基或一個或多個C,一C6烷基取代;--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R是氫、鹵素或烷氧棊;R,是:-羥基;-鹵素；-鹵代烷基；-硝基-5或6元雜芳基；-5或6元雜環(huán)；-垸氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，-C6—C8芳基，或-5或6元雜環(huán)；-C6—C8芳基，其任選被烷氧基取代；--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義-C!一C6烷基，其任選被二烷基氨基或5或6元雜環(huán)取代；或^與R2—起形成R2是-石肖基；_氫；-鹵素-羥基；-C,一C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代;-氨基；-垸氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二烷基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)，其任選被C,一CV烷基取代，-5或6元雜芳基，或-<:6_(:8芳基；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-鹵代烷基；-酰胺基，其任選被以下基團(tuán)取代-羥基,或-C6—Cs芳基；-5或6元雜芳基；--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；--NHCORjj基團(tuán)，其中是-垸氧基,或-氨基，其任選被一個或多個C,一CV烷基取代;--ORkk基團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳基；-->^80211)(基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R2與&一起形成R3是-氫；或-CH2OCORx,而&如上所定義;或其藥物學(xué)可接受的鹽。在式I的一些實施方案中，X是-石瞎；-氰基；--CORa基團(tuán)，其中Ra是:-Ci—C6院基，-(:6—<:8芳基，其任選被烷氧基或鹵素取代,或-二烷基氨基；--COORx基團(tuán)，其中Rx是d—Ce烷基；-甲?；?；-^_<:8芳基，其任選被烷氧基取代；或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Cl—C6焼基,-C6—C8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個鹵素取代，或-5—6元雜芳基；Y是-鹵代烷基；-鹵素；-任選被一個或多個d—C6烷基取代的氨基；-苯并呋喃；-苯并噻吩；-二苯并呋喃；-二苯并噻吩；-苯并噻唑；-萘；-吲哚，其任選在氮原子上被d—C6垸基取代；-N、,其中Rb是氫或C,一C6烷基，而n是O或，其中Rc是氫、-CONHRx，其中Rx如上所定義，或-S02Rx,其中Rx如上所定義；或ON0，其中Rd是C廣CV烷基或C6—C8芳基；-NHCORe基團(tuán)，其中Re是-C)—C6院基；-<:6—<:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:-Ci—C6烷基,-烷氧基，-氰基，-硝基,或-鹵素；--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；一CH20-Rf基團(tuán)，其中Rf是C6—Cs芳基；--NRgRh基團(tuán)，其中Rg是d—C6烷基或氫，而Rh是任選被垸氧基取代的C6—C8芳基;-Ci—C6綜基；-5或6元雜芳基，其任選被以下棊團(tuán)取代-d—C6烷基，其任選被C6—C8芳基取代，-<:6—(:8芳基，其任選被-(:001^取代，其中i^如上所定義，或-氨基-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或陽-NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-^_<:8芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-垸氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-羥基，-一個或多個鹵素，-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代-d—C6烷基，或-羥基，-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，一NR,S02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Ri是-氫，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--NRjCORk基團(tuán)，其中Rk是-Ci—C6烷基，-氫,或-氨基，其任選被一個或多個Q—C6烷基取代，以及Rj是_氫，-Ci—C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧棊，--N-N乞N-基團(tuán)，或--COR,，其中R,是5或6元雜環(huán)，其任選被羥基取代，-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，_石肖基，-<:1一<:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代--NHSO;:Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或—NRxS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷氧基，-鹵素，-羥基，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--CORm基團(tuán)，其中Rm是-氨基，其任選被一個或多個C,—C6垸基取代，其中該一個或多個d—c,烷基任選被以下基團(tuán)取代-羥基-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個C!一C6烷基取代，-烷氧基，-3—7元雜環(huán)，其任選被d—C6烷基取代，該烷基仟選被二烷基氨基取代，--NHRn基團(tuán)，其中R,，是--CH2CONH2,或-。6—08芳基，其任選被以下基團(tuán)取代_烷基，-一個或多個鹵素，-硝基，或-一個或多個烷氧甚，-NRcCORp基團(tuán)，其中Rp是-01—<:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-'烷氧基，或-C6—Cg芳基，-5或6元雜環(huán)，-C6—C8芳基，其任選被鹵素取代，-5或6元雜芳基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，-氫，:o或而且其中R。是-Ci—C6院基j--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基,或-鹵代烷氧基，-NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是-氫，-C一C6院基，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基,或--COFU基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而且其中Rr是-<:6—(:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:-Cl一C6院基，-鹵代烷基，--ORs基團(tuán)，其中Rs是C6—Cs芳基,或--COORx基團(tuán)，其中&如上所定義，-<:1一(:6烷基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素，-烯基，-C6—C8芳基，和/或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--NRtCOORu基團(tuán)，其中Ru是-^一(:12垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6—C8芳基，其任選被d—C6烷基或烷氧基取代，-烯基，-烷氧基，-炔基，-鹵素，或-5或6元雜環(huán)，-C6—Cs芳基，其仟選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-鹵素，或-&一(:6烷基，或-5或6元雜環(huán)，而且R,是-氫，-C|—C6院基,--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代垸基,或-鹵代烷氧基，--NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是-氫，—CORx，其中PU如上所定義.或-<:1一06烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-羥基，或-烷氧基，而且其中IU是-<:1一(:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-鹵代烷基，-C6—Q芳基，或-5或6元雜環(huán)，-C2—C6稀基，-烷基氨基或二烷基氨基，其任選被鹵素取代,-5或6元雜環(huán)，或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6院基，-5或6元雜環(huán)，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>N——Rv，任選被C,—C6烷基取代，其中Ry是C廣C6烷基或氫，其中Rz是氫或C,一C6烷基，其任選被C6—C8芳基取代，--SK基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--S02Raa基團(tuán)，其中Raa是-Ci—C6燒基,-氨基，-烷基氨基或二烷基氨基，其任選被羥基或-COORx基團(tuán)取代，其中Rx如上所定義，-5或6元雜芳基，-C6—Q芳基，或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是-C(=S)NH2，或-PO(ORx)2,其中Rx如上所定義;——Rcc基團(tuán)，其中R"是5或6元雜芳基，C6-Cs芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，-羥基，-鹵素，-d—C6烷基,其任選被氰基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，--NHPORxRx，其中Rx如上所定義，--NReeCONRftRtr基團(tuán)，其中Ree是氫或d—C6烷基，其任選被鹵素取代，及Rff是鹵代烷基，鹵代烷氧基,-<:1一<:6垸基，或—CORx，其中Rx如上所定義，--NRggCORhh基團(tuán)，其中R,，h是-氫，-C,一CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-錢，或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，其中所一個或多個垸基任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，-5或6元雜芳基，以及Rgg是-氫，-Ci—C6烷基，-鹵代烷基，-鹵代垸氧基，或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，一NRiiS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而&是-氫，-C一C6院基，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，--CORx基團(tuán)，其中K如上所定義；Z是-Ci一C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-一個或多個鹵素，或-C6—Cs芳基；-<:2—<:6烯基；-C6—Cs芳基，其任選被烷氧基或一個或多個d—C6烷基取代;--COOK棊團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R是氫、鹵素或烷氧基；R,是_氫5-羥基；-鹵素；-鹵代烷基；-硝基；-5或6元雜芳基；-5或6元雜環(huán)；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，-<:6_(:8芳基，或-5或6元雜環(huán)；-<:6_(:8芳基，其任選被烷氧基取代;--C0I^基團(tuán),其中Rx如上所定義468頁-d—CV烷基，其任選被二烷基氨基或5或6元雜環(huán)取代；或R,與R2一起形成R2是-硝基；-氫；-鹵素；-羥基；-C,一<:6烷基,其任選被一個或多個鹵素取代；-氨基；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二烷基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)，其任選被d—CV烷基取代,-5或6元雜芳基，或-C6—Cs芳基(--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-鹵代烷基；-酰胺基，其任選被以下基團(tuán)取代-羥基,或-C6—C8芳基-5或6元雜芳基；--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；--NHCORjj基團(tuán)，其中&是_烷氧基；或-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代;--ORkk棊團(tuán)，其中R^是5—6元雜芳基；—NHS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R2與R,—起形成R3是-氫；或-CH2OCORx，而K如上所定義條件是當(dāng)X是被烷氧基取代的苯基，Y是苯基，R是氫，R,是鹵素，R2是氫，以及R3是氫，以及當(dāng)X是苯基、羥基苯基或吡啶基，Y是烷基，R是氫，R,是氫或羥基，R2是氫或羥基，以及R3是氫時，則Z是-d—C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-一個或多個齒素,或-C6—C8方基；-C2—C6烯基；.-<:6_(:8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個c,一C6垸基取代；--COORx基團(tuán)，其中I^如上所定義或在一些實施方案中，X是硝基或氰基。在另一些實施方案中，X是氰基。在一些實施方案中，Y是C6—Q芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代:-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-C,—C6烷基，其任選被-NHS02Rx基團(tuán)取代--NR。CORp基團(tuán)，其中Rp是-C,一C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-卣素，或-<:6—<:8芳基，或-5或6元雜環(huán)，而且其中Ro是氫--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是-氫，或-C|—C6院基，而且其中R「是C,一C6烷基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素，_烯基5或-C6—Cg芳基，--NRtCOORu基團(tuán)，其中Ru是—Cn烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-<:6—08芳基，其任選被d—C6烷基或烷氧基取代，-烯基，-垸氧基，-炔基，-鹵素，或-5或6元雜環(huán)，-C6—Q芳基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)，而且Rt是-氫，或-C「。6烷基，--NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是氫，而且其中Rw是C,一C6烷基，其任選被鹵素取代，其中Rz是C,一C6烷基，和/或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是-PO(ORx)2基團(tuán)。在其他的實施方案中，Y是C6—Cs芳基,其被以下基團(tuán)取代--NRqCONRqRr基團(tuán)，--NRtCOORu基團(tuán)，--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是-P0(0Rx)2基團(tuán)。所述C6—C8芳基可在對位、間位和/或鄰位被取代。在一些實施方案中，該C6—C8芳棊是苯基。在另一些實施方案中，該C6—Cs芳基是在對位被取代的苯基。在一些實施方案中，Y是在對位被-NRqCONRqRr基團(tuán)取代的苯基。在一些實施方案中，Y是在對位被-NRtCOORu基團(tuán)取代的苯基。在一些實施方案中，Y是在對位被-NRvS02Rw基團(tuán)取代的苯基。在另一些實施方案中，Y是在對位被-NHP0(0Rx)2基團(tuán)取代的苯基。在一些實施方案中，Z是-^_(:6垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基,或-一個或多個鹵素，或者-C2—C6烯基o在另一些實施方案中，Z是d—C6烷基。在另一些實施方案中，Z是C2—C5烷基。在另一些實施方案中，Z是環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、乙基或環(huán)戊基。在一些實施方案中，R是氫。在一些實施方案中，R,是-氫；-垸氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，-(:6—<:8芳基，或-5或6元雜環(huán)；或R,與R2—起形成在一些實施方案中，R2是-氫；-鹵素；-羥基；-C,一C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代；-氨基；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二垸基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)，其任選被d—C6烷基取代,-5或6元雜芳基，或-C6—Q芳基；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R2與R'—起形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>在另一些實施方案中，R,與R2中至少一個是羥基或任選被以下基團(tuán)取代的烷氧基-一個或多個鹵素，-C6—Cg芳基-5或6元雜環(huán)基，或者R2是-OCORx基團(tuán)、-ORkk基團(tuán)或被以下基團(tuán)取代的烷氧基--OCORx基團(tuán)，-二垸基氨基，其任選被垸氧基取代，-5或6元雜環(huán)基，其被d—C6垸基取代，或-5或6元雜芳基。在其他實施方案中，R2是-0Rkk基團(tuán)或被以下基團(tuán)取代的烷氧基-二垸基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)基，其任選被Q—C6烷基取代,或-5或6元雜芳基。在其他實施方案中，R2是C,一C6垸氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-5或6元雜環(huán)基，其任選被C,一C6烷基取代,或-5或6元雜芳基。在一些實施方案中，R3是氫。在一些實施方案中，X是氰基Y是C6—Cs芳基,其被以下基團(tuán)取代--NRqCONRqRr基團(tuán)，--NRtCOORu基團(tuán)，--1^5021^基團(tuán)，或-陽NHPO(ORx)2基團(tuán)，Z是-(:1-<:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，或-一個或多個鹵素，-(32—(:6烯基；R是氫；R,與R2中至少一個是羥基或任選被以下基團(tuán)取代的烷氧基:-一個或多個鹵素，-C6—C8方基-5或6元雜環(huán)基，或者R2是-OCORx基團(tuán)、-ORkk基團(tuán)或被以下基團(tuán)取代的烷氧基--OCORx基團(tuán)，.-二烷基氨基，其任選被垸氧基取代，-5或6元雜環(huán)基，其被d—C6垸基取代,或-5或6元雜芳基R3是氫。在一些實施方案中，Y是被-NRtCOORu基團(tuán)取代的苯基。在進(jìn)一步的實施方案中，Rt是氫，而Ru是-<:1一(:12垸基，其任選被一個或多個相互獨立地選fi以下組中的基團(tuán)取代-<:6_(:8芳基，其任選被鹵素取代，-烷氧基,其任選被一個或多個烷氧基取代，-氨基，其任選被一個或多個d—C6取代，-鹵素，或-5或6元雜芳基，-。2—(:6烯基，-C6—C8芳基，其任選被鹵素取代。在進(jìn)一步的實施方案中，Ru是d—Q垸基。在一些實施方案中，Y是被-NRqCONRql^基團(tuán)取代的苯基。在進(jìn)一步的實施方案中，Rq是氫，而Rr是-(:1一<:6垸基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-羥基，-垸氧基，-5或6元雜環(huán)，-5或6元雜芳基，或-C6—Cs芳基,其任選被鹵素取代，-C2—C6烯基，-Ci—C6院氧基,-5或6元雜環(huán)基。在進(jìn)一步的實施方案中，Rr是d—C6垸基。在一些實施方案中，Y是被-NRvS02Rw基團(tuán)取代的苯基。在進(jìn)一步的實施方案中，Rv是氫，而Rw是C,一C6烷基。在一些實施方案中，Y是被-NHP0(0Rx)2基團(tuán)取代的苯基。在一些實施方案中，Y是在對位被以下基團(tuán)取代的苯基--NRqCONRqRr基團(tuán)，--NRtCOORu基團(tuán)，-^113021^基團(tuán)，或一NHP0(0Rx)2基團(tuán)，Z是C|—C6院基，R2是任選被以下基團(tuán)取代的烷氧基-5或6元雜環(huán)基，其任選被C,一C6烷基取代，或-5或6元雜芳基Rs是氫。在一些實施方案中，所述的式l化合物不是化合物1。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括以下的化合物1、式l的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>X是-石瞎-氰基5--CORa基團(tuán)，其中Ra是-Ci一C6烷基,-<:6—<:8芳基，其任選被垸氧基或鹵素取代,或-二院基氨基；--COORx基團(tuán)，其中Rx是C,一C6垸基；-甲酰基；-C6—Cs芳基，其任選被垸氧基取代；或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Cl—C6院基，-Q-C8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個鹵素取代，或-5—6元雜芳基；Y是-鹵代垸基；-鹵素；-苯并呋喃；-苯并噻吩；-二苯并呋喃；-二苯并噻吩；-苯并噻唾；-萘；-吲哚，其任選在氮原子上被d—C6垸基取代；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>其中Rb是氫或C,一C6烷基，而n是0或，其中Rc是氫、-CONHRx，其中Rx如上所定義，或-S02Rx，其中I^如上所定義；或，其中Rd是d—C6烷基或C6—Q芳基;--NHCORe基團(tuán)，其中Re是:-C,一C6烷基；-"一(:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6烷基，-烷氧基，-氰基-石肖基，或-鹵素；--NHCOORx基團(tuán)，其中Rjn上所定義；--CFbO-Rf基團(tuán)，其中Rf是C6—Cs芳基;--NRgRh基團(tuán)，其中Rg是氫或C,一CV烷基，而Rh是氫或任選被烷氧基取代的C6—G芳基；-Ci—C6烷基；-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C,一CV烷基,其任選被Q—C8芳基取代，-<:6—<:8芳基，其任選被-(:001^取代，其中Rx如上所定義，或-氨基；-5或6元雜環(huán)，其任選被以下棊團(tuán)取代--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-C6—C8芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，其任選被以下棊團(tuán)取代-烷氧基，-羥基，-一個或多個鹵素，-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代-<:1一<:6烷基，或-羥基，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，一NRiS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Ri是-氫，-C|—C6院基,--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基,或-鹵代烷氧基，--NRjCORk基團(tuán)，其中Rk是-Ci—C6焼基,-氫，或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代,以及R」是-氫，-Ci—C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--COR,，其中R,是5或6元雜環(huán)，其任選被羥基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-^一(:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代'—NHS02Rx莊團(tuán)，其中Rjn上所定義，或—NI^S02Rx基團(tuán),其中Rx如上所定義，-鹵代烷氧基，-鹵素,-羥基，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--CORm基團(tuán)，其中Rm是-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，其中該一個或多個c,一c,烷基任選被以下基團(tuán)取代-羥基-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，-烷氧基，-3_7元雜環(huán)，其任選被d—C6垸基取代，該烷基任選被二烷基氨基取代，--NHRn基團(tuán)，其中Rn是--CH2CONH2,或-<:6—(:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代_烷基>-一個或多個鹵素，-石瞎，或-一個或多個烷氧基，一NR。CORp基團(tuán)，其中Rp是-(31_06烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-烷氧基，或-C6—C8芳基,-5或6元雜環(huán)，-<:6—(:8芳基，其任選被鹵素取代，-5或6元雜芳基，其任選被一個或多個d—Q/烷基取代，-氫，而且其中R。是-氫，--CORx基團(tuán)，其中K如上所定義，-鹵代垸基，或-鹵代烷氧基，--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是-氫，-Ci—C6院基,-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而且其中R「是-<:6—(:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:-鹵代烷基，--ORs基團(tuán)，其中Rs是C6—Q芳基，或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-Q—C6垸基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素，-烯基，-C6—Q芳基，和/或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，陽-NRtCOORu基團(tuán)，其中Ru是C,2烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6—C8芳基，其任選被d—CV烷基或烷氧基取代,-烯基，-烷氧基，-炔基，-鹵素，或-5或6元雜環(huán)，-C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-鹵素,或-Ci—(1!6烷基，或-5或6元雜環(huán)，而且Rt是-氫，-Ci—C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，—NRvS02Rw基團(tuán),其中Rv是:-氫，--CORx，其中Rx如上所定義.或-<^一0:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，--CORx基團(tuán)，其中K如上所定義，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-羥基,或-垸氧基，而且其中Rw是-C,一C6垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-卣代烷基，-<:6—(:8芳基，或-5或6元雜環(huán)，-C2—CV烯基,-烷基氨基或二烷基氨基，其任選被囟素取代，-5或6元雜環(huán)，或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6院基，-5或6元雜環(huán)，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>其中Rz是氫或C,一C6垸基，其任選被C6—Cs芳基取代，--SRx基團(tuán)，其中R、如上所定義，—SO;jRaa基團(tuán)，其中Raa是-Ci—C6院基,-氨基，-烷基氨基或二垸基氨基，其任選被羥基或-COOFU基團(tuán)取代，其中Rx如上所定義，-5或6元雜芳基，-C6—Cs芳基，或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是--C(=S)NH2,或--P0(0Rx)2，其中Rx如上所定義;~~Rcc基團(tuán)，其中Rcc是-萘，-5或6元雜芳基，C6—Q芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-垸氧基，-羥基，-鹵素，-^一(:6烷基，其任選被氰基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，--NHP0RxRx，其中Rx如上所定義，--NReeCONRtrRn"基團(tuán)，其中Ree是氫或d—C6烷基，其任選被鹵素取代，及Rff是-氫，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，-d—cv烷基，或--CORx，其中Rx如上所定義，--NRggCORhl,基團(tuán)，其中Rhh是-氫，-Q—C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-卣素，或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，其中所一個或多個垸基任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，-5或6元雜芳基，以及Rgg是-氫，-Ci—C6焼基，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基,或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代垸基，-5或6元雜環(huán)基，-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，一NRi,S02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Rii是:-氫，-Ci—C6院基,-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；Z是-C,一CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-一個或多個鹵素,或-<:6—(:8芳基；-C2—C6稀基i-C6—Q芳基，其任選被烷氧基或一個或多個C,—C6垸基取代;--COORx基團(tuán)，其中RJ口上所定義；或R是氫、鹵素或烷氧棊；Rl是-氫；-羥基；-鹵素；-鹵代烷基；-硝基；-5或6元雜芳基；-5或6元雜環(huán)；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，-<:6—(:8芳基，或-5或6元雜環(huán)；-05—<:8芳基，其任選被烷氧基取代；--CORx基團(tuán)，其中^如上所定義；-d—C6烷基，其任選被二烷基氨基或5或6元雜環(huán)取代；或Ri與R2—起形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>R2是-硝基；-氫；-鹵素；-羥基；-C,一C6烷基,其任選被一個或多個鹵素取代；-氨基；-垸氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二烷基氨基，其任選被垸氧基取代，-5或6元雜環(huán)，其任選被d—C6垸基取代，-5或6元雜芳基，或-C6—Cg芳基5—COOI^基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-鹵代烷基；-酰胺基，其任選被以下基團(tuán)取代-羥基，或-C6—Cg芳基i-5或6元雜芳基；--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；--NHCORjj基團(tuán)，其中Rjj是-垸氧基，或-氨基，其任選被一個或多個C,一CV烷基取代;--ORkk基團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳基；一NHS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R2與R,—起形成R3是-氫；或-CH2OCORx,而RJ卩上所定義;條件是當(dāng)X是被烷氧基取代的苯基，Y是苯基，R是氫，R,是鹵素，R2是氫，且R;是氫，以及當(dāng)X是苯基、羥基苯基或吡啶基，Y是垸基，R是氫，R,是氫或羥基，R2是氫或羥基，且R3是氫時，則Z是-<:1一(:6烷基，其被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-一個或多個鹵素,或-C6—。8芳基；-02—(:6烯基;-<:6-<:8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個c,一C6烷基取代；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或或其藥物學(xué)可接受的鹽。2、實施方案l的化合物，其中X是硝基或氰基。3、實施方案l的化合物，其中X是氰基。4、實施方案l的化合物，其中Y是C6—C8芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代:-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，-<:1_<:6烷基，其任選被-NHS02^基團(tuán)取代一NR。CORp基團(tuán)，其中Rp是-<:1一(:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，或-<:6—(:8芳基，或-5或6元雜環(huán)，而且其中R。是氫--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是_氫，或-C「C6烷基，而且其中RJ是C,一C6烷基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素，-烯基,或-<:6—"芳基，--NR,COORu基團(tuán),其中Ru是-C,一C,2烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6—Q芳基，其任選被C,一C6垸基或烷氧基取代,-烯基，-烷氧基，-炔基，-鹵素,或-5或6元雜環(huán)，-(:6_08芳基，其任選被垸氧基取代，-5或6元雜環(huán)，而且Rt是:-氫，或-Ci—C6烷基，一NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是氫，而且其中Rw是Q—C6烷基，其任選被鹵素取代；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>其中Rz是C,—C6垸基和/或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是-PO(ORx)2基團(tuán)。5、實施方案4的化合物，其中Y是被以下基團(tuán)取代的C6—Q芳基:--NRqCONRqRr基團(tuán)，--NRtCOORu基團(tuán)，-^1^5021^基團(tuán)，或—NHRbb基團(tuán)，中Rbb是-PO(ORx)2基團(tuán)。6、實施方案5的化合物，其中所述C6—Cs芳棊是苯基。7、實施方案6的化合物，其中T所述苯基是在對位被取代。8、實施方案7的化合物，其中Y是在對位被-NRqCONRqR「基團(tuán)取代的苯基。9、實施方案7的化合物，其中Y是在對位被-NRtCOORu基團(tuán)取代的苯基。10、實施方案7的化合物，其中Y是在對位被-NRvS02Rw基團(tuán)取代的苯基。11、實施方案7的化合物，其中Y是在對位被-NHPO(ORx)2基團(tuán)取代的苯基。12、實施方案l的化合物，其中Z是-(^_(:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，或-一個或多個鹵素，或-(^2—(:6烯基。13、實施方案l的化合物，其中Z是d—CV烷基。14、實施方案13的化合物，其中Z是C2—Cs垸基。15、實施方案14的化合物，其中Z是環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、乙基或環(huán)戊基。16、實施方案l的化合物，其中R是氫。7、實施方案l的化合物，其中R,是_氫；-烷氧基，其任選被如下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，-C6—C8芳基，或-5或6元雜環(huán)；或者R,與R2連接一起形成18、實施方案l的化合物，其中R2是-氫；-鹵素；-羥基；-C,一C6垸基，其任選被一個或多個鹵素取代；-氨基；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二烷基氨基，其任選被垸氧基取代，-5或6元雜環(huán)基，其任選被d—C6烷莊取代，-5或6元雜芳基，或-C6—。8芳基；--COORx基團(tuán)；或R2與Rl一起形成、人、。19、實施方案l的化合物，其中R,與R2中至少一個是羥基或任選被以下基團(tuán)取代的烷氧基-一個或多個鹵素，-<:6—(:8芳基-5或6元雜環(huán)基，或者R2是-OCORx基團(tuán)、-ORkk基團(tuán)或被以下基團(tuán)取代的烷氧基--OCORx基團(tuán)，-二烷基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)基，其被d—CV烷站取代，或-5或6元雜芳基。20、實施方案19的化合物，其中R2是任選被以下基團(tuán)取代的垸氧基-5或6元雜環(huán)基，其任選被d—C6烷基取代；或-5或6元雜芳基。21、實施方案20的化合物，其中R2是任選被以下基團(tuán)取代的d—C6垸氧基:-5或6元雜環(huán)基，其任選被Q—CV烷基取代；或-5或6元雜芳基。22、實施方案的化合物，其中R3是氫。23、實施方案1的化合物，其中X是氰基；Y是C6—Cs芳基，其被以下基團(tuán)取代-陽NRqCONRqRr基團(tuán)，--NRtCOORu基團(tuán)，-^11^021^基團(tuán)，或—NHPO(ORx)2基團(tuán)，Z是-<:1一<:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，或-一個或多個鹵素,或者-(:2—<:6烯基；r是氫；R|與r2中至少一個是羥基或任選被以下基團(tuán)取代的烷氧基-一個或多個鹵素，-C6—Cg方基，-5或6元雜環(huán)基，或者R2是-0C0Rx基團(tuán)、-ORkk基團(tuán)或被以下基團(tuán)取代的垸氧基--OCORx基團(tuán)，-二烷基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)基，其被d—CV烷基取代，或-5或6元雜芳基，以及R3是氫。24、實施方案23的化合物，其中Y被-NRqCONRqRr基團(tuán)取代的苯基。25、實施方案24的化合物，其中Z是d—CV烷基；以及R2是垸氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-5或6元雜環(huán)基，其任選被d—C6垸基取代；或-5或6元雜芳基。26、實施方案23的化合物，其中Y是被-NRtCOORu基團(tuán)取代的苯基。27、實施方案26的化合物，其中Z是C,—C6烷基；以及R2是烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-5或6元雜環(huán)基，其任選被Q—Q垸基取代；或-5或6元雜芳基。28、實施方案23的化合物，其中Y是被-NRvS02lU基團(tuán)取代的苯基。29、實施方案28的化合物，其中Z是d—C6烷基；以及R2是垸氧基，其任選被以下基團(tuán)取代--5或6元雜環(huán)基，其任選被d—Q烷基取代；或-5或6元雜芳基。30、實施方案23的化合物，其中Y是-NHPO(ORx)2基團(tuán)。31、實施方案30的化合物，其中Z是C,一C6烷基；以及R2是垸氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-5或6元雜環(huán)基，其任選被C,一C6烷基取代；或-5或6元雜芳基。32、實施方案1的化合物，其中X是-氰棊；或-甲?；?；Y是-5或6元雜芳基,其任選被C6—Cs芳基取代，任選被-COORx取代，其中Rx如上所定義；或-<:6—(:8芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-C！—Cg院基;-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代；-鹵素；-羥基；--<:01^基團(tuán)，其中111是任選被一個或多個(:1一06烷基取代的氨基；--NRaCORp基團(tuán)，其中Rp是C,一Q院基，其任選被烷氧基取代，且其中R,是氫；--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是氫，且其中Rr是C,一CV烷基；--NRtCOORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是d—C,2烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-^一(:8芳基；_卣素J或-5或6元雜環(huán)；—NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv氫，且其中Rw是-d—C6垸基；或-垸基氨基或二烷基氨基；0—S02Raa基團(tuán)，其中Raa是-氨基；或-烷基氨基或二垸基氨基；或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是-PO(ORx)2基團(tuán)，其中Rx如上所定義;Z是-<:1一<:6烷基;或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；R是氫，R,是-氫5-5或6元雜環(huán)；或-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素；或-5或6元雜環(huán)；R2是-氫；-羥基；-C,一CV烷基，其任選被一個或多個鹵素取代；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素；-5或6元雜環(huán)基，其任選被C,—CV烷基取代；或-5或6元雜芳基；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-酰胺基；-5或6元雜芳基；或--ORkk基團(tuán)，其中Rkk是5-6元雜芳基；以及R3是氫。33、實施方案32的化合物，其中X是氰基；Y是C6—Cs芳基，其被一個或多個以下基團(tuán)取代-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代；--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中氫，且其中Rr是C廣CV烷基；—NRtC00Ru基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是d—c,2烷基，任選被<:6—<:8芳基取代；或--NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv氫，且其中Rw是C,—C6烷基；Z是Ci一C6烷基；R是氫，R,是氫；R2是烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代--一個或多個鹵素；-5或6元雜環(huán)基，其任選被d—C6烷基取代；或-5或6元雜芳基；或R3是氫。34、實施方案32的化合物，其中X是氰基；Y是C6—Cs芳基，其被一個或多個以下基團(tuán)取代-Ci一C6烷基；-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代；-鹵素；--NR,COORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是-Ci—Ci2院基；--NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是氫，且其中Rw是:-(:|一(26垸基；或-烷基氨基或二垸基氨基；Z是Ci—C6院基；R是氫；R,是氫；R2是-OR^基團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳棊；以及R3是氫。35、實施方案32的化合物，其中X是氰基；Y是C6—Cs芳基，其被一個或多個以下基團(tuán)取代-Ci—(36烷基；-鹵素；--NRtCOORu基團(tuán)，其中R「是氫,且其中Ru是C,—Cp:烷基；--NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是氫，且其中Rw是-C,一C6垸基；或-烷基氨基或二烷基氨基；或--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是氫，且其中Rr是C,—C6垸基;Z是Ci一C6院基；R是氫，R'是氫；R2是-烷氧基，其任選被一個或多個鹵素取代；-酰胺；--ORkk基團(tuán)，其中Ra是5_6元雜芳基；或-5或6元雜芳基；以及R3是氫。36、實施方案35的化合物，其中X是氰基；Y是C6—Cs芳基，其被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素；陽-NRtCOORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是C,一C,2烷基；或-^1^021^基團(tuán)，其中Rv是氫，且其中Rw是C,—Q烷基；Z是Ci—C6院基；R是氫；R,是氫；R2是-ORkk基團(tuán)，其中Ra是5—6元雜芳基；以及R3是氫。37、實施方案36的化合物，其中所述Q—C8芳基是苯基。38、實施方案37的化合物，艽中所述苯基在對位被取代。39、實施方案38的化合物，其中丫是被^1^<:001^基團(tuán)取代的苯基，其中R,是氫，且其中Ru是C,一Cn烷基。40、實施方案38的化合物，其中Y是被鹵素以及-NR,COORu基團(tuán)取代的苯基，H.中Rt是氫，且其中Ru是C,一C,2垸基。41、實施方案38的化合物，其中Y是被-NRvS02Rw基團(tuán)取代的苯基，其中Rv是氫，且其中Rw是C,—C6烷基。42、實施方案38的化合物，其中Y是被C廣C6垸基和-NRtCOORu基團(tuán)取代的苯基:其中Rt是氫，且其中Ru是C,一d2烷基。43、實施方案35的化合物，其中X是氰基；Y是C6—C8芳基，K被-NR,COORu基團(tuán)取代，其中R,是氫，且其中Ru是C,一C^烷基；Z是Ci—C6綜基；R是氫；R2是烷氧基，其任選被一個或多個鹵素取代；以及R3是氫。44、實施方案35的化合物，其中R2是被一個或多個鹵素取代的烷氧基。45、實施方案43的化合物，其中所述C6—Cs芳基是苯基。46、實施方案45的化合物，其中所述苯基在對位被取代。47、實施方案35的化合物，其中X是氰基；Y是C6—Cs芳基，其被一個或多個以下基團(tuán)取代--NRtCOORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是C,一d2烷基；或--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中是氫，且其中Rr是C廣C6烷棊；Z是C|—C6綜基；R是氫，R,是氫；R2是5或6元雜芳基；以及R3是氫。48、實施方案47的化合物，其中所述Q—Cs芳基是苯棊。49、實施方案48的化合物，其中所述苯基在對位被取代。50、實施方案49的化合物，其中Y是被-NRtCOORu基團(tuán)取代的苯基,其中Rt是氫,且其中Ru是Q—Cn烷基。51、實施方案49的化合物，其中Y是C6—C8芳基，其被NRqCONRqRr基團(tuán)取代，其中Rq是氫，且其中Rr是d—C6垸基。52、實施方案35的化合物，其中X是氰基；Y是Q—C8芳基，其被-NRtCOORu基團(tuán)取代，其中Rt是氫，且其中Ru是C,—(212烷基；Z是Ci—Ce院基；R是氫；R,是氫；R2是酰胺；以及R3是氫。53、實施方案52的化合物，其中所述C6—Cs芳基是苯基。54、實施方案53的化合物，其中所述苯基在對位被取代。55、實施方案35的化合物，其中R2是被一個或多個鹵素取代的烷氧基。56、實施方案35的化合物，其中R2是-ORkk基團(tuán)，其中Ra是5—6元雜芳基。57、實施方案32的化合物，其中X是甲?；?；Y是C6—C8芳基，其被一個或多個以下基團(tuán)取代--NRtCOORu基團(tuán)，其中R,是氫，且其中Ru是C,—C,2烷基；或--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是氫，且其中R「是C,一CV烷基；Z是Ci—C6烷棊；R是氫；R!是氫;R2是烷氧基；以及R3是氫。58、實施方案32的化合物，其中X是氰基；Y是C6—Cs芳基，其被一個或多個以下基團(tuán)取代-Ci—C6院基(-鹵素；--NRtCOORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是d—C,2烷基，任選被C6—Q芳基取代；--NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是氫，且其中Rw是-C,一C6烷基；或-烷基氨基或二烷基氨基；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>Z是C|—C6烷基；R是氫；R,是氫；R2是被一個或多個鹵素取代的烷氧基；以及R3是氫。59、實施方案32的化合物，其中X是氰基；Y是C6—Cs芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代---NR。CORp基團(tuán)，其中Rp是任選被垸氧基取代的d—C6烷基，且其中R。是氫;Z是Ci一C6烷基；R是氫；R,是氫;R"是被5或6元雜芳基取代的烷氧基；以及R3是氫。60、實施方案32的化合物，其中X是氰基；Y是C6—Cs芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-Ci—C6烷基；-氨基，其被一個或多個d—C6垸基取代；-鹵素；--NR,ORp基團(tuán)，其中Rp是C,一CV烷基，且其中R。是氫；--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是氫，且其中Rr是d—CV烷基；--NRtCOORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是C,—C,2烷基；-^1^021^基團(tuán)，其中Rv是氫，且其中Rw是C廣CV烷基；或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是-PO(ORx)2基，且其中Rx如上所定義；Z是Ci—C6烷基；R是氫，R,是氫;R2是5或6元雜芳基；以及R3是氫。61、實施方案32的化合物，其中X是氰基；Y是C6—C8芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-氨基，其被一個或多個C,一C6烷基取代；--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是氫，且其中Rr是C,一(26垸基；--NRtCOORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是C,一C,2垸基，任選被以下基團(tuán)取代-<:6—(:8芳基；或-5或6元雜環(huán)；--NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是氫，且其中Rw是C,—CV烷基；OZ是Ci—C6烷基；R是氫，R是-5或6元雜環(huán)；或-烷氧基，其被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素；或-5或6元雜環(huán)；R2是氫；以及R3是氫。62、實施方案61的化合物，其中R,是5或6元雜環(huán)。63、實施方案61的化合物，其中R,是被一個或多個鹵素取代的烷氧基。64、實施方案61的化合物，其中Y是C6—Q芳基，其被-NR,COORu棊團(tuán)取代，其中Rt是氫，且其中Ru是d—C,2烷基，仟選被以下基團(tuán)取代-<:6—<:8芳基；或-5或6元雜環(huán)；以及R,是被一個或多個鹵素取代的垸氧基。65、式IIIa的化合物Y是C6—Cs芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是氫，且其中R「是C,—CV烷基;--NRtCOORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是C廣d2烷基；或-^11》021^基團(tuán)，其中Rv是氫，且其中Rw是d—C6烷基；Z是d—CV烷基；R是氫，R,是氫;R2是-垸氧基，其被一個或多個鹵素取代；或--ORkk基團(tuán)，其中Ra是5—6元雜芳基；以及R3是氫。66、實施方案65的化合物，其中_其中X是氫;Y是C6—Cs芳基，其被-NRtCOORu基團(tuán)取代,其中R,是氫，且其中R。是C,一C。烷基;Z是d—C6烷棊；R是氫；R是氫;R2是-ORkk基團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳基；以及R3是氫。67、實施方案65的化合物，其中所述C6—Cs芳基是苯基。68、實施方案65的化合物，其中所述苯基在對位被取代。69、藥物組合物，其包含(i)式1的化合物R3其中X是-石瞎；-氰基；--CORa基團(tuán)，其中Ra是一Ci—C6院基，-C6—C8芳基，其任選被烷氧基或鹵素取代,或-二烷基氨基J--COORx基團(tuán)，其中Rx是C,一C6垸基；-甲酰基；-(36—(:8芳基，其任選被烷氧基取代;或5或6元雜芳基，-K任選被以下基團(tuán)取代:-(:6—(:8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個鹵素取代,或-5—6元雜芳基；Y是-鹵代烷基；-鹵素-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代-苯并呋喃；-苯并噻吩；-二苯并呋喃-二苯并噻吩-苯并噻唑；-萘；-吲哚，其任選在氮原子上被C,一C6烷基取代；，其中Rb是氫或C,一C6烷基，而n是0或l;，其中Rc是氫、-CONHRx，其中Rx如上所定義，或-S02Rx，其中Rx如上所定義；或、o，其中Rd是C,一C6烷基或C6—Cs芳基--NHCORe基團(tuán)，其中Re是:-Ci—C6院基；-C6—Q芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6烷基,_烷氧基5-氰基，-硝基,或-鹵素；--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；—CH20-Rf基團(tuán)，其中Rf是C6—Cs芳基--NRgRh基團(tuán)，其中Rg是C,—C6烷基或氫，而Rh是任選被烷氧基取代的C6—Cs芳基；-Ci—C6烷基；-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C廣C6烷基,其任選被C6—Q芳基取代，-<:6_(:8芳基，其任選被-(:0011)(取代，其中Rx如上所定義，或-氨基；-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義-C6—C8芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-羥基，-一個或多個鹵素，-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代-(:1一<:6烷基，或-羥基，-氨基，其任選被一個或多個d—C6垸基取代，—NRiS02Rx基團(tuán),其中Rx如上所定義,而Ri是-氫，-Ci—Cg院基，一C0I^基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基,或-鹵代烷氧基，--NRjCORk基團(tuán)，其中Rk是-Ci—C6烷基,-氫，或-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代,以及Rj是-氫，-Ci—C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基,或-鹵代烷氧基，--N-N^N—基團(tuán)，或--COR,,其中R!是5或6元雜環(huán)，其任選被羥基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-硝基，-C,一C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-->^50211>:基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或--NRxS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷氧基，-鹵素，-羥基，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--CORm基團(tuán)，其中Rm是-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，其中該一個或多個d—C烷基任選被以下基團(tuán)取代-羥基-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-烷氧基，-3_7元雜環(huán)，其任選被d—CV烷基取代，該烷基任選被二烷基氨基取代，--NHRn基團(tuán)，其中Rn是--CH2CONH2,或-。6_<:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷基)-一個或多個鹵素，-硝基，或-一個或多個烷氧基，—NR。C0Rp棊團(tuán)，其中Rp是-d—Q烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-垸氧基,或-Q—Cs芳基，-5或6元雜環(huán)，-C6—Cs芳基，其任選被卣素取代，-5或6元雜芳基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-氫，而且其中R。是_氫，-C|—C6烷基,--CORx基團(tuán)，其中&如上所定義，-鹵代烷基,或-鹵代烷氧基，--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是-氫，-C|—C6烷基,-鹵代烷基，-鹵代垸氧基,或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而且其中I^是-<:6—0:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:-Ci—C6院基,-鹵代烷基，--ORs基團(tuán)，其中Rs是Q—Q芳基，或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-C,一C6烷基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素，-烯基，-<:6_(:8芳基，或--COORx基團(tuán)，其中&如上所定義，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--NRtCOORu基團(tuán)，其中Ru是-<:1一(:12烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6—C8芳基，其任選被d—C6垸基或烷氧基取代,隱烯基5-烷氧基，-炔基，-鹵素，或-5或6元雜環(huán)，-C6—Cs芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-卣素，或-。|_06烷基，或-5或6元雜環(huán)，而且Rt是-氫，Cl—C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基,或-鹵代烷氧基，--NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是-氫，—CORx，其中K如上所定義.或-C!一CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-羥基,或-垸氧基，而且其中Rw是-C,一C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-鹵代垸基，-<36_<:8芳基，或-5或6元雜環(huán)，-C2—C6烯基,-垸基氨基或二烷基氨基，其任選被鹵素取代-5或6元雜環(huán)，或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6院基,-5或6元雜環(huán)，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>其中Rz是氫或C,一C6烷基，其任選被C6—Q芳基取代，--SRx基團(tuán)，其中K如上所定義，--S02Raa基團(tuán)，其中R。a是-氨基，-烷基氨基或二垸基氨基，其任選被羥基或-COORx基團(tuán)取代，其中Rx如上所定義，-5或6元雜芳基，-(:6—<:8芳基，和/或—NHRbb基團(tuán)'其中Rbb是--C(=S)NH2,或--PO(ORx)2，其中Rx如上所定義;-Rcc基團(tuán)，其中Rec是-萘，-5或6元雜芳基，-<:6—(:8芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，-羥基，-鹵素，-c,—c6烷基，其任選被氰基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，--NHPORxRx，其中Rx如上所定義，--NReeCONRnR(r基團(tuán)，其中Ree是氫或C,一C6垸基，其任選被鹵素取代，及Rllf是-氫，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，-<:1一(:6烷基，或--CORx,其中Rx如上所定義，--NRggCORhh基團(tuán)，其中Rhh是-氫，-Q—CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-卣素，或-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，其中所述烷基任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，-5或6元雜芳基，以及Rgg是-氫，-Ci—C6烷基，-鹵代烷基，-卣代烷氧基，或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，和/或--NRiiS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Rii是-氫，-Ci—C6烷基，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；Z是-d—C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-一個或多個鹵素，或-<:6_(:8芳基；-0;—(:6烯基;-C6—Cs芳基，其任選被垸氧基或一個或多個C,一C6烷基取代；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>R是氫、鹵素或烷氧棊；R'是--氫s-羥基；-鹵素-鹵代垸基；-硝基；-5或6元雜芳基；-5或6元雜環(huán)；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，-(26_<:8芳基，或-5或6元雜環(huán)；-(36—(:8芳基，其任選被烷氧基取代；--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-C,一CV烷基，其任選被二烷基氨基或5或6元雜環(huán)取代；或Ri與R2—起形成r。Y。乂k。"、、R2是-石肖基；-氫；-鹵素；-羥基；-<:1一(36烷基，其任選被一個或多個鹵素取代；-氨基；-垸氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二烷基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)，其任選被C,一C6烷基取代，-5或6元雜芳基，或-<:6—(:8芳基；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義-鹵代烷基；-酰胺基，其任選被以下基團(tuán)取代-羥基，或-C6—C8芳基；-5或6元雜芳基；--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；--NHCORij基團(tuán)，其中R^是-垸氧基，或-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代;--ORkk基團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳基；一NHS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R2與R,—起形成R3是:-氫J或-CH2OCORx,而Rx如上所定義;條件是當(dāng)X是苯站、羥基苯基或吡啶基，Y是烷基，R是氫，R,是氫或羥基，R2是氫或羥基，且R3是氫吋，則Z是-C,-C6烷基，其被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-一個或多個鹵素，或-C6—Cs芳基；-C廣C6烯基；-<:6—(:8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個d—C6烷基取代；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或或者一種或多種其藥物學(xué)可接受的鹽；以及(ii)一種或多種藥物學(xué)可接受的賦形劑。70、一種治療個體被病毒感染的方法，其中所述病毒包括內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(IRES),該方法包括向有此需要的所述個體給藥一種或多種式I的化合物以及包含一種或多種式I化合物的藥物組合物其中:X是-硝基；-氰基;--CORa基團(tuán),其中Ra是:-C—C6院基，-<:6—<^芳基，其任選被烷氧基或鹵素取代，或-二烷基氨基；--COORx棊團(tuán),其中Rx是d—CV烷基；-甲酰基；-C6—Cs芳基，其任選被烷氧基取代；或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C|—C6烷基,-<:6—<:8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個鹵素取代,或-5—6元雜芳基；Y是-鹵代烷基-鹵素；-任選被一個或多個C,一CV烷基取代的氨基-苯并呋喃；-苯并噻吩；-二苯并呋喃；-二苯并噻吩；-苯并噻唑；-萘；-吲哚，其任選在氮原子上被d—C6烷基取代；,其中Rb是氫或C,一C6烷基,而n是0或其中Rc是氫、-CONHRx，其中Rx如上所定義，或-S02Rx，其中Rx如上所定義；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage162</formula>,其中Rd是C,一C6烷基或C6—Cs芳基；-NHCORe基團(tuán)，其中Re是-Ci—C6院基)一C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C「C6焼基，-烷氧基，-氰基-硝基.或-鹵素；--NHCOORx基團(tuán)，其中RJ卩上所定義；一CH20-Rf基團(tuán)，其中Rr是C6—Q芳基;--NRgRh基團(tuán)，其中Rg是C,一C6垸基或氫，而Rh是任選被烷氧基取代的C6—Cs芳基;-Ci一。6院基；-5或6元雜芳基，-K任選被以下基團(tuán)取代-<:1一(:6烷基,其任選被(:6—(:8芳基取代，-^_<:8芳基,其任選被-(:001^取代，其中Rx如上所定義，或-氨基-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-(:6_(:8芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-羥基，-一個或多個鹵素，-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6焼基？或-羥基，-氨基，其任選被一個或多個Q—Cs烷基取代，--NRiS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Ri是-氫，-Ci—cv院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代垸基,或-鹵代垸氧基，一NR」CORk基團(tuán)，其中Rk是-C|—C6烷基,-氫,或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，以及Rj是-氫，-Ci—C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--N=N+=^r基團(tuán)，或--COR"其中R,是5或6元雜環(huán)，其任選被羥基取代，-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，-石瞎，-C,一C6垸基，其任選被以下基團(tuán)取代一NHS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或一NRxS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷氧基，-鹵素，-羥基,--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--CORm基團(tuán)，其中Rm是-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，其中該一個或多個d—c,烷基任選被以下基團(tuán)取代-羥基-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，-烷氧基，-3—7元雜環(huán)，其任選被Q—C6烷基取代,該烷基任選被二烷基氨基取代，--NHRn基團(tuán)，其中Rn是--CH2CONH2,或-C6—Cs芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-院基5-一個或多個鹵素，-硝基，或-一個或多個烷氧基，-NR。CORp站團(tuán)，其中Rp是-^_<:6垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-烷氧基，或-C6—Cg方基,-5或6元雜環(huán)，-C6—Cs芳基,其任選被鹵素取代，-5或6元雜芳基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，,0或而且其中R。是-氫，-Ci—C6烷基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代垸基,或-鹵代烷氧基，--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是-氫，-Ci—C6焼基，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基,或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而且其中K是-<:6—(:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:-Ci—C6院基，-鹵代烷基，--ORs基團(tuán)，其中Rs是C6—C8芳基，或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-d—C6烷基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素，-烯基，-C6—Q芳基，和域--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--NRtCOORu基團(tuán)，其中Ru是-。|一^2烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6—C8芳基，其任選被d—C6垸基或垸氧基取代,-烯基，-烷氧基，-炔基，-鹵素，或-5或6元雜環(huán)，-C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-鹵素,或-Ci—C6院基，或-5或6元雜環(huán)，而且Rt是:-氫，-Ci—C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-卣代烷基，或-鹵代烷氧基，--NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是-氫，--CORx，其中&如上所定義,或-C,—CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，--CORx基團(tuán),其中Rx如上所定義，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-羥基，或-烷氧基，而且其中FUv是-d—C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-鹵代烷基，-C6—C8芳基，或-5或6元雜環(huán)，-(:2—<:6烯棊，-烷基氨基或二烷基氨基，其任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C,—C6烷基,-5或6元雜環(huán)，或ON——Ru，任選被C,一C6烷基取代，其中Ry是C,一C6烷基或氫,其中Rz是氫或d—C6烷基，其任選被C6—C8芳基取代，--SRx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，—S02Raa基團(tuán),其中Raa是-Ci—院基，-氨基，-烷基氨基或二烷基氨基，其任選被羥基或-COORx基團(tuán)取代，其中&如上所定義，-5或6元雜芳基，-C6—C8芳基，或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是1--C(=S)NH2，或--PO(ORx)2，其中Rx如上所定義;-Rcc基團(tuán)，其中Rcc是-萘，-5或6元雜芳基，-<:6—<:8芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，-羥基，-鹵素，-Ci一C6烷基，其任選被氰基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，--NHPORxRx,其中Rx如上所定義，--NReeCONRfrRff基團(tuán)，其中Ree是氫或C，一C6烷基，其任選被鹵素取代,及RfT是鹵代垸基,-鹵代垸氧基，-C廣CV烷基，或--CORx,其中Rx如上所定義，--NRggCORhh基團(tuán)，其中Rhh是-氫，-<:1一^烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-鹵素,或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，-氨基，其任選被一個或多個c,一cv烷基取代，其中所述烷基任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，-5或6元雜芳基，以及Rgg是-氫，-Cj—。6院基，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基,或--CORx基團(tuán)，其中K如上所定義，-鹵代垸基，-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個d—C6垸基取代，—NR,iS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Rii是-氫，-C，—C6烷基,-鹵代垸基，-鹵代烷氧基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；Z是--C,一C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-一個或多個鹵素,或-C6—Cs芳基-C2—Q烯基；-(:6_<:8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個c,一C6烷基取代;--COORx棊團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R是氫、鹵素或烷氧基；R!是_氫5-羥基；-鹵素；-鹵代烷基；-硝基；-5或6元雜芳基；-5或6元雜環(huán)；-垸氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，-<:6—(:8芳基，或-5或6元雜環(huán)；-C6—Q芳基，其任選被烷氧基取代;--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-C,一C6烷基，其任選被二烷基氨基或5或6元雜環(huán)取代；或R,與R2—起形成R2是-硝基；-氫；-鹵素；-羥基；-G—CV烷基,其任選被一個或多個鹵素取代；-氨基；-垸氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二烷基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)，其任選被C,一CV烷基取代，-5或6元雜芳基，或-C6—Cg芳基；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-鹵代烷基-酰胺基，其任選被以下基團(tuán)取代-羥基,或-<:6—<:8芳基；-5或6元雜芳基；--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義--NHCORjj基團(tuán)，其中Rjj是-烷氧基，或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代;--ORkk棊團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳基；--^1^021^基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R2與Ri—起形成:R3是-氫I或-CH2OCORx，而Rx如上所定義；或一種或多種其藥物學(xué)可接受的鹽。71、一種治療個體中丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有此需要的所述個體給藥一種或多種式I的化合物或者包含一種或多種式I的化合物的藥物組合物其中X是-石肖基；-氰基；--CORa基團(tuán)，其中Ra是:-Ci—C6院基，-C6—Cs芳基，其任選被烷氧基或鹵素取代,或-二烷基氨基i--COORx基團(tuán)，其中Rx是C,一C6垸基；-甲?；?"一<:8芳基，其任選被垸氧基取代；或-5或6元雜芳基，-K任選被以下基團(tuán)取代-C廠C6院基,-<:6—<:8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個鹵素取代，或-5—6元雜芳基；Y是-鹵代垸基；-鹵素；-任選被一個或多個d—C6垸基取代的氨基；-苯并呋喃；-苯并噻吩；-二苯并呋喃-二苯并噻吩；-苯并噻唾；-萘；-"引哚，其任選在氮原子上被d—C6烷棊取代；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>Rb，其中Rb是氫或d—Q烷基，而n是O或，其中Rc是氫、-CONHRx，其中Rx如上所定義，或-S02Rx，中K如上所定義；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>是C,一C6垸基或C6—Cs芳基--NHCORe基團(tuán)，其中Re是-C—C6院基；-C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:-Ci一C6烷基，-烷氧基，-氰基，-硝基，或-鹵素；--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；--(^20-1^基團(tuán)，其中Rf是C6—Cs芳基;--NRgRh基團(tuán)，其中Rg是d—C6烷基或氫，而Rh是任選被烷氧基取代的C6—Cs芳基;-C|—C6院基5-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C,一C6烷基,其任選被C6—Cs芳基取代，-<:6—(:8芳基，其任選被-(:00^取代，其中Rx如上所定義，或-氨基；-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-(:6—。8芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-羥基，-一個或多個鹵素，-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6焼基，或-羥基，-氨基，其任選被一個或多個c,一cv烷基取代，一NRiS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Ri是-氫，-Ci—Q院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代垸氧基，--NRjCORk基團(tuán)，其中Rk是-Ci—C6烷基，-氫，或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，以及Rj是-氫，-C—C6烷基，--CORx基團(tuán),其中K如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代垸氧基，—N二N、N-基團(tuán)，或--COR!,其中R,是5或6元雜環(huán)，其任選被羥基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，-硝基，-C!一CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代一NHS02Rx基團(tuán)，其中Rj卩上所定義，或一NRxS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷氧基，-鹵素,-羥基，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--COR,n基團(tuán)，其中Rm是-氨基，其任選被一個或多個Q—C6烷基取代，其中該一個或多個C,一C,垸基任選被以下基團(tuán)取代-羥基-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-烷氧基，-3—7元雜環(huán)，其任選被d—C6烷基取代，該烷基任選被二烷基氨基取代，--NHRn基團(tuán)，其中Rn是--CH2CONH2，或-C6—Q芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-陽烷基5-一個或多個鹵素，硝基，或-一個或多個垸氧基，一NR。CORpS團(tuán)，其中Rp是-<:1一^垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-烷氧基，或-C6—Cg芳基5-5或6元雜環(huán)，-<:6—0:8芳基,其任選被鹵素取代，-5或6元雜芳基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代,-氫，而且其中R。是-氫，-Ci—C6焼基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基,或-鹵代烷氧基，--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是-氫，-Ci—C6院基,-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而且其中R「是-(:6—08芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:-Ci—。6院基，-鹵代烷基，--ORs基團(tuán)，其中Rs是C6—Q芳基，或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-<:1_0:6烷基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素，-烯基，-<:6—<:8芳基，或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--COORx基團(tuán)，其中&如上所定義，-NRtCOORu基團(tuán)，其中Ru是-(:,一(:12烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6—C8芳基，其任選被d—C6烷基或烷氧基取代_烯基5-垸氧基，-炔基，-齒素，或-5或6元雜環(huán)，-(:6—(:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-齒素，或-C|—C6院基,或-5或6元雜環(huán)，-氫，-Ci—(26烷基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代垸氧基，--NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是-氫，--CORx，其中Rx如上所定義.或-^一(:6垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-羥基,或-烷氧基，而且其中Rw是-^_0:6垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-鹵代烷基，-<:6_0:8芳基，或-5或6元雜環(huán)，-C2—C6烯基，-烷基氨基或二烷基氨蓽，其任選被鹵素取代,-5或6元雜環(huán)，或-5或6元雜芳棊，其任選被以下基團(tuán)取代-C|—C6燒基,-5或6元雜環(huán)，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>其中Rz是氫或G—C6烷基,其任選被C6—Cs芳基取代，--SRx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-陽S02Raa基團(tuán),其中Raa是-Ci—C6烷基，-氨基，-烷基氨基或二烷基氨基，其任選被羥基或-COORx基團(tuán)取代，其中Rx如上所定義，-5或6元雜芳基，-<:6—<:8芳基，或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是--C(=S)NH2,或--PO(ORx)2，其中Rx如上所定義;~"Rcc基團(tuán)，其中Rcc是-萘，-5或6元雜芳基，-。6-(^芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，-羥基，-鹵素，-C,一C6烷基，其任選被氰基取代，-氨基，其任選被一個或多個q—cv烷基取代，--NHP0RxRx，其中Rx如上所定義，--NReeCONRffRff基團(tuán)，其中Ree是氫或C,一CV烷基，其任選被鹵素取代，及_氫5-鹵代烷基，-鹵代烷氧棊，-Ci—C6院基，或--C0Rx，其中&如上所定義，--NRggCORhh基團(tuán)，其中Rhh是-氫，-C,—C6垸基，其任選被以下基團(tuán)取代:-烷氧基，-卣素，或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，其中所述烷基任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，-5或6元雜芳基，以及Rgg是-氫，-C|—C6烷基，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基,或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代,和/或--NRiiS02Rx基團(tuán),其中Rx如上所定義，而Rii是-氫，-Ci—C6烷基，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；Z是-d—CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-一個或多個鹵素，或-C6—Cs芳基；-C2—C6烯基；-^一<:8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個d—C6垸基取代；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R是氫、鹵素或烷氧基；R,是-氫；-羥基；-鹵素；-鹵代烷基；-硝基；-5或6元雜芳基；-5或6元雜環(huán)；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，-C6—C8芳基，或-5或6元雜環(huán)；-C6—C8芳基，其任選被垸氧基取代；--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-C,一C6烷基，其任選被二烷基氨基或5或6元雜環(huán)取代；或R,與R2—起形成R2是-硝基；-氫；-鹵素；-羥基；-^一(:6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代；-氨基；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二垸基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)，其任選被C,一C6烷基取代，-5或6元雜芳基，或-C6—Cg芳基J--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義;-鹵代烷基；-酰胺基，其任選被以下基團(tuán)取代-羥基，或-C6—Cs芳基s-5或6元雜芳基；--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；--NHCORjj基團(tuán)，其中Rjj是-烷氧基，或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代;--ORkk基團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳基；-->^5021^基團(tuán)，其中Rx如上所定義或R2與Ri—起形成R3是-氫；或-CH2OCORx,而Rx如上所定義；或一種或多種其藥物學(xué)可接受的鹽。72、式lllb的化合物R3IIb其中X是氫；Y是-5或6元雜芳基，任選被C6—Q芳基取代，任選被-COORx取代，其中Rx如上所定義；或-C6—C8芳基，其任選被一個或多種以下基團(tuán)取代-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代；-鹵素；-羥基；--CORm基團(tuán)，其中Rm是任選被一個或多個C,一C6垸基取代的氨基；—NR。CORp基團(tuán)，其中Rp是任選被垸氧基取代的C,一C6烷基，且其中R。是氫；Z是--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是氫，且其中Rr是C,一C6烷基；--NRtCOORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是C,—C)2垸基，任選被以下基團(tuán)取代-<:6—(:8芳基；-鹵素；或-5或6元雜環(huán)；—NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是氫，且其中Rw是-Ci—C6院基;或-烷基氨基或二垸基氨基；_;其中Rz是氫或d—C6烷基；—S02Raa基團(tuán)，其中Raa是:_氨基J或-垸基氨基或二垸基氨基；或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是-P0(0Rx)2基團(tuán)，其中Rx如上所定義;C6院基^或0Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；R是氫，R,是-氫；-5或6元雜環(huán)；或-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素；或-5或6元雜環(huán)；R2是-氫；-徑基；-C,一C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素；-5或6元雜環(huán)基，其任選被C,一C6垸基取代；或-5或6元雜芳基；--COORx基團(tuán)，其中K如上所定義；-酰胺基；-5或6元雜芳基;或--ORkk基團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳基；以及R3是氫。73、實施方案72的化合物，其中X是氫；Y是C6—C8芳基，其被-NRtCOORu基團(tuán)取代，其中Rt是氫，且其中Ru是C廣C,2烷基;Z是Ci—C6烷基；R是氫；Ri是氫;R2是-ORkk基團(tuán)，其中Ra是5—6元雜芳基；R3是氫。74、選自化合物范圍866-1329、1484-2127、2129-2545中的化合物。75、實施方案74的化合物，其選自<table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table>在此所用術(shù)語"烷基"通常是指直鏈、支鏈或者環(huán)狀構(gòu)型或者環(huán)狀構(gòu)型與支鏈或直鏈組合的飽和烴基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、環(huán)己基、正庚基、辛基、正癸基等。在某些實施方案正，烷基取代基可以是C,一C,2或d—C8或C)一C6烷基。在此所用術(shù)語"烯基"通常是指基于一個或多個碳一碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烯基，如C2-CV烯基，包括3-丙烯基。在此所用術(shù)語"芳基"是指碳環(huán)芳香環(huán)結(jié)構(gòu)。芳基的范圍包括具有5—20個碳原了的芳香環(huán)。芳基環(huán)結(jié)構(gòu)包括具有一個或多個環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，例如單環(huán)、二環(huán)或二環(huán)化合物。芳基的例子包括苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、azulenyl、菲基(欺、菲)、以及萘基(欺、萘)環(huán)結(jié)構(gòu)。在某些實施方案中，該芳棊可任選被取代。在此所用術(shù)語"雜芳基"是指其中一個或多個環(huán)中的原子是非碳的元素(雜原子)的環(huán)狀芳香環(huán)結(jié)構(gòu)。雜原子通常為O、S或N原子。雜芳基范圍包括O、N和S雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)，并且可獨立選擇。所述環(huán)結(jié)構(gòu)可以包括具有一個或多個環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，例如單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)化合物。在某些實施方案中，雜芳基可以選自包含2個或者更多個雜原子、3個或更多個雜原子、或者4個或更多個雜原子的雜芳基。雜芳基可以選自包含5個或更多個原子、6個或更多個原子、或者8個或更多個原子的雜芳基。雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)的例子包括吖淀、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并呋喃、1，3-二嗪、1，2-二嗪、1,2-二唑、1,4-二氮雜萘、呋喃、呋咱、咪唑、吲哚，異噁唑、異喹啉、異噻唑、噁唑、嘌呤、噠咴、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯、喹啉、喹喔啉、噻唑、噻吩、1，3,5-三嚓、1，2,4-三嗪、1,2，3-二嗉、四唑以及喹唑啉。在此所用術(shù)語"雜環(huán)"是指其中一個或多個環(huán)中原子是非碳的元素(雜原子)的環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)。雜原子通常為O、S或N原子。雜環(huán)范圍包括O、N和S雜環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)，并且可獨立選擇。所述環(huán)結(jié)構(gòu)可以包括具有一個或多個環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，例如單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)化合物。雜環(huán)基的例子包括嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙內(nèi)酰脲基、戊內(nèi)酰胺基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基或四氫噻喃基等。在某些實施方案中，該雜環(huán)可任選被取代。在此所用術(shù)語"烷氧基"通常是指具有"O-R結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中R是如上定義的垸基。對于本發(fā)明，鹵素取代基可以獨立地選自鹵素，如氟、氯、溴、碘和砹。鹵代垸基是指被一個或多個鹵素取代的如上所定義的烷基。鹵代垸氧基是指被一個或多個鹵素取代的如上所定義的烷氧基。對于本發(fā)明，如果包括X、Y、Z、R、R,、R2、和R3的一個或多個官能團(tuán)連接在式(I)分子中，每個官能團(tuán)都出現(xiàn)在所公開化合物的任意位置處，則它們可獨立地選擇，而且可適當(dāng)?shù)鬲毩⑷〈?。另外，如果在本發(fā)明的分子中提及了更為上位的取代基，則應(yīng)理解到該上位取代基可以被更為具體的取代基置換，而且所得的分子仍在本發(fā)明分了-的范圍內(nèi)。術(shù)語"取代"或"任選取代"是指具體的取代基可被本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對于所述取代棊合適的化學(xué)基團(tuán)取代，除非特別提及化學(xué)基團(tuán)。在一些實施方案中，X選自化合物866-1329、1484-2127、2129-2545的X取代基。X取代基的非限制性例子包括以下者，其中符號*表示該構(gòu)建分子的連接鍵:<table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table>在一些實施方案中，X取代基是氫、氰基、或-CORa基團(tuán)，其中Ra是C^一C6烷棊、或二焼基氨基。在另一些實施方案中，X取代基選自以下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage195</formula>在另外的實施方案中，X取代基選自以下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage195</formula>在一些實施方案中，Y選自化合物866-1329、1484-2127、2129-2545的Y取代基。Y取代基的非限制性例子包括以下者<table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage197</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage198</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage219</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage228</formula>在一些實施方案中，Z選自化合物866-1329、1484-2127、2129-2545的Z取代基。在取代基的非限制性例子包括以下者<table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table>在一些實施方案中，Z取代基是氫；Ci一C6烷基，其任選被垸氧基、一個或多個鹵素或C6—Cs芳基取代；C2—C6烯基；或C6—Cs芳基，其任選被垸氧基取代。在另外一些實施方案中，Z取代基選自以下<table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table>在另外的一些實施方案中，Z取代基是氫；任選被C6—Cs芳基取代的C,一C6垸基；C2—CV烯基；以及任選被烷氧基取代的C6—C8芳基。在進(jìn)一步的實施方案中，Z取代基選自以下<table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table>在一些實施方案中，R取代基是以下者:<table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table>在一些實施方案中，R,選自化合物866-1329、M84-2127、2129-2545的R,取代基。R,取代基的非限制性例子包括以下者<table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table>在一些實施方案中，R2選自化合物866-1329、1484-2127、2129-2545的Rz取代棊。R2取代基的非限制性例子包括以下者<table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table>在一些實施方案中，R2取代基是氫任選被一個或多個鹵素取代的d—Q烷基；或烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代一個或多個鹵素、任選被d—C6烷棊取代的5或6元雜環(huán)基、或5或6元雜芳基。在另外一些實施方案中，R2取代基選自以下\<table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table>在一些實施方案中，R3選自化合物866-1329、1484-2127、2129-2545的R3取代基。R3取代基的非限制性例子包括以下者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage237</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage245</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage249</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage250</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage251</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage252</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage253</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage254</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage255</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage256</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage257</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage258</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage259</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage260</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage261</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage262</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage263</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage264</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage265</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage266</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage267</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage268</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage269</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage270</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage271</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage272</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage273</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage274</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage275</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage276</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage277</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage278</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage279</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage280</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage281</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage282</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage283</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage284</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage285</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage286</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage287</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage288</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage289</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage290</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage291</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage292</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage293</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage294</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage295</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage296</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage297</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage298</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage299</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage300</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage301</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage302</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage303</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage304</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage305</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage306</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage307</column></row><table>在一些實施方案中，化合物選自上述化合物866—1329、1484—2127、2129—2545。B.本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明的化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)的已知合成方法來制備。許多吲哚起始物可通過如下描述的路線或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的路線來制備。結(jié)構(gòu)II所代表的式I化合物可如以下合成路線A所示進(jìn)行制備用堿如叔丁醇鈉或鉀或者氫化鈉處理硝基甲烷而制得的硝基甲垸陰離子用經(jīng)活化的羧酸衍生物如?；鵬midazolideAl處理，由此可得到a-硝基酮衍生物A2。a-硝基酮A2與胺衍牛物A3的反應(yīng)，迎過混合成分A3和A4,然后在合適的溶劑如醉或非質(zhì)T溶劑中加熱，可得到硝-基烯胺A4。在質(zhì)了溶劑如乙酸中在室溫或者接近室溫下用醌A5處押.硝基烯胺A4,得到式II的化合物。I、合成路線A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage308</formula>結(jié)構(gòu)111所代表的式I化合物可如以下合成路線B所示進(jìn)行制備在合適的溶劑中，加熱或不加熱的情況下，有堿存在吋，例如無機堿，如碳酸鈉或碳酸鉀，或者有機堿，如三乙胺，用包含離去基團(tuán)L的反應(yīng)性烷基或芳基處理Bl，可得到結(jié)構(gòu)m的化合物。離去基團(tuán)的例子包括但不限于鹵素(如氯、溴或碘)或烷基或芳基磺酸根。結(jié)構(gòu)IV所代表的式I化合物可如以下合成路線C所示進(jìn)行制備結(jié)構(gòu)IV的化合物可通過對結(jié)構(gòu)Cl的吲哚進(jìn)行硝化來制備，以得到3-硝基吲哚C2。該硝化作用可通過用硝化劑如硝酸或者亞硝酸鈉在溶劑如乙酸、乙酸酐、硫酸中或者在包含有機溶劑如二氯甲烷的混合溶劑系統(tǒng)中處理Cl來實施。該反應(yīng)可在-3(fC至+50°C的溫度下舉行。用包含合適離i基團(tuán)L的反應(yīng)活性官能ffiR9(C3)處瑰C2形成結(jié)構(gòu)IV的化合物。反應(yīng)性官能團(tuán)包括l4不限于烷基和芳垸棊。L可代表鹵素，特別是氯、溴或碘或烷基磺酸酯。C2和C3之間的反應(yīng)可在合適的溶劑中在有無機堿如碳酸鉀或氫化鈉或者有機堿如三烷基胺存在的情況下舉行?；蛘撸鶊F(tuán)R9可代表芳基或雜芳基，而L可代表鹵素，如氯、溴或碘。該反應(yīng)可在極性或非極性溶劑中于室溫至200°C的溫度下在存在銅催化劑如Cul、堿如CS2C03或K3P04、以及任選地存在胺配體如1，2-雙(甲基氨基)乙烷或1,2-環(huán)己垸二胺的情況下舉行。可替代的方法是按照類似于如上所述的方式將Cl轉(zhuǎn)化為C4,然后舉行硝化反應(yīng)，以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)IV的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage310</formula>結(jié)構(gòu)V所代表的式I化合物可如以下合成路線D所示進(jìn)行制備用胺D2處理結(jié)構(gòu)Dl的P-酮基酯，通過在合適的溶劑如醇或非質(zhì)T溶劑中加熱，產(chǎn)生氨基巴豆酸酯衍生物D3。D3和醌D4之間在極性質(zhì)子溶劑如乙酸中的反應(yīng)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)V的化合物。IV、合成路線D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage310</formula>結(jié)構(gòu)VI化合物所代表的本發(fā)明化合物可通過以下合成路線E中描述的化學(xué)方法來制備,用例如酸或堿在含水溶劑或者水一有機混合溶劑中在室溫或者升高的溫度下處理結(jié)構(gòu)El的化合物，或者用親核劑如三溴化硼或二甲基甲硅烷基碘在合適的溶劑中處現(xiàn)，由此可將吲哚-3-羧酸酯E1轉(zhuǎn)化為吲哚-3-羧酸E2。E2型的化合物接著可活化，然后用E3型的胺處理，得到化合物E4。羧酸的活化例如可通過任何標(biāo)準(zhǔn)方法來實施。例如，所述酸E2可用偶聯(lián)劑如EDC1或DCC在存在胺E3的情況下在有或沒有HOBt時被活化，或者，該酸通過用例如亞硫酰氯或草酰氯處現(xiàn)酸而被活化為酰氯，或者通過用羰基二咪唑處理酸并接著進(jìn)行胺E3的處理而被活化為酰基imidazolide。如上所述，用包含合適的離去基團(tuán)L的反應(yīng)性官能團(tuán)R9(E5)處理E4,由此可將化合物E4轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)VI的化合物?；蛘撸珽l型的化合物可通過用E5處理而被轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)E6的化合物。吲哚-3-羧酸酯E6接著可通過如上所述的方法轉(zhuǎn)化為吲哚-3-羧酸E7。E7向結(jié)構(gòu)VI的化合物的轉(zhuǎn)化可通過如上所述的活化以及與胺E3的反應(yīng)來完成。V、合成路線E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage311</formula>結(jié)構(gòu)VII化合物所代表的本發(fā)明化合物可通過以下合成路線F中描述的化學(xué)方法來制備。吲哚化合物Fl可在DMF存在下用諸如磷酰氯的試劑舉行甲酰化，以形成吲哚-3-甲醛類化合物F2。向結(jié)構(gòu)VII化合物的轉(zhuǎn)化可如前所述通過用化合物F3處理F2來完成?；蛘?，F(xiàn)l型的化合物可首先轉(zhuǎn)化為F4,然后被甲?；癁榻Y(jié)構(gòu)VI1的化合物。VI、合成路線F結(jié)構(gòu)VIII所代表的式G化合物可如合成路線G中所述舉行制備。結(jié)構(gòu)Gl的"引哚-3-甲酸化合物可通過在含水條件下用諸如高錳酸鉀的試劑舉行氧化而被轉(zhuǎn)化為吲哚-3-羧酸衍生物。VU、合成路線G結(jié)構(gòu)IX所代表的式H化合物可如合成路線H所示來制備。結(jié)構(gòu)HI的吲哚-3-甲醛化合物可迎過各種方法被轉(zhuǎn)化為吲哚-3-腈衍牛物H2。用硝基垸烴如硝基丙烷在諸如磷酸氫銨的胺源存在下處理Hl，形成吲哚-3-腈H2衍牛物。得到化合物H2的另外途徑是通過中間體H3。Hl向肟衍生物H3的轉(zhuǎn)化后，可接著進(jìn)行脫水，例如用乙酸酐和堿處理所述肟，或所述肟與亞硫酰氯反應(yīng)，以形成H2?；衔颒2可接著如前所述與包含合適的離去基團(tuán)L的反應(yīng)性官能團(tuán)R9(H4)反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)IX的化合物?；蛘?，Hl可與包含合適的離去基團(tuán)L的反應(yīng)性官能團(tuán)R9(H4)反應(yīng)，以形成中間體H5，其可以如上所述與硝基烷烴反應(yīng)，形成吲哚-3-腈化合物IX。化合物IX也可如上所述通過轉(zhuǎn)化為肟H6、然后進(jìn)行脫水反應(yīng)來制備。VIII、合成路線H<table>tableseeoriginaldocumentpage313</column></row><table>結(jié)構(gòu)X所代表的本發(fā)明化合物也可如以下合成路線I所示來制備。吲哚化合物11可在合適的溶劑或溶劑混合物如DMF、CH3CN或二氧六環(huán)中用合適的tlt化劑如氯磺?；惽杷狨?l2)或二烷基磷?；惽杷狨ミM(jìn)行氰化，以得到結(jié)構(gòu)13的化合物?；衔?3可接著如前所述與包含合適的離去基團(tuán)L的反應(yīng)性官能團(tuán)R9(14)反應(yīng)，得到化合物X?；蛘呋衔颕I可與包含合適的離去基團(tuán)L的反應(yīng)性官能團(tuán)R9反應(yīng)，以形成結(jié)構(gòu)15的化合物，其接著如上所述被氰化，得到式X的化合物。IX、合成路線I結(jié)構(gòu)XI所代表的式J化合物可如以下合成路線J所示來制備。氨基巴豆酸酯化合物Jl可與胺J2反應(yīng)形成J3。J3與醌在極性質(zhì)子溶劑如乙酸存在下的反應(yīng)形成結(jié)構(gòu)XI的化合物。X、合成路線JXI結(jié)構(gòu)XII和XIII所代表的本發(fā)明化合物可如以下合成路線K所示來制備。結(jié)構(gòu)Kl的醛與烷基疊氮基乙酸酯K2在有機或無機堿存在下通過在合適的有機溶劑中一起加熱這些成分而進(jìn)行反應(yīng)，所述溶劑例如是質(zhì)了或非質(zhì)了溶劑，以形成a-疊氮基丙烯酸P脂K3。在合適的非反應(yīng)性有機溶劑如甲苯或二甲苯中加熱K3,可形成2-烷氧基羰基吲哚化合物K4。在合適的溶劑如醚或THF中用合適的還原劑如氫化鋁鋰還原所述酯官能團(tuán)，產(chǎn)生中間體K5。如前所述，用包含合適的離去基團(tuán)L的反應(yīng)性官能團(tuán)R9(K6)還原K5，形成化合物K7。如前所述，用氰化劑如氯磺酰基異氰酸酯對K7進(jìn)行氰化，形成化合物XII?；蛘?，用氯磺?；惽杷狨5進(jìn)行氰化，形成K8，該化合物可如前所述與包含合適的離去基團(tuán)L的反應(yīng)性官能團(tuán)R9(K6)反應(yīng)，得到化合物XII。以下舉例說明中間體K4的另外使用方法。在酸性或者堿性條件下對U引哚K4的2-烷氧基羰基進(jìn)行水解，然后脫羧基，形成中間體K9。脫羧基可在加熱的條件下實施，例如在合適的溶劑如甲苯、二甲苯或喹啉進(jìn)行加熱?；蛘?，可添加銅源，如青銅，以促進(jìn)脫羧基反應(yīng)。如上所述，K9與包含合適的離去基團(tuán)L的反應(yīng)性官能團(tuán)R9(K6)反應(yīng)，可形成化合物KIO。如前所述，用氰化劑如氯磺酰基異氰酸酯對K10進(jìn)行氰化，形成化合物XIII?；蛘?，用氯磺酰基異氰酸酯對K9進(jìn)行氰化，得到Kll，該化合物可如前所述與包含合適的離去基團(tuán)L的反應(yīng)性官能團(tuán)R9(K6)反應(yīng)，得到化合物XIII。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage316</formula>結(jié)構(gòu)XIV所代表的式L化合物可如以下合成路線L所示來制備。式Ll的化合物可在2-甲基上被鹵化，以形成2-溴甲基或氯甲基吲哚化合物L(fēng)2。該鹵化反應(yīng)可用諸如N-溴-或氯代琥珀酰亞胺的試劑來實施。該反應(yīng)可在合適的溶劑如氯仿、四氯化碳或THF中進(jìn)行，而且可在室溫至80。C的范圍內(nèi)實施。任選地，可添加自由基引發(fā)劑，如過氧化苯甲酰基或AIBN?；衔風(fēng)2接著與親核劑R5-W(L3)反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)XIV的化合物。該反應(yīng)可在合適的溶劑如THF、CH2Cl2或DMF中于0。C一120°C的溫度范圍下實施?？墒褂脡A如無機堿或者有機堿，所述無機堿例如是碳酸鉀，而有機堿例如是三垸基胺，以除去在該反應(yīng)中形成的酸?；鶊F(tuán)W可以是N、O或S原子。XII、合成路線LNBS或NCS結(jié)構(gòu)XV所代表的本發(fā)明的化合物可如以下合成路線M中所述進(jìn)行制備。結(jié)構(gòu)MI的苯胺化合物可被重氮化，而所得的重氮鏠鹽可被還原，以形成苯基肼化合物M2。該胼M2與酮M3之間在酸性條件下反應(yīng)，形成吲哚化合物M4。環(huán)化反應(yīng)的條件可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的典型條件，例如酸性條件，其中使用酸，例如Bronstead酸，如乙酸、鹽酸或多磷酸，或者Lewis酸，如氯化鋅。該反應(yīng)可在共溶劑如CH2Cl2或THF存在下通常在0。C—120°C的溫度范圍實施。如前所述，M4與包含合適的離去基團(tuán)L的反應(yīng)性官能團(tuán)R9(M5)反應(yīng)，得到化合物M6。用氰化劑如氯磺?；惽杷狨胚酠6進(jìn)行氰化，形成結(jié)構(gòu)XV的化合物?；蛘?，所述吲哚化合物M4可被氰化，以形成結(jié)構(gòu)M7的化合物。如上所述，M7與包含合適的離去基團(tuán)L的反應(yīng)性官能團(tuán)R9(M5)反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)XV的化合物。XIII、合成路線MNaNO,nh,SnCI2rNHNH7OH"—碳-7-烯，而且該反應(yīng)可在合適的有機溶劑中于室溫至150。C下進(jìn)行。XXX、合成路線AD結(jié)構(gòu)XXXVI和XXXVII所代表的式I化合物可如以下合成路線AE所示來制備。結(jié)構(gòu)AE1的3-"引哚羧酸(由合成路線E)轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)AE2的酰胺。結(jié)構(gòu)AE2的化合物可通過任意的標(biāo)準(zhǔn)方法來活化。例如，酸AE1可在氨存在下在有或沒有HOBt時用偶聯(lián)劑如EDC1或DCC進(jìn)行活化。或者，所述酸可如前所述被活化為酰氯或者酰基imidazolide，然后用氨處理。結(jié)構(gòu)AE2的U引哚-3-甲酰胺可在合適的溶劑中于室溫至200°C的溫度下與包含合適的離去基團(tuán)L的經(jīng)取代的酸或酮(AE3)反應(yīng)。該反應(yīng)可在添加或者不添加堿的情況下實施，以得到結(jié)構(gòu)XXXVI的噁唑化合物。還可在合適的有機溶劑中，在室溫或者室溫以上的溫度下用Lawesson試劑或者五硫化磷處理結(jié)構(gòu)AE2的吲哚-3-甲酰胺化合物，由此可將該伯酰胺化合物轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)AE4的硫代酰胺。所得的硫代酰胺化合物AE4可在合適的溶劑中在室溫一150°C的溫度下與包含合適的離去基團(tuán)l的經(jīng)取代的醛或酮(AE3)反應(yīng)。該反應(yīng)可在添加或者不添加堿的情況下實施，以得到結(jié)構(gòu)XXXVII的噻唑化合物。XXXI、合成路線AEXXXVIXXXVII結(jié)構(gòu)XXXVIII和XXXIX代表的本發(fā)明化合物可如以下合成路線AF所示來制備。結(jié)構(gòu)AF1的3-酮基吲哚化合物可被鹵化(例如溴化)，以形成結(jié)構(gòu)AF3的化合物。合適的溴化劑包括但不限于苯基三甲基三溴化銨(AF2)、N-溴琥珀酰亞胺或溴，而且可在各種有機溶劑中實施。在添加或者不添加堿的情況下，在合適的溶劑中于室溫一200。C的溫度下用AF4型酰胺化合物處理化合物AF3，由此得到結(jié)構(gòu)XXXVIII的噁唑化合物。添加或者不添加堿，化合物AF3在合適的溶劑中于室溫一150。C的溫度下用AF5型的硫代酰胺化合物處理，得到結(jié)構(gòu)XXXIX的噻唑化合物。XXXII、合成路線AFxxxvm結(jié)構(gòu)XL所代表的式I化合物可如以下合成路線AG所示來制備。結(jié)構(gòu)AGI的U引哚化合物可被溴化或碘化，以形成結(jié)構(gòu)AG2的化合物。溴化劑可包括但不限于溴或N-溴琥珀酰亞胺，而碘化劑可包括單氯化碘或雙-三氟乙酰氧基碘苯。34典-或溴吲哚化合物AG2與硼酸AG3的反應(yīng)(通常稱為Suzuki反應(yīng))可形成結(jié)構(gòu)XL的化合物。偶聯(lián)反應(yīng)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，并且包括在催化劑如四(二苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)或帶有增加的膦配體的乙酸鈀存在下實施該反應(yīng)。該反應(yīng)在合適的溶劑如DMF、甲苯、二甲氧基乙烷或二氧六環(huán)中于室溫至150nC的溫度范圍內(nèi)實施，而且通常存在堿，例如含水碳酸鈉或碳酸氫鈉，或者該堿可在無水條件下使用，如氟化銫或鉀?；蛘撸?-囟代"引哚AG2與強有機堿(烷基鋰或格式試劑)反應(yīng)，然后使所得的陰離子與三烷基硼酸酯試劑AG4反應(yīng)，由此將吲哚AG2轉(zhuǎn)化為吲哚-3-硼酸衍生物AG5。AG5型的化合物可在與以上類似的條件下與芳基和雜芳基溴化物和碘化物反應(yīng)，以形成結(jié)構(gòu)XL的化合物。XXX川、合成路線AG結(jié)構(gòu)XLI所代表的本發(fā)明的化合物可如以下合成路線AH所示來制備。結(jié)構(gòu)AH1的3-碘-或溴U引哚化合物可在有鈀催化劑存在的情況下與烯烴AH2反應(yīng)(通常稱為Heck反應(yīng))，以形成XLI型的化合物。該偶聯(lián)反應(yīng)可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進(jìn)行。催化劑和溶劑的選擇類似于合成路線AG中所述的。XXXIV、合成路線AH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage333</formula>結(jié)構(gòu)XLIl所代表的式I化合物可如以下合成路線AI所示來制備。結(jié)構(gòu)All的3-碘-或溴吲哚化合物可在鈀催化劑存在下與炔烴A12反應(yīng)(通常稱為Sonagashira反應(yīng))，以形成XLIl型的化合物。偶聯(lián)反應(yīng)可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進(jìn)行。一套典型的反應(yīng)條件包括使結(jié)構(gòu)All的吲哚化合物與炔基化合物A12在鈀源、銅輔助催化劑以及胺源存在下反應(yīng)，而且該反應(yīng)在室溫至150°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage334</formula>AI2XLIl結(jié)構(gòu)XLIII和XLIV所代表的本發(fā)明的化合物可如以下合成路線AJ所示來制備。結(jié)構(gòu)AJ1的硝基苯胺化合物通過與結(jié)構(gòu)AJ2的睛縮合以及環(huán)化被轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)XL川的吲哚化合物。該反應(yīng)可在合適的有機溶劑如DMF或二氧六環(huán)中進(jìn)行用堿處押.結(jié)構(gòu)XLIII的化合物，然后與包含合適的離去基團(tuán)L的反應(yīng)性官能團(tuán)Rg反應(yīng).由此可形成式XLIV的化合物。XXXVI、合成路線AJEE構(gòu)XLV—XLVI[l所代表的式I化合物可如以下合成路線AK所示來制備。結(jié)構(gòu)XLV的2-氨基吲哚化合物可在合適的有機溶劑中在堿如氫化鈉或碳酸鉀存在下用包含合適的離去棊團(tuán)L的反應(yīng)性官能團(tuán)R,5進(jìn)行垸基化，得到結(jié)構(gòu)XLVI的化合物。使用包含合適的離去基團(tuán)L的反應(yīng)性官能團(tuán)R、5類似地進(jìn)行第二次垸基化，得到結(jié)構(gòu)XLVI1的化合物。結(jié)構(gòu)XLV的化合物用結(jié)構(gòu)AK1的酰氯進(jìn)行酰基化，由此可制得結(jié)構(gòu)XLV川的化合物。該反應(yīng)通常在有機堿如三烷基胺或無機堿如碳酸鉀存在時在合適的有機溶劑中進(jìn)行。XXXVI1、合成路線AK<formula>formulaseeoriginaldocumentpage335</formula>結(jié)構(gòu)XLIX所代表的本發(fā)明的化合物可如以下合成路線AL所示來制備。結(jié)構(gòu)AL1的U引哚-3-羧酸可進(jìn)行活化，以得到結(jié)構(gòu)AL2的化合物。結(jié)構(gòu)AL2的化合物可例如是酰鹵或經(jīng)試劑如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙都碳二亞胺活化的羧酸。結(jié)構(gòu)AL2的化合物與結(jié)構(gòu)AL3的羥基脒反應(yīng)，形成O-酰基羥基脒AL4。羥基脒可商購得到或者通過用羥胺處理腈化合物來制備。在非反應(yīng)性有機溶劑如甲苯、二氯甲烷或二氧六環(huán)中于30°C—150°C的溫度范圍下加熱結(jié)構(gòu)AL4的化合物，得到結(jié)構(gòu)XLIX的化合物。(AL4)XLIX結(jié)構(gòu)XLX所代表的式I化合物可如以下合成路線AM所示來制備。式AMI的化合物(其中如上所定義的Rn是在所述吲哚上的l-3個取代基)用堿、碘化銅(I)以及取代的胺(Z-NH2，其中Z如上所定義)處理，形成結(jié)構(gòu)AM2的化合物。用2-氯乙?；群蛪A如二乙胺在溶劑，例如但不限于二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中，于室溫一回流的溫度下進(jìn)行環(huán)化，形成中間產(chǎn)物AM3，其隨后使用乙酸鈀(n)作為催化劑、膦配體以及堿如三乙胺在溶劑，例如但不限于四氫呋喃、二甲基甲酰胺或甲苯中，在室溫一回流的溫度下進(jìn)行環(huán)化，形成結(jié)構(gòu)AM4的化合物。用氫化物源如D舊AL-H在溶劑，例如但不限于二氯甲垸、四氫呋喃或甲苯中，于O'C—室溫的溫度下進(jìn)行還原和消除反應(yīng)，形成中間產(chǎn)物AM5。隨后形成產(chǎn)物XLX的步驟如上所述。XXX1X、合成路線AM<formula>formulaseeoriginaldocumentpage337</formula>結(jié)構(gòu)XLXI所代表的式I化合物可如以下合成路線AN所示來制備。式AN1的化合物可在溶劑，例如但不限于四氫呋喃、二氯甲垸或甲苯中，于室溫—回流的溫度下用三氟磺酸(triflate)源如三氟磺酸酐(triflicanhydride)以及堿如吡啶處理，形成中間產(chǎn)物AN2。AN2既可在氟化銫和碘化銅(I)存在下，在溶劑，例如但不限于四氫呋喃、二甲基甲酰胺或甲苯中，于室溫一回流的溫度下直接與鈀(0)以及R,2取代的三垸基錫化合物反應(yīng)，形成產(chǎn)物XLXI;或者分兩個步驟反應(yīng)，首先在鈀(n)和堿如乙酸鉀存在下，在溶劑，例如但不限于四氫呋喃、二氧六環(huán)或甲苯中，于室溫一回流的溫度下與頻哪醇硼垸源如二頻哪醇二硼垸偶聯(lián)，形成AN3，然后再于溶劑，例如似不限于四氫呋喃、二甲氧基乙烷或甲苯中，在室溫一回流的溫度下與鈀(0)、氟化銫以及合適的R12L化合物偶聯(lián)，形成XLXI。XL、合成路線ANC.本發(fā)明的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的另一個方面涉及一種治療個體中丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有此需要的所述個體給藥有效量的一種或多種如上所述的式I化合物或一種或多種其藥物學(xué)可接受的鹽或者包含有效量的一種或多種如上所述的式I化合物或一種或多種其藥物學(xué)可接受的鹽的藥物組合物。在此所用術(shù)語"治療"是指(i)防止疾病、紊亂或病癥在個人中發(fā)生，該個體有罹患該疾病、紊亂或病癥的傾向，但尚未被診斷罹患該疾病、紊亂或病癥；(ii)抑制疾病、紊亂或病癥，如使其停止發(fā)展；和/或(iii)緩解疾病、紊亂或病癥，如使該疾病、紊亂和/或病癥退化。在此所用術(shù)語"個體"是指動物或者任何具有感覺以及自主移動能力并且需要存在氧和有機食品的活生物體。非限制性的例子包括人、馬、豬、牛、鼠、犬和貓科中的成員。在一些實施方案中，該個體是哺乳動物或溫血脊椎動物。在另外一些實施方案中，該個體是人。在此所用術(shù)語"患者"是指人。Tf-bsse，R12LPd0R12SnBu3R-Pd0R4XLXI-Pd(II)(R11O)3B不囿于一種具體理論的限制，據(jù)信本發(fā)明的化合物通過直接干擾IRES的功能和/或通過與IRES以及細(xì)胞和/或病毒因子的相互作用而抑制IRES介導(dǎo)的起始、伸長和終止，即、翻譯。因此，本發(fā)明的另一個方面涉及一種治療個體中由野生型病毒或者對目前巿售的抗病毒藥具有耐藥性的病毒導(dǎo)致的感染的方法，其中所述野生型病毒或者耐藥性病毒具有內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(IRES)，該方法包括向有此需要的所述個體給藥有效量的一種或多種如上所述的式1化合物或一種或多種其藥物學(xué)可接受的鹽或者包含有效量的一種或多種如上所述的式I化合物或一種或多種其藥物學(xué)可接受的鹽的藥物組合物。此等病毒的非限制性例子包括微小核糖核酸病毒屬的病毒，如骨髓灰質(zhì)炎病毒、甲型肝炎病毒、柯薩奇病毒和鼻病毒冠狀病毒屬的病毒，如SARS;蟲媒病毒屬的病毒黃病毒屬的病毒，如黃熱病毒、登革病毒和西尼羅河病毒；皰疹病毒，如單純皰疹病毒和卡波濟(jì)肉瘤相關(guān)皰疹病毒，或者具有類似復(fù)制模式的其他病毒；以及HIV、人白血病病毒(HTLV)或者具有類似翻譯模式的其他病毒。本發(fā)明的另一個方面涉及抑制個體中HCVIRES介導(dǎo)的起始、翻譯和/或復(fù)制的方法，其包括向有此需要的所述個體給藥有效量的一種或多種如上所述的式I化合物或一種或多種其藥物學(xué)可接受的鹽或者包含有效量的一種或多種如上所述的式I化合物或一種或多種其藥物學(xué)可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明的一些方法包括給藥一種或多種式I的化合物或者包含一種或多種式i的化合物的藥物組合物，其中其中X是-硝基；-氰基；--CORa基團(tuán)，其中Ra是-C「C6烷基,-C6—C8芳基，其任選被垸氧基或鹵素取代，或-二烷基氨基；--COORx基團(tuán)，其中Rx是C廣CV烷基；甲?；籆6—Cs芳基，其任選被烷氧基取代；或5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C|一C6院基,-C6—C8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個鹵素取代,或-5—6元雜芳基；Y是-鹵代烷基；-鹵素；-任選被一個或多個C,一C6烷基取代的氨基；-苯并呋喃；-苯并噻吩；-二苯并呋喃；-二苯并噻吩；-苯并噻唑；-萘；-吲哚，其任選在氮原子上被C,一C6烷基取代;(CH2)n-0其中Rb是氫或C,一C6烷基，而n是0或1;NR，其中Rc是氫、-CONHRx，其中Rx如上所定義，或-S02Rx，其中Rx如上所定義；或其中Rd是C,一C6垸基或C6—Q芳基;--NHCORe基團(tuán)，其中Re是.-Ci—C6烷基；-06—<:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6烷基,-烷氧基，-氰基)-石肖基，或-鹵素；--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；—CH20-Rf基團(tuán)，其中Rf是C6—C8芳基；--NRgRh基團(tuán)，其中Rg是d—C6烷基或氫，而Rh是任選被烷氧基取代的C6—Cs芳基;-Ci一C6烷基；-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-d—C6烷基,其任選被C6—Q芳基取代，-。6—<:8芳棊，其任選被-(:0011)(取代，其中Rx如上所定義，或-氨基；5或6元雜環(huán)，艽仟選被以下基團(tuán)取代--COORx禍團(tuán)，其中Rx如上所定義，或--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；C6—C8芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-羥基，-一個或多個鹵素，-5或6元雜環(huán)，其任選被以下棊團(tuán)取代-d—cv烷基,或-羥基，-氨基，其任選被一個或多個Q—CV烷基取代，-^11|502^基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Ri是-氫，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--NRjCORk基團(tuán)，其中Rk是-Ci—C6烷基,-氫，或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，以及Rj是-氫，一Ci—C6焼基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基,或-鹵代烷氧基，或--COR,，其中R,是5或6元雜環(huán)，其任選被羥基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-硝基，-d—CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代一NHS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或一NRxS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷氧基，-鹵素，-羥基，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--CORm基團(tuán)，其中Rm是-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，其中該一個或多個d—C6烷基任選被以下基團(tuán)取代-羥基-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-垸氧基，-3—7元雜環(huán),其任選被d—C6烷基取代,任選被二烷基氨基取代，--NHRn基團(tuán)，其中Rn是--CH2CONH2，或-。6_<:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷基,-一個或多個鹵素，-硝基，或-一個或多個烷氧基，—NR。CORp基團(tuán)，其中Rp是-0,—(:6垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，一烷氧基；或-(:6—(:8芳基，-5或6元雜環(huán)，-C6—C8芳基，其任選被鹵素取代，-5或6元雜芳基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，-氫，而且其中R。是-氫，-Ci—C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基,或-鹵代烷氧基，--NRqCONRqR「基團(tuán)，其中Rq是-氫，-C|—C6院基，-鹵代烷基，-鹵代垸氧基，或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而且其中K是-C6—Q芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:-Ci—C6烷基,-鹵代烷基，--ORs基團(tuán)，其中Rs是C廣Cs芳基，或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-<:1一(:6垸基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素，-烯基，-C6—C8芳基，和/或--COORx基團(tuán)，其中&如上所定義，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--NRtCOORu基團(tuán)，其中Ru是-C,一Cn垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6—C8芳基，其任選被d—C6垸基或烷氧基取代，_烯基，-垸氧基，-炔基，-鹵素，或-5或6元雜環(huán)，-(:6—(:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-卣素，或-(:1—<:6垸基，或-5或6元雜環(huán)，而且Rt是-氫，-C|—C6烷基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代垸基,或-鹵代烷氧基，--NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是-氫，--CORx，其中Rx如上所定義.或-Ci一CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-羥基,或-烷氧基，而且其中Rw是-<:1一0:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-鹵代烷基，-C6—Cg芳基，或-5或6元雜環(huán)，-C2—C6烯基,-烷基氨基或二垸基氨基，其任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6院基，-5或6元雜環(huán)，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage347</formula>其中Rz是氫或C,一C6烷基，其任選被C6—C8芳基取代，--SRX棊團(tuán)，其中Rx如上所定義，—S02Raa基團(tuán)，其中Raa是-Ci一C6烷基,-氨基，-烷基氨基或二烷基氨基，其任選被羥基或-COORx基團(tuán)取代，其中Rx如上所定義，-5或6元雜芳基，-C6—<38芳基,和/或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是--C(=S)NH2,或--P0(0Rx)2，其中Rx如上所定義;-Rcc基團(tuán)，其中Rcc是-萘，-5或6元雜芳基，-C6—C8芳棊,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代:-烷氧基，-羥基.-鹵素.-<:1一(:6烷基，其任選被氰基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，—NHPORxRx，其中Rx如上所定義，--NReeCONRnR,r基團(tuán)，其中Ree是氫或C,—C6烷基，其任選被鹵素取代，及RfT是-氫，-鹵代烷基，-鹵代垸氧基，-(:1_<:6烷基，或--CORx，其中Rx如上所定義，--NRggCORhh基團(tuán)，其中Rhh是-氫，-C,一C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-齒素，或-氨基，其任選被一個或多個c,一cv烷基取代，-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，其中所述烷基任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，-5或6元雜芳基，以及Rgg是-氫，-Ci一C6院基，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基,或--COFU基團(tuán),其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，--NRiiS02lV基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Rii是:-氫，-Ci—C6院基，-鹵代垸基，-鹵代'烷氧基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；Z是-C,一C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-一個或多個卣素，或-C6—Cg芳基；-C2—C6烯基；-^_<:8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個c,一C6垸基取代;--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R是氫、鹵素或烷氧基；-氫；-羥基；-鹵素；-鹵代烷基；-硝基；-5或6元雜芳基；-5或6元雜環(huán)；-烷氧基，其任選被以下棊團(tuán)取代-一個或多個鹵素，-C6—Cs方基,或-5或6元雜環(huán)；-C6—C8芳基，其任選被烷氧基取代；--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-C,一CV烷基，其任選被二烷基氨基或5或6元雜環(huán)取代；或與R2—起形成(^。v--r。Y。乂k。乂、、R2是-石肖基；-氫；-鹵素；-經(jīng)基^-C,一CV烷基，其任選被一個或多個鹵素取代；-氨基-垸氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二烷基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)，其任選被一C6烷基取代，-5或6元雜芳基，或-<:6_(:8芳基；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-鹵代烷基；-酰胺基，其任選被以下基團(tuán)取代-羥基，或-C6—C8芳基i-5或6元雜芳基；--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；--NHCORjj基團(tuán)，其中Ry是-烷氧基,或-氨基，其任選被一個或多個C,—Q烷基取代;--ORkk基團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳基；一NHS02l^基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R2與Ri—起形成:R3是-氫；或-CH2OCORx，而Rx如上所定義。在此所用術(shù)語"有效量"是指產(chǎn)生所希望的作用的量。例如，該有效量可以是在個體中，特別是在人中，治療丙型肝炎病毒(HCV)感染所需要的量，治療由包含內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(IRES)的病毒導(dǎo)致的感染所需要的量，抑制HCVIRES介導(dǎo)的起始和/或翻譯所需要的量，或者抑制病毒復(fù)制或感染性所需要的量。在一些情況下，該所希望的作用可通過分析以下方而來測定(1)HCV-RNA的存在；(2)抗HCV抗體的存在；(3)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)的血清水平(ALT和AST在長期罹忠HCV的患者中是升高的)；(4)由HCV感染導(dǎo)致的肝細(xì)胞損壞，包括脂肪變性、纖維樣變性和肝硬變；(5)慢性HCV感染導(dǎo)致的肝細(xì)胞瘤；以及(6)HCV以及包含IRES元件的〗〔他病毒感染的肝外后遺癥(非限制性的例了包括癢癥、腦病、精祌紊乩如焦慮或仰郁)。每個個體的冇效量將取決于各種因素，包括該個體的體重、尺寸和健康。某個忠者的有效量可通過常規(guī)試驗來確定，這在臨床醫(yī)生的技能和判斷之內(nèi)。對于任意的化合物，該有效量可首先在細(xì)胞培養(yǎng)測試中或者在相關(guān)的動物模型(如黑猩猩、狨猴和tarmarins)中估算。動物模型也可用于測定合適的濃度范圍以及給藥途徑。此等信息接著就可用于測定給藥于人時有用的劑量和途徑。治療效力和毒性可通過細(xì)胞培養(yǎng)和實驗動物中標(biāo)準(zhǔn)的藥物學(xué)方法來測定，例如ED5o(在50%人數(shù)中為治療有效的劑量)和LD5o徵50%人數(shù)死亡的劑量)。治療效果和毒性效果之間的劑量比是治療指數(shù)，而且其可表示為EDso/LD5o的比值。在以下實施方案中，該有效量應(yīng)能實現(xiàn)大的治療指數(shù)。在進(jìn)一步的實施方案中，該劑量是在包括EDsq并且?guī)缀鯖]有或者沒有毒性的循環(huán)濃度范圍之內(nèi)。該劑量可在該范圍之內(nèi)改變，這取決于所用的劑型、患者的敏感度、以及給藥途徑。更具體而言，用本發(fā)明的化合物所觀察到的濃度一生物作用關(guān)系表明初始目標(biāo)血漿濃度范圍為約0.1嗎/ml—約100叩/mL，優(yōu)選為約1pg/mL—約50|ig/mL，更優(yōu)選為約5pg/mL—約50嗎/mL，甚至更優(yōu)選為約10pg/mL—約25嗎/mL。為達(dá)到此等血漿濃度，本發(fā)明化合物的給藥劑量可在0.1嗎一100,000mg之間變化，這取決于給藥途徑。文獻(xiàn)中已提供了對具體劑量和給藥方法的指導(dǎo)，而且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言通常是可得到的。通常情況下，對于體重為約40_約100kg的患者而言，所述劑量在約lmg/天_約10g/天之間，或約O.lg—約3g/天之間，或約0.3g—約3g/天之間，或約0.5g—約2g/天之間，其可以是單個劑量、分次劑量或者連續(xù)劑量(該劑量對于在該體重范圍以上或者之下的患者可進(jìn)行調(diào)節(jié)，尤其是體重為40kg以下的兒童)。根據(jù)需要治療的個體的相關(guān)因素，臨床醫(yī)師可確定精確的劑量。劑量和給藥方式都可進(jìn)行調(diào)節(jié)，以提供足夠水平的活性藥物或者維持所希望的作用。可被考慮的因素包括疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度、個體的總健康情況、年齡、體重和性別、飲食、給藥的時間和頻率、藥物組合、反應(yīng)敏感度、用其他HCV治療的經(jīng)歷、以及對治療的耐受性/反應(yīng)。長期作用的藥物組合物可每3—4天、每周給藥，忠者每二周給藥一次，這取決于具體制劑的半衰期和清除率。本發(fā)明的化合物以及組合物可通過本領(lǐng)域己知的給藥途徑給藥。非限制性的例了包括口服、眼、直腸、頰、局部、鼻、眼用、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈(單次注射和輸注)、腦內(nèi)、透皮、以及肺部給藥途徑。D.本發(fā)明的化合物的代謝物本發(fā)明化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。該產(chǎn)物可例如由于給藥化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等而產(chǎn)生，主要還是由于酶促過程。因此，本發(fā)明包括通過以下方法產(chǎn)生的化合物使本發(fā)明的化合物與哺乳動物組織或者哺乳動物接觸足夠長的時間，以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物。該產(chǎn)物通常使通過如下方法來鑒別的制備放射標(biāo)記的(如Cl4或H3)的本發(fā)明化合物，以可檢測的劑量(如大于約0.5mg/kg)將其給藥于哺乳動物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或者給藥于人，允許足夠的時間進(jìn)行代謝(通常約30秒至30小時)，然后從尿、血液或者其他生物樣品中分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。這些產(chǎn)物易于分離，這是因為它們已被標(biāo)記(通過使用能夠結(jié)合代謝物中殘存的表位的抗體來分離其他物質(zhì))。代謝物結(jié)構(gòu)按照常規(guī)方式如MS或NMR進(jìn)行測定。通常情況下，代謝物的分析可按照與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)藥物代謝研究相同的方式來進(jìn)行。轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，只要它們不是體內(nèi)存在的，即可用于治療性給藥本發(fā)明化合物的診斷實驗中，即使它們本身不具有生物活性。E.本發(fā)明的藥物組合物本發(fā)明的另一個方面涉及一種藥物組合物，其包含(i)有效量的一種或多種如上所述的式(I)化合物或一種或多種其藥物學(xué)可接受的鹽；以及(ii)一種或多種藥物學(xué)可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述藥物組合物包括一種或多種式(1)化合物，其中X是-硝基；-氰基；--CORa基團(tuán)，其中Ra是-C|—C6烷基，-C6—C8芳基，其任選被烷氧基或鹵素取代，或_二烷基氨基J--COORx基團(tuán),其中Rx是d—C6烷基;-甲酰基；-C6—Q芳基，其任選被垸氧基取代；或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6院基，-(:6—(:8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個鹵素取代，或-5—6元雜芳基；Y是-鹵代烷基；-鹵素；-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代；-苯并呋喃；-苯并噻吩；-二苯并呋喃；-二苯并噻吩；-苯并噻唑；-萘；吲哚，其任選在氮原子上被d—CV烷基取代；'(CH2)nNA0Rb,其中Rb是氫或C,一C6垸基，而n是0或，-K中Rc是氫、-CONHRx，其中Rx如上所定義'或-S02Rx'K-中Rx如上所定義；或O,O，其中Rd是d—C6烷基或C6—Cs芳基;-NHCORe基團(tuán)，其中Re是-C「C6烷基i-<:6—<:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:-Ci一C6烷基，-硝基，或-鹵素—NHCOORx基團(tuán)，其中R、如上所定義；--CH20-Rrffi@3,其中Rr是C6—C8芳基；--NRgRh基團(tuán)，其中Rg是統(tǒng)或d—CV烷基，而Rh是任選被垸氧棊取代的C6—Q芳甚;-C|—C6院基i-5或6元雜芳基，其任選被以下棊團(tuán)取代-C,一C6烷基，其任選被C6—Q芳棊取代，-C6—C8芳基，其任選被-COORx取代，其中Rx如上所定義，或-氨基；-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或--NHCOOIV基團(tuán)，其中Rx如上所定義-C6—C8芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-羥基.-一個或多個鹵素，-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代-<:1一(:6烷基，或-羥基，-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，一NRiS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Ri是-氫，畫Ci—C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--NRjCORk基團(tuán)，其中Rk是-Ci—C6院基，-氫，或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，以及Rj是-氫，-Ci—C6院基，--(:011)(基團(tuán)，其中i^如上所定義，-鹵代烷基,或-鹵代烷氧基，-^=]\1+=]^基團(tuán)，或--COR,，其中R,是5或6元雜環(huán)，其任選被羥基取代，-氨基，其任選被一個或多個d—CV烷基取代，-<:1一<:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代一NHS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或一NRxS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷氧基，-鹵素，-羥基，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--CORm基團(tuán)，其中Rm是-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，其中該一個或多個d—C6烷基任選被以下基團(tuán)取代-羥基-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-烷氧基，-3—7元雜環(huán)，其任選被d—CV烷基取代，任選被二烷基氨基取代,--NHRn棊團(tuán)，其中R,、是--CH2CONH2,或-。6—(:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代--NR。CORp基團(tuán)，其中Rp是-C,一CV烷基，其任選被以下棊團(tuán)取代-鹵素，-烷氧基，或-C6—Cg芳基，-5或6元雜環(huán)，-。6—0:8芳基,其任選被鹵素取代，-5或6元雜芳基，其任選被一個或多個d—C6垸基取代，-氫，而且其中R。是-氫，-Ci一C6烷基,--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代垸基,或-鹵代烷氧基，--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是-院基5-一個或多個鹵素_硝基，或-一個或多個烷氧基，-氫，-Ci—C6院基，-鹵代烷基，-鹵代垸氧棊,或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義,而且其中F^是-<:6—(:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:-鹵代垸基，--ORs基團(tuán)，其中Rs是C6—Cs芳基，或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-<:1一0:6烷基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素，-烯基，-(:6—0:8芳基，和/或--COORx基團(tuán)，其中FU如上所定義，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，—NRtCOORu基團(tuán)，其中Ru是-(:1一0:12烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6—C8芳基，其任選被C,一(V烷基或烷氧基取代,-烯基，-烷氧基，-炔基，-鹵素，或-5或6元雜環(huán)，-C6—Cs芳基，其仟選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-鹵素，或-<:1一<:6烷基，或-5或6元雜環(huán)，而且Rt是-氫，-Ci—院基,--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-卣代烷氧基，--NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是-氫，—CORx,其中Rx如上所定義.或-d—CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，--CORx基團(tuán),其中Rx如上所定義，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-羥基,或-烷氧基，而且其中Rw是-d—CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-鹵代烷基，-<:6—(:8芳基，或-5或6元雜環(huán)，-C2—C6烯基，-烷基氨基或二烷基氨站，其任選被卣素取代,-5或6元雜環(huán)，或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6院基，-5或6元雜環(huán)，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage363</formula>,任選被C,一CV烷基取代，其中Ry是d—C6烷基或氫,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage363</formula>其中Rz是氫或Q—C6烷基，其任選被C6—Q芳基取代，--SFU基團(tuán)，其中R.、如上所定義，--S02Raa基團(tuán)，其中R。a是-Ci—C6焼基,-氨基，-垸基氨基或二垸基氨基，其任選被羥基或-COORx基團(tuán)取代，其中Rx如上所定義，-5或6元雜芳基，-<:6—(:8芳基，或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是--C(=S)NH2,或--PO(ORx)2，其中Rx如上所定義;^-R"基團(tuán)，其中Rcc是-萘，-5或6元雜芳基，-(:6-<:8芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，-羥基，-鹵素，-C,一C6垸基,其任選被氰基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，--NHP0RxRx，其中Rx如上所定義，--NReeCONRffRfr基團(tuán)，其中Ree是氫或d—C6烷基，其任選被鹵素取代,及Rff是-鹵代烷基，-鹵代烷氧基,-c,一cv烷基，或--CORx，其中Rx如上所定義，--NRggCORhh基團(tuán)，其中Rhh是-氫，-C,一C6烷棊，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-鹵素，或-氨基，其任選被一個或多個c,一cv烷基取代，-氨基，其任選被一個或多個c,一cv烷基取代，其中所一個或多烷基任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，-5或6元雜芳基，以及Rgg是-氫，-Ci—C6院基，-鹵代烷基，-鹵代垸氧基，或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，-5或6元雜環(huán)基，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，—NRiiS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而R"是:-氫，-鹵代烷基，-鹵代垸氧基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-C,一C6烷雜，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-一個或多個鹵素，或-C6—Cg芳基；-C2—C6烯基；-C6—C8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個C,一C6烷基取代;--COOR,基團(tuán)，其中R、如上所定義；或R是氫、卣素或烷氧基；R!是-氫5-羥基；-鹵素-鹵代烷基；-硝基；-5或6元雜芳基；-5或6元雜環(huán)；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，-<:6_(:8芳基，或-5或6元雜環(huán)；-<:6—(:8芳基，其任選被烷氧基取代;--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-Ci一C6烷基，其任選被二烷基氨基或5或6元雜環(huán)取代；或R,與R2—起形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage367</formula>R2是-石肖基；-氫；-鹵素；-羥基；-d—C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代；-氨基；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二烷基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)基，其任選被d—C6烷基取代，-5或6元雜芳基，或-CfCg芳基i—COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-鹵代烷基-酰胺基，其任選被以下基團(tuán)取代-羥基，或-C6—Cg芳基；-5或6元雜芳基；--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義;--NHCORu棊團(tuán)，其中Ry是-垸氧基，或-氨基，其任選被一個或多個C,一"烷基取代;--ORkk基團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳基；一NHS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義或R2與R,—起形成R3是-氫；或-CH2OCORx,而Rx如上所定義；條件是當(dāng)X是苯基、羥基苯基或吡啶棊，Y是垸基，R是氫，R,是氫或羥基，R2是氫或羥基，且R3是氫吋，則Z是-C,一CV烷基，其被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-一個或多個鹵素,或-C6—Cg芳基j-C2—C6烯基；-C6—Cs芳基，其任選被烷氧基或一個或多個d—C6垸基取代；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或或其藥物學(xué)可接受的鹽。藥物組合物的配制通常應(yīng)實現(xiàn)牛理學(xué)相容的pH，而且pH的范圍約為3—11。在--些實施方案中，該藥物組合物的配制應(yīng)實現(xiàn)約3—7的pH。在其他實施方案中，該藥物組合物的配制應(yīng)實現(xiàn)約5—8的pH。本發(fā)明的藥物組合物可包括本發(fā)明化合物的組合，或者可包括用于治療病毒感染的第二活性成分，例如抗病毒劑，其包括但不限于聚乙二醇化的干擾素，例如包括聚乙二醇化的CX-干擾素；未聚乙二醇化的干擾素，例如包括未聚乙二醇化的Ot-干擾素；利巴韋林或其前藥或衍生物；蛋白酶抑制劑；聚合酶抑制劑；p7抑制劑；進(jìn)入抑制劑，包括融合抑制劑，如Fuzeon(Trimeris):解旋酶抑制劑；Toll樣受體激動劑、caspase抑制劑、抗纖維化藥；靶向IMPDH(靶向肌苷單磷酸酯脫氫酶抑制齊IJ)的藥物，如Medmepadib(VertexPharmaceuticalsInc.);合成的胸腺素a1(ZADAXIN,SciClonePharmaceuticalsInc.);糖苷酶抑制劑；葡糖苷酶抑制劑；治療性病毒疫苗，如由Chiron和Immmiogenics制造的疫苗；以及免疫調(diào)節(jié)劑，如阻胺；抗HCV的抗體，如XTL-6865和XTL-002(XTLBiopha隨ceuticals)，反義RNA、核酶、RNAi、以及具有未知的作用機制的抗HCV藥物。術(shù)語"藥物學(xué)可接受的賦形劑"是指用于給藥藥物如本發(fā)明化合物的賦形劑。該術(shù)語是指可用于給藥而無過多毒性的任意的藥物賦形劑。藥物學(xué)可接受的賦形劑部分是由所給藥的具體組分、以及具體的給藥方式和/或劑型來決定的。藥物學(xué)可接受的賦形劑的非限制性例子包括載體、溶劑、穩(wěn)定劑、輔劑、稀釋劑等。因此，本發(fā)明的藥物組合物存在多種合適的制劑(例如參見Remington'sPharmaceuticalSciences)。合適的賦形劑可以是載體分子，其包括大的、緩慢代謝的大分子如蛋白、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、多聚氨基酸、氨基酸共聚物、以及無活性病毒顆粒。其他示例性的賦形劑包括抗氧劑如抗壞血酸；螯合劑如EDTA;碳水化合物如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸；液體如油、水、鹽水、甘油和乙醇；潤濕劑或乳化劑；pH緩沖物質(zhì)等。脂質(zhì)體也包括在藥物學(xué)可接受的賦形劑的定義中。本發(fā)明的藥物組合物可配制成適合于所期望的給藥方法的任意劑型。用于口服給藥的合適制劑包括固體、液體溶液、乳液或混懸液，而用于肺部給藥的合適的可吸入制劑包括液體或粉末制劑。可替換的制劑包括糖漿、乳膏、軟膏、片劑以及在給藥前可用?，F(xiàn)相容性溶劑復(fù)原的凍干固體。例如在用于口服給藥吋，可制成片劑、藥片、錠劑、含水混懸劑或者汕混懸劑、非水溶液、可分散的粉末或顆粒(包括經(jīng)微粉化的顆粒和納米顆粒)、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。用于口服給藥的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于制備藥物組合物的任意方法來制備，而且此等組合物可包含一種或多種包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以提供可口的制劑。適用于片劑中的藥物學(xué)可接受的賦形劑例如包括惰性稀釋劑，如纖維素、碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉崩解劑，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮(cross-linkedpovidone)、玉米淀粉或藻酸；粘結(jié)劑，如聚維酮、淀粉、明膠或阿拉伯膠以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的或者通過已知的技術(shù)包括微包膠技術(shù)進(jìn)行包衣，以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，并由此在更長的時間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可使用延時材料，如甘油基單硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，它們可單獨使用或者與蠟組合使用?？诜苿┮部蔀橛裁髂z膠囊的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如纖維素、乳糖、磷酸鈣或高嶺土混合在一起，或者是軟明膠的形式，其中活性成分與非水或油介質(zhì)混合，如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液體石蠟或橄欖油。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可配制成混懸劑的形式，其包括與一種或多種本發(fā)明的化合物混合在一起的至少一種適用于制備混懸劑的藥物學(xué)可接受的賦形劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可配制成可分散的粉末和顆粒的形式，它們適用于通過添加合適的賦形劑來制備混懸劑。適用于混懸劑中的賦形劑包括懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯膠，分散劑或潤濕劑如天然磷脂(如卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇(如十七亞乙基氧基乙醇)的縮合產(chǎn)物、環(huán)氧乙垸與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)；以及增稠劑，如carbomer、蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。該混懸劑也可包含一種或多種防腐劑，如乙酸、對羥基苯甲酸甲基酯/n-丙基酯；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑；以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。本發(fā)明的藥物組合物也可為水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，如橄欖油或花生油，礦物油，如液體石蠟，或者這些物質(zhì)的混合物。合適的乳化劑包括天然膠，如阿拉伯膠和黃蓍膠；天然磷脂，如大豆卵磷脂、衍生于脂肪酸的酯或部分酯；己糖醇酐，如脫水山梨醇單汕酸酯；以及這些部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。該乳劑還可包括甜味劑和調(diào)味劑?？捎锰鹞秳┤绺视?、山梨醇或蔗糖配制成糖漿和酏劑。此等制劑還可包含潤藥、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。另外，本發(fā)明的藥物組合物可為無菌注射劑的形式，如無菌注射含水乳劑或含油混懸劑。該乳劑或混懸劑可根據(jù)己知的方法通過使用那些以上提及的合適的分散劑或濕潤劑以及懸浮劑進(jìn)行配制。該無菌注射劑也可以是在非毒性的胃腸道可接受的稀釋劑或溶劑如1，2—丙二醇中的無菌注射溶液含混懸劑。該無菌注射劑還可以制成凍干粉末的形式。可接受的載體和溶劑中，可以使用水、Ringer溶液、以及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌固定油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任意的溫和固定油，包括合成的甘油單酸酯和二酸酯。另外，在制備注射劑時同樣可以使用脂肪酸如油酸。本發(fā)明的化合物基本上不溶于水，而且微溶于大多數(shù)藥物學(xué)可接受的質(zhì)子溶劑和植物油中。但是，該化合物通常溶于中鏈脂肪酸(如辛酸和癸酸)或者甘油三酸酯中，并溶于鏈脂肪酸的丙二醇酯中。本發(fā)明還包括通過取代或加成化學(xué)基團(tuán)或者生化基團(tuán)而進(jìn)行改性的化合物，這些基團(tuán)例如通過酯化、糖基化、聚乙二醇化等使化合物更適合于給藥(例如增加溶解度、生物利用度、適口性、降低負(fù)反應(yīng)等)。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物可配制成用于口服給藥的脂質(zhì)制劑，它們適合于低溶解度的化合物。脂質(zhì)基制劑通?？稍鰪姶说人幬锏目诜Ｎ锢枚?。因此，本發(fā)明的優(yōu)選藥物組合物包括有效量的一種或多種本發(fā)明化合物以及至少一種選自以下組中的藥物學(xué)可接受的賦形劑中鏈脂肪酸或其丙二醇酯(如可食用的脂肪酸如辛酸和癸酸的丙二醇酯)以及藥物學(xué)可接受的表面活性劑如聚氧基40氫化蓖麻油。在另外的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包含一種或多種水溶解度增強劑，如環(huán)糊精。環(huán)糊精的非限制性例子包括a-、P-和Y-環(huán)糊精的羥基丙基、羥基乙基、葡糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物，以及羥基丙基-卩-環(huán)糊精(HPBC)。在一些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含約0.1%—20%的羥基丙基-(3-環(huán)糊精，約1%—15%的羥基丙基-P-環(huán)糊精，或者約2.5%—10。/。的羥基丙基-P-環(huán)糊精。溶解度增強劑的使用量將取決于本發(fā)明化合物在該組合物中的量。F.聯(lián)合治療還可以組合本發(fā)明的化合物以及一種或多種其他用于治療HCV感染的活性成分，包括在同一個劑型或者不同劑型中的的化合物，用于向需要治療的患者同時或者順序給藥。在順序給藥時，該組合可給藥兩次或者多次。在另一個實施方案中，可逝過不同的途徑給藥一種或多種本發(fā)明的化合物以及一種或多種額外的活性成分。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，各種活性成分可與本發(fā)明的化合物組合給藥，它們可起到增強或協(xié)同增強本發(fā)明化合物之病毒抑制活性。此等活性成分包括抗HCV齊ij?？笻CV劑包括靶向病毒的藥物以及具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物。例如，抗HCV劑包括似不限于干擾素，例如包括IFN-cu利巴韋林或其前藥或衍生物；蛋白酶抑制劑、聚合酶仰制劑、解旋酶抑制劑、Toll樣受體激動劑、caspase抑制劑和糖苷酶抑制劑；抗HCV的抗體，如XTL-6865和XTL-002(XTLBiopha謹(jǐn)ceuticals),反義RNA、核酶、RNAi、以及具有未知的作用機制的抗HCV藥物。另外，本發(fā)明的化合物還可與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的影響1RES活性的其他化合物組合給藥。根據(jù)本發(fā)明的方法，活性成分的組合可以是(1)共同配制并給藥或者在組合制劑中同時給藥；(2)以不同的制劑交替或平行地給藥；或(3)本領(lǐng)域已知的任意其他組合治療方案。當(dāng)在交替治療中給藥時，本發(fā)明的方法可包括順序地給藥或者傳遞活性成分，例如在不同的溶液、乳液、混懸液、片劑、丸劑或膠囊中，或通過在不同注射器中的注射。通常情況下，在交替治療期間，順序(如一系列)地給藥有效劑量的各活性成分，而在同時治療中，一起給藥有效劑量的兩種或更多種活性成分。也可使用各種順序的間歇組合治療。為有助于對本發(fā)明的理解，本發(fā)明包括以下實施例。這些涉及本發(fā)明的實驗當(dāng)然不應(yīng)被理解為是對本發(fā)明范圍的具體限制，而且本發(fā)明的這些變化，無論是現(xiàn)在已知的或者是以后研發(fā)的，只要它們在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍之內(nèi)，則也被認(rèn)為是落入在此描述以及之后要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本發(fā)明的具體實施方案可針對上述方面以及其他方面中的一個、一些或者所有，而且可包括上述及下述實施方案以及K他實施方案中的一個、一些或者所有。除了這些實施例，或者除非另有說明，所有表示成分、反應(yīng)條件以及在說明書和權(quán)利要求書中所用的數(shù)值應(yīng)理解為用"約"進(jìn)行修飾。因此，除非有相反的說明，這些數(shù)值是大約的，其可取決于本發(fā)明欲得到的希望的性質(zhì)。至少，且不是企圖限制等同原則在權(quán)利要求書范圍中的應(yīng)用，每個數(shù)值參數(shù)應(yīng)根據(jù)顯著位數(shù)的數(shù)值以及常規(guī)技術(shù)來解釋。雖然限定寬的發(fā)明范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是大約的，但是實施例中的數(shù)值都是盡可能精確的。然而，任何數(shù)值固有地包含某些誤差，它們是在相應(yīng)的測試測量中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)差所必然導(dǎo)致的。實施例參考以下非限制性的實施例更為詳細(xì)地描述本發(fā)明，這些實施例的提供完全是為了說明本發(fā)明，而絕非是對本發(fā)明范圍的限制。這些實施例說明了某些本發(fā)明化合物的制備、以及這些化合物在體外和/或體內(nèi)的測試。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解到，在這些實施例中描述的技術(shù)代表了發(fā)明人描述的技術(shù)，以更好地實施本發(fā)明，并由此構(gòu)成了優(yōu)選的實施方案。但應(yīng)認(rèn)識到，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容可以對在此公開的具體方法進(jìn)行許多改進(jìn)，并仍可以得到相同或類似的結(jié)果，而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。實施例1:本發(fā)明化合物的制備實施例1A:制備卜乙基-6-甲氧基-lH』引哚-3-腈(化合物5).步驟A:將6-甲氧基吲哚(10.0g,68.0mmol)在DMF(120mL)中的溶液冷卻至0°C并用氯磺?；惽杷狨?7.72mL,88.4mmol)處理。添加完成后，反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時。將該賠溶液傾倒在冰水(600mL)中，并通過過濾收柒亮棕色固體，用另外的H20洗滌并干燥，以制得9.9g(85%)的6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈，其為亮棕色固體。步驟B:向6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(9.9g,57.6mmol)在DMF(150mL)中的溶液內(nèi)添加NaH(60%礦物油中的分散體，3.45g,86.3mmol)。反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后添加乙基碘(5.53mL，69.mmol)，并且該混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物接著用H:0稀釋，然后用EtOAc(2X)萃取。有機相用H20(3X)以及飽和NaCI洗漆，然后千燥并濃縮至半固態(tài)。粗產(chǎn)物通過柱色譜在硅膠(200g)上進(jìn)行純制，其中使用CH2Cl2/己烷(50-100%)作為洗脫劑，以制得6-甲氧基小乙基-lH-吲哚-3-腈，其為棕黃色固體。使用以上的步驟A和B并替換不同的吲哚化合物和垸基鹵化物，制得以下化合物化合物43、45、51、52、108、109、115、118、120、123、126、179和714。實施例1B:制備6-乙氧基小乙基-lH-吲哚-3-腈(化合物9).厶步驟A:在0V下向l-乙基-6-甲氧基-lH』引哚-3-腈(2.85g,14.2畫l)(按照實施例1A,步驟B制備)在CFbCl2(40mL)中的溶液內(nèi)添加1M的BBr3在CH2CI2(28.5mL,28.5mmol)中的溶液。該混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒈３?.5小時。該暗的反應(yīng)混合物傾倒在冰上，然后添加足夠的1MNaOH直至pH為8-9。該產(chǎn)品用CH2C12(3X)萃取，合并的有機相用飽和NaHC03、H20以及飽和NaCI洗滌。在MgS04上干燥后，蒸發(fā)溶液，而產(chǎn)物通過色譜進(jìn)行純制(EtOAc/CH2CI2,0-10%)，以制得2.15g(82%)的6-羥基-卜乙基-lH-吲哚-3-J情,其為黃色固體。步驟B:向6-羥基-卜乙基-IH-li引哚-3-腈(80mg,0.43mmol)在5mL甲基乙站酮中的溶液內(nèi)添加無水K2C03(71mg,0.52mmol)和碘甲烷(0,05mL，0.60mmol)?；亓鲾嚢柽^夜后，反應(yīng)混合物被冷卻，用H20稀釋并用EtOAc(3X)萃取。合并的有機相干燥并濃縮?？焖偕V(CH2Cl2)得至l」94mg(100%)的6-乙氧基-卜乙基-lH』引哚-3-腈，其為白色蠟。按照類似的方式，在以上的步驟A和B之后，制得以下化合物化合物6、10、11、12和24。實施例1C:制備5-(4-甲氧基苯基)-5H-[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-f]吲哚-7-腈(化合物44).將p-碘茴香醚(85mg，0.36mmol)、無水K3PO4(102mg,0.48mmol)、Cul(4.6mg,0.024mmol)和N,N'-二甲基環(huán)己烷-l,2-二胺(14mg，0.096mmol)的混合物添加至5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-f]吲哚-7-腈(45mg,0.24mmol)(按照實施例1A,步驟A中描述的方法制備)在無水甲苯(0.4mL)中的溶液內(nèi)。加熱回流24小時后，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物用CH2C12(5mL)溶解，并過濾該混合物。濃縮濾液，以制得粗產(chǎn)物，其通過硅膠色譜進(jìn)行純制，其中使用EtOAc/石油醚(l:4)作為洗脫劑，以制得5-(4-甲氧基苯基)-5H-[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]吲哚-7-腈。使用上述方法并替代不同的芳基碘化物，制得以下化合物化合物4、8、102、103、111、12、117、119、124、125、127、154。甲苯，回流實施例1D:制備l-乙基-6-(吡嗪-2-基氧基)-lH-吲哚-3-腈(化合物13).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage376</formula>向l-乙基-6-羥基-lH-吲哚-3-腈(60mg,0.32mmol)(按照如實施例IA，步驟A中所述的方法制備)在DMF(5mL)中的溶液內(nèi)添加K2C03(55mg,0.40mmol)和2-氯n達(dá)嗪(45mg.0.40mmol)。該混合物在110。C下加熱18小日寸。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用H20稀釋并用EtOAc(3X)萃取。合并的有機相用H20以及飽和NaCl洗滌，干燥并濃縮。該產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(EtOAc/CH2Cl2,卜3%)，以制得76mg(96。/。)的標(biāo)題化合物'l-乙基-6-(吡嗪-2-基氧基)-lH-吲哚-3-腈，其為米色固體。實施例1E:制備3-氰基小乙基-lH-吲哚-6-羧酸苯基酰胺(化合物15).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage376</formula>步驟A:3-氰基-l-乙基-lH-吲哚-6-羧酸甲基酯(1.60g,7.02mmol)(按照實施例1A中描述的方法由lH』引哚-6-羧酸甲基酯制得)在THF(35mL)中的溶液用INNaOH(7.7mL,7.7mmol)處理，然后加熱回流2.5小時。冷卻至室溫后，除去大多數(shù)的THF，而溶液用H20稀釋，然后用醚(2X)萃取。棄掉醚萃取液。水相用6NHC1酸化至pH2,接著用EtOAc(3X)萃取。合并EtOAc層，用飽和NaCI洗滌，然后干燥并濃縮，以制得1.43g(95%)的3-氰基-l-乙基-lH』引哚-6-羧酸，其為白色固體。步驟B:將3-氰站-l-乙基-lH-吲哚-6-羧酸(0.42g,1.96隨ol)在CH2C12(15mL)中的懸浮液冷卻至0°C。該懸浮液用DMF(2滴)處理，然后通過注射器在2分鐘內(nèi)添加草酰氯(0.34mL,3.92mmol)，之后除去冰浴，并使反應(yīng)混合物在1.5小時的時間內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?，在此期間該反應(yīng)物變?yōu)辄S色溶液。該溶液接著真空濃縮，以制得0.46g(定量產(chǎn)率)的3-氛基-1-乙基-1H-吲哚-6-羰基氯，其為黃色固體。步驟C:將3-慨站-卜乙基-lH-吲哚-6-羰基氯(70mg,0.30畫ol)在THF(5mL)中的懸浮液冷卻至0°C，然后用苯胺(0.08mL,0.90mmol)處現(xiàn)。添加完成后，該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并在攪拌另?6小時后，反應(yīng)混合物用H20稀釋，并用EtOAc(2X)萃取。合并的冇機相用飽和NaCI洗滌，然后干燥并濃縮，以制得所述產(chǎn)物。硅膠上進(jìn)行色譜純制(EtOAc/ChbCb，2/98)，得到44mg(5％)的3-氰基--乙基-H』引哚-6-羧酸苯基酰胺?；旧鲜褂靡陨系姆椒?，制得以下化合物化合物89。實施例1F:制備(3-氰棊-l-乙基-lH-吲哚-6-基)-氨基甲酸叔丁基酯(化合物16).3-氰基-l-乙基-H-吲哚-6-羧酸(0.60g，2.80mmol)(由實施例1E,步驟A得到)在叔丁醇(20mL)中的溶液用Et3N(0.46mL,3.36mmol)和二苯基磷?；B氮化物(0.73mL,3.36mmol)處理，然后加熱回流4小時。冷卻至室溫后，真空除去大多數(shù)的叔丁醇，以形成一油狀物，將其溶解在EtOAc中。用H20洗漆后，冇機相重新用EtOAc萃取，并且合并有機層，順序地用另外的H20、飽和NaHC03以及飽和NaCl洗滌。有機相干燥，濃縮，而所得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制，其中使用EtOAc/CH2Cl2(0-1°/。)，以制得0.52g(65。/。)的叔丁基(3-氰基-l-乙基-lH』引哚-6-萄-氨基甲酸酯，其為白色固體。按照類似的方法制備以下化合物化合物90。實施例lGa:通過Suzuki途徑制備2-(4-氨基苯棊)小乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(化合物55).-70。C-rt匿回流步驟A:在經(jīng)過火焰干燥的燒瓶中，2M的二異丙基酰胺鋰在THF/己烷(Acros)(3.9mL,7.8mmol)中的溶液用THF(5mL)稀釋。在將該反應(yīng)物冷卻至-30°C后，在IO分鐘的時間內(nèi)滴加l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(1.30g，6.5i誦l)在THF(10mL)中的溶液，將溫度保持在-30。C。在該溫度下再攪拌30分鐘后，在IO分鐘的時間內(nèi)添加碘(2.31g,9.1mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加完成后，在1小時的時間內(nèi)使該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ摲磻?yīng)物用冰-H20稀釋，然后用EtOAc(2X)萃取。合并的有機相用1M硫代硫酸鈉以及飽和NaCI洗漆，然后濃縮至棕色固體。硅膠上進(jìn)行色譜純制(CH2Cl2/己烷，1/)，得到1.3g(62。/。)的l-乙基-2-碘-6-甲氧基-lH』引哚-3-腈，其為米色固體。歩驟B:將l-乙基-2-碘-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(1.25g,3.83mmol)、4-(4,4,5，5-四甲基)-l,3-2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基-苯胺(0.96g,4.90mmol)、CsF(1.46g,9.58mmol)以及Pd(PPh3)2Cl2(110mg,0.15mmol)在DME(20mL)中的混合物添加至燒瓶中，并任選地用氮氣排氣和沖洗。該反應(yīng)物接著加熱回流24小時，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用H20稀釋，并用EtOAc(2X)萃取。合并的有機相用H20以及飽和NaCl洗滌，然后在硫酸鎂上干燥并濃縮。粗的反應(yīng)混合物在硅膠上通過快速色譜進(jìn)行純制，其中使用EtOAc/CH2CI2(5/95)作為洗脫劑，以制得765mg(69%)的2-(4-氨基苯基)-1-乙基-6-甲氧棊-出-吲哚-3-腈，其為黃色固體?；旧鲜褂门c上述相同的方法并替換不同的硼酸，制得以下化合物化合物19、20、21、22、53、63、70、71、74、76、77、79、80、100、110、229、239、240、247、250、254、255、256、257、258、259、260、281、282、283、284、286、335、336、337、338、339、347、348、426、427、428、429、476、543、578、758。實施例1Gb:通過另外的Suzuki途徑制備2-(4-氨棊苯基)-l-丁基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈向(i-Pr)2NH(1.35mL,9.65mmol)在THF(30mL)中的冷卻至-78。C的溶液內(nèi)一次性添加n-BuLi(3.7mL,2.5M己烷溶液，9.21mmol)。用丙酮/干冰浴替換冰/水浴，并再攪拌該溶液40分鐘。將該溶液冷卻至-78。C，然后滴加l-丁基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(如實施例1A中所述進(jìn)行制備)(2.0g,8.77mmol)在THF(10mL)中的溶液。該溶液在-78。C下攪拌15分鐘，然后在-20。C下攪拌20分鐘。添加三甲基硼酸酯(1.0mL，8.77誦ol),反應(yīng)混合物在-20。C下攪拌15分鐘，之后撤除冷卻浴，并在室溫下再攪拌該溶液1小時。添加K3PCV溶液(11.7mL，3M水溶液，35.1mmol),然后添加4-碘苯胺(2.5g，11.40mmol)和PdCI2dppf催化劑(640mg,0.88mmol)在DMF(40mL,加5mLrinse)中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌過夜(約18小時)，接著添加水(80mL)，而產(chǎn)物用EtOAc(3X50mL)萃取。合并的有機萃取液在硫酸鎂上干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上通過快速色譜進(jìn)行純制(5—60%EtOAc/己烷作為洗脫劑)，以制得所希望的2-(4-氨基苯基)-1-丁基-6-甲氧基-出-吲哚-3-腈，其為棕黃色固體(2.4g，86%產(chǎn)率)。按照類似的方法使用其他的吲哚以及芳基和雜芳基溴化物和碘化物制備以下化合物化合物656、659、660、661、682、683、712、731、732、733、806、807、808、809、810、811、812、813、84、827。實施例lGc:通過Negishi途徑制備2-(4-氨基苯基)-6-甲氧基-l-丙基-lH-吲哚-3-腈CN1丄DA,ZnCI:經(jīng)過氮氣清洗并裝有隔膜和氮氣針的燒瓶中充入無水THF(所有的添加都是通過注射器來實施的)(20mL)。添加二異丙基胺(AldrichSure-Seal,2.00mL,14.3mmol)，并將該溶液冷卻至0。C。緩慢添加n-丁基鋰(8.50mL的1.6M己烷溶液，13.6mmo1)。使該燒瓶快速'溫?zé)嶂潦覝兀缓罄鋮s至-78。C。緩慢添加6-甲氧基小丙基-1//』引哚-3-腈(2.77g,12,9畫ol;類似于實施例1A的化合物5來制備)的濃THF溶液，所得溶液在-78。C下保持30分鐘。該燒瓶然后轉(zhuǎn)移至水-冰浴中，并使其達(dá)到0。C約15分鐘。該溶液再冷卻至-78。C，并緩慢添加ZnCI2(0.5M在THF中的溶液，27.0mL,13.5mmol)。在此點觀察沉淀，其有可能是雙O引哚)鋅化合物，但是當(dāng)添加整個體積的氯化鋅溶液時該溶液變?yōu)榫嗟?。約10分鐘后，使該溶液達(dá)到室溫，然后添加4-碘苯胺(3.47g，15.8nimol)和三苯基膦(338mg,1,29mmol)的THF溶液(5mL)。除去隔膜，然后添加固體Pcb(dba)3(295mg,0.322mmol)。在燒瓶上安裝回流冷凝器，并通過二個連續(xù)的真空泵/N2清洗循環(huán)使該溶液脫氣。將該溶液加熱回流過夜。冷卻至室溫后，將該溶液傾倒在4體積的水中，然后添加4體積的乙酸乙酯。所得的混合物劇烈攪拌30分鐘，然后通過celite過濾(用乙酸乙酯洗滌)以除去固體包含Zn和Pd的物質(zhì)。分離各相，而水相再用乙酸乙酯萃取。有機相接著用飽和鹽水洗滌，合并，在無水硫酸鈉上干燥，過濾并蒸發(fā)。在該點形成固體沉淀，其是足夠純的產(chǎn)物，并通過用醚研磨以及過濾來收集。殘留物質(zhì)通過柱色譜進(jìn)行純制(洗脫1:2乙酸乙酯-己垸，在硅膠60上)。產(chǎn)物2-(4-氨基-苯基)-6-甲氧基-1-丙基-1//-吲哚-3-腈的總產(chǎn)率是2.75g(8.99mmol,70%)。使用基本上相同的方法并替換其他的芳基或雜芳基碘化物或溴化物，由此制備以下化合物化合物393、408、430、431、436、437、438、459、460、461、462、483、484、632、633、634、635、636、650、651。實施例1Gd:制備1-乙基-2-(3-羥基苯基)-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(化合物288).Pd(PPh3)2CI2,Cul,THF步驟A:將THF(60mL)和二異丙基胺(5.5mL,39mmol)的溶液冷卻至-78'C。在5分鐘的時間內(nèi)滴加n-丁基鋰(14.5mL，2.5M己垸溶液，36.2mmol)。該LDA混合物在-78'C下攪拌10分鐘，接著在0"C下攪拌20分鐘。該溶液重新冷卻至-78'C。將卜乙基-6-甲氧站-1//-吲哚-3-腈(5.0g,25mmol)(如實施例1A中所述制備)放入THF(30mL)中，然后在15分鐘的時間內(nèi)滴加至所述LDA混合物中。該反應(yīng)物在-78。C下攪拌IO分鐘，并在0°C下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物再一次冷卻至-78。C。滴加碘化二丁基錫(10mL,35mmol)。該混合物在-78。C下攪拌15分鐘，然后在0°C下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物吸附在硅膠上并濃縮。色譜純制(CH2CI2)產(chǎn)生卜乙基-6-甲氧基-2-三丁基錫垸基-17/-吲哚-3-腈(12.05g,98%)。步驟B:步驟A中制備的1-乙基-6-甲氧基-2-三丁基錫垸棊-1//-吲哚-3-腈(1.0g,2.05mmol)與3-碘苯酚(474mg,2.15mmol)、Pd(PPh3)2CI2(67mg，0.102mmol)、Cul(75mg,0.39mmol)和THF(4.0mL)混合。該混合物在65°C下加熱過夜。反應(yīng)混合物在EtOAc中稀釋，然后通過celite過濾。濃縮濾液，而殘留物通過硅膠色譜進(jìn)行純制(4:1,CH2Cl2/EtOAc)，以制得粗產(chǎn)物。用醚研磨，得到1-乙棊-2-(3-羥基-苯基)-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(430mg，72%)，其為黃白色固體。使用其他市售的碘化物和溴化物，或者使用由p-碘苯基磺酰氯的一步酰胺化得到的碘化物，按照類似于上述方法制備以下化合物化合物275、276、277、278、331、363、364、373、374、375、474、475、678。實施例1Ge:通過Heck途徑制備乙磺酸[4-(3-氰基-6-二氟甲氧基-l-乙基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-酰胺(化合物519).步驟A:將6-二諷甲氧基-1-乙基-1//』引哚(402.8mg，2.04,ol)、乙磺酸(4-碘-苯基)-酰胺(712.1mg，2.29mmol)、碳酸銫(733.2mg,3.82mmol)、三苯基膦(33.1mg,0.13mmol)和乙酸鈀(5.7mg，0.025mmol)在DMA(5ml)中的溶液加熱至135G(Z共48小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，然后用EtOAc(2X10mL)萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，在MgSO^上干燥，然后濃縮。殘留物在硅膠(25g)上通過柱色譜進(jìn)行純制，其中使用EtOAc/己垸(10-20%)作為洗脫劑，以制得298.2mg(37.1%產(chǎn)率)的乙磺酸[4-(6-二氟甲氧基-!-乙基-出-碘-2-基)-苯基]-酰胺,化合物516，其為亮棕色固體。步驟B:按照方法1A,步驟A，將乙磺酸[4-(6-二氟甲氧基-l-乙基-lH-碘-2-基)-苯基]-酰胺轉(zhuǎn)化為乙磺酸[4-(3-氰基-6-二氟甲氧基-l-乙基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-酰胺，化合物519。按照以上步驟A和B，通過類似的方式制備以下化合物化合物343、344、345、346、409、40、411、412、43、414、415、416、47、418、419、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、515、517、518、520、521、522、523、524、575、577、579、580、611、612、613、614。CIS02NCODMF,r.t.Cul,CsC03,Pd(OAC)2DMF,1350C實施例ll十制備卜乙基-2-(4-氟苯基乙炔基)-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(化合物67).將l-乙基-2-碘-6-甲氧基-lH』引哚-3-腈(150mg，0.46圓ol)(如實施例lGa，步驟A中所述制備)、4-氟苯基乙炔(80mg,0.0.69mmol)、雙(二苯基膦)二氯化鈀(II)(6mg,0.009mmol)和Cul(4mg,0.018mmol)的混合物添加至可密封的試鈐中，并交替地排仝'和用氮氣清洗。向該試轉(zhuǎn)中添加DMF(4mL)和Et3N(0.25mL，1.84mmol)，而且該反應(yīng)物在80°C下加熱20小時，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用水稀釋，然后用EtOAc(2X)萃取。合并的有機相用H20(3X)以及飽和NaCI洗滌，然后在硫酸鎂上干燥并濃縮。粗的反應(yīng)混合物吸附在硅膠(0.6g)上，并在硅膠上進(jìn)行色譜純制，其中使用EtOAc/己烷(10-20%)作為洗脫劑，以制得120mg(82。/。)的l-乙基-2-(4-氟苯基乙炔基)-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈，其為黃色固體。使用基本上與上述相同的方法并替換不同的乙炔衍生物，制得以下化合物化合物64、65、66、68、69、91、92、93、94、95、96、133、134、135、136、137、143、144、145、146、147、148、149、150、151、158、159、160、161、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、184、185、186、187、188、196、197、198、199、200、201、202、223、230、231、232、233、234、235、236、237、238。實施例II:制備卜乙基-3-(5-乙基-[l，2,4]噁二唑-3-基)-6-甲氧基-lH-吲哚(化合物28).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage383</formula>步驟A:l-乙基-6-甲氧基-lH』引哚-3-腈(1.00g，5.00mmol)在MeOH(10mL)中的溶液用50°/。羥胺水溶液(0.38mL,6.25mmol)處5闊(，然后加熱回流18小時。冷卻至室溫后，過濾該多相混合物，以制得525mg所希望的產(chǎn)物，其為棕黃色固體。濃縮濾液至汕狀物，然后將其溶解在CJ"bCl2中，并在硅膠上進(jìn)行色譜純制，其中使fflEtOAc/CH2CI2(l5-50%)，以制得另外295mg的產(chǎn)物，其為棕黃色固體。l-乙棊-N-羥基-6-Ef'氧雜-lH-吲哚-3-甲脒的總產(chǎn)量是820mg(70%)。步驟B:上述N-羥基甲脒(50mg,0.21mmol)、聚苯乙烯-二異閃基乙基胺(165mg,3.90mmol/g負(fù)載)和丙酰氯(0.03mL，0.32mmol)在CH2C12(10mL)中的溶液放置在試管中，并在室溫下旋轉(zhuǎn)22小時。該時間后，添加tris胺樹脂(77mg,2.71mmol/g負(fù)載)，然后該試皆于室溫下再旋轉(zhuǎn)30分鐘。過濾固體，然后濃縮濾液，用甲苯(5mL)稀釋，并在110。C下攪拌過夜。粗反應(yīng)混合物濃縮并進(jìn)行色譜純制(EtOAc/CH2CI2,2/98)，以制得27n，g(46%)的l-乙基-3-(5-乙基-[l，2,4]噁二唑-3-基)-6-甲氧基-lH-吲哚，其為白色固體。使用上述方法并替換合適的酰基鹵化物，由此制備以下化合物化合物29。實施例U:制備l-乙基-6-甲氧基-3-(5-乙基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-lH-吲哚(化合物54).△步驟A:l-乙基-6-甲氧基-lH』引哚-3-腈(1.00g,5.00mmol)在甲苯(30mL)中的混合物用三乙胺鹽酸鹽(.03g,7.50i腦l)和疊氮化鈉(0.49g,7.50mmol)處理，然后加熱回流16小時。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用飽和NaHC03稀釋，然后用EtOAc萃取。有機層用另外的NaHC03(2X)洗滌。合并的水相用6NHCI酸化至pH2。所得的稠沉淀物用熱的EtOAc(3X)萃取，然后合并的有機相用飽和NaCl洗滌并干燥和濃縮，以形成0.55g(45%)ofl-乙基-6-甲氧基-3-(H-四唑-5-基)-lH-吲哚，其為黃色固體。步驟B:上述四唑(50mg,0.21mmol)和丙酰氯(0.03mL,0.31mmol)在二氯甲烷(5mL)中的懸浮液加熱回流21小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，添加聚苯乙烯tris胺樹脂(70mg,3.4m叫/g)，然后該反應(yīng)在室溫下旋轉(zhuǎn)4小時。過濾掉樹脂并除去溶劑后，粗產(chǎn)物吸附在硅膠上，并通過硅膠色譜分離產(chǎn)物(EtOAc/CH2CI2，5-10%)，以制得30mg(53%)的l-乙基-6-甲氧基-3-(5-乙基-[l，3,4]噁二唑-2-基)-lH-吲哚，其為棕黃色固體。實施例1K:制備5-二氟甲氧基-卜(4-甲氧棊苯基)-2-甲基-lH-li引哚-3-羧酸乙基酯(化合物49).在(TC下將Freon-22(HCF2C1)氣體吹入5-羥基-l-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸乙酯(250mg，0.77mmol)在CH2CI2(5mL)中的溶液內(nèi)，該溶液內(nèi)還包含少量的四丁基溴化銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑。在0'C下滴加50。/。的NaOH溶液。添加完成后，該混合物在0。C下攪拌2小時。添加水后，分離有機相并用鹽水洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。濃縮溶劑，而殘留物在硅膠上通過柱色譜進(jìn)行純制，K中使用EtOAc/石油醚(1/2)作為洗脫劑，以制得所希望的產(chǎn)物，產(chǎn)率為40%。使用上述方法并替換合適的羥基吲哚，由此制備以下化合物化合物18、46和50。實施例1L:制備卜[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)小//-吲哚-3-基]-乙烷酮(化合物42).在(TC下將根據(jù)實施例1C的方法制備的5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1-//-吲哚(50mg,0.2mmol)溶解在1mL的CH2Cl2中。添加Et2AICI(30(VL，1M己垸溶液，0.3mmol)。在0°C下攪拌30分鐘后，滴加乙酰氯(22^L,0.3mmol)在1mL的CFbCl2中的溶液。其在0'C下進(jìn)一步攪拌卯分鐘。反應(yīng)混合物用水淬滅，并用CH2Cl2萃取，然后真空濃縮。在硅膠上進(jìn)行柱色譜純制EtOAc/CH2Cl2(5/95)，制得標(biāo)題化合物，其為白色固體(42mg,710/0)。使用基本上與上述相同的方法并替換不同的酰氯化合物，由此制備以下化合物化合物32、33、34、37、38、39、47、48。實施例1M:制備1-乙基-3-異噁唑-3-基-6-甲氧基-1-//-吲哚(化合物57).A步驟A:通過實施例1L中描述的方法由l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚制得的1-(1-乙基-6-甲氧基-l-W-吲哚-3-基)乙烷酮(200mg,0.92mmol)、鹽酸羥胺(128mg,1.84mmol)、NaOAc(151mg，1.84mmol)和EtOH(7mL)的混合物在85°C下加熱4小時。反應(yīng)混合物接著在H20和EtOAc之間分配。有機相干燥并真空濃縮。使用EtOAc/CH2CI2(1/9)進(jìn)行柱色譜純制，得到1-(卜乙基-6-甲氧基-1-//-吲哚-3-基)乙烷酮肟，其為白色固體(189mg,92%)o步驟B:在0'C下將1-(1-乙基-6-甲氧基-卜//-吲哚-3-基)乙烷酮月虧(100mg，0.43i應(yīng)ol)溶解在THF(900)LiL)中。滴加n-BuLi(4502.5M己烷溶液，1.12mol),產(chǎn)生固體沉淀物。滴加在260pLTHF中的DMF(70^L,0.9mmol)。其在0'C下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌1小時。用移液管將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至包含1mL的H20、ImL的THF、以及100pL濃H2S04的混合物中。該混合物在75。C下加熱1小時，然后在H20和EtOAc之間分配。有機相干燥并濃縮。通過柱色譜進(jìn)行純制(CH2C12)，得到1-乙基-3-異噁唑-3-基-6-甲氧基-1-//』引哚產(chǎn)物，其為白色固體(13mg，12%)。實施例IN:制備卜乙基-3-異噁唑-5-基-6-甲氧基-1//-吲哚(化合物58).1.DMFDMA2.NH2OHHCI按照實施例1L的方法由l-乙基-6-甲氧基-lH』引哚制備的1-(1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-基)乙烷酮(100mg，0.46mmol)與1.5mL的二甲基甲酰胺二甲基縮醛和100|iL的吡咯烷在0°C下一起加熱過夜。真空濃縮二甲基甲酰胺二甲棊縮醛。殘留物重新溶解在.25mL的EtOH和250的H20中，用鹽酸羥胺(66mg,0.95mmol)處理，然后在80°C下加熱2小吋。在1"120和EtOAc之間分配，干燥并濃縮有機相，然后通過硅膠色譜進(jìn)行純制(EtOAc/CH2Cl2,5/95)，得到l-乙基-3-異噁唑-5-基-6-甲氧基-l//-吲哚，其為白色両體(72mg,66%)。使用與上述相同的方法制備以下化合物化合物60。實施例10:制備1-乙基-6-甲氧基-3-(2//-吡唑-3-基)-1//-吲哚(化合物59).通過實施例1L中描述的方法由l-乙基-6-甲氧基-H-U引哚制得的1-(卜乙基-6-甲氧基-li/』引哚-3-基)-乙烷酮(00mg,0.46mmol)與1.5mL的二甲基甲酰胺二甲基縮醛和100(aL吡咯垸在110。C下一起加熱過夜。真空除去DMF二甲基縮醛。將殘留物重新溶解在3mL的乙酸中，添加水合肼(701.38mmol)，然后將該混合物加熱至100。C共2小時。真空除去乙酸，而殘留物在EtOAc與飽和NaHC03之間分配。有機相干燥并濃縮，而產(chǎn)物通過硅膠色譜純制(EtOAc/Hex,1/1),以形成59mg的1-乙基-6-甲氧基-3-(2//-吡唑-3-基)-1//-吲哚(54%)，其為無色半固體。在Et20中研磨，得到白色晶體粉末。1.DMFDMA2.NH2NH2H20使用上述方法制備以下化合物化合物61。實施例IP:制備卜乙基-3-噁唑-5-基-lH-吲哚-6-羧酸甲基酯(化合物72).步驟A:將1-乙基-1//』引噪-6-羧酸甲基酯(900mg，4.45mmol)溶解在DMF(3.3mL)中。將其滴加至POCl3(4304.5mmol)在DMF(1.5mL)中的冰冷溶液內(nèi)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90分鐘。反應(yīng)混合物用6NNaOH(3.5ml)處理。該混合物接著在&0和乙酸乙酯之間分配。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(5-10%EtOAc/CH2CI2)，得到l-乙基-3-甲?；?1H』引哚-6-羧酸甲基酯(985mg,96%)，其為白色固體。步驟B:l-乙基-3-甲酰基-lH』引哚-6-羧酸甲基酯(100mg，0.42mmol)、TOSM1C(100mg,0.52mmol)、K2C03(178mg，1.29mmol)禾UMeOH(800pL)在80°C下加熱過夜。反應(yīng)混合物在H20和醚之間分配。干燥并濃縮有機相后，產(chǎn)物通過硅膠色譜進(jìn)行純制(EtOAc/CH2CI2,10/90),以形成甲基l-乙基-3-噁唑-5-基-lH-吲哚-6-羧酸酯(26mg，23%),其為米色固體。實施例1Q:制備l-乙基-3-噁唑-2-基-l樂吲哚-6-羧酸甲酯(化合物75).388步驟A:l-乙基-3-甲酰基-lH-吲哚-6-羧酸甲基酯(800mg,3.5誦ol)(如實施例1P，步驟A中所述進(jìn)行制備)溶解在丙酮(98mL)中。添加KMn04(655mg,4.15mmol)在H20(31mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90分鐘。再添加KMnO4(108mg)在H20(6mL)中的溶液，再攪拌45分鐘，以使反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物接著用10%H202(1.5mL)淬滅?；旌衔锿ㄟ^celite過濾。濾液在真空下抽提至體積的大約1/3。殘留物用6NHCI酸化，然后萃取回乙酸乙酯中。由乙酸乙酯層中分離的固體用丙酮研磨，以制得l-乙基-l//-ll引哚-3,6-二羧酸6-甲基酯(696mg,79%)，其為亮橙色固體。步驟B:將1-乙站-1//-"引哚-3,6-二羧酸6-甲基酯(600mg,2.43mmol)懸浮在CH2CI2(27ml)禾UDMF(20^L)的溶液中。添加草酰氯(470)iL,5.38mmol)，而反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。該混合物緩慢傾倒在濃NH4OH(10mL)的快速攪拌溶液中。其接著在H20和EtOAc中分配。乙酸乙酯層產(chǎn)生的殘留物用丙酮研磨，以制得6-甲氧基羰基-1-乙基-1//-吲哚-3-甲酰胺(511mg,85%),其為白色固體。步驟C:將150mg(0.61mmol)的6-甲氧基羰基小乙基-1//-吲哚-3-甲酰胺在二甘醇二甲醚(3.6mL)和溴縮醛二甲基縮醛(430jaL，3.7mmol)中的混合物在125。C下加熱2小時。反應(yīng)混合物冷卻并在H20和EtOAc中分配。有機相干燥并濃縮，并且產(chǎn)物通過硅膠色譜進(jìn)行純制(EtOAc/CH2Cl25-10%)。包含產(chǎn)物的各部分合并然后濃縮，而固休用己垸研靡，以制得1-乙基-3-噁唑-2-基-1//』引哚-6-羧酸甲酯(75mg,46%),其為黃&固體。實施例1R:制備l-乙基-6-甲氧基-3-噻唑-2-基-lH-吲哚(化合物73)步驟A:將l-乙ffi-6-甲氧基-l/P引哚(900mg,5.14mmol)溶解在DMF(1.5mL)中。將其滴加至P0C13(500|iL，5.2mmol)在DMF(1.75ml)中的冰冷溶液內(nèi)。在室溫下攪拌90分鐘后，反應(yīng)混合物重新在冰浴中冷卻，然后緩慢用6NNaOH(4mL)淬滅。反應(yīng)混合物在EtOAc和H20之間分配。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(EtOAc/CH2CI2,5/95),得到l-乙基-6-甲氧基-1//』引哚-3-甲醛(849nig,81%),其為黃色固體。步驟B:1-乙基-6-甲氧基-1//』引哚-3-甲醛(600mg，2,95mmol)溶解在丙酮(85mL)中。添加KMn04(450mg,2.85mmol)在H20(28mL)中的溶液。其在室溫下攪拌5小時，接著再添加KMn04(450mg，2.85mmol)在H20(25mL)中的溶液。在室溫下再攪拌1小時后，該反應(yīng)進(jìn)行完全。反應(yīng)混合物用10%H202(1.5mL)淬滅，然后通過celite過濾。濾液在-貧空下抽提至大約體積的1/3。殘留物用6NHCI酸化，然后萃取回乙酸乙酯中。通過硅膠柱進(jìn)行純制(己垸/丙酮/乙酸，70/30/1)，得到粗產(chǎn)物。用醚研磨，得到純的l-乙基-6-甲氧基_1//_吲哚-3_羧酸(365mg,56%)，其為黃色固體。步驟C:將1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-羧酸(250mg,1.14mmol)懸浮在CH2CI2(I2.5mL)禾UDMF(10nL)的溶液中。添加草酰氯(230(iL，2.64mmol)，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。該混合物緩慢傾倒在濃NH4OH(5mL)的快速攪拌溶液中。其接著在H20和EtOAc中分配。乙酸乙酯層產(chǎn)生的殘留物用丙酮研磨，以制得1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-甲酰胺(134mg，54%),其為白色固體。步驟D:1-乙基-6-甲氧基-1//-11引哚-3-甲酰胺(120mg,0.55mmol)、Lawesson試劑(240mg，0.6mmol)、和甲苯(2mL)在90°C下加熱90分鐘。反應(yīng)混合物濃縮并通過硅膠色譜純制(EtOAc/CH2CI2，1/9)，以制得1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-硫代甲酰胺，其為黃色固體(92mg，71%)。步驟E:1-乙基-6-甲氧基-1//』引哚-3-硫代甲酰胺(83mg，0,36mmol)、二甘醇二甲醚(3.6mL)和溴縮醛二甲基縮醛(220(^L,1.86mmol)在80°C下加熱16小時。再添加溴縮醒二甲基縮醛(250pL)。其在下80。C加熱2小時。再添加250pL的溴縮醛二甲基縮醛，并繼續(xù)加熱2小時。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，吸附在二氧化硅上并通過硅膠色譜純制(己垸/EtOAc,7/3)，以制得l-乙基-6-甲氧基-3-噻唑-2-基-lH-吲哚，其為棕色油狀物(44mg,47。/0)。按照上述方法制備以下化合物化合物78、101、104、105和106。實施例IS:制備l-乙基-6-甲氧基-2-苯氧基甲基-lH-吲哚-3-腈(化合物99).步驟A:在()GC下向LiAIH4(7.6g,0.2mol)在二氧六環(huán)(100mL)中的懸浮液內(nèi)滴加6-甲氧基-lH」引哚-2-羧酸甲基酯(8.2g,0.04mol)在二氧六環(huán)(50mL)中的溶液。添加完成后，該混合物在室溫下攪拌l小吋，然后加熱回流5小時。冷卻至Ot后，該反應(yīng)用水(滴加)、然后15%NaOH水溶液淬滅。在室溫下攪拌l小時后，該混合物通過celite過濾。固體用大量的EtOAc洗滌。溶劑用鹽水洗滌，在Na2S04上千燥，然后真空蒸發(fā)。殘留物在硅膠上通過快速柱色譜純制，其中使用EtOAc/石油醚(1/5)作為洗脫劑，以制得61%的6-甲氧基-2-甲基-lH-U引哚。步驟B:在0。C下向6-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚(3.9g,24mmol)在乙腈(200mL)和DMF(20mL)中的溶液內(nèi)滴加CIS02NCO(4mL，U叫.)在乙腈(31mL)中的溶液。添加完成后，該混合物在室溫下攪拌3小時。接著將其傾倒在冰水中，并向其中添加飽和NaHC03直至其變?yōu)閴A性。水相用CH2Cl2萃取，然后蒸發(fā)。殘留物在硅膠上用快速柱色譜純制，其中使用EtOAc/石油醚(1/5)作為洗脫劑，以制得81%的6-甲氧基-2-甲基-1H-l引哚-3-腈。步驟C:在(^C下向NaH(0.6g,2叫)在DMF(7mL)中的懸浮液內(nèi)添加6-甲氧基-2-甲基-H-吲哚-3-腈(1.3g,7.0mmol)在DMF(8mL)中的溶液，然后添加乙基碘(1,2mL，2叫.)。攪拌1小時后，該混合物傾倒在冰水中，然后用CH2Cl2萃取。有機層用鹽水洗滌并用步驟D:向l-乙基-6-甲氧棊-2-甲基-IH-吲哚-3-腈(1.38g,6.45i誦ol)在苯(130mL)屮的溶液內(nèi)添加過氧化苯甲酰(226mg)和NBS(1.2lg，1.05eq.)。該混合物加熱回流3小時。冷卻并過濾后，真空濃縮濾液。粗的2-溴甲基-l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(1.6g,86%)未進(jìn)一步純制即被使用。步驟E:向NaH(44mg,4eq.)在DMF(0.5mL)中的溶液內(nèi)添加2-溴甲基-l-乙基-6-甲氧基-lH』引哚-3-腈(80mg，0.274mmol)和苯酚(2叫.)。攪拌20小時后，該混合物傾倒在冰水中并用CH2Cl2萃取。有機層用鹽水洗滌并用N32S04干燥。真空蒸發(fā)溶劑并在硅膠上用快速柱色譜純制，其中使用EtOAc/石油醚(1/5)作為洗脫劑，以制得卜乙基-6-甲氧基-2-苯氧基甲基-lH』引哚-3-腈，化合物99。實施例IT:制備6-硝基-2-吡咯小基-1//-吲哚-3-腈(化合物7).步驟A:2-氟-5-硝基苯胺(11.7g,74.9mmol)在二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液用丙二腈(5.28g,80.0mmol)和碳酸鉀(11.05g，80.0mmol)處理(ModificationofCta.//e&racyd/cQ/.^"g/.Tra似.，9，12(2001)。所得的多相混合物加熱至溫和回流共3小時，然后冷卻并傾倒在水(500mL)中。所得的沉淀物通過過濾收集，然后放入乙酸乙酯(300mL)中。該溶液在上Na2S04干燥，過濾并部分蒸發(fā)，以形成沉淀物，其通過過濾來收集。進(jìn)一步蒸發(fā)和過濾，形成第二批產(chǎn)物。這兩批產(chǎn)物合并并真空干燥，以形成2-氨基-卜乙基-6-硝基-lH-吲哚-3-腈(7.90g,52%)，其為橙色粉末。步驟B:2-氨基-6-硝基-1//』引哚-3-腈(362mg,1.79mmol)在乙酸(5mL)中的溶液用2，5-二甲氧基四氫呋喃(0.30mL,2.27mmol)處理，然后該溶液加熱回流14小時。冷卻至室溫后，該溶液傾倒在水(100mL)中，然后添加固體碳酸氫鈉直至停止形成C02。該混合物用EtOAc(2X100mL)萃取，而萃取液用飽和鹽水洗滌，合并，在MgS04上干燥，過濾并濃縮。殘留物通過硅膠色譜分離(EtOAc/己烷，1/4)，以制得6-硝基-2-吡咯-卜基-1//-吲哚-3-腈，化合物5,其為黃色固體(232mg，51%)。實施例1U:制備7V-(3-氰基-l-乙基-6-硝基-l/Z-吲哚-2-基)乙酰胺(化合物25).步驟A:氫化鈉(42mg,1.05mmol,60%w/w礦物油懸浮液)用己烷洗滌然后放入二甲基亞砜(1mL)中。2-氨基-6-硝基-1//-吲哚-3-腈，按照1T的方法制備)在二甲基亞砜(1mL)中的溶液通過注射器添加，而所得的混合物攪拌20分鐘。用注射器添加碘乙烷(77pL，0.96mmol)，然后該混合物攪拌14小時。該反應(yīng)物傾倒在EtOAc(50mL)中，并且該溶液用水(3X50mL)以及飽和鹽水(40mL)洗滌。水相重新用EtOAc萃取，合并有機萃取液，在硫酸鈉上千燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物質(zhì)在硅膠上通過柱色譜分離(EtOAc/己烷,1/1)，首先制得少量的二烷基化類似物，然后是所希望的化合物，2-氨基-卜乙基-6-硝基-1//-吲哚-3-腈(114mg,52%)，以及最后未反應(yīng)的起始物。分離所希望的產(chǎn)物，其為橙色粉末。步驟B:氫化鈉(44mg，1.10mmol，60%w/w礦物油中)用洗滌己烷并懸浮在1,4-二氧六環(huán)(3mL)中。添加上述步驟B中制得的2-氨基-1-乙基-6-硝基-1//』引哚-3-腈(120mg，0.521rnmol)在二氧六環(huán)(2mL)中的溶液，所得的混合物攪拌30分鐘。通過注射器添加乙酰氯(45(iL,0.63mmol)，并且該溶液再攪拌12小時。該反應(yīng)在水和EtOAc(20mL分另ij)之間分配，然后有機相用鹽水洗滌。水相接著重新用乙酸乙酯萃取，合并有機萃取液，在硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)。所得的固體用Et20研磨，通過過濾收集并真空干燥，以制得^-(3-氰基-1-乙基-6-硝基-1//-吲哚-2-基)-乙酰胺(100mg,71%),化合物25，其為米色粉末。使用該方法并替換合適的酰氯或氯甲酸酯，制得以下化合物化合物23、26、35、36、203、204、214、215、216。實施例IV:制備N-乙棊-3-苯基-5-硝基吲哚(化合物41).步驟A:在-4。C和氮氣氛下向5-硝基吲哚(5.00g,30.8隱ol)在吡啶(200mL)中的溶液內(nèi)滴加溴化過溴化吡啶鎗(pyridiniumbromideperbromide)(10.99g，34.3mmol)在吡啶(200mL)中的溶液，同時進(jìn)行攪拌。添加完成后，反應(yīng)混合物在0。C下攪拌5分鐘。反應(yīng)混合物在0°C水(200mL)中稀釋并用200mL的Et20萃取。有機層用6MHC1(300mL)、5%NaHC03(300mL)、以及鹽水(300mL)洗滌。有機相在MgS04上干燥，并除去溶劑，以形成3-溴-5-硝基吲哚，其為黃色粉末，80%純，含有20%5-硝基吲哚(6.80g，74%產(chǎn)率)。步驟B:如上制得的3-溴-5-硝基吲哚(625mg，2.1mmol)、苯基硼酸(381mg,3.13mmol)、三苯基膦(109.3mg，0.417mmol)在二甲氧基乙垸(4.16mL)中的溶液脫氣。向該混合物中添加2N碳酸鈉(6.25mL)，然后該反應(yīng)混合物再脫氣。向該反應(yīng)物中添加乙酸鈀(U)(23.4mg,0.104mmol)，然后該反應(yīng)在無水氮氣氛下回流攪拌8小時。反應(yīng)混合物接著用1MHC1(100mL)稀釋，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機相用水(100mL)以及鹽水(100mL)洗滌。有機相在MgS04上干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(EtOAc/己烷，10/90)，以制得3-苯基-5-硝基吲哚，其為橙色粉末(45mg,9%產(chǎn)率)。步驟C:向60%NaH在礦物油(8.7mg，0.630mmol)以及DMF(1.0mL)中的混合物滴加3-苯基-5-硝基U引哚(40.0mg，2.1mmol)在DMF(0.75mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在0°C和N2下攪拌20分鐘。滴加乙基碘(14.8^L,0.185mmol)，而且反應(yīng)混合物再攪拌3小洎^;Tt追仆DltD5f総-B(OH)2Pd(OAc)2PPh3DMENa2C03:H吋。反應(yīng)混合物用水(250mL)稀釋，并用EtOAc(30mL)萃取。有機相用水(250mL)洗滌，然后在硫酸鎂上干燥，并真空除去溶劑。得到所希望的N-乙基-3-苯基-5-硝基吲哚，其為黃色粉末(40.0mg,89.5%產(chǎn)率)。按照類似的方法制備以下化合物化合物40。實施例1W:制備[3-鋱基-l-(4-甲氧基苯基)-lH-吲哚-6-基]-氨基甲酸丙基酯(化合物97)./0將6-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1//-吲哚-3-腈(30mg，0.12mmol)懸浮在EtOH(300pL)中。添加氯甲酸丙酯(168iiL,1.5mmol)，然后該混合物在室溫下攪拌過夜。添加三乙胺(300^L)，然后在室溫下再攪拌1小時，完成反應(yīng)。該反應(yīng)混合物直接裝填在硅膠柱上，并用CH2Cl2洗脫。需要另外一個硅膠柱(3/2，醚/己烷)以完全純制產(chǎn)物[3-氰基小(4-甲氧基-苯基)-1//-吲哚-6-基]-氨基甲酸丙基酯(19mg,45%),其為白色固體。實施例IX:制備仏[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-甲烷磺酰胺(化合物130).在室溫下將2-(4-氨基苯基乙炔基)-1-乙基-6-甲氧基-1//』引哚-3-腈(50mg,0.16mmol)(按照實施例1H制備的)溶解在吡啶(550pL)中。滴加甲垸磺酰氯(170.21mmol)，并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用HC1水溶液、鹽水洗漆。有395機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(9/1,CH2CI2/EtOAc)，得到N-[4-(3-ftl基-卜乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-棊乙炔基)-苯棊]-甲烷磺酰胺(58mg,92%)，其為米色固體。使用上述方法并替換合適的氨基苯基乙炔基吲哚化合物和磺酰氯制備以下化合物化合物131、132、208、209和210。實施例1Y:制備N-[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-甲垸磺酰胺(化合物129).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage396</formula>將2-(4-氨基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(70mg,0.24mmol)(如實施例1Ga，步驟B中所述進(jìn)行制備)在THF(3mL)中的溶液冷卻至0°C,然后用二乙胺(0.04mL,0.31mmol)和甲烷磺酰氯(0.02mL,0.29mmol)在攪拌下處理，溫?zé)嶂潦覝剡^夜。反應(yīng)混合物用H20稀釋并用乙酸乙酯(3X)萃取。有機相用H20以及飽和NaCI洗滌，干燥并濃縮，然后通過快速色譜純制，其中使用EtOAc/己垸(30-50%),以制得60mg(68%)的N-[4-(3-氰基小乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-甲垸磺酰胺，其為棕黃色固體。使用與上述相同的方法并替換合適的氨基苯基吲哚以及磺酰氯，或者在作為堿和溶劑的吡啶中進(jìn)行該反應(yīng)，制得以下化合物83、85、86、87、88、243、251、252、272、273、287、289、365、366、367、368、369、370、371、394、439、440、448、449、451、452、477、487、488、495、505、510、548、549、550、551、552、562、563、598、599、601、602、608、609、610、615、616、617、621、622、623、629、630、631、639、655、657、658、662、669、670、671、674、675、701、702、703、706、707、708、709、710、711、713、715、720、789、790、791、850、851、867、868、890、891、912、919、920、921、922、923、924、932、933、934、935、941、953、968、982、988、990、995、996、997、998、1035、1038、1041、1103、1105、1115、1116、1117、1123、1140、1141、1155、1160、1161、1170、1175、1181、1182、1188、1189、1228、1229、1230、1231、1280。實施例IZa:制備>^[4-(3-執(zhí)基-卜乙基-6-甲氧^-1//-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-乙酰胺(化合物138).MeO'乙酰氯Et3NTHFMeO將2-(4-氨基苯基乙炔基)小乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(95mg,0.29mmol)(如實施例1H中所述進(jìn)行制備)溶解在THF(1.4mL)中。添加三乙胺(84^L,0.6議ol),然后滴加乙酰氯(44^L,0.5n垂l)。其在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物在H20和EtOAc之問分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜純制(9/1,CH2CI2/EtOAc)，得到N-[4-(3-氰棊小乙基-6-甲氧基-1//」1引哚-2-基乙炔基)-苯基]-乙酰胺(103mg,96°/。)，其為黃色固體。按照以上所述的方法并替換合適的氨基苯ffi乙炔基吲哚化合物和酰氯化合物，制備以下化合物化合物82、139、152、153、！62、163、165、167、205、206、207、211、212、213、219、224、225、228。實施例IZb:制備N-[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-l/7-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-甲酰胺(化合物241),MeO'Ac20,HCOOHTHFMeONHCHO乙酸酐(2.5mL)和98%甲酸(l.OmL)在65°C下加熱1小時，將其冷卻至0。C。將2-(4-氨基苯基乙炔基)-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(100mg,0.32mmol)(如實施例1H所述進(jìn)行制備)放入THF(1.2mL)中，并將其添加至甲乙酸酐混合物中。其在0°C下攪拌0分鐘。反應(yīng)混合物在H;jO和EtOAc之間分配。EtOAc層用飽和NaHC03、接著飽和鹽水洗漆。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(4/1，CH2Cl2/EtOAc),得到N-[4-(3-氛基-卜乙基-6-甲氧棊-1//』引哚-2-基乙炔基)-苯基]-甲酰胺(105mg,96%)，其為黃色固體。類似于如上所述制備以下化合物化合物218。實施例lAA:制備N-[4-(3訊棊-卜乙基-6-甲氧-某-lH-吲哚-2-基)-苯基]-乙酰胺(化合物128).將2-(4-氨基苯基)-卜乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-月青(70mg，0.24mmol)(如實施例1Ga,步驟B中所述進(jìn)行制備)在THF(3mL)中的溶液冷卻至0°C，然后用三乙胺(0.04mL,0.31mmol)和乙酰氯(0.02mL，0.29mmol)處理，攪拌，溫?zé)嶂潦覝剡^夜。反應(yīng)混合物用H20稀釋并用乙酸乙酯(3X)萃取。有機相用H20以及飽和NaCl洗滌，干燥并濃縮，然后通過快速色譜純制，其中使用EtOAc/己烷(30-50%)，以制得57mg(71%)的N-[4-(3-'ffi基-I-乙基-6-甲氧基-lH-U引哚-2-基)-苯基]乙酰胺，其為棕黃色固體。使用與上述相同的方法并替換合適的氨基苯基吲哚化合物以及酰氯化合物，制備以下化合物化合物81、242、244、324、325、326、327、328、329、330、383、420、421、422、423、424、425、544、558、559、560、561、565、566567、644、645、646、755、756、757、759、760、761、762、763、764、765、766、798、799、801、802、803、804、854、855、856、857、858、859、895、896、897、898、899、900、901、913、914、915、916、983。實施例1AB:制備l-[3-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-2-基乙炔基)苯基]-3-乙基脲(化合物220).將2-(3-氨基苯基乙炔基)-1-乙基-6-甲氧棊-1//-吲哚-3-臘(100mg,0.32mmol)(如實施例1H中所述進(jìn)行制各)溶解在吡啶(670^L)中。添加異氰酸乙酯(62^L，0.75mmol)。反應(yīng)混合物在100°C下加熱2小時。該混合物在EtOAc中稀釋，用含水HCI、接著鹽水洗滌。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜純制(4/1，CH2CI2/EtOAc),然后用己烷/丙酮(1/1)研磨，得到卜[3-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-3-乙基脲(44mg,36%),其為白色固體。實施例1AC:制備1-(2-氯乙基)-3-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]脲(化合物156).將2-(4-氨基苯基乙炔基)-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(100mg,0.32i細(xì)l)(如實施例1H中所述進(jìn)行制備)懸浮在甲苯(600pL)中。添加2-氯乙基異氰酸酯(32^L,0.37mmol)，然后該混合物在100。C下加熱5小時。反應(yīng)混合物冷卻，在丙酮中稀釋，然后吸附在二氧化硅上。通過柱色譜進(jìn)行純制(5-10%EtOAc的CH2Cl2溶液)，得到l-(2-氯-乙基)_3-[4-(3-氰基小乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]脲(73mg,54%),其為黃色固體。使用上述方法制備以下化合物化合物221。實施例1AD:制備乙磺酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]甲基酰胺(化合物157).使仏[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基乙炔基)苯基]乙垸磺酰胺(70mg,0.17mmol)(如實施例IX中所述進(jìn)行制備)與K2C03(49mg，0.35mmol)和DMF(1.0mL)混合。添加碘甲院(16(iL，0.26mmol)，然后該混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物在EtOAc中稀釋，用H20、接著鹽水洗滌。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜純制(95/5,CH2CI2/EtOAc)，得到亮棕黃色固體。研磨得到乙磺酸[4-(3-氤基-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]甲基酰胺(61mg,85%),其為橙—白色固體。使用以上方法并替換合適的磺酰胺制備以下化合物化合物182、652、840。實施例IAE:制備1-乙基-5-甲氧基-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-1//-吲哚-3-腈(化合物245).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage400</formula>步驟A:使4-(3-氤基-1-乙基-5-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯(350mg，1.05mmol)(如實施例1Ga步驟B中所述制備)與NaOH(40mg,1mmol)、H20(0.8mL)和THF(3.4mL)混合，然后在下80。C加熱1小時。反應(yīng)混合物在H20中稀釋，接著用醚洗滌。水層用含水HC1酸化，然后萃取回EtOAc。有機層干燥并濃縮，以制得4-(3-氰基-卜乙基-6-甲氧基-//-吲哚-2-基)-苯甲酸(311mg，92%),其為純的白色固體。200780008916.X步驟B:將4-(3-懷基小乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-苯甲酸(50mg,0.16mmol)懸浮在CH2C12(2.2mL)和催化量的DMF(2)aL)中。添加草酰氯(22jaL，0.25mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時，此時完全溶解。該反應(yīng)混合物用移液'矜滴加在劇烈攪拌的嗎啉(1.0mL)在CH2C12(5ml)中的溶液內(nèi)。添加完成后，反應(yīng)混合物用鹽酸水溶液洗滌。有機層干燥并濃縮。通過硅膠柱純制(1:1CH2Cl2/EtOAc)，得到l-乙基-6-甲氧基-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-1//—11引哚-3-腈(56mg，90%)，其為白色固體。類似于如上所述制備以下化合物化合物H3、114、246、270、271290、291、292、323、377、378、379、380、381、382、384、385、386、387、388、389、390、391、392、432、433、564、568、569、570、571、572、573、647、648、853、860、861、862。實施例1AF:制備環(huán)丙烷羧酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-羥基-1//-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]酰胺(化合物194).在室溫下使環(huán)丙烷羧酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-棊乙炔基)-苯基]-酰胺(60mg，0.16mmol)(如實施例1Za中所述制備)在BBr3(8001MCH2CI2溶液，0.8mmol)中攪拌1小時。反應(yīng)混合物用H20淬滅，然后用CH2Cl2萃取。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜純制(EtOAC)得到不純的產(chǎn)物。這些粗產(chǎn)物用1/1己烷/丙酮研磨，以制得環(huán)丙垸羧酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-羥基-1//-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-酰胺(32mg，54%),其為米色固體。使用上述方法并替換合適的磺酰胺化合物(得自實施例1X)或酰胺化合物(得自實施例1Z)，制備以下化合物化合物164、168、183、193、195。實施例1AG:制備卜乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯棊乙炔基]-1//-吲哚-3-腈(化合物166).使卜(2-氯乙基)-3-[4-(3-氧基-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基乙炔禍)-苯站]脲(55mg，0.13mmol)(如實施例1AC中所述制備)與K2C03(50mg，0.36mmol)和DMF(550pL)混合。該混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物在EtOAc中稀釋，然后用H20、接著用鹽水洗滌。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜純制(10-50%,EtOAc/CH2CI2)，得到1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-咪唑浣-1-基)-苯基乙炔基]-1//-吲哚-3-腈(47mg,94%)，其為白色固體。使用上述方法并替換合適的脲制備以下化合物化合物222。實施例1AH:制備N-[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-l/Z-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-二甲基膦酰胺(化合物227).在0'C下將2-(3-氨基苯基乙炔基)-1-乙基-6-甲氧基-1//』引哚-3-腈(100mg,0.32mmol)(如實施例1H中所述制備)溶解在吡啶(300^L)中。添加二甲基膦酰氯(60mg，0.53mmol)在THF(300pL)中的溶液。該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物在EtOAc中稀釋，然后用鹽酸、接著用鹽水洗滌。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜純制(丙酮)，得到N-[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-l/Z-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-二甲基膦酰胺(65mg，52%)，化合物227,其為純的白色固體。該硅膠柱用9/1CH2Cl2/MeOH洗脫，以制得9mg的N-[4-(3-氰基小乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-雙-(二甲基膦酸)酰胺副產(chǎn)物。實施例1AI:制備l-乙基-6-甲氧基-3-[5-(4-甲氧基苯基)-異噁唑-3-基]-lH』引哚(化合物116).o=pli<formula>formulaseeoriginaldocumentpage403</formula>步驟A:l-乙基-6-甲氧基-lH』引哚-3-甲醛J污(0.20g，0.92mmol)(由實施例IR中的醉前體物質(zhì)制備)在二氯甲烷(3mL)中的混合物用N-氯琥珀酰亞胺(0.12g,0.92mmol)和吡啶(0.04mL,0.46mmol)處理，然后在室溫下攪拌l小時。反應(yīng)混合物傾倒在&0中并月]INHCI酸化至pH為2。該混合物用EtOAc萃取，而有機相用H20以及飽和NaCI洗條，然后干燥并濃縮，得到氯肟的混合物，其未純制即用于下一步中。步驟B:將該如上制得的氯肟混合物溶解在CH2Cl2(5mL)中，然后在0。C下向其中添加4-甲氧基苯基乙炔(0.24g，1.84mmol)和三乙胺(0.25mL,1.84mmol),該反應(yīng)物接著攪拌過夜并溫?zé)嶂潦覝?。該反?yīng)物用H20稀釋并用EtOAc(3X)萃取。有機相用H20以及飽和NaCI洗滌，然后干燥并濃縮。在硅膠上色譜純制(EtOAc/己垸，10-20%)，得到76mg(24。/。)的l-乙基-6-甲氧基-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基]-lH-吲哚，其為棕黃色固體。實施例1AJ:制備[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸乙基酯(化合物121).MeOCIC02OEtNaHC03EtOAcMeO'在0。C下制備2-(4-氨基-苯基)-l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(70mg，0.24mmol)(如實施例lGa步驟B中所述制備)和氯甲酸乙基酯(0.03mL，0.29mmol)在EtOAc(3mL)以及飽和NaHC03(3mL)中的二相混合物，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時。該反應(yīng)物接著用H20稀釋并用EtOAc(2X)萃取。有機相用H20以及飽和NaCl洗滌，然后干燥并濃縮。快速色譜(EtOAc/己烷20-40%)得到48mg(55。/。)的[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-lH』引哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸乙基酯，其為米色固體。403按照類似的方式制備以下化合物化合物122、293、294、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、32、313、314、315、316、317、318、319、320、321、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、372、434、435、450、453、454、455、457、485、486、489、490、500、50、502、503、506、507、508、509、545、546、547、553、554、555、556、557、581、582、583、584、585、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、603、604、605、606、607、618、619、624、625、637、640、641、664、665、676、677、721、722、723、734、735、736、737、738、739、744、745、746、747、787、788、792、793、794、795、796、797、819、822、823、824、825、826、849、925、926、945、946、947、948、949、950、951、970、971、972、973、974、975、976、977、978、979、981、984、985、986、991、992、993、1015、1020、1021、1022、1029、030、1031、1032、1033、1034、1037、1040、1042、1044、1055、1056、1057、1058、1059、1062、]063、1064、1065.1071、1073、1074、1075、1077、1078、10791107、109、1111、1112、1113、1114、1122、1127、1128、1129、1145、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1169、1174、1176、1177、1178、1179、1180、1186、1193、1194、1195、1196、1197、1198、1199、1200、1201、1202、1203、1204、1205、1206、1207、1211、1222、1232、1233、1300、1302。實施例1AK:制備l-乙基-5-噻吩-3-基-lH-吲哚-3-腈(化合物141).DME在試管中裝填5-溴-l-乙基-lH-吲哚-3-腈(100mg,0.40mmol)、噻吩-3-硼酸(72mg,0.56mmol)、PdCI2(PPh3)2(11mg,0.016mmol)和CsF(152mg，1mmol)的混合物，然后交替地排空和沖入氮氣(3X)，用二甲氧基乙烷(3mL)稀釋，接著加熱至90°C共19小時。冷卻后，粗反應(yīng)混合物用飽和NaHC03稀釋并用EtOAc(2X)萃取。合并的有機相用飽和NaCI洗滌，然后干燥并濃縮。在硅膠上快速色譜純制(CH2Cl2/己烷，40/60),得到25mg(25%)的卜乙基-5-噻吩-3-基-lH-吲哚-3-腈，其為白色固體。按照類似的方法制備以下化合物化合物140和142。實施例1AL:制備N-[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物180).N-[4-(3-tt基-卜乙基-6-甲氧基-lH』引哚-2-基)-苯基]甲垸磺酖胺(130mg,0.35mmol)(如實施例1Y中所述制備)在DMF(10mL)中的溶液用NaH(21mg,0.53mmol)處瑰，然后在室溫下攪拌IO分鐘。添加碘甲烷(0.03itiL，0.53mmol)，然后該混合物在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)混合物接著用H20稀釋，并用EtOAc(2X)萃取。有機相用H20以及飽和NaCl洗滌，然后干燥并濃縮。在硅膠上通過快速色譜純制(EtOAc/CH2CI2,0-1%)，得到60mg(45%)的N-[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-N-甲基甲烷磺酰胺，其為A色固體。按照類似的方法制備以下化合物化合物181、642、643、672、673、816、852、1002、1003、1004、1005、1006、1007。實施例1AM:制備N-[4-(3-氰基-l-乙基-6-羥基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-甲烷磺酰胺(化合物89).將N-[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-lH-li引哚-2-基)-苯基]甲烷磺酰胺(85mg,0.23i誦ol)在CH2C12(2mL)中的溶液冷卻至—5。C。添加二溴化硼溶液(1.15mL,1.15mmol,IMCH2Cl2溶液)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0'C共4小時。反應(yīng)混合物傾倒在H20中井用EtOAc(3X)萃取。合并的有機相用H20以及飽和NaCI洗滌，然后干燥并濃縮。在硅膠上色譜純制(EtOAc線Cb,5-10%),得到18mg(22%)的N-[4-(3-氰基-l-乙基-6-羥基-lH-吲哚-2.基)-苯基]甲垸磺酰胺，其為棕黃色固體。類似地制備以下化合物化合物190、191、192。實施例1AN:制備甲基3-[5-(3-氰基-6-甲氧基-lH-吲哚-2-基)-[，2，4]噁二唑-3-基]苯甲酸酯(化合物226).(Boc)20DMAPLDAco2(g)C02H1.HO-nH,nDCEHOBt2.△步驟A:向6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(5.88g，40mmol)(如以上實施例所述制備)和(Boc)20(9.59g，44.0隱ol)在DCM(50mL)中的混合物內(nèi)添加DMAP(0.10g,0.8mmol)。該混合物在室溫下攪拌48小時，然后用水(30mL)處理并在無水Na2S04上干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(己烷/EtOAc,7/)，以提供所希望的中間產(chǎn)物3-氰基-6-甲氧基"引哚-l-羧酸叔丁基酯(8.48g,86%)。步驟B:將上述中間體(2.72g,10.0mmol)溶解在無水THF(20mL)中，然后冷卻至-78°C，接著添加LDA(1.5Mmono丁HF在環(huán)己烷中,10.0mL,15i扁l)。攪拌45分鐘后，通入C02氣體2小時。使該混合物達(dá)到室溫并真空除去溶劑，而殘留物用水處理并用6NHCI酸化至pH=2。收集沉淀物并用水洗滌，然后干燥，以提供酸中間產(chǎn)物3-氰棊-6-甲氧基』引哚-l,2-二羧酸1-叔丁基酯(2.40g，73%)。步驟C:向如上制得的3-氰基-6-甲氧基li引哚-l，2-二羧酸卜叔丁棊酯(474mg，1.5mmol)以及HOBt(200mg,1.5mmol)在DCE/DMF(10mL/1mL)中的溶液內(nèi)添加DCC(310mg..5mmo1)，然后添加3-(7V-羥基carbamimidoyl)苯甲酸甲棊酯(291mg,1.5mmo1)。該混合物在室溫下攪拌2小吋然后過濾。收柒濾液，然后用氯苯替換所述溶劑，接著在150。C下加熱48小時。冷卻至室溫后，真空除去溶劑，而殘留物進(jìn)行色譜分離(硅膠，CH2CI2/EtOAc,8/2)，以提供中間產(chǎn)物3-氰基-6-甲氧基-2-[3-(3-甲氧基羰基苯棊)-[l,2,4]噁二唑-5-基]-吲哚-卜羧酸叔丁基酯，其用50%TFA在DCM(10.0mL)中的溶液在室溫下處理1小時。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)后，將殘留物懸浮在水中并用K2C03中和，以提供所希望的產(chǎn)物3-[5-(3-氰基-6-甲氧基-lH』引哚-2-基-)[l,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯，化合物226(350mg,62%)。實施例1AO:制備l-乙基-2-(4-甲垸磺?；交?-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(化合物265).-乙基-6-甲氧基-2-(4-甲基硫垸基苯基)-lH-吲哚-3-腈(0.12g,0.37mi加l)在CH2CI2(5mL)中的溶液一次性地用m-氯過苯甲酸(Aldrich，<77%,0.26g,)處理，然后該反應(yīng)物在室溫下攪拌IO小時。該反應(yīng)接著用H20以及飽和NaHC03稀釋，然后用EtOAc萃取2次。有機相用NaHC03(2X)以及飽和NaCl洗滌，然后干燥并濃縮為暗色的半固體。粗產(chǎn)物通過快速色譜由頂部裝有Ig堿性氧化鋁的5g硅膠柱純制(EtOAc/CH2C12,0-3%),以形成72mg(55。/。)的l-乙基-6-甲氧基-2-(4-甲基硫垸基苯基)-lH-吲哚-3-腈，其為米色固體。實施例1AP:制備N-(4-[3-氰基-l-乙基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-lH-吲哚-2-基]-苯基)甲烷磺酰胺(化合物478).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage408</formula>N-(4-[6-(2-氯乙氧基)-3-氰基-l-乙基-1H-吲哚-2-基]-苯基〉甲烷磺酰胺(90nig，0.21mmol)、嗎啉(0.06mL，0.65mmol)、Nal(32mg，0.21mmol)和二異丙基乙基胺(0.06mL.0.32mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液在密封符中于100。C下加熱25小時。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用H20稀釋并用EtOAc(3X)萃取。合并的有機相用飽和NaCI洗滌，千燥并濃縮。粗的固體產(chǎn)物用EtOAc研磨并過濾，以形成41mg(41%)的N-(4-[3-氰基-l-乙基-6_(2_嗎啉_4_基_乙氧基)-1}^11引哚_2-基]_苯基}甲烷磺酰胺，其為棕黃色固體。類似地制備以下化合物化合物479、480、481、482、496、497和498。實施例1AQ:制備2-嗎啉-4-基-乙磺酸[4-(3-氰基小乙基-6-甲氧基-lH-l引哚-2-基)-苯基]酰胺(化合物653).步驟A:在室溫下2-(4-氨基苯基)-l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(根據(jù)實施例1Ga步驟B制備)(0.82mg,2.82mmol)在吡啶(10mL)中的溶液逐滴地用氯乙基磺酰氯(0.38mL，3.66mmol)處理，攪拌4小時后，反應(yīng)混合物用冰-水淬滅，然后添加足夠的6NHC1，直至pH降低為2。該懸浮液用熱的EtOAc(3X)萃取。有機相順序地用1NHC1、H20以及飽、CH3CNMeO、八^廣。、、/—o,S,Hk、，Nc/408縮，以形成乙磺酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-出」引哚-2-基)-苯基]酰胺，其為淡橙色固體，未進(jìn)一步純制即直接用于下一步中。步驟B:如上制得的乙磺酸[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-2-基)-苯基]酰胺(70mg，0.18mmol)、嗎啉(0.05mL，0.55mmol)在CH3CN(1.5mL)中加熱回流1.5小時。冷卻至室溫后，該反應(yīng)物濃縮，而殘留物通過快速色譜在硅膠上純制(丙酮/EtOAc，2/98)，以制得89mg(100°/。)的2-嗎啉-4-基-乙磺酸[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧棊-lH』引n朵-2-基)-苯基]酰胺，其為棕黃色泡沫。類似地制備以下化合物化合物654。實施例1AR:制備2-嗎啉-4-基-乙磺酸[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-IH」i引哚-2-基)-苯基]甲耀酰胺(化合物668).2-嗎啉-4-基-乙磺酸[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-2-基)-苯基]酰胺(實施例1AQ制備的)(60mg,0.13mmol)在DMF(3mL)中的溶液用K2C03(35mg,0.26mmol)和碘甲烷(0.02mL，0.26mmol)處理。在室溫下攪拌1.5小時后，反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc(2X)萃取。有機相用H20(3X)以及飽和NaCl洗滌，然后干燥并濃縮，以制得殘留物。在硅膠上快速色譜純制(丙酮/EtOAc，0-2%),得到31mg(50%)的2-嗎啉-4-基-乙磺酸[4-(3-氰基小乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-2-基)-苯基]甲基酰胺，其為米色固體。類似地制備以下化合物化合物684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、6%、697、698。實施例1AS:制備2-[4-(U-二氧代-l^-異噻唑烷-2-基)苯基]-l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(化合物84).步驟A:在室溫下2-(4-氨基苯基)-卜乙基-6-甲氧棊-lH』引哚-3-腈(根據(jù)實施例lGa步驟B制備)(2.78g，9.55mmol)在吡啶(40mL)中的溶液逐滴地用3-氯丙烷磺酰氯(1.45mL，11.9mmol)處理，然后該反應(yīng)物攪拌4小時。該反應(yīng)用水稀釋，然后添加足夠的6NHCI以將pH降低為2。反應(yīng)混合物用EtOAc(3X)萃取，而合并的有機層順序地用1NHCI、水以及飽和NaCl洗漆，然后干燥并濃縮，以形成3.9g(95%)的3-氯丙烷-1-磺酸[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-lH』引哚-2-基)-苯基]酰胺，其為棕色泡沫，并直接用于下一步中。步驟B:如上制得的3-氯丙垸-l-磺酸[4-(3-氰棊小乙基-6-甲氧基-lH』引吸-2-基)-苯基]酰胺(3.65g,2.33mmol)在DMF(100mL)中的溶液用&(:03處理，然后在70°C下加熱2小時。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用H20稀釋并用熱的EtOAc萃取3次。該熱的有機層用溫的H20(3X)以及飽和NaCl洗滌，然后干燥并濃縮為固體。研磨(092(:12/己烷)得到2.27g(68%)的2-[4-(l，l-二氧代-l^-異噻唑烷-2-基)苯基]-l-乙基-6-甲氧基-lH』引哚-3-腈，其為亮棕色固體。類似地制備以下化合物化合物649、775、809、969。實施例1AT:制備2-[4-(1,卜二氧代-1人6-異噻唑烷-2-基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-出-吲哚-3-腈(化合物666).步驟A:按照實施例IB步驟A的方法，2-[4-(1,1-二氧代-1^6-異噻唑烷-2-基沐基]小乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈在-15。C下用1MBBf3在(^2<:12中的溶液處理1.5小時，傾倒在中冰-水中，然后過濾并干燥，以接近定量的產(chǎn)率制得2-[4-(1，卜二氧代-1^-異嗨唑烷-2-基)苯基卜I-乙基-6-羥基-1H』引哚-3-腈。步驟B:按照實施例1B步驟B的方法，2-[4-(1,卜二氧代-1人6-異噻唑烷-2-基沐棊]-1-乙基-6-羥基-lH-吲哚-3-腈、K2C03、2-碘丙烷和甲基乙基酮加熱回流，并在快速色譜(EtOAc/CH2CI2，0-2%)后得到61%的2-[4-(1,1-二氧代-1人6-異噻唑烷-2-基)苯基]-1-乙基-6-異丙氧基-lH-吲哚-3-腈，其為米色固體。類似地制備以下化合物化合物667、699。實施例1AU:制備2-[4-(1,1-二氧代-1入6-異噻唑烷-2-基)-苯基]-1-乙基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-lH-吲哚-3-腈(化合物729).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage411</formula>按照上述實施例lAT制備的2-[4-(l,卜二氧代-a、異噻唑烷-2-基)苯基]小乙基-6-羥基-lH』引哚-3-月青(70mg,0.25mmol)、K2C03(75mg，0.51畫ol)、碘化鈉(27mg,0.18i麗l)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(42mg,0.25mmol)在甲基乙基酮(3mL)中的溶液在密封管中于IOO'C下加熱。13小吋后，添加DMF(3mL)，并且該反應(yīng)物再加熱6小時。此時間后，再添加42mg的4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽和135mg的K2C03，并且該反應(yīng)物再加熱6小時至反應(yīng)完全。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用EtOAc(3X)萃取。合并的有機相用水(2X)以及飽和NaCl洗滌，然后干燥并濃縮。通過快速色譜(MeOH/CH2CI2,0-6%)得到純的2-[4-(1，1-二氧代-1^-異噻唑烷-2-基)-苯基]-1-乙基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-1H-l引哚-3-月青，以形成29mg(34。/。)的棕黃色固體。類似地制備以下化合物化合物728和730。實施例1AV:制備2-[4-(2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-6-乙氧基-1-乙基-1//-吲哚-3-腈(化合物779).步驟A:2-(4-氨基苯基)-6-乙氧基-l-乙基-l/Z-U引哚-3-腈(585mg,1.92mmol)在10mL1,4-二氧六環(huán)中的溶液用異氰酸酯基乙酸乙酯(0.25mL，2.12mmol)處理，然后所得的溶液加熱回流過夜。使該溶液冷卻，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用醚研磨，而且所得的沉淀物通過過濾收集并真空干燥，以制得化合物773(587mg，1.35mmol,70%)。使用類似的方法制備2-{3-[4-(3-氪基-6-乙氧基-1-乙基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-脲基}-3-苯基-丙酸甲酯(化合物777)。步驟B:{3-[4-(3-氰基-6-乙氧基小乙基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯(化合物773,10mg,0.232mmol)在THF(10mL)中的溶液用叔丁醇鉀在叔丁醇中的溶液(0.30mL,1.0M，0.30mmol)處理，并使所得的混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯(50mL分別)之間分配，而且有機相用飽和鹽水洗滌。水相再用乙酸乙酯萃取，而萃取液合并，在無水硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜進(jìn)行分離(洗脫2/1乙酸乙酯/己烷，在硅膠60上)，以制得2-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-6-乙氧基-1-乙基-1//-吲哚-3-腈，化合物779，其進(jìn)一步通過用醚研磨、通過過濾收集并在高真空下干燥來純制(76mg,0.196mmol,84%)。實施例1AW:制備2-[4-(2,4-二氧代-咪唑垸-1-基)苯基]-6-乙氧基小乙基-1//-吲哚-3-腈(化合物776).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage413</formula>2-(4-氨棊苯基)-6-乙氧基-1-乙基-1//-吲哚-3-腈(319mg，1.04mmol)在1,4-二氧六環(huán)(3mL)中的溶液用氯乙?；惽杷狨?0.10mL,1.17mmol)處理，而所得的溶液溫?zé)嶂?0°C過夜。該溶液被冷卻，然后添加DBU(0.20mL，1.31mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜，并在水和乙酸乙酯(50mL分別)之間分配。有機層用飽和鹽水洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物用醚研磨，而所得的固體通過過濾收柒并在高真空下干燥，以制得標(biāo)題產(chǎn)物(319mg,0.821mmol，79%)。實施例1AX:制備^-二甲基-2-[4-(3，4-二甲基-2，5-二氧代-咪唑垸-卜基)-苯基]-6-乙氧基-1-乙基-1//』引哚-3-甲酰胺(化合物780)以及AW-二甲基-6-乙氧基-l-乙基-2-[4-(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1//-吲哚-3-甲酰胺(化合物781).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage413</formula>步驟A.在實施例1AV,步驟A中制得的{3-[4-(3-氰基-6-乙氧基-卜乙基-1//』引哚-2-基)-苯基]-脲基}乙酸乙酯(化合物773,325mg,0.748mmol)在丙酮(5mL)中的溶液用HC1(3mL,6N)處理，而所得的溶液加熱回流過夜。反應(yīng)混合物被冷卻，而所得的沉淀物通過過濾收集，用醚洗滌并在高真空下干燥，以制得產(chǎn)物6-乙氧基-l-乙基-2-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1//-吲哚-3-甲酰胺(264mg，0.650mmol，87%)。步驟B.氫化鈉在礦物油中的分散體(75mg)用少量的己垸洗滌，然后傾析己院層。添加在二甲基甲酰胺(2mL)中的6-乙氧基-1-乙基-2-[4-(2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1//』引哚-3-甲酰胺(190mg，0.468mmol)，并且該混合物攪拌1小時。通過注射器添加碘甲烷(0.10mL,1.61mmol)。所得的混合物在室溫下攪拌過夜，然后傾倒在50mL的乙酸乙酯中。有機相用水(3X50mL)以及飽和鹽水(20mL)洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜分離(1/1乙酸乙酯/己烷，在硅膠60上洗脫)，以制得標(biāo)題產(chǎn)物，化合物780和781。實施例1AY:制備A44-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-l/Z-吲哚-2-基)-苯基]-AH2-羥基乙基)-甲烷磺酰胺(化合物828).步驟A:氫化鈉在礦物油中的分散體(108mg)用少量的己烷洗滌，然后傾析己烷層。緩慢添加仏[4-(3-氰基-卜乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-苯基]甲烷磺酰胺(化合物129,500mg,1.35mmol)在DMF(5mL)中的溶液。氣體產(chǎn)生完全后，添加2-溴乙酸乙酯(0.30mL,2.64mmol)和碘化鈉(20mg)。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后傾倒在50mL的乙酸乙酯中。其用水(3X50mL)以及飽和鹽水(20mL)洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜分離(1/1乙酸乙酉旨/己烷,在硅膠60上洗脫)，以制得化合物815(364mg,0.799隨ol，59%)。步驟B:使AH2-乙酰氧基乙基)-A44-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-l/Z-吲哚-2-基)-苯基]甲烷磺酰胺(化合物815,164mg,0.360mmol)以及水合氫氧化鋰(45mg,1.07mmol)在5mLTHF/1mL水中的混合物溫?zé)嶂?0。C過夜。該混合物冷卻并傾倒在乙酸乙酯(50mL)中。其用水(50mL)和鹽水(20mL)洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)，以制得固體。414該固體用醚研磨，通過過濾收柒并在高真空下干燥，以制得iV-[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧棊-1//-吲哚-2-基)-苯基]-^-(2-羥基乙基)甲烷磺酰胺，化合物828(137mg,0.331mmol,92%)。實施例1AZ:制備1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-1//』引哚-3-腈(化合物248).1-乙基-2-(4-羥基-苯基)-6-甲氧基-1//-1引哚-3-腈(40mg,0.14畫ol)(如實施例IGa步驟B中所述制備)與K2C03(77mg，0.56mmol)、溴乙基甲基醚(260.28mmol)以及DMF(450pL)混合，在室溫下攪拌1小時，然后在75。C下攪拌3小時。反應(yīng)混合物接著在H20和EtOAc之間分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(CH2CI2，0-5°/。EtOAc)，以制得1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-1//-吲哚-3-腈(44mg、90%)，其為白色固體。類似地以下化合物化合物249。實施例1BA:制備卜乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-1//」引哚-3-腈(化合物261).步驟A:如實施例AZ中所述制得的卜乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-羥基乙氧基)-苯基]-1//-吲哚-3-月青(450mg，1.34mmol)與PPh3(878mg,3.35隱ol)在CH2CI2(32mL)中于(TC下混合。一次性添加N-溴琥珀酰亞胺(600mg,3.37mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用NaHC03水溶液洗滌。有機層干燥并濃縮，然后通過硅膠色譜純制(CH2CI2)，以制得2-[4-(2-溴乙氧基)-苯基]-卜乙基-6-甲氧基-//-吲哚-3-腈(506mg,95%)，化合物253，其為白色固體。步驟B:在上述步驟A中制得的2-[4-(2-溴乙氧基)-苯基]--乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(40mg，0.1mmol)與嗎啉(50^L,0.58mmol)和乙腈(1.0mL)混合，并在85°C下加熱2小時。反應(yīng)混合物接著在CH2Cl2和H20之間分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(6/4，丙酮/己烷)，得到卜乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-1//』引哚-3-j]青(39mg，96%)，其為白色固體。類似地用不同的胺化合物制備以下化合物化合物262、263、264。實施例1BB:制備N-卩-[4-(3-氰基小乙基-6-甲氧基-l/Z-吲哚-2-基)-苯氧基]-乙基)甲烷磺酰胺(化合物268).步驟A:在實施例1BA,步驟A中制得的2-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(258mg，0.65mmol)與NaN3(144mg，2.2mmol)禾口MeOH(3.2mL)混合，并在75。C下加熱過夜。反應(yīng)混合物在CH2Cb和H20之間分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(CH2CI2)，得到2-[4-(2-疊氮基乙氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1//』引哚-3-腈(187mg,80%)，化合物266，其為白色固體。步驟B:將在上述步驟A中制得的2-[4-(2-疊氮基乙氧基傳基]-1-乙基-6-甲氧基-1//』引哚-3-月青(410mg,1.14mmol)懸浮在MeOH(20mL)和濃的HCI(500]aL)的溶液中。添加Pd/C(150mg,10%)，然后該混合物在30p.s.i.下氫化1小時。其過濾并濃縮濾液。濾液殘留物在EtOAc和0.5NNaOH之間分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(10-30%,MeOH/CH2Cl2)，得到2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1//』引哚-3-腈(298mg,78%)，化合物267,其為白色固體。步驟C:將在上述步驟B中制得的2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(30mg,0.09mmol)溶解在吡啶(300pL)中。添加甲烷磺酰氯(8pL，0.1mmol),并在室溫下攪拌45分鐘。再添加甲烷磺酰氯(4jiL,0.05mmol)。再攪拌1小吋。反應(yīng)混合物在EtOAc和含水HCI之問分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(1/1CH2CI2/EtOAc)，得到N-口-[4-(3-氰基-卜乙基-6-甲氧基-l/Z-iJ引哚-2-基)苯氧基]乙基)甲烷磺酰胺，化合物268(32mg，86%),其為白色固體。類似地制備以下化合物化合物269。實施例1BC:制備N-(2-[4-(3-氰基小乙基-6-甲氧基-l/7-吲哚-2-基)-苯氧基]-乙基》乙酰胺(化合物274).將如實施例1BB,步驟B中所述制備的2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1//-11引哚-3-腈(30mg，0.09mmol)溶解在THF(400^L)和Et3N(240.17mmol)中。添加乙酰氯(10iaL,0.14mmol)，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物在EtOAc和H20之間分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(EtOAc)，得到^-{2-[4-(3-氰基小乙基-6-甲氧基-1//』引哚-2-基)苯氧基]乙基}乙酰胺(33mg，97%)，其為白色固體。實施例1BD:制備1-{2-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1樂吲哚-2-基)-苯氧蜀乙基}-3-乙基-脲(化合物279).如實施例1BB中上述制得的2-[4-(2-氨棊乙氧基)苯剤-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(30mg,0.09mmol)與異氤酸乙基酯(180.21mmol)和吡啶(300^L)混合。該混合物在室溫下攪拌90分鐘，然后在EtOAc和含水HCI之間分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(EtOAc)，得到1-{2-[4-(3-氰基-卜乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-苯氧基]-乙基}-3-乙基-脲(34mg，93%),其為白色固體。實施例1BE:制備1^〖2-[4-(3-氰基小乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-苯氧基]乙站}甲酰胺(化合物280).乙酸fff(700pL)和98%甲酸(280^L)在65°C下加熱1小時，并冷卻至0°C。將如實施例1BB中所述制備的2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1//』引哚-3-腈(30mg,0.09mmol)放入THF(400)aL)中，然后添加至混合酸酐中。在0。C下攪拌45分鐘。該混合物接著在EtOAc和含水NaHC03之間分配。有機層干燥并濃縮。迎過硅膠色譜進(jìn)行純制(4/1,CH2Cl2/丙酮)產(chǎn)生1^{2-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧棊-1//』引哚-2-基)苯氧基]-乙基}甲酰胺(28mg,86%)，其為白色固體。實施例1BF:制備卜乙基-2-{4-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]苯基}-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(化合物285).步驟A:使用基本上與實施例1AZ相同的方法，由1-乙基-2-(4-羥基苯基)-6-甲氧基-1AM引哚-3-腈(559mg,1.917111101)制備[4-(3-氰基-卜乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-苯氧基]-乙酸叔丁基酯(780mg,100%)。步驟B:[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-苯氧基]-乙酸叔丁基酯(745mg,1.83mmol)在20%TFACH2Cl2溶液中于室溫下攪拌3小時。其濃縮，而殘留物在H20和EtOAc之間分配。有機層干燥并濃縮。殘留物用CH2Cl2研磨，以制得[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-苯氧基]-乙酸(634mg,99%),其為白色固體。步驟C:將[4-(3-統(tǒng)基-卜乙基-6-甲氧基-1//-11引哚-2-基)-苯氧基]-乙酸(40mg，0.12mmol)懸浮在CH2CI2(1.65n，mol)禾tiDMF(2(aL)中。添加草酰氯(17(aL，0J9mmol)，并在室溫下攪拌30分鐘。所得的溶液用移液f^轉(zhuǎn)移至S-3-羥基吡咯烷(150pL)和CH2CI2(3.0mL)的攪拌溶液中。該混合物用含水HC1洗滌。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(3/2CH2Cl2/丙酮)，得到1-乙基-2-{4-[2-(3-羥基-吡咯烷-卜基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-6-甲氧基-1//』引哚-3-腈(40mg，79%)，化合物285，其為白色固體。實施例1BG:制備1-乙基-6-甲氧基-2-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-1//-吲哚-3-腈(化合物332).步驟A:將實施例1Gd中制備的1-乙基-2-(4-羥基-3-硝基苯基)-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(369mg,1.1mmol)與EtOAc(20mL)和Pd/C(150mg,10%)混合。該混合物在30p.s丄下氫化1小時，然后通過celite進(jìn)行過濾。濾液濃縮并用醚研磨，得到2-(3-氨基-4-羥基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(307mg,91%),化合物322，其為白色固體。步驟B:使步驟A中制備的2-(3-氨基-4-羥基苯基)-卜乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(100mg,0.33mmol)與CDI(83mg,0.51mmol)以及THF(1.1mL)混合，并在65。C下加熱1小時。反應(yīng)混合物在EtOAc和含水HCI之間分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(9/1,CH2Cl2/EtOAc)，得到1-乙基-6-甲氧基-2-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基)-1//-吲哚-3-腈(89mg，8P/。)，其為白色固體。420實施例1BH:制備1-乙基-6-甲氧基-2-(3-氧代-3,4-二氫-2仏苯并[1,4]噁嗉-6-基)-1//-吲哚-3-腈(化合物334).步驟A:溴乙酸(52mg,0.37mmol)與EDCI鹽酸鹽(62mg，0.4mmol)和乙腈(900pL)混合，以形成均相溶液。將如實施例1BG，步驟B中所述制得的2-(3-氨基-4-羥基苯基)-l-乙基-6-甲氧基-l/Z-H引哚-3-腈(100mg，0.33mmol)添加至該溶液中。不久即形成粘稠的糊狀物。再添加1.1mL的乙腈，然后該混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物接著在H20和EtOAc之間分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(4/l,CH2Cl2/EtOAc)，得到2-氯刈-[5-(3-氤基-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-2-羥基苯基]乙酰胺(82mg，60%),化合物333，其為白色固體。步驟B:在步驟A巾制得的2-氯->^-[5-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-2-羥基-苯基]乙酰胺(57mg，0.13薩ol)與K2C03(55mg，0.4mmol)和DMF(400pL)混合'并在80。C下加熱1小時。反應(yīng)混合物在&0和EtOAc之間分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(9/1,CH2CI2/EtOAc)，得到1-乙基-6-甲氧基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2//-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-1//-"引哚-3-腈(45mg，90%)，其為白色固體。實施例1BI:制備卜乙基-6-甲氧基-2-(2-氧代-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基)-l仏吲哚-3-腈(化合物340).步驟A:在-5。C下將4-氨基水楊酸(4.0g，26mmol)懸浮在H2S04(26mL，2.7M)中。將亞硝酸鈉(1.8g,26.1mmol)在H20(6.5mL)中冷卻至冰浴溫度，然后在5分鐘的時間內(nèi)滴加至上述氨基水楊酸混合物中。所得的懸浮液在-5'C下攪拌15分鐘。將Kl(6.8g,41mmol)在H2S04(13mL，1M)中的溶液滴加至疊氮鑰鹽中，同時產(chǎn)生大量的N2。反應(yīng)混合物在70°C下加熱20分鐘。反應(yīng)混合物在H20和EtOAc之間分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(7/3,己垸/丙酮，1%乙酸)，得到4-碘水楊酸(5.33g,85-90%純)。步驟B:將粗的4-碘水楊酸(1.0g，3.8mmol)溶解在THF(28mL)和Et3N(1.15mL,8.2mmol)中。添加DPPA(1.7mL,7.8i扁l)'并在70。C下加熱過夜。反應(yīng)混合物在&0和EtOAc之間分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(9/l,CH2Cl2/EtOAc)，得到472mg粗中間產(chǎn)物。用醚研磨，得到6-碘-3//-苯并噁唑-2-酮(369mg,37%)，其為白色固體。步驟C:使用基本上與實施例1Gd中所述相同的方法，用6-碘-3//-苯并噁唑-2-酮(118mg,0.45mmol)制備1-乙基-6-甲氧基-2-(2-氧代-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基)-1//-吲哚-3-腈，化合物340(75mg，55%)。實施例1BJ:制備卜乙基-6-甲氧基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4，-二氫-2//-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-1樂U引哚-3-腈(化合物339).如實施例1BH中所述制得的卜乙基-6-甲氧基-2-(3-氧代-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁噪-6-基)-1//-"引哚-3-腈(20mg,0.058mmol)與NaH(14mg,60%油懸浮體，0.35mmol)混合。添加THF(300^L),并在室溫下攪拌5分鐘。添加碘甲烷(4.4pL)在THF(100pL)中的溶液，并在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物在EtOAc和含水HCI之間分配。冇機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(9/1，CH2Cl2/EtOAc),得到1-乙基-6-甲氧基-2-(4-甲基-3-氧代-3,4,-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-1//-吲哚-3-腈(16mg,76%)，其為白色固體。類似地制備以下化合物化合物341。實施例1BK:制備1-乙基-2-碘-6-甲氧基-5-硝基-1//-吲哚-3-腈(化合物499).在0。C下將如實施例lGa,步驟A中所述制得的1-乙基-2-碘-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(50mg，0.15mmol)懸浮在乙酸(620pL)中。添加亞硝酸(4.25MAcOH溶液)，并在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物在CH2Cl2和H20之間分配。有機層用含水NaHC03洗漆，然后干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(6/4,CFbCl2/己烷)，然后用醚研磨，得到1-乙基-2-碘-6-甲氧基-5-硝基-1//-引哚-3-腈(16mg，29%)，其為黃色固體。實施例1BL:制備1，-乙烷磺酰基-1-乙基-6-甲氧基-2',3'-二氫-1//，1//'-[2，6']聯(lián)吲哚基-3-腈(化合物753).1.NaNQ2,H,SQ4,H2Q'rT^T^〉NaOH,EtOH,、^-2.KlXc，hPd(PPh3)2CI2.Cul,THF"SA/、2吡啶MeOMeO'步驟A:在0。C下將6-硝基二氫U引哚(3.0g,18.3mmol)溶解在THF(45mL)和Et3N(3.4mL，24.4mmol)中。滴加乙酰氯(1.5mL,21mmol)。該混合物在室溫下攪拌30分鐘。該混合物在EtOAc和含水HCI之間分配。有機層干燥并濃縮，以制得卜乙酖基-6-硝站二氫吲哚(3.8g,100%),其為黃色固體。步驟B:將卜乙酰棊-6-硝基二氫U引哚(3.8g，18.3mmol)懸浮在EtOAc(200mL)中。添加Pd/C(650mg,10%)，并在40-55p.si.i.下氫化該混合物2小時。該混合物通過celite過濾。濃縮濾液，而殘留物用醚研磨，以制得l-乙酰基-6-氨基二氫吲哚(3.18g，99。/。)，其為橙色固體。步驟C:用基本上與實施例1BI，步驟A相同的方法，由l-乙酰基-6-氨基二氫吲哚(.5g,8.5mmol)制備I-乙?；?6-碘二氫吲哚(1.06g,43%)。步驟D:l-乙?；?6-碘二氫U引哚(1.06g,3.7mmol)、NaOH(1.16g,29mmol)、EtOH(8mL)和H20(6mL)在90°C下加熱過夜。反應(yīng)混合物在H20和EtOAc之間分配。有機層萃取入含水HCI中。含水層用NaOH進(jìn)行堿化，并用EtOAc萃取。有機層干燥并濃縮。己烷研磨，得到6-碘二氫吲哚(577mg，64y。)，其為棕色固體。步驟E:使用基本上與實施例1Gd，步驟B相同的方法，由1-碘二氫吲哚(600mg，2.45mmol)制備1-乙基-6-甲氧基-2，，3，-二氫-1//，1//'-[2，6，]聯(lián)吲哚棊-3-腈(535mg，67%)。AcCI.Et3NTHF02NH2,Pd/CEtOAcnr〉NAc步驟F:使用實施例1Y中的方法，由1-乙基-6-甲氧基-2，,3'-二氫-//，1//'-[2,6，]聯(lián)吲哚基-3-腈(30mg，0.095mmol)制備1'-乙烷磺?；?1-乙基-6-甲氧基-2，,3，-二氫-1//，1//'-[2，6']聯(lián)吲哚基-3-腈(24mg,62%)。類似于以上的方法制備以下化合物化合物752和754。實施例IBM:制備5-乙?；?卜乙基-6-甲氧棊-2-(4-硝基-苯基)-1//-吲哚-3-腈(化合物844).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage425</formula>在0。C下將根據(jù)實施例1Gc中的方法制得的卜乙基-6-甲氧基-2-(4-硝基苯基)-1//-吲哚-3-腈(00mg,0.3mmol)懸浮在1，2-二氯甲烷(500pL)中。添加乙酰氯(50^L,0.69mmol)，然后一次性添加A1CI3(55mg，0.4mmol)。反應(yīng)物在0°C下攪拌1小時，在室溫下攪拌4小時，然后在45°C下過夜。反應(yīng)混合物在CH2Cl2和H20之間分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(195:5CH2CI2/EtOAc)，得到5-乙?；∫一?6-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-1//-吲哚-3-腈(33mg,29%)，其為橙色固體。實施例1BN:制備l-乙棊-6-甲氧基-5-嗎啉-4-棊甲基-2-(4-硝基-苯基)-i/Z-吲哚-3-臘(化合物845).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage425</formula>步驟A:根據(jù)實施例1Gc的方法制備的1-乙基-6-甲氧基-2-(4-硝基苯基)-1//-吲哚-3-腈(100mg,0.3mmol)與1，3，5-三噁烷(64mg,0.71mmol)和乙酸(2.0mL)混合。添加在乙酸(2.0mL)中的33%HBr，并在室溫下攪拌4小時。反應(yīng)混合物在CH2C12禾口H20之間分配。有機層用NaHC03水溶液洗滌，然后干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用于下一步中。步驟B:粗的6-溴甲基-1-乙基-6-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-1//-吲哚-3-腈(0.3mmol)與嗎啉(150nL,1.75mmol)禾UDCE(1.0mL)在90。C下一起加熱過夜。反應(yīng)混合物在H20和EtOAc之間分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(50-100%，EtOAc/CH2C12)，然后用1/1己烷/丙酮研磨，得到卜乙基-6-甲氧基-5-嗎啉-4-棊甲基-2-(4-硝3^苯基)-1//-吲哚-3-腈(57mg,44%總產(chǎn)率)，其為黃色固體。實施例1B0:2-[4-(l，l-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]-l-環(huán)丙基甲基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(化合物716).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage426</formula>步驟A:在40。C和攪拌下向6-甲氧基吲哚(5.88g,40.0mmol)和二-叔丁站二碳酸酷(9.59g,44.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液內(nèi)添加DMAP(0,10g)。攪拌過夜后，該混合物順序地用0.NHCI、水和鹽水洗滌，并在上無水Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，而殘留物進(jìn)行色譜純制(硅膠，EtOAc/己烷，1/7)，以得到6-甲氧基-lH-吲哚-卜羧酸叔丁基酯(8.48g,86%).步驟B:將上述Boc-吲哚(3.08g，12.5mmol)和異丙基硼酸酯(4.83mL，21.9mmol)溶解在無水THF(20mL)中，然后將該溶液冷卻為0°C。在攪拌下，滴加LDA(12.5mL，1.5Mniono-THF復(fù)合物在環(huán)己烷中的溶液，18,7mmol)。該混合物在0°C下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌0.5小時，接著在冰-水浴中添加HCI(6N,3.0mL，18mmol)。真空除去有機溶劑，并將殘留物懸浮在H20(100mL)中，然后用HCI(6N)酸化至pH4~5。過濾收柒沉淀物并用水和己烷洗滌，然后在空氣中干燥，產(chǎn)生卜Boc-6-甲氧基吲哚-2-硼酸(3.38g,93%)。步驟C:在0°C下向4-碘苯胺(3.18g，14.5mmol)在吡啶(15mL)中的溶液內(nèi)添加3-氯丙磺酰氯(2.3mL，18.9mmol)。添加完成后，該混合物在室溫下攪拌2小時，然后傾倒在冰-水(200mL)中。分離有機相，而水層用DCM(2X50mL)萃取。合并的有機層順序地用HCI(2N,2X5mL)、水(2X50mL)以及鹽水(20mL)洗滌，然后在無水Na2S04上干燥。接著蒸發(fā)溶劑，而殘留物進(jìn)行色譜純制以提供3-氯-N-(4-碘苯基)丙烷-l-磺酰胺(4.68g,90%)。所得的氯磺酰胺(3.47g，9.6mmol)接著用K2C03(3.33g,24.1mmol)在DMF(50mL)中于50。C下處理2小時。將該混合物傾倒在冰-水(300mL)中，并收集沉淀物，然后在空氣中干燥，以提供基本上純的2-(4-碘苯基)異噻唑垸-l，l-二氧化物(3.11g,100%)。步驟D:向在上述步驟B中制得的l-Boc-6-甲氧基吲哚-2-硼酸(0.36g,1.25mmol)、2-(4-碘苯基)異噻唑烷-l,l-二氧化物(0.32g，1.0mmol)和PdCI2(dppf)(0,037g,0.05mmol)在DMF(4.0mL)中的混合物內(nèi)添加103水溶液(1.5mL,2.0M,3.0mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后傾倒在冰-水(100mL)中。收集沉淀物并用水洗滌，然后通過快速柱色譜純制(硅膠，DCM/EtOAc,9/1)，提供卜Boc-2-[4-(l,l-二氧化異噻唑烷-2-基)苯基]-6-甲氧基-lH』引哚(0.43g,98%)。類似地制備以下化合物化合物768。步驟D:l-Boc-2-[4-(l,l-二氧化異噻唑垸-2-基)苯基]-6-甲氧基-lH-吲哚(1.63g,3.7mmol)在室溫下用丁FA(25mL)在DCM(25mL)中處理4小時。除去揮發(fā)性物質(zhì)后，殘留物小心地與飽和NaHC03攪拌0.5小吋。通過過濾收柒沉淀物并用水徹底洗滌，然d燥，以提供基本上純的卜H-2-[4-(l,l-二氧化異噻唑烷-2-棊)苯-基]-6-甲氧基"引哚(1.17g,92%)。步驟E:在0°C下將l-H-2-[4-(l,l-二氧化異噻唑烷-2-基)苯基]-6-甲氧基吲哚(0.95g，2.8inmol)溶解在DMF(10mL)中，然后用氯磺?；惽杷狨?0.36mL,4.2mmol)處理。該混合物接著在室溫下攪拌過夜，傾倒在冰-水(150mL)中，然后攪拌0.5小時。通過過濾收柒沉淀物，并用水充分洗滌，然后在空氣中干燥，提供l-H-2-[4-(I,l-二氧化異噻唑烷-2-基)苯基]-6-甲氧基"引哚-3-腈(0.89g，87%)。按照與上述方法類似地制備以下化合物化合物829步驟F:向I-H-2-[4-(l，I-二氧化異噻唑垸-2-基)苯基]-6-甲氧基l引哚-3-臘(73mg，0.2mmol)禾口K2C03(69mg，0.5mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液內(nèi)添加環(huán)丙基甲棊碘化物(0.029mL,0.3mmol)。該混合物在50。C下攪拌過夜，然后傾倒在冰-水(10mL)中。通過過濾收集沉淀物，用水洗滌，然后通過柱色譜純制，以提供2-[4-(1，1-二氧化異噻唑烷-2-基)苯基]-6-甲氧基-l-環(huán)丙基甲基吲哚-3-腈，化合物716(73mg,87%)。按照與上述類似的方法制備以下化合物化合物717、718、719、782、783、784。實施例1BP:制備2-[4-(1,1'-二氧代-1^-異噻唑烷-2-基)-6-甲氧基-3-噁唑-5-基-1-丙基-1//-剛哚(化合物805).428步驟A:使用基本上與實施例1A,步驟B中所述相同的方法，由在實施例1B0，步驟D中制得的2-[4-(l，l'-二氧代-R6-異噻唑烷-2-基)-6-甲氧基-l引哚(900mg,2.62mmol)制備2-[4-(U，-二氧代-R6-異噻唑烷-2-基)-6-甲氧基-l-丙基-l/Z』引哚(608mg，60%)。步驟B:按照實施例1P中的方法，用2-[4-(1，1'-二氧代-1八異噻唑烷-2-基)-6-甲氧基-1-丙基-1//-吲哚(50mg,0.13mmol)制備2-[4-(l,^-二氧代-lX6-異噻唑烷-2-堪)-6-甲氧站-3-噁唑-5-基-l-丙基-l//』引哚(9mg，15%總產(chǎn)率)。實施例BQ:制備2-[4-(環(huán)丙基磺?；?哌嗪-l-基]-卜乙基-6-(二氟甲基)-lH-l引哚-3-腈(化合物842).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage429</formula>步驟A:在-78。C下向根據(jù)路線IA的方法制得的卜乙基-6-二氟甲基吲哚-3-腈(2.54g,10.0mmol)在無水THF(20.0mL)中的溶液內(nèi)滴加LDA(8.3mL,1.5Mmono-THF的環(huán)己烷溶液，12.5mmol)。添加完成后，該混合物持續(xù)0.5小時，然后添加六氯乙烷，然后緩慢使該混合物達(dá)到室溫并攪拌0.5小時。接著蒸發(fā)溶劑，而殘留物用水處理。有機相用二氯甲垸萃取，用水、鹽水洗滌，然后在無水Na2S04上干燥。除去溶劑后得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜純制(硅膠，二氯甲烷/己垸，3/2)，以提供2-氯-l-乙基-6-(三氟甲基)-lH-吲哚-3-腈(1.75g,64%)。步驟B:在70。C下使如上制得的氯U引哚(0.27g,1.0mmol)、K2C03(0.35g，2.5mmol)和7V-Boc-哌嗪(0.28g，1.5mmol)在DMF(5.0mL)中攪拌3天，然后傾倒在水(50mL)中。通過過濾收集沉淀物并用水洗滌。該粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜純制(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯,9/1)，得到4-(3-氰基-l-乙基-6-三氟甲基-lH-吲哚-2-基)-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯，化合物785(0.30g,71%)。按照與上述方法類似地用其他胺化合物制備以下化合物化合物514、785、786。步驟C:在室溫下4-(3-氰基小乙基-6-二氟甲基-lH-吲哚-2-基)-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯(0.26g,6.1mmol)用TFA(5mL)在二氯甲烷(5mL)中處理1小時。除去揮發(fā)性物質(zhì)后，殘留物用處理飽和NaHC03并迎過過濾收集沉淀物，用水充分洗滌，然后在空氣中干燥，提供基本上純的l-乙基-2-哌嗪-l-基-6-(三氟甲基)-lH』引哚-3-腈(0.20g,100%)。步驟D:向l-乙基-2-哌嗪-l-基-6-(二氟甲基)-lH』引哚-3-腈(32mg，0.1mmol)、吡旋(0.1mL)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液內(nèi)添加環(huán)丙磺酰氯(28mg，0.2mmol)，然后該浞合物在室溫下攪拌過夜。接著用二氯甲烷(5mL)稀釋，用HCI(2N,2X2mL)、水(2X5mL)和鹽水(5mL)洗滌，然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制(二氯甲烷/乙酸乙酯，9/1)，以提供2-[4-(環(huán)丙基磺酰基)哌嗪小基]-l-乙基-6-(三氟甲基)-lH-吲哚-3-腈，化合物842(30mg,70%).按照與上述方法類似地使用相應(yīng)的磺酰氯化合物制備以下化合物化合物841，843.實施例1BR:乙烷磺酸[3-氰基-2-(4-乙氧基苯基)-l-乙基-lH-吲哚-6-基]-酰胺(化合物835).步驟A:在密封的試管中使如實施例1Gb中所述由6-溴吲哚制得的6-溴-2-(4-乙氧基苯基)-l-乙基-lH陽口引哚-3-月青(0.74g,2.0mmol),化合物831與K2C03(0.55g,4.0mmol)、Cul(0.02g,0.1mmol)、氨基甲酸叔丁基酯(0.35g,3.0mmol)、WW'-二甲基環(huán)己烷-l,2-二胺配體(0.028g,0.2nimol)和無水甲苯(5.0mL)混合。該反應(yīng)體系中沖入氮氣，然后在110。C下攪拌過夜。冷卻后，上述溶劑用二氯甲烷替換并舉行色譜純制(硅膠，二氯甲烷)，以提供[3-氰基-2-(4-乙氧基-苯基)-l-乙基-lH-吲哚-6-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.68g,84%),化合物832。步驟B:在上述步驟A中制得的化合物(0.63g，1.56mmol)在室溫下用TFA/DCM(7.5mL/7.5mL)處理2小時，并真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘留物用飽和NaHC03處理并通過過濾收柒沉淀物，然后用水充分洗漆，在空氣中干燥，以提供6-氨基-2-(4-乙氧基苯基)-卜乙基-lH-吲哚-3-腈(0.45g,96%),化合物833。步驟C:上述胺(31mg,0.1mmol)用乙烷磺酰氯(19mg,0.15mmol)在吡啶(.0mL)中于室溫下處理過夜，在柱色譜純制后得到乙烷磺酸[3-氰基-2-(4-乙氧基-苯基)-1-乙基-1&吲哚-6-基]-酰胺(83%)，化合物835。按照與上述方法類似地制備以下化合物化合物830、834、836和837。實施例IBS:制備[3-執(zhí)基-2-(4-乙氧基苯基)-l-乙基-lH-吲哚-6-基]-氨^甲酸乙站P招(化lV物838)在實施例1BR,步驟B中制得的6-氨基-2-(4-乙氧基苯基)-卜乙基-lH-吲哚-3-腈(31mg，0.1mmol)，化合物833，用氯甲酸乙基酯(16mg,0,15mmol)在吡啶(1.0mL)中于室溫下處理過夜，在柱色譜純制后得到[3-氰基-2-(4-乙氧基苯基)-l-乙基-lH』引哚-6-基]-氨基甲酸乙基酯(30mg,79%)。實施例1BT:制備l-[3-氰基-2-(4-乙氧基苯基)-卜乙基-lH-吲哚-6-基]-3-乙基-脲(化合物839).6-氨基-2-(4-乙氧基苯基)-l-乙基-lH-吲哚-3-腈(31mg,0.1mmol)用異氰酸乙基酯(14mg,0.2mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中于40。C下處理過夜。通過過濾收集沉淀物，用二氯EIOCOCI吡啶EtNCO輕甲烷洗滌，然后在空氣中干燥，得到卜[3-氰基-2-(4-乙氧基-苯基)小乙基-出』引哚-6-基]-3-乙基-脲(36mg,95%)。實施例1BU:制備l-(2-氯乙基)-3-[4-(3-氰基小乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-脲(化合物442).在室溫下向2-(4-氨基苯基)-卜乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(50mg,0.172mmole)在THF(2mL)中的溶液內(nèi)添加2-氯乙基異氰酸酯(22uL,0.258隱ole)。回流攪拌過夜后，真空濃縮反應(yīng)混合物，而殘留物用乙酸乙酯稀釋。所得的半固體用己烷研磨，所收柒的沉淀物通過過濾收柒，然后用50%乙酸乙酯在己烷中的溶液充分洗滌，并真仝干燥，得到(62mg,91°/。)的l-(2-氯乙基)-3-[4-(3-氰基-卜乙基-6-甲氧基-lH』引哚-2-基)-苯基]-脲?；旧嫌孟嗤姆椒ㄖ苽湟韵禄衔锘衔?95、362、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、443、444、445、446、511、512、513、600、620、626、627、628、679、680、681、740、741、742、743、748、749、750、751、774、817、818、846、847、848、954、955、956、957、958、987、999、1000、1001、1008、1009、1010、1011、1012、1013、1014、1016、1017、1018、1019、1023、1024、1027,1036,1039、1043、1045、1060,1061、1066、1067,1070、1080、1092、1094、1095、1096、1097、1098、1099、1100、1101、1102、1106、1108、1118、1120、1124、1125、1126、1136、1137、138、1139、1143、1144、1156、157、1162、1163、1164、1165、1171、1172、1173、,1197，Il卯、1214,1221、1223、1224、1225、1225、1227、1256、1279、1301、1303、1304、1305。實施例1BV:制備l-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-咪唑烷-l-基)-苯基]-lH-吲哚-3-腈(化合物771).向l-(2-氯乙基)-3-[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-lH』引哚-2-基)-苯基]-脲(100mg,0.252mmol)在MeOH(10mL)中的溶液內(nèi)添加1MKOH水溶液(504uL),并在49°C下攪拌24小時。減壓除去溶劑。殘留物用稀乙酸乙酯釋，然后用水洗漆。有機層在無水MgS04上干燥，過濾，然后減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯稀釋，接著用己垸研磨，通過過濾收柒沉淀物，并用50%乙酸乙酯在己烷中的溶液充分洗漆，然后真空干燥，得到卜乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-咪唑垸-l-基)-苯基]-lH-吲哚-3-腈(56mg,62%)?；旧嫌孟嗤姆椒ㄖ苽湟韵禄衔锘衔?70、778。實施例1BW:制備卜乙基-6-異丙氧基-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-lH-吲哚-3-腈(化合物638).向[4-(3-氰基-l-乙基-6-異丙氧基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸2-氯-乙基酯(30mg,0.07mmol)在DMF(1mL)中的溶液內(nèi)添加含水K2C03(10mg)，然后在50°C下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾倒在冷水中，沉淀物通過過濾進(jìn)行收集，用己烷洗滌，然后真空干燥，得到標(biāo)題化合物(21mg,81%)。按照類似的方法制備以下化合物化合物820、821、863、864。實施例1BX:制備P-[3-氰基-l-乙基-6-(3-吡咯烷-l-基-丙氧基)-H-吲哚-2-基]-苯基)-氨基甲酸乙基酯(化合物530).步驟A:在20分鐘的時間中向[3-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸乙基酯(1.65g，4.37mmole)在DCM(20mL)中的溶液內(nèi)添加1MBB「3在DCM(13.12mL)中的溶液。該反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時，然后減壓除去溶劑。殘留物溶解在MeOH中，然后傾倒在冷水中。過濾收集沉淀物，用己烷洗滌并真空干燥，得到[3-(3-氰基-l-乙基-6-羥基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸乙基酯(1.5g,98%)。步驟B:向[3-(3-氰基-l-乙基-6-羥基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸乙基酯(1.2g，2.91mmol)在DMF(10mL)中的溶液內(nèi)添加K2C03(538mg，3.9mmole)和3-溴-l-氯丙烷(383uL,3.9mmole)，然后反應(yīng)混合物在50QC下攪拌過夜。反應(yīng)混合物傾倒在冷水中并通過過濾收集沉淀物，用己烷洗滌并真空干燥，得到1.1g，89。/。所希望的產(chǎn)物。步驟C:向{3-[3-氰基-1-乙基-6-(3-吡咯烷小基-丙氧基)-1H』引哚-2-基]-苯基p氨基甲酸乙基酯(50mg,0.12mmole)在CH3CN(2mL)中的溶液內(nèi)添加DIEA(31uL,0.18mmol)、碘化鈉(20mg,0.132mmol)和吡咯垸(30uL,0.36mmole)。所得的混合物在回流溫度下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，而殘留物用乙酸乙酯稀釋并用己烷研磨，沉淀物通過過濾收集并用50%乙酸乙酯在己烷中的溶液充分洗滌，然后真空干燥，得到卜乙基-6-異丙氧基-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-lH-吲哚-3-腈，化合物638(46mg,85%)。按照上述步驟A—C類似地制備以下化合物化合物441、447、491、492、493、504、525、526、527、528、529、531、532、533、534、535、536、537、538、539。實施例1BY:制備[3-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-硫脲(化合物767).NaOHCNHN~<MeOH,'H20jl:1、).-■■■、，》50。c歸，J步驟A:將起始物2-(3-氨基-苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1//』引哚-3-腈(187mg，0.642mmol)溶解在無水丙酮(3.0mL)中。在室溫下將苯甲?；惲蚯杷狨?107mg,0.656mmol)添加至上述溶液中，并且攪拌該混合物17小時，在此期間形成沉淀物。過濾沉淀物，用丙酮洗滌，然后干燥，得到264mg的1-苯甲?；?3-[3-(3-氰基-卜乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-硫脲(卯％產(chǎn)率)，其為亮黃色固體。步驟B:在室溫下攪拌卜苯甲酰基-3-[3-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1//』引哚-2-基)-苯基]-硫脲(241mg，0.530mmol)在甲醇(2.0ml)和水(0.5mL)中的懸浮液，同時添加氫氧化鈉(31mg,0.78mmol)。反應(yīng)混合物加熱至50°C共17小時。反應(yīng)混合物濃縮以除去甲醇。將水添加至該混合物中，并過濾固體，用水洗滌然后干燥，得到179mg的[3-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-硫脲，化合物767(96%產(chǎn)率)，其為白色固體。實施例1BZ:制備1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-苯基喹唑啉-4-基氨基)-苯基]-1//』引哚-3-腈(化合物458)2-(4-氨基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(100mg,0.343mmol)、4-氯-2-苯基-喹唑啉(83mg，0.34mmol)和二異丙基乙基胺(0.10mL,0.57mmol)在無水乙醇(3mL)中的溶液加熱回流過夜。該溶液冷卻并蒸發(fā)，并將殘留物放入乙酸乙酯(50mL)中。用水以及飽MeO一O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage435</formula>和鹽水(50mL分別)洗滌，然后在無水硫酸鈉上干燥，過濾并蒸發(fā)。所得的固體用醚研磨，過濾收柒，然后真空干燥，得到卜乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-苯基喹唑啉-4-基氨棊)-苯基]-1//』引哚-3-腈(139mg,0.280mmol,82%)。實施例1CA:制備[4-(3-氤基-6-乙氧基-l-乙基-l/7-吲哚-2-基)-苯基]-氨基磷酸二乙基酯(化合物772).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage436</formula>2-(4-氨基苯基)-6-乙氧基-卜乙基-1//-引哚-3-腈(148mg，0.484mmol)、氯磷酸二乙站酯(0.086mL,0.58mmol)和二異丙基乙基胺(0.10mL,0.57mmol)在1，4-二氧六環(huán)(5mL)中的溶液在室溫下攪拌12小時，然后再加熱至80。C共24小時。溶液冷卻并傾倒在50mL的乙酸乙酯中。其用水以及飽和鹽水(50mL分另ij)洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜分離(洗脫2/1乙酸乙酯/己垸，在硅膠60上)，在蒸發(fā)后得到[4-(3-氰基-6-乙氧基-1-乙基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-氨基磷酸二乙基酯(108mg,0.245mmol,51%)，其為白色粉末。按照類似的方式制備以下化合物化合物936、937、942、943、944、1081。實施例ICB:制備1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(5-甲基-1，卜二氧代-1人6-[1,2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-lH-吲哚-3-腈(化合物726).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage437</formula>步驟A:向2-(4-氨基苯棊)-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(202mg,0.693mmol)在批啶(2.0mL)中的溶液內(nèi)添加N-p-(氯乙基氨基)磺酰氯(222mg，1.39mmol)。該混合物在室溫下攪拌17小時，接著添加水(12.0mL)，然后該混合物用乙酸乙酯(3X2mL)萃取。萃取液用10。/。含水HCI(2X2mL)、水(2X2mL)洗滌，在MgS04上干燥，過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜純制(0-5%,乙酸乙酯仁氯甲烷)，得到217mg的;V-(2-氯-乙基)-A^[4-(3-氰基-l-乙基-6-甲氧基-l/Z-吲哚-2-基)苯基]磺酰胺，化合物724，其為棕黃色固體(75%產(chǎn)率)。按照類似的方法制備以下化合物化合物540、541、542、574、576、704。步驟B:向AK2-氯-乙基)-AT-[4-(3-氰基-卜乙基-6-甲氧基-17/』引哚-2-基)苯基]磺酰胺(100mg,0.241mmol)在無水DMF(1.25mL)中的溶液內(nèi)添加碳酸鉀(71.0mg,0.514mmol)。該混合物在室溫下攪拌17小時，然后用水(7.5mL)稀釋。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3X2mL)萃取，而萃取液用水(2X2mL)洗滌，在MgS04上干燥并濃縮，得到2-[4-(l,l-二氧代-U6-[l,2,5]噻二唑烷-2-基)苯基]-l-乙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈，化合物725，其為白色固體(84mg,88%產(chǎn)率)。按照類似的方法制備以下化合物化合物705。步驟C:向2-[4-(1,1-二氧代-1入6-[1，2,5]噻二唑烷-2-基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-出』引哚-3-腈(34mg,0.086mmol)在無水DMF(1.0mL)中的溶液內(nèi)添加碳酸鉀(25mg，0.18mmol)和碘甲烷(20.4mg,0.144mmol)。該混合物在室溫下攪拌2小時，接著用水(6.0mL)稀釋，產(chǎn)生沉淀物。過濾沉淀物，用水洗滌并干燥，得到1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(5-甲基-1,1-二氧代-1、6-[1,2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-出-吲哚-3-腈，化合物726，其為白色固體(35mg,98%產(chǎn)率)。按照類似的方法制備以下化合物化合物727、1110。實施例1CC:制備[4-(3-氰基-卜乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-2-氟苯基]-氨站甲酸—閃站酷(化合物877).MeO在0。C下制備如實施例lGb中所述制得的2-(4-氨基-3-氟苯基)-l-乙基-6-甲氧基-l/Z-吲哚-3-腈(74mg,0.24mmol)、以及氯甲酸丙基酯(0.033mL,0.29mmol)在EtOAc(3mL)及飽和的NaHC03(3mL)中的二相混合物，然后使其溫?zé)嶂潦覝?，并攪?4小時。反應(yīng)液用1"120稀釋，然后用EtOAc(2X)萃取。有機相用H20及飽和的NaCI洗漆，接著干燥并濃縮。快速色譜(EtOAc/己烷10-40%)形成60mg(63%)的[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-2-氟苯基]-氨基甲酸丙基酯，其為米色固體。按照類似的方式制備以下化合物化合物875、876、878、879。使用2-(4-氨基-3-甲基苯基)小乙基-6-甲氧基-1//』引哚-3-腈制備以下化合物化合物％3、964、965。使用相同的起始物以及在實施例1Y中描述的方法，制備以下化合物化合物871、872、873、874。按照類似的方式，使用2-(4-氨基-3-甲基苯基)小乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈，制備以下化合物化合物959、960、961、962。使用相同的起始物以及在實施例1BU中描述的方法，制備以下化合物化合物909、910、911。按照類似的方式，使用2-(4-氨基-3-甲基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈，制備以下化合物化合物966、967。實施例CD:制備環(huán)丙烷羧酸{4-[3-氰基-1-乙基-6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1//-吲哚-2-基]-苯基}-酰胺(化合物1183).438Nal,90UC步驟A:向如實施例1Gb中所述制得的化合物2-(4-氨基苯基)-6-乙氧基-1-乙基-1//-吲哚-3-腈(3.66g，12mmol)在20mLTHF中的溶液內(nèi)添加Et3N(3.37ml)和環(huán)丙烷羰基氯(1.6mL,18mmol)。該混合物在室溫下攪拌3小時。將水和乙酸乙酯添加至該反應(yīng)混合物中。有機層分離，用鹽水(2X)洗滌，在無水N32S04上干燥，過濾并濃縮。殘留物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到99%的環(huán)丙烷羧酸[4-(3-氧基-6-乙氧基-卜乙基-1仏吲哚-2-基)-苯基]-酰胺。步驟B:在-10°(:下向環(huán)丙烷羧酸[4-(3-氰基-6-乙氧基-1-乙基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-酰胺(4.4g,11.8mmol)在60mLDCM中的溶液內(nèi)添加BBr3(6.65mL，70mmol)。添加完成后，該混合物在0。C下攪拌3小時。小心地將含水NaHC03添加至該混合物中，直至K變?yōu)閴A性。粗的固體通過過濾來收柒，得到91%的環(huán)丙垸羧酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-羥基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-酰胺，其未進(jìn)一步純制即用于下一步中。步驟C:向環(huán)丙垸羧酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-羥基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-酰胺(4g，11.6mmol)在15mLMEK中的溶液內(nèi)添加K2C03(8g,58mmol)和l-溴-2-氯-乙烷(6.7mL,70mmol)。該混合物在回流下加熱過夜。冷卻至室溫后，添加水和乙酸乙酯。有機層分離，用鹽水(2X)洗滌，在無水Na2S04上干燥，過濾并濃縮，得到81%環(huán)丙烷羧酸{4-[6-(2-氯乙氧基)-3-氰基小乙基-1//-吲哚-2-萄-苯基}-酰胺粗產(chǎn)物。步驟D:在密封的試矜中向環(huán)丙垸羧酸{4-[6-(2-氯乙氧基)-3-氰基小乙基-1//-吲哚-2-基]-苯基}-酰胺(102mg,0.25mmol)在1.5mL乙腈中的溶液內(nèi)添加NaI(46mg,0.275mmol)、K2C03(138mg，1mmol)和咪唑(51mg,0.75mmol)。該混合物接著被加熱至90。C并攪拌過夜。冷卻至室溫后，添加水和乙酸乙酯。有機層分離，用鹽水(2X)洗滌，在無水Na2S0^上干燥，過濾并濃縮。粗化合物通過制備性HPLC進(jìn)行純制，得到71。/。的環(huán)丙烷羧酸{4-[3-氰基-1-乙站-6-(2-咪唑小基-乙氧基)-1//-吲哚-2-基]-苯基}-酰胺。使用相同的方法并替換合適的親核試劑，得到以下化合物化合物952、1025、1054、1090、1091、1092、1093、1184。實施例CE:制備乙烷磺酸[4-(3-氰基-卜乙基-6-二氟甲氧基吲哚-2-基)苯基]酰胺(化合物881).oF,*N02CH3圓。C。hF3CO/^、N02K2C03/DMF/45oCF3CO-N02H2(50psi),5%Pd/CEtOH/CH3C02H/H20F3CCl'CIS02NCODMFEtl/K2C03F,CO,^NDMF/50。C/過夜3H3CO1).B(0,-Pr)3/LDA/THF/-78。C々、N'2)PdCI2(dppf)/K2C03/)4-碘苯胺步驟A:在61°C和溫和攪拌下向,-BuONO(8.01mL,67.5mmol)和CuCl2(7.26g，54mmol)在乙腈(50mL)中的懸浮液內(nèi)分批地添加2-硝基-4-三氟甲氧基苯胺(10.0g,45.0mmol)。添加完成后，該混合物在該溫度下攪拌2小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，而殘留物用HCI(6N,200mL)處理，然后用二氯甲垸(3x100mL)萃取。萃収液合并，在無水Na2S04上干燥，并由短硅膠柱中通過。除去溶劑，并將殘留物添加至芐棊執(zhí)基乙酸酯(7.88g,45mmol)和K2C03(12.42g,90mmol)在DMF(100mL)中的懸浮液內(nèi)。該混合物接著在45。C下攪拌過夜，然后傾倒在冰-水(700mL)至，并用二氯甲烷(3x100mL)萃取。有機相在無水Na2S04上干燥，并再由短硅膠柱中通過，用乙酸乙酯洗脫。溶劑用EtOH(160mL)、乙酸(16niL)和水(16mL)替換，該反應(yīng)混合物在5%Pd/C(2.80g)上于50psi下氫化過夜。該混合物在Celite上過濾，然后真空除去揮發(fā)物。將殘留物溶解在二氯甲烷(200mL)中，用Na2C03(2M,2x50，nL)、水(2x50mL)、鹽水(50mL)洗滌，然后在無水Na2S04上干燥。除去溶劑后得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜純制(硅膠，DCM/己烷，1/1),得到6-二氟甲氧基U引哚(5.70g,63%，基于2-硝基-4-三氟甲氧基苯胺)。步驟B:在0。C下向6-三氟甲氧基吲哚(2.68g，13.3mmol)在無水DMF(10mL)中的溶液內(nèi)添加氯磺酰基異氰酸酯(2.35g，1.44mL,16.6mmol)。使該混合物緩慢升高至室溫，然后攪拌1小時。將該混合物傾倒在冰(100mL)中并攪拌1小時。沉淀物通過過濾進(jìn)行收集并徹底用水洗滌，然后真空干燥，接著將其溶解在DMF(15mL)中。向該溶液中添加K2C03和Etl(2.59g，1.34mL，16.6mmol)，然后該混合物在50°C下攪拌過夜。接著將其傾倒在冰-水(200mL)中。沉淀物通過過濾進(jìn)行收集并用水洗滌，空氣中干燥，然后通過色譜進(jìn)行純制(硅膠，DCM),得到卜乙基-6-三氟甲氧基吲哚-3-腈(2.卯g,86%)。步驟C:在-78。C下向如上得到的中間體(2.03g,8.0mmol)、三異丙基硼酸酯(2.16g,2.65mL,12.0mmol)在無7JCTHF(15mL)中的溶液內(nèi)添加LDA(6.7mL,1.5M,10.0mmol)。添加完成后，該混合物在-78。C下攪拌5分鐘，然后緩慢達(dá)到室溫并攪拌30分鐘。將其冷卻至-78。C，然后添加4-碘苯胺(2.10g,9.6誦ol)、PdCb(dppf)(0.29g,0.4mmol)、DMF(30mL)和K2C03(12.0mL，2.0M,24.0mmol)。使該混合物緩慢達(dá)到室溫并攪拌過夜，然后傾倒在冰-水(400mL)中。沉淀物收集并用水洗滌，色譜純制(硅膠,EtOAc/DCM,0.5/9.5)，得到2-(4-氨基苯基)-卜乙基-6-二氟甲氧基吲哚-3-腈(1.99g,72%)。步驟D:向在步驟C中得到的化合物(31mg，0.1mmol)在無水吡啶(1.0mL)中的溶液內(nèi)添加乙烷磺酰氯(14^L,0.15mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜并用水(5mL)稀釋。有機相用DCM(5mL)萃取并用HC1(2N,2x3mL)、水(2x4mL)和鹽水(3mL)洗滌，然后441進(jìn)行色譜純制(硅膠，EtOAc/DCM,0.5/9.5)，得到產(chǎn)物乙烷磺酸[4-(3-氰基-l-乙基-6-二氟甲氧基吲哚-2-基)苯基]酰胺(33mg,83%)。使用上述合成路線，并用合適的垸基磺酰氯(方法1Y)或氯甲酸酯(方法1AJ)，制各化合物882、883、884、885、886、887、888、889。實施例1CF:制備2-[4-(U-二氧異噻唑烷-2-基)苯基]-l-乙基-6-(三氟甲氧基)l引哚-3-腈(化合物903).(Boc)20/DMAP(^j^B(0'r)3/LDA2NHCI步驟A:在40。C下向6-三氟甲氧基吲哚(3.01g，15.0mmol)以及二叔丁基二碳酸酯(3.59g，16.5mmol)在DCM(30mL)中的溶液內(nèi)添加DMAP(0.04g)并同時攪拌。攪拌過夜后，該混合物順序地用0.1NHCI、水和鹽水洗滌，然后在無水Na2S04上干燥。蒸發(fā)溶劑，而殘留物進(jìn)行色譜純制(硅膠，EtOAc/己烷，1/9)，得到6-三氟甲氧基-1//-吲哚-1-羧酸叔丁基酯。步驟B:將上述Boc』引哚和三異丙基硼酸酯(4.73g，5.8mL，26.3mmol)溶解在無水THF(20mL)中，然后將該溶液冷卻至0°C。在攪拌的同時，滴加LDA(15.0mL,1.5Mmono-THF復(fù)合物在環(huán)己烷中的溶液，22.5mmol)。該混合物在0°C下攪拌15分鐘，然后Etl/K2C03/DMF50。C/過夜〉一B(OH)2ocPdCI2(dppf)/K2C03/DMFF3C(yRT.過夜3O.O，-NCIS02NCO/DMF0°C~RT,3hr1).50。/。TFA-DCM,RT/2hr、2).NaHC。3F3CCT在室溫下攪拌0.5小吋，接著在冰-水浴中添加HC1(6N,3.75mL,22.5mmol)。真空除去有機溶劑，并將殘留物懸浮在H20(100mL)中，然后用HCI(6N)酸化至pH4~5。沉淀物通過過濾來收柒，并用水和己烷洗滌，然后空氣干燥，得到卜80(>6-二氟甲氧基吲哚-2-硼酸(2.56g，49%)。步驟C:向如上制備的卜Boc-6-二氟甲氧基吲哚-2-硼酸(0.74g,2.1mmol)、2-(4-碘苯基)異噻唑烷-l,卜二氧化物(0.76g，2.4mmol)、以及PdCI2(dppO(0.08g,0.1mmol)在DMF(6,0mL)中的混合物內(nèi)添加K2CCV溶液(3.2mL，2.0M，6.4畫ol)。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后傾倒在冰-水(100mL)中。沉淀物收集并用水洗漆，然后通過快逨柱色譜進(jìn)行純制(硅膠，DCM/EtOAc,9/1),得到卜Boc-2-[4-(l，l-二氧異噻唑垸-2-基)苯基]-6-甲氧基吲哚，其用50%TFA在DCM(15mL)中的溶液于室溫下處理I小時。除去揮發(fā)物后，殘留物小心地與飽和的NaHC03—起攪拌0.5小時。沉淀物通過過濾來收柒并徹底用水洗滌并干燥，得到基本上純的l-H-2-[4-(l,l-二氧異噻唑烷-2-基)苯基]-6-三氟甲氧基吲哚。步驟D:在0°C下，如上得到的中間體在無水DMF(10mL)中的溶液用氯磺?；惽杷狨?0.38g，0.23mL,2.68mmol)處理。該混合物接著在室溫下攪拌過夜并傾倒在冰-水(150mL)中，然后攪拌0.5小時。沉淀物通過過濾來收集并徹底用水洗滌，然后在空氣中干燥，得到l-H-2-[4-(l，l-二氧異噻唑烷-2-基)苯基]-6-三氟甲氧基吲哚-3-腈(0.81g,90%)。步驟E:向卜H-2-[4-(，l-二氧異噻唑垸-2-基)苯基]-6-三氟甲氧基吲哚-3-腈(63mg,0.15mmol)和K2C03(62mg，0.45mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液內(nèi)添加乙基碘(36^L，0.45mmol)。該混合物在50°C下攪拌過夜，然后傾倒在冰-水(10mL)中。沉淀物通過過濾來收集，用水洗滌，并通過柱色譜進(jìn)行純制，得到2-[4-(1,1-二氧異噻唑垸-2-基)苯基]-6-三氟甲氧基-l-乙基吲哚-3-腈(59mg，88%)。按照與以上所述相同的方式制備以下化合物化合物卯2、904、卯5、906。實施例lCG:制備[4-(3-氰基小環(huán)丙基-6-甲氧基吲哚-2-基)苯基]氨基甲酸異丙基酯(化合物1234).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage444</formula>1).B(OAPr)3/LDA/THF/-78°C2).PdCI2(dppf)/K2C034-碘苯胺步驟A:在攪拌下向2-溴-4-甲氧基苯基乙酸(24.5g，100mmol)在DCM(100mL)中的懸浮液內(nèi)添加DMF(~10mL),直至所有固體消失，然后添加DCC(22.66g,110mmol)和HOBt(14.85g，110mmol)。在室溫下攪拌0分鐘后，將環(huán)丙基胺(8.55g,10.4mL,150mmol)添加至該混合物中，而所得的混合物在室溫下攪拌4小時。固體進(jìn)行過濾，并用DCM(300mL)徹底洗滌。濾液冷卻至-10°C并輕柔攪拌1小時，然后再過濾，以除去額外的脲副產(chǎn)物。濾液由硅膠柱中通過并用DCM/EtOAc,8/2)洗脫。除去溶劑后，得到白色固體的該環(huán)丙基酰胺中間體(28.34g,100%)。步驟B:上述酰胺(14.2g,50.0mmol)、K2C03(13.8g，100mmol)、Cul(0,74g，5.0mmol)和A^'-二甲基環(huán)己烷二胺(1.42g,1.57mL,10.0mmol)在甲苯(150mL)中的混合物在H0。C和N2氣氛下攪拌48小時。冷卻至室溫后，該混合物在Celite上過濾并徹底用DCM洗滌。濾液進(jìn)行減壓蒸發(fā)至干，而殘留物進(jìn)行色譜純制(DCM/EtOAc,9.5/0.5)，得到產(chǎn)物l-環(huán)丙基-6-甲氧基羥吲哚，其為淡黃色固體(4.30g,42%)。步驟C:在0°C下向如上制得的羥吲哚(5.0g,24.6mmol)在無水DCM(25mL)中的溶液內(nèi)添加D舊AL-H(1.0M在DCM中，35.0mL,35.0mmol)。添加完成后，該混合物在室溫下攪拌4小時，然后重新冷卻至0。C，接著滴加HC1(2N)。DCM層用HC1(2N,10mL)、水和鹽水洗滌，然后在無水Na2S04上干燥。除去溶劑后得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜純制(己烷/EtOAc，9.5/0.5)，得到無色油狀的l-環(huán)丙基-6-甲氧基吲哚(4.52g，98%)。步驟D:在0。C下向l-環(huán)丙基-6-甲氧基l吲哚(3.29g,17.6mmol)在無水DMF(30mL)中的溶液內(nèi)添加氯磺?；惽杷狨?3.11g,1.91mL，22.0mmol)。添加完成后，該混合物在室溫下攪拌2小時，然后進(jìn)行含水后處理。色譜純制(硅膠，己烷/EtOAc,9/1)，得到3-氰基-卜環(huán)丙基-6-甲氧基吲哚(3.05g,82%)。步驟E:在-78。C下如上制得的中問體(2.65g,12.5mmol)和二異丙基ffl酸酯(3.38g,4.14mL，18.8mmol)在無水THF(18mL)中的溶液內(nèi)添加LDA(10mL，1.5M,15.0mmol)c添加完成后，該混合物在-78。C下攪拌15分鐘，并緩慢升溫至室溫，然后攪拌30分鐘。接著將去冷卻至一78。C，并添力n4-碘苯胺(3.29g,15.0mmol)、PdCI2(dppf)(0.46g，0.6mmol)、DMF(40mL)和K2C03(18.8mL,2.0M,37.6mmol)。該混合物緩慢升溫至室溫，然后攪拌過夜，并接著傾倒在冰-水(400mL)中。沉淀物收柒并用水洗滌，干燥后進(jìn)行色譜純制(硅膠，EtOAc/DCM,0.5/9.5)，得到2-(4-氨基苯基)-卜環(huán)丙基-6-甲氧棊吲哚-3-腈(2.84g，75%)。步驟F:向在步驟E中得到的化合物(61nig,0.2mmol)在無水吡啶(2.0mL)中的溶液內(nèi)添加氯甲酸異丙基酯(0.3mL,1.0M,0.3mmol)在甲苯中的溶液。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后用水(10mL)稀釋。有機層用DCM(10mL)萃取，并用HC1(2N,2x3mL)、水(2x4mL)和鹽水(3mL)洗滌，然后進(jìn)行色譜純制(硅膠，EtOAc/DCM，0.5/9.5)，得到產(chǎn)物[4-(3-氰基--環(huán)丙3&-6-甲氧基吲哚-2-基)苯基]氨基甲酸異丙基酯(66mg,85%)。使用上述化學(xué)法制備化合物1235和1236。實施例1CH:制備卜烯丙基-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代吡咯烷小基)-苯基]-1//-吲哚-3-腈(化合物938)MeO1.iPr2NH,n-BuLi,THF2.B(OMe)33.K3P04(3M,aq.)^PdCI2dppf,DMFOMeO'使用實施例1Gb中所述的方法，替換卜烯丙基-6-甲氧基-1//-吲哚-3-腈(92.3mg，0.43i涵ol)和l-(4-碘苯基)-吡咯烷-2-酮,得到99,0mg(61.3Q/。產(chǎn)率)的化合物938。實施例1C1:制備6-環(huán)丙氧基-2-[4-(1，卜二氧代-1^-異噻唑烷-2-基)-苯基]-1-乙基-1//-吲哚-3-腈(化合物1046)CNCNCN晰3CICH2I,Et2ZnCH2CI20oCHO1)Br^s^F,K2C03，DMF,800CCN(CH2)2CI2,-100C-RT2)K(QtBu),800C1丄DA,THF,-780C2.B(0'Pr)33.K2C03(3M,aq.)4.，,lPdCI2d叩f，DMF步驟A:使用在實施例IB(步驟A)中描述的方法，得到6-羥基小乙基-1//-吲哚-3-靡步驟B:向6-羥基-1-乙基-1//』引哚-3-腈(503.9mg，2.70mmol)在5mLDMF中的溶液內(nèi)添加無水K2C03(1.12g,8.12mmol)和1-溴2-氟乙烷(413,7mg,3.29mmol)。所得的混合物在80。C下攪拌至通過TLC測定起始物完全消化掉。冷卻該反應(yīng)混合物，添加叔丁醇鉀(IMTHF溶液，5.5ml,5.43mmol)，然后在80°C下攪拌過夜。該混合物在EtOAc(30mL)和INHCI(20mL)之間分配。有機相用飽和的NaHC03、飽和的NaCl洗漆，然后干燥并濃縮。產(chǎn)物在硅膠上通過色譜進(jìn)行分離(ElOAc/己烷，10-25%)，得到430.2mg(74.9%)1-乙基-6-乙烯基氧基-1//』引哚-3-腈，其為白色固體。步驟C:通過注射器，用IO分鐘的時間將二乙基鋅添加至1-乙棊-6-乙烯基氧基-1//-吲哚-3-腈(288.1mg,1.36mmol)、氯碘甲垸(268.9mg,1.53mmol)禾IJ5mL1，2-二氯乙烷的混合物中，同時將溫度保持在-10。C。該混合物溫?zé)嶂?0-25。C共20分鐘，然后rf冷卻至0°C。在該溫度下順序地添加飽和的NH4C1(15mL)、濃氫氧化銨(15mL)和乙酸乙酯(15mL),然后攪拌10分鐘。各相分離后，含水相用乙酸乙酯(10mL)回萃。合并的冇機相用飽和的NH4CI(10mL)洗滌，在MgS04上干燥，然后濃縮溶液，而產(chǎn)物通過色譜進(jìn)行純制，用15-30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到140.5mg(45.7%產(chǎn)率)的6-環(huán)丙氧基小乙基-1//-吲哚-3-腈，其為黃色固體。步驟D:使用如實施例1Gb中所述的相同方法，用2-(4-碘-苯基)-異噻唑烷-l,1-二氧化物替換4-碘苯胺，得到標(biāo)題化合物。按照類似的方式，根據(jù)上述步驟A-D，還制備化合物1047。實施例CJ:丙垸-l-磺酸[4-(3-氰基-6-二氟甲氧基-l-乙基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-酰胺(化合物928).4.K2C03(3M,aq.)PdCI2dppfn-PrS02CIpf/-^>吡啶^pJx^A^rt步驟A:將6-二氟甲氧基小乙棊-l界吲哚-3-腈(316.3mg，1.34mmol)和二異丙基硼酸酯(402.9mg，2.14mmol)在THF(15mL)中的溶液冷卻至—78°C，然后用LDA(1.5Mmono-447THF在環(huán)己烷中的溶液，1.07mL,1.61mmol)處理。添加完成后，用丙酮/干冰浴替換冰水浴，并再攪拌該溶液30分鐘。該溶液冷卻至-78°C，然后按順序添加4-碘苯胺(299.5mg,1.37mmol)在DMF(8mL)中的溶液、K2C03(2M,2.01mL，6.02mmol)以及PdCl2dppf(51.3mg，0.07mmol)。該混合物通過三個連續(xù)的真空泵/N2沖洗循環(huán)來脫氣，然后攪拌過夜(約16h.)。該反應(yīng)混合物傾倒在4體積的水中，然后添加4體積的乙酸乙酯。各相分離，含水相再用乙酸乙酯萃取。有機相用水、飽和的NaCI洗滌，然后在.無水MgS04上干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留的物質(zhì)在硅膠上通過柱色譜進(jìn)行純制，其中用5-15%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到304.5mg(70。/。)的苯胺中間體，其為白色固體。步驟B:使用與1Y實施例中所述相同的方法并替換n-丙基磺酰氯，得到標(biāo)題化合物。基本上使用相同的方法并替換其他的磺酰氯，制得以下化合物化合物929、930、931。實施例1CK:[4-(3-氰基-6-二氟甲氧基-卜乙基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸甲基酯(化合物1130).2-(4-氨基苯基)-6-二氟甲氧基-1-乙基-1//-吲哚-3-腈(200mg，0.611mmol)和氯甲酸甲酯(95pL，1.23mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液用2M碳酸鉀水溶液(0.370mL，0.74mmol)處理，然后所得的混合物劇烈攪拌過夜。添加飽和的鹽水溶液(1mL),并攪拌該混合0分鐘。取出有機層，在無水硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)。所得的固體用1/1醚-己烷硏磨，過濾收柒，并真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，其為白色固體。由合適的試劑類似地制備化合物1131、1132、1133、1134、1135。實施例1CL:1-[4-(3-訊基-6-二氟甲氧基-1-乙基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-3-丙基-脲(化合物893).2-(4-氨基苯基)-6-二氟甲氧基-1-乙基-1//-吲哚-3-腈(200mg,0.611mmol)在l,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液用n-丙基異氰酸酯(115mL,1.23mmol)和三乙胺(170mL,1.22畫ol)處理。所得的溶液在室溫下攪拌12小時，然后濃縮。殘留物通過硅膠色譜進(jìn)行純制(1/2乙酸乙酯-己垸)，得到固體的標(biāo)題產(chǎn)物。由合適的試劑類似地制備化合物892、894。實施例ICM:制備嗎啉-4-羧酸[4-(3-氰基-卜環(huán)丁基-6-乙氧基-1//-吲哚-2-基)-苯基1-酰胺(化合物1166).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage449</formula>步驟A:使如實施例1A、步驟A中所述制備的6-乙氧基-1//-吲哚-3-腈(2.8g,15mmol)與Cs2C03(11.6g，35.6mmol)、DMF(21mL)及環(huán)丁基溴(1.73mL，17.9mmol)在帶帽的試1.iPr2NH.ivBuUTHF2.B(OiPr)33.K3P04(3M,aq.PdCI2dppf,DMF皆中混合。該反應(yīng)混合物在80°C下加熱8小時。該反應(yīng)用H20(200mL)停止，并用EtOAc萃取。該EtOAc層再用H20、接著用鹽水洗滌。有機相干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(己烷/CH2Cl2.50-100%)，得到卜環(huán)丁基-6-乙氧基-1//-吲哚-3-腈(3.00g,83%)，其為白色固體。步驟B:基本上按照實施例1Gb中的方法，通過Suzuki偶聯(lián)對卜環(huán)丁基-6-乙氧基-1//』引哚-3-腈(3.0g，12.4mmol)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，得到2-(4-氨基苯基)-卜環(huán)丁基-6-乙氧站-l〃-吲f垛-3-l]青(2.60g,68%)，其為米色固體。步驟C:2-(4-氨站苯基)-1-環(huán)丁基-6-乙氧基-1//-吲哚-3-腈(40mg，0.12mmol)、4-硝基苯基氯甲酸酯(60mg,0.30mmol)、CH2CI2(400)iL)、以及吡啶(250.31mmol)在室溫下攪拌1小時。添加嗎啉(60mL，0.70mmol)。室溫下再攪拌30分鐘后，該反應(yīng)混合物在CH2Cb中稀釋，然后用稀氫氧化鈉水溶液洗滌，以除去黃色的硝基酚副產(chǎn)物。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(CH2Cl2/EtOAc，7/3)，得到嗎啉-4-羧酸[4-(3-氛基小環(huán)丁基-6-乙氧基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-酰胺(53mg,100%),其為白色固體。按照類似的方式，在最終的步驟中使用合適的胺，制備以下化合物化合物1087、1088、1089、1119、1159、1168、1191、1266、函、1324、1325、1326。實施例1CN:制備rac-[4-(3-氰基-l-環(huán)丁基-6-乙氧基-l/Z-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(化合物1147).在實施例1CM，步驟B中制得的2-(4-氨基苯基)-l-環(huán)丁基-6-乙氧棊-l〃-吲哚-3-腈(50mg,0.15mmol)與4-硝基苯基氯甲酸酯(76mg，0.38mmol)、DCE(0.5mL)、以及吡啶(30^L,0.37mmol)混合。該懸浮液在室溫下攪拌1小時。添加Rac-環(huán)丙基甲基甲醇(100pL，0.98mmol)。該混合物在75°C下加熱過夜。該反應(yīng)混合物在CH2C12中稀釋，然后用稀氫氧化鈉水溶液洗滌，以除去黃色的硝基酚副產(chǎn)物。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(CH2Cl2)，得到/'0。[4-(3-氰基小環(huán)丁基-6-乙氧基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(40mg,60。/。)，其為白色固體。按照類似的方式，使用合適的醇，制備以下化合物化合物1146、1158、1167、1192、1208、1209、1210、1215、1216、1240、1241、1242、1243、1244、1246、1247、1248、1249、1250、1264、1265、1267、1268、1281、1282、1283、1286、1287、1289、1290、1291、1292、1294、1295、1296、1297、1298、1299、1312、1313。實施例1C0:制備1-環(huán)丁基-6-乙氧基-2-(4-乙基氨基苯基)-1//-吲哚-3-腈(化合物1239).步驟A:將如實施例1CM,步驟B中所述制得的2-(4-氨基苯基)-1-環(huán)丁棊-6-乙氧基-1//」引哚-3-腈(600mg,1.81mmol)懸浮在CH2C12(18mL)、禾QEt3N(3卯jiL，2.7mmol)中。滴加三氟乙酸酐(310pL，2.2mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，此后溶解完全。該反應(yīng)混合物用飽和的NaHC(V溶液洗滌。有機層干燥并濃縮，得到Aq4-(3-氰基-l-環(huán)丁基-6-乙氧基-l//」l引哚-2-基)-苯基]-2，2，2-二氟-乙酰胺(802mg，100%)，其為黃色固休。步驟B:將Aq4-(3-氰基-1-環(huán)丁基-6-乙氧基-l/7-吲哚-2-基)-苯基]-2，2,2-二氣-乙酰胺(800mg,1.8mmol)溶解在中DMF(10mL)。添加NaH(140mg,60%油懸浮液，3.5mmol)。該混合物在室溫下攪拌數(shù)分鐘，之后添加乙基碘(176^L,2.2mmol)。其在室溫下攪拌過夜，然后在75°C下攪拌6小吋。添加額外部分的關(guān)(200mg,5.0mmol)和碘乙烷(2002.5mmol)對于進(jìn)一步促進(jìn)反應(yīng)是必需的。該反應(yīng)液在75'C下加熱過夜。添加額外的乙基碘(200^L,2.5mmol)。反應(yīng)液再加熱2小時。該反應(yīng)混合物在H20中稀釋，然后萃取入EtOAc中。該EtOAc層干燥并濃縮。硅膠色譜純制(CH2C12),得到384mg由預(yù)期的7V-[4-(3-氰基-l-環(huán)丁基-6-乙氧基-l/Z-吲哚-2-基)-苯基]-N-乙基-2,2，2-三氟-乙酰胺以及已水解的1-環(huán)丁基-6-乙氧基-2-(4-乙基氨基-苯基)-1//-吲哚-3-腈組成的不可分離的混合物。步驟C:將前一個步驟中的粗混合物溶解在甲醇(5mL)中。添加6NNaOH(1.0mL,6mmol)，然后該混合物在80。C下加熱1小時。該反應(yīng)混合物在H20中稀釋，然后萃取入CH2C12。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制(CH2CI2),得到純的l-環(huán)丁基-6-乙氧基-2-(4-乙基氨基苯基)-1//-吲哚-3-腈(343mg,53°/。，在兩個步驟中)，其為白色固體。作為實施例1CO,步驟B的副產(chǎn)物，分離出l-環(huán)丁基-2-(4-二乙基氨基-苯基)-6-乙氧基-1//-吲哚-3-腈(化合物1217,77mg,11%)。實施例1CP:制備[4-(3-氰基小環(huán)丁基-6-乙氧基-l仏吲哚-2-基)-苯基]-乙基-氨基甲酸環(huán)戊基酯(化合物1251).將在實施例ICO，步驟C中制得的1-環(huán)丁基-6-乙氧基-2-(4-乙基氨基苯基)-1//」引哚-3-腈(35mg，0.10mmol)溶解在吡啶(300jxL)中。添加環(huán)戊基氯甲酸酯(250.17mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時。再添加氯甲酸酯(10pL,0.07mmol),以使452反應(yīng)完全。再攪拌卯分鐘后，使該反應(yīng)混合物在鹽酸和EtOAc之間分配。有機層干燥并濃縮。通過硅膠色譜進(jìn)行純制，得到[4-(3-氰基-卜環(huán)丁基-6-乙氧基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-乙基-氨基甲酸環(huán)戊基酯(41mg，87%)，其為白色固體。使用合適的氯甲酸酯，類似地制備化合物1252。實施例ICQ:制備{4-[3-氰基-1-環(huán)丁基-6-(3-[1，2，4]二唑--基-丙氧基)-1//-吲哚-2-基]-苯基}-氨基甲酸異丙基酯(化合物1255).步驟A:用20分鐘的時間向[4-(3-氰基-1-環(huán)丁基-6-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-氨幕:甲酸異丙基酯(950mg,2.35mmol)在DCM(10mL)中的溶液內(nèi)添加BBr3(556uL，5.9mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌小時，然后添加水(lmL)。減壓除i溶劑。殘留物溶解在MeOH中，然后傾倒在冷水中。沉淀物通過過濾進(jìn)行收柒并用己烷洗漆，然后真空干燥，得到[4-(3-氰基--環(huán)丁基-6-羥基-//-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸異丙雜酯(650mg,71%)。步驟B:向[4-(3-氰基-l-環(huán)丁基-6-羥基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸異丙基酯(340mg，0.87mmol)在DMF(2mL)中的溶液內(nèi)添加K2C03(132mg，0.96mmol)和3-溴-l-氯閃烷(172uL，1.75mmol)，然后該反應(yīng)液在60'C下攪拌5小時。將該反應(yīng)混合物傾倒在冷水中，而沉淀物通過過濾進(jìn)行收集并用洗滌己垸，然后真空干燥，得到370mg(92。/。)所希望的產(chǎn)物。步驟C:向{4-[6-(3-氯-丙氧基)-3-氰棊-1-環(huán)丁基-1//-吲哚-2-基]-苯基}-氨棊甲酸異閃載酯(37mg，0.08mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液內(nèi)添加碘化鈉(71mg，0.48mmol)。所得的混合物在回流下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，而殘留物用無水DMF(1mL)稀釋，然后用1,2,4-三唑的鈉鹽(0.16mmol)在室溫下處理過夜。減壓除去溶劑，而殘留物用乙酸乙酯稀釋，然后用水洗滌。有機層濃縮并用己烷研磨，而沉淀物通過過濾進(jìn)行收集并用50%乙酸乙酯在己烷中的溶液充分冼滌，接著真空干燥，得到{4-[3-氰棊-1-環(huán)丁基-6-(3-[1,2,4]二唑-卜基-閃氧棊)-1//-11引哚-2-基]_苯基}-氨棊甲酸異丙基酯，化合物1255(3mg，78%)。按照類似于上述步驟A-C的方法，制備以下化合物化合物1253、1254、1260、1261、1262。實施例ICR:制備{4-[3-氰基-1-環(huán)丁基-6-(2-[1,2,4]三唑-1-基-乙氧基)-1//-吲哚-2-基]-苯基}-氨基甲酸異丙基酯(化合物1276).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage454</formula>步驟A:向[4-(3-氰基-1-環(huán)丁基-6-羥基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸異丙基酯(390mg,1.0mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液內(nèi)添加K2C03(414mg,3.0mmol)和3-溴小氯乙烷(250uL，3.0mmol)，然后該反應(yīng)液在80'C下攪拌18小時。該反應(yīng)混合物傾倒在冷水中，而沉淀物通過過濾進(jìn)行收集并用己烷洗滌，然后真空干燥，得到420mg,93%所希望的產(chǎn)物。步驟B:向{4-[6-(3-氯乙氧基)-3-氰基小環(huán)丁基-1樂吲哚-2-基]-苯基}-氨基甲酸異丙基酯(42mg,0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液內(nèi)添加碘化鈉(56mg,0.37mmol)。所得的混合物在回流下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，而殘留物用無水DMF(1mL)稀釋，然后用1,2,4-二唑的鈉鹽(0.18mmol)在室溫下處理.過夜。減壓除去溶劑，而殘留物用乙酸乙酯稀釋，然后用水洗滌。有機層濃縮并用己烷研磨，而沉淀物通過過濾進(jìn)行收柒并川50%乙酸乙酯在己烷中的溶液充分洗滌，接著真空干燥，得到{4-[3-氰基小環(huán)丁^-6-(3-[1,2，4]二唑-卜基-乙氧基)-l/Z-ll引B朵-2-基]-苯基卜氨基甲酸異丙基酯，化合物1276(28mg，64%)。按照類似于上述步驟A和B的方法，制備以下化合物化合物269、270、1271、1272、1273、1274、1275、276、1277、1278。實施例ICS:制備{4-[3-氰基-1-環(huán)丁基-6-(2-[1,2,4]二唑小基-乙氧基)-1//-吲哚-2-基]-苯基}-氨基甲酸l-環(huán)丙基-乙基酯(化合物329).步驟A:在室溫下向2-(4-氨基苯基)-卜環(huán)丁基-6-羥基-1//-吲哚-3-腈(909mg,3mniol)在吡啶(5mL)中的溶液內(nèi)添加4-硝基苯基氯甲酸酯(6rnmol)，然后在室溫下攪拌2小時。向該反應(yīng)液中添加環(huán)丙基甲基甲醇，然后在8(TC下攪拌8小時。該反應(yīng)混合物用1NHC1稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。有機層進(jìn)行濃縮，并將殘留物溶解在EtOAc中，然后用己烷研磨。沉淀物通過過濾進(jìn)行收集并用己垸洗滌，然后真空干燥，得到[4-(3-氰基-卜環(huán)丁基_6_羥基-1//』引哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(996mg，80%)。步驟B:向[4-(3-氰基-1-環(huán)丁基-6-羥基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙棊酯(.5g，3.6mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液內(nèi)添加K2C03(1.5g，10.8mmol)和2-溴-1-氯乙烷(895uL，10.8mmol)，然后該反應(yīng)液在8(TC下攪拌18小時。該反應(yīng)混合物傾倒在冷水中，而沉淀物通過過濾進(jìn)行收柒并用己烷洗滌，然后真空干燥，得到1.46g,84°/。所希望的產(chǎn)物。步驟C:向{4-[6-(2-氯乙氧棊)-3-氰基-1-環(huán)丁基-1//-吲哚-2-^]-苯難}-氨站甲酸卜環(huán)閃基-乙基酯().46g，3.05mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液內(nèi)添加碘化鈉(1.84g，12.22mmol)。所得的混合物在回流下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，而殘留物用無水DMF(20mL)稀釋，然后不進(jìn)一步純制即使用。向1mL所述碘乙基中間體的DMF溶液(0.153mmol)內(nèi)添加1,2，4-三唑的鈉鹽(0.31mmol)，然后該反應(yīng)液在下室溫攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用0.5mLDMF稀釋，而所希望的產(chǎn)物通過制備性LC進(jìn)行純制，得到{4-[3-氰基-卜環(huán)丁基-6-(2-[1，2,4]二唑-1-基-乙氧棊)-1//-1引哚-2-基]-苯基}-氨基甲酸I-環(huán)丙基-乙基酯，化合物329(23mg,29%)。按照類似于上述步驟A-C的方法，制備以下化合物化合物1327、1328。實施例1CT:制備1-{4-[3-氰基-1-環(huán)丁基-6-(3-[1，2，4]三唑小基-丙氧基)-1//-吲哚-2-基]-苯基}-3-異丙基-脲(化合物1314).步驟A:在(TC下向1-[4-(3-氰基-1-環(huán)丁基-6-甲氧基-1//』引哚-2-基)-苯基]-3-異丙基-脲(2.21g，5.49mmol)在CH2C12(30mL)中的溶液內(nèi)添加1MBB「3在CH2C12(16.5mL,16.5mmol)中的溶液。該混合物允許溫?zé)嶂潦覝?，并保?小時。該反應(yīng)混合物傾倒在冰上，然后添加MNaHC03水溶液，直至pH為7-8。產(chǎn)物用100mL乙酸乙酯(3X)萃取，而有機相用100mL飽和的NaCl洗滌。有機相合并，然后在MgS04上干燥。除去溶劑，得到1.95g(92。/。)的卜[4-(3-氰基-1-環(huán)丁基-6-羥基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-3-異丙基-脲，其為棕黃色固體。步驟B:向卜[4-(3-氰基-1-環(huán)丁基-6-羥基-1//-吲哚-2-基)-苯基]-3-異丙基-脲(750mg，1.93mmol)在10mL乙腈中的溶液內(nèi)添加無水K2C03(800mg,5.79mmol)和l-溴-3-氯W烷(382|jL，3.86mmol)。在80。C下攪拌過夜后，該反應(yīng)混合物冷卻，然后除i溶劑。將反應(yīng)液重新懸浮在100mL乙酸乙酯中。有機相用200mLH20洗滌，而含水相用100mL乙酸乙酯重新萃取2次。有機相合并，在MgS04上干燥，然后除去溶劑，得到769mg(86%)的1-{4-[6-(3-氯丙氧基)-3-氰基-1-環(huán)丁基-1//-吲哚-2-基]-苯基卜3-異丙基-脲，其為棕黃色粉末。步驟C:向卜{4-[6-(3-氯丙氧基)-3-氰基-卜環(huán)丁基-1//-吲哚-2-基]-苯基}-3-異丙基-脲(400mg,0.860mmol)在8mL乙腈/DMF，(4/1)中的溶液內(nèi)添加無水Nal(258mg，1.72mmol)。在60。C下攪拌過夜后，LCMS-UV表明反應(yīng)已向產(chǎn)物轉(zhuǎn)化。該反應(yīng)混合物冷卻，除去溶劑，并重新溶解在DMF中至14.0mL總體積。步驟D:向1mL上述的DMF溶液中添加卜{4-[3-氰基-1-環(huán)丁基-6-(3-碘丙氧基)-1//-吲哚-2-基]-苯基}-3-異丙基-脲(34mg，0.062mmol)、無水1,2,4-三唑鈉鹽(10.0mg，0.110mmol)。室溫下攪拌過夜后，該反應(yīng)混合物過濾并通過制備性LC/UV進(jìn)行純制。除i溶齊ij，得到12.3mg(40。/o)白勺1-{4-[3-氰基-1-環(huán)丁基-6-(3-[1,2，4]二唑-1-基-丙氧基)-1//-吲哚-2-基]-苯基}-3-異丙基-脲(化合物1314)，其為白色粉末。按照上述方法制備以下化合物化合物1306、1307、1308、1309、1315、1316、1317、1318、1319、1320、1321、1323和1324。實施例1CU.制備[4-(3-氰基-l-環(huán)丁基-6-嘧啶-2-基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(化合物2419).步驟A.在(TC下向[4-(3-氰基-卜環(huán)丁基-6-羥基-lH』引哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸1-環(huán)閃基-乙基酯(1.8g,4.3minol)在CH2C12(20mL)中的溶液內(nèi)添加吡啶(2.74g,34.6mmol)，然后緩慢添加Tf20(3.67g,13.0mmol)在042<:12中的溶液，并同時將溫度保持低于10°C。反應(yīng)完成后，該反應(yīng)混合物用稀鹽酸、水和鹽水洗滌，然后在MgS04上干燥，濃縮并用己烷研磨，得到固體狀的產(chǎn)物(1.8g，96%)。步驟B.二氟-甲烷磺酸3-氰基-1-環(huán)丁基-2-[4-(1-環(huán)丙基-乙氧基羰基氨基)-苯基]-出-吲哚-6-基酯(1.1g,2.0mmol)、二(pinacolato)二硼(0.56g，2.2mmol)、Pd(dppf)CI2(49mg,0.06誦ol)、dppf(24mg，0.06mmol)以及醋酸鉀(0.59g,6.0mmol)在二氧六環(huán)(12mL)中的混合物在80'C下攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用H20和鹽水洗滌，在Na2S04上干燥，濃縮，然后在硅膠上進(jìn)行純制(CH2CI2/EtOAc),得到固體狀的產(chǎn)物(0.96g,91%)。步驟C.{4-[3-氰基小環(huán)丁基-6-(4,4，5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1+11引哚-2-基]-苯基卜氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(0.2g，0.38mmol)、2-氯嘧啶(39mg,0.34mg)、Pd(PPh3)4(22mg，0.095mmol)以及氟化銫(0.116g,0.76,ol)在DME(2.0mL)中的混合物在100'C下攪拌16小時。該混合物用EtOAc(20mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，在Na2S04上干燥，濃縮，然后在硅膠上進(jìn)行純制(CH2Cl2/EtOAc)，得到固體狀的[4-(3-氰基-l-環(huán)丁基-6-嘧啶-2-基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(0.15g，82%)。458實施例1CV.制備[4-(3-慨基-l-環(huán)丁基-6-吡啶-2-基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(化合物2417).DMF,800C向在實施例1CU步驟A中制備的三氟-甲烷磺酸3-氰基-l-環(huán)丁基-2-[4-(l-環(huán)丙基-乙氧基羰基氨基)-苯基]-lH-吲哚-6-基酯(200mg，0.37mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液內(nèi)添加2-(二丁基甲錫烷基)吡啶(160mg，0.44mmol)、Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol)、Cul(7mg,0.037mmol)禾l」CsF(111mg，0.73mmol)。該混合物在8(TC下攪拌2小時，用醚(20mL)和氟化鉀(0.5g)處理。該混合物再攪拌1小時，然后過濾。濾液用水和鹽水洗滌，在Na2S04上干燥，濃縮，然后在硅膠上純制(CH2Cl2/EtOAc),得到固體狀的[4-(3-fci基-l-環(huán)丁基-6-吡啶-2-基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(82mg,47%)。實施例1CW:制備(/H4-[3-氰基-l-環(huán)丁基-6-(嘧啶-2-基氧基)-lH-吲哚-2-基]-苯基)氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(化合物22W).步驟A:向4-碘苯基異氰酸酯(0.84g,3.5mmol)在CH2CI2(6mL)中的懸浮液內(nèi)添加W-卜環(huán)丙基乙醇(0.67mL,6.9mmol)。該溶液直接進(jìn)行硅膠色譜純制(CH2CI2)，得到(Z)-(4-碘-苯基廣基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(1.05g,93%)。步驟B:在-78。C下向(7)-l-環(huán)丁基-6-羥基-lH-吲哚-3-腈(0.53g,2.5mmol)、二異閃基硼酸酯(0.86mL,3.75mmol)在THF(7.5mL)中的溶液內(nèi)添加LDA(1.5MmonoTHF在環(huán)己垸中的溶液，3.83mL,5.75mmol)。該混合物在—78°C下攪拌IO分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘，接著添加(4-碘-苯基)-氨基甲酸卜環(huán)丙棊乙基酯(0.83g，2.5mmol)禾LJPdCI2(dppf)(0.055g,0.075mmol)。該反應(yīng)混合物冷卻至-78。C并用氮氣沖洗，然后添加DMF(15mL)和含水K2C03(2.0M，3.75mL，7.5mmol)。除去冷卻浴，然后該混合物攪拌過夜，傾倒在冰水(IOOmL)中，并用乙酸中和。沉淀物過濾，用水洗滌，在空氣中干燥，溶解在CH2Cb中，然后在硅膠上進(jìn)行純制(CH2CI2/EtOAc,9:1)，得到固體狀的(T)-[4-(3-氰基-卜環(huán)丁基-6-羥基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸卜環(huán)丙基-乙基酯(0.58g,56%)。步驟C:(/)-[4-(3-氰基-卜環(huán)丁基-6-羥基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(0,083g,0,2mmol)、Cs2C03(0.163g,0.5mmol)、2-氯噴啶(0.046g，0.4mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物在70。C下攪拌2小時。冷卻至室溫后，該混合物傾倒在水(15mL)中，而沉淀物逝過過濾來收柒并用水洗滌，在硅膠上進(jìn)行純制(CH2CI2/EtOAc,9.5:0,5)，得到(iH4-[3-氰基-卜環(huán)丁基-6-(嘧啶-2-基氧基)-lH-吲哚-2-基]-苯棊)氨某甲酸卜環(huán)丙基-乙基酯(0.073g,74%)。實施例1CX:制備W)-(4-[3-氰基-l-環(huán)丙基-6-(嘧啶-2-基氧基)-lH-吲哚-2-基]-苯基卜氨基甲酸1-環(huán)丙基乙基酯(化合物2217).、CT'、P乂Pd(OAch,Et3N，甲苯/80°CD>"NH2K3P04,CulHO(CH2)2OH/■-PrOH,80。C、oNHACICOCH2CICH2CI2，KOHEOAc/H201)DIBAL-HCH2Cl20QC~RT2)CSIDMF,0DC、CT、0"Cl、、N\〇ACNBBr3，CH2CI2-780C00CHOCNLDA,-780OrtB(OiPr)3,THF;DMF,aq.K2C03(2M),Pd(dppf)CI2，rt<步驟A:3-碘茴香醚(2.38mL，20.0mmol)、環(huán)丙基胺(2.10mL,30.0mmol)、K3P04(8.48g,40.0mmol)、Cul(0.19g,1.0mmol)、乙二醇(2.23mL，40.0mmol)以及異丙醇(20mL)的混合物在80'C下攪拌過夜。該反應(yīng)混合物濃縮，然后懸浮在CH2CI2(100mL)和水(100mL)中。該混合物接著用28%氫氧化銨水溶液處理，直至固體溶解。分離有機層，在Na2S04上干燥，然后在硅膠上進(jìn)行純制(CH2Cl2/己烷，6:4),得到無色油狀的環(huán)丙基(3-甲氧基苯基)胺(1.52g,47%)。步驟B:在0。C下向環(huán)丙基(3-甲氧基苯基)胺(1.52g，9.3mmol)、KOH(1.57g溶解在8mLH20中)和EtOAc(15mL)的混合物中添加氯乙酰氯(1.12mL,14.0mmol)，同時劇烈攪拌。該混合物再攪拌30分鐘，用水洗滌(3X350mL)，濃縮，然后在硅膠上進(jìn)行純制(CH2Cl2/己垸，1:1)，得到固體狀的2-氯-N-環(huán)丙基-N-(3-甲氧基-苯基)乙酰胺(1.80g,81%)。步驟C:2-氯-N-環(huán)丙基-N-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(1.25g,5.2mmol)、Pd(OAc)2(0.06g,0.26mmol)、Et3N(0.79g,1.10mL,7.8mmol)、聯(lián)苯基-2-基-二叔丁基-膦烷(0.155g,0.52mmol)在甲苯(6.0mL)中的混合物于8CTC下攪拌過夜。冷卻至室溫后，該混合物在硅膠上進(jìn)行純制(CH2CI2/EtOAc,9.5:0.5),得到固體狀的l-環(huán)丙基-6-甲氧基-l，3-二氫』引哚-2-酮(0.89g，84%)。步驟D:在0°C下向l-環(huán)丙基-6-甲氧基-l，3-二氫』引哚-2-酮(5.0g,24.6mmol)在CH2CI2(25.0mL)中的溶液內(nèi)添加D舊AL-H(1.0M0"12(:12溶液，33.3mL,33.3mmol)。該混合物接著在室溫下攪抨4小時，并用HCI(I.ON)處理。分離有機層，用水洗滌，然后在硅膠上進(jìn)行純制(CH2C12)，得到吲哚中間體，將其溶解在無水DMF(40.0mL)中，并冷卻至0°C。該溶液用氯磺?；惽杷狨?5.09g,3.13mL,36.0mmol)處理，然后在(TC下攪拌2小時，接著傾倒在冰-水(300mL)中。沉淀物通過過濾來收柒，并用水洗滌，然后在硅膠上進(jìn)行純制(己烷/EtOAc,9:1)，得到固體狀的l-環(huán)丙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-腈(3.60g,69%)。步驟E:將l-環(huán)丙基-6-甲氧基-lH』引哚-3-月青(3.60g,7.0mmol)在CH2CI2(50.0mL)中的溶液冷卻至-78。C，用BBr3(21.27g,8.03mL,84.9mmol)處理，攪拌10分鐘，然后使之到達(dá)室溫，并再攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物傾倒在冰-水(150mL)中，用NaHC03中和，而沉淀物通過過濾來收集，用水洗滌，然后在硅膠上進(jìn)行純制(CH2CI2/EtOAc，9:1)，得到固體狀的l-環(huán)丙基-6-羥基-lH-吲哚-3-腈(3.02g,90%)。步驟F:在-78。C下向l-環(huán)丙基-6-羥基-lH』引哚-3-腈(0.59g，3.0mmol)和三異丙基硼酸酯(1.03mL，4.5畫ol)在THF(15mL)中的溶液內(nèi)添加LDA(1.5MmonoTHF在環(huán)己烷中，4.60mL,6.9mmol)，同時進(jìn)行攪拌。該混合物在-78。C下攪拌10分鐘，并在室溫下攪拌30分鐘，然后添加(/)-(4-碘-苯基)-氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(1.19g,3.6mmol)和PdCI2(dppf)(0.11g,0.15畫ol)。該反應(yīng)混合物冷卻至—78°C，并用氮氣沖洗，然后添加DMF(30mL)和K2C03水溶液(2.0M,4.5mL，9.0n畫l)。撤除冷卻浴，然后該混合物攪拌過夜，傾倒在冰水(100mL)中，并用乙酸中和。過濾沉淀物，用水洗滌，空氣中干燥，然后在硅膠上進(jìn)行純制(CH2CI2/EtOAc,9:1)，得到固體狀的(及)-[4-(3-氰基-1-環(huán)丙基-6-羥基-114-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(1.16g,97%)。462步驟G:^)-[4-(3-氰基-卜環(huán)丙基-6-輕基-lH-吲哚-2-棊)-苯基]-氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(0.060g,0.15mmol)、Cs2C03(0.122g,0.375mmol)、2-氯嘧啶(0.034g,0.3mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在70。C下攪拌2小時。冷卻至室溫后，將該混合物傾倒在中水(15mL)，而沉淀物通過過濾來收柒，用水洗滌，然后在硅膠上進(jìn)行純制(CH2CI2/EtOAc，9.5:0.5)，得到固體狀的WM4-[3-氰基-l-環(huán)丙基-6-(嘧啶-2-基氧基)-lH-吲哚-2-基]-苯基)氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(72mg,100%)。實施例1CY:制備卜H-[3-氰基小環(huán)丁基-6-(嘧啶-2-基氧基)-lH-吲哚-2-基]-苯基)-3-異丙基磺?；?化合物2263).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage463</formula>2)TFA,CH2CI2步驟A:在(TC下向叔丁醇(10.5mL，110.0mmol)在CH2C12(100mL)中的溶液內(nèi)添加氯磺酰氯(9.55mL,110.0mmol)。該混合物攪拌5分鐘，添加至4-碘苯胺(21.9g,100.0mmol)、Et3N(15.43mL,110.0mmol)在CH2C12(100mL)中的冷(O。C)混合物內(nèi)。該反應(yīng)混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌4.5小時。該反應(yīng)混合物濃縮，用水(IOOOmL)處理，并攪拌過夜。沉淀物過濾，徹底用水洗滌并真空干燥，得到N-Boc-N'-4'-碘苯基磺?；?36.11g,91%)。步驟B:在(TC下向PPh3(7.32g,30.0mmol)在CH2CI2(20mL)中的溶液內(nèi)添加D1AD(5.94mL，30.0mmol),并攪拌0.5小吋，然后在O'C下添加至N-Boc-N，-4'-碘苯基磺?；?7.96g，20.0mmol)和異丙醇(2.29mL,30.0mmol)在DCM(20mL)中的混合物內(nèi)，并同時攪拌。所得的混合物在0'C下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小吋，接著進(jìn)行色譜純制(硅膠，CH2CI2)。將所得的粗產(chǎn)物懸浮在己烷中，攪拌20分鐘，過濾，并用己烷洗滌，然后空氣干燥。將其懸浮在CH2CI2(40mL)中，并用TFA(10mL)在室溫下處理4小吋。該混合物小心地用NaHC03中和，而CH2Cl2層在硅膠上進(jìn)行純制(CH2Cl2/EtOAc，9:1)，得到固體狀的N-異丙基-N'-4'-碘苯基磺?；?4.89g，72%)。步驟C:在-78。C下向l-環(huán)丙基-6-羥基-lH-吲哚-3-腈(0.42g,2.0mmol),三異丙基硼酸酯(0.80mL,3.5mmol)在THF(6mL)中的溶液內(nèi)添加LDA(1.5MmonoTHF在環(huán)己垸中，3.33mL,5.0mmol)，同時下攪拌。該混合物在-78°C下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘，接著添加N-異丙基-N'-4，-碘苯基磺?；?0.96g，2.4mmol)和PdCI2(dppf)(0.07g,0.1mmol)。該反應(yīng)混合物冷卻至-78°C，并用氮氣沖洗，然后添加DMF(12mL)和K2C03水溶液(2.0M,3.0mL，6.0mmol)。撤除冷卻浴，該混合物攪拌過夜，傾倒在冰水(100mL)中，然后用乙酸中和。沉淀物過濾并用水洗滌，空氣中干燥，然后在硅膠上進(jìn)行純制(CH2CI2/EtOAc，8:2)，得到固體狀的卜[4-(3-氰基小環(huán)丁基-6-羥基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-3-異丙基磺?；?0.45g,74%)。步驟D:l-[4-(3-氰基-l-環(huán)丁基-6-羥基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-3-異丙基磺?；?0.085g,0.2畫ol)、Cs2C03(0.163g，0.5mmol)、2-氯嘧啶(0.034g，0.3mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物在70。C下攪拌過夜。冷卻至室溫后，將該混合物傾倒在水(15mL)中，而沉淀物通過過濾來收集，用水洗滌，然后在硅膠上進(jìn)行純制(CH2Cl2/EtOAc,8.5:1.5)，得到1-{4-[3-氰基-l-環(huán)丁基-6-(嘧啶-2-基氧基)-lH-吲哚-2-基]-苯基卜3-異丙基磺?；?0.061g,61%)。實施例1CZ:制備l-環(huán)丙基-2-(4-異丙基氨基-苯基)-6-(嘧啶-2-基氧基)-lH-吲哚-3-腈(化合物2434).LDA,-78°C~rtB(OiPr)3,THF:Cs2C03,DMF,90°CDMF,aq.K2C03(2M),Pd(dppf)CI2,rtCs2C03,DMF70°C步驟A:使4-碘苯胺(4.38g,20.0mmol)、Cs2C03(16.3g,50.0mmol)、異丙基碘(3.0mL,30.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物于密封管中在70'C下加熱24小時。該混合物冷卻至室溫，然后傾倒在水(200mL)中。有機層分離，并用水和鹽水洗漆，然后在硅膠上進(jìn)行純制(CH2Cl2/己烷，1:1)，得到(4-碘苯基)-異丙基胺(3.26g，63%)。步驟B:在-78。C下向l-環(huán)丙基-6-羥基-lH-吲哚-3-腈(0.59g,3.0mmol)、三異丙基硼酸酯(1.03mL，4.5mmol)在THF(15mL)中的溶液內(nèi)添加LDA(1.5MmonoTHF在環(huán)己烷中，4.60mL,6.9mmol)，同時進(jìn)行攪拌。該混合物在-78。C下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘，接著添加(/0-(4-碘-苯基)-氨基甲酸1-環(huán)丙基-乙基酯(1.19g，3.6mmo!)和PdCI2(dppO(0.Ug,0.15mmol)。該反應(yīng)混合物冷卻至—78°C，并用氮氣沖洗，然后添加DMF(30mL)和K2C03水溶液(2.0M,4.5mL,9.0mmol)。撤除冷卻浴，該混合物攪拌過夜，傾倒在冰水(100mL)中，然后用乙酸中和。沉淀物過濾并用水和CH2Cl2洗漆，S氣中干燥，得到固體狀的l-環(huán)丙基-6-羥基-2-(4-異丙基氨基-苯基)-lH-吲哚-3-腈(0.85g,86)。步驟C:(l-環(huán)丙基-6-羥基-2-(4-異丙基氨基-苯基)-lH-吲哚-3-腈(0.099g,0.3mmol)、Cs2C03(0.244g,0.75mmol)、2-氯啼啶(0.069g,0.6mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物于7(TC下攪拌過夜。冷卻至室溫后，將該混合物傾倒在水(15mL)中，而沉淀物通過過濾來收集并用水洗滌，然后在硅膠上進(jìn)行純制(CH2Cl2/EtOAc,9:l)，得到固體狀的1-環(huán)丙基-2-(4-異丙基氨基-苯基)-6-(嘧啶-2-基氧基)-lH-吲哚-3-腈(0.104g，85%)。實施例1DA:制備[4-(3-氰基-卜環(huán)丁基-6-環(huán)丙基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(化合物2513).卜B(OH)2KF,THFf-Bu3PHBF4,Pd2(dba)3.600C步驟A:在-78。C下向6-溴-l-環(huán)丁基-lH-吲哚-3-腈(1.38g,5.0mmol)和二異丙基硼酸酯(1.37mL,6.0誦ol)在THF(15.0mL)中的溶液內(nèi)添加LDA(1.5MmonoTHF在環(huán)己烷中，3.83mL,5.75mmol)，同時進(jìn)行攪拌。該混合物在-78。C下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘，接著添加(4-碘苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.75g,5.5mmol)和PdCI2(dppi)(0.37g,0.5mmol)。該反應(yīng)混合物冷卻至-78°C，并用氮氣沖洗，然后添加DMF(30mL)和K;;C03水溶液(2.0M,7.5mL,15.0mmol)。該混合物在-78。C下攪拌20分鐘，在室溫下攪拌過夜，然后傾倒在冰水(200mL)中。沉淀物過濾，用水洗滌，然后在硅膠上進(jìn)行純制(己院/EtOAc,9:1—8:2),得到固體狀的[4-(6-溴-3-氰基-l-環(huán)丁基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.23g,53%)。步驟B:[4-(6-溴-3-氰基小環(huán)丁基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.17g，0.4mmol)、環(huán)丙基硼酸(0.047g,0.55mmol)、(叔丁基)3PHBF4(0.014g，0.048mmol)、KF(0.093g,1.6mmol)、以及Pd2(dba)3-CHC13,0.021g,0.02mmol)在THF(2.0mL)中的混合物于6(TC下攪拌過夜。該混合物濃縮，放入CH2Cl2中，然后通過Celite進(jìn)行過濾。固體用CH2Cl2洗滌，而濾液在硅膠上進(jìn)行純制(CH2C12)，得到固體狀的[4-(3-氰基-l-環(huán)丁基-6-環(huán)丙基-lH-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.10g,59%)。實施例1DB:(2-氯-4-[3-氰基-l-環(huán)丁棊-6-(嘧啶-2-基氧基)-IH-l引哚-2-基]-苯基卜氨基甲酸異丙基酯(化合物2339):步驟A:在(TC下向卜環(huán)丁基-6-羥基-lH-吲哚-3-腈(3.0g,14.1mmol)和異丙基柳]酸酯(5mL，21.1mmol)在無水THF(40mL)中的溶液內(nèi)滴加LDA(16.2mL,2.0M在庚烷/THF/乙基苯中，32.4mmol)。該混合物在0'C下攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至0'C后，添加2-氯-4-碘-苯基胺(3.9g，15.5mmol)在DMF(40mL)中的溶液，接著添加PdCb(dppf)(0.3g，0.4mmol)和K2C03水溶液(14mL，2.0M)。該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并繼續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)物用水稀釋，接著用乙酸乙酯萃取。有機層干燥，濃縮，然后用氯仿研磨，得到2-(4-氨基-3-氯-苯基)-l-環(huán)丁基-6-羥基-lH-吲哚-3-腈(3.1g,64%)，其為米色固體。步驟B:將在步驟ZA中制備的2-(4-氨基-3-氯-苯基)-l-環(huán)丁基-6-羥基-lH-ii引哚-3-腈(0.67g,2mmol)溶解在DMF(7mL)中，然后添加2-氯-啼啶(0.34g,3mmol)和碳酸銫(1.3g，4mmol)。該混合物升溫至70'C并攪拌1小時，冷卻后，固體過濾并用EtOAc洗滌。濾液用水和鹽水洗滌，干燥，濃縮，然后用醚研磨，得到2-(4-氨基-3-氯-苯基)-卜環(huán)丁棊-6-(嘧啶-2-基氧基)-lH-吲哚-3-腈(0.76g，91%)，其為白色固體。步驟C:向2-(4-氨基-3-氯-苯基)-卜環(huán)丁基-6-(嘧啶-2-棊氧基)-lH-吲哚-3-腈(0.26g，0.6mmol)在CH2CI2(0.5mL)和吡徒(0.5mL)中的溶液內(nèi)添加異丙基氯甲酸酯在甲苯(l.OM，0.8mL)中的溶液，然后該混合物在室溫下攪拌過夜。該混合物用鹽酸HCI(1N)稀釋，然后用CH2Cb萃取。有機層用水和鹽水洗漆，干燥，濃縮，然后在硅膠上進(jìn)行純制(40%EtOAc/己烷)，得到(2-氯-4-[3-氰基小環(huán)丁基-6-(嘧啶-2-基氧基)-lH-吲哚-2-基]-苯基卜氨基甲酸異丙基酯(0.29g，93%),其為白色固體。實施例2:使用基于細(xì)胞的HCVIRES單順反子翻譯實驗篩選低分子量化合物使用基于細(xì)胞的單順反-了HCV1RES調(diào)節(jié)的翻譯實驗篩選化學(xué)文庫，該實驗設(shè)計用于緊密模擬天然HCVmRNA翻譯，然后基于該化學(xué)文庫中的匹配物(hit)制造化合物的類似物并篩選。制備DNA構(gòu)建體，稱為pHCVIRESmono，其中在啟動子和螢火蟲螢光素酶(Fluc)報道基因之間插入HCVIRES序列(HCV2b,核苷酸18-347)。用pHCVIRESmonoDNA進(jìn)行轉(zhuǎn)染并選擇對潮霉素的抗性，由此建立經(jīng)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的H印G2(肝胚細(xì)胞瘤)細(xì)胞系(稱為HepGmono-4)或Huh7細(xì)胞系(稱為Huhmono7)、或Hela細(xì)胞系(稱為Helamono)o實施例3:使用基于細(xì)胞的帽依賴性的翻譯實驗測定對HCVIRES調(diào)節(jié)的翻譯的選擇性因為使用翻譯實驗來篩選HCVIRES抑制劑，所選擇的H標(biāo)可特異性地對由HCVIRES驅(qū)動的翻譯起作用，或者可調(diào)節(jié)哺乳動物細(xì)胞中的總蛋白合成。該對總翻譯起作用的化合物將最有可能具有顯著的細(xì)胞毒性。為說明該可能性，確立各種基于細(xì)胞的帽依賴性的翻譯實驗以進(jìn)一步評估全部所選化合物。構(gòu)建包含130個核苷酸的載體序列5'—Fluc的質(zhì)粒DNA。該構(gòu)建體在此稱為pLuc。在帽依賴性的翻譯實驗中通過使用293T細(xì)胞(人胚胎腎細(xì)胞系)建立穩(wěn)定的細(xì)胞系。HepGmono-4和pLuc用化合物處理20小時，然后通過定量Fliic信號來測定活性。在HCVIRES和帽依賴性的翻譯之間5倍的選擇性被認(rèn)為是令人希望的。例如，使用基于細(xì)胞的帽依賴性的翻譯實驗，申請人鑒別出了在帽依賴性的翻譯實驗中的ICs。值至少比在HCVIRES翻譯實驗中的低5倍的化合物。圖1顯示了對HCVIRES調(diào)節(jié)的翻譯的選擇性高于對帽依賴性的pLuc翻譯的選擇性的匹配物的例子。重要的是，該化合物在HCVIRES單順反子293T細(xì)胞系中的活性水平與在HepGmono-4中的相同(數(shù)據(jù)未顯示)。因此，化合物在HepGmono-4(H印G2)與帽依賴性的翻譯(293T)之間的選擇性不可能是由于所用細(xì)胞類型的不同。468另外，使用western印跡實驗進(jìn)一步證實本發(fā)明的化合物選擇性地抑制由HCVIRES驅(qū)動的翻譯。HepGmono-4和pLuc細(xì)胞用如上所述的化合物處理，然后用測試化合物處理20小時，收集細(xì)胞，并在包含0.5%SDS的Laminin緩沖液中溶解。在10%SDS-PAGE上分離蛋白，接著轉(zhuǎn)移到硝基纖維素膜上，然后使用抗Flue(RDI)和P-肌動蛋白(Oncogene)的抗體進(jìn)行印跡分析。例如，以此方式測試一些本發(fā)明的化合物，而且如所預(yù)期的，在使用Flue信號作為終點的實驗中選擇性地抑制由HCVIRES驅(qū)動的翻譯的化合物在HepGmono-4細(xì)胞中表現(xiàn)出螢光素酶報道蛋白水平可比的下降，而且在Western印跡中對于pLuc是相對無活性的(數(shù)據(jù)未顯示)。E要的是，這些化合物不抑制內(nèi)源性p-肌動蛋白的表達(dá)，在這兩種細(xì)胞系中該蛋白的翻譯都是帽依賴性。一致的是，在該翻譯實驗中不顯示選擇性的化合物在HCV1RES和帽依賴性的翻譯實驗中都抑制蛋白累積(數(shù)據(jù)未顯示)。如所期望的，通用蛋白翻譯抑制劑嘌呤霉素也都抑制HCVIRES驅(qū)動的以及帽依賴性的蛋白形成(數(shù)據(jù)未顯示)。因此，Western印跡結(jié)果證實了本發(fā)明的化合物選擇性地抑制HCVIRES驅(qū)動的翻譯。用于這些細(xì)胞系的測試條件都被最優(yōu)化，而且通過RT實時PCR定量FluemRNA水平，由此控制mRNA水平對化合物活性的影響。例如，以此方式測試了一些本發(fā)明的化合物，而且在H印Gmono-4或Helamono細(xì)胞或Huhmono細(xì)胞與所用的帽依賴性的翻譯細(xì)胞系之間都沒有觀察到FluemRNA水平的顯著差異(數(shù)據(jù)未顯示)。實施例4:使用細(xì)胞IRES介導(dǎo)的翻譯實驗評估對由HCVIRES驅(qū)動的翻譯的選擇性多種人mRNA已被證實可錨定IRES元件(18，19，39，44，45，91，126，130)。雖然HCVIRES的初級序論和二級結(jié)構(gòu)與細(xì)胞IRES的都不同，但對于選擇性的重要測試是測定所選擇的化合物對于細(xì)胞IRES是否是活性的。VEGFIRES在體外實驗中具有差的啟動活性，但是在基于細(xì)胞的翻譯實驗中具有明顯的活性(45)。例如，測試了一些本發(fā)明的化合物，而且所有對于帽依賴性的翻譯具有良好選擇性的化合物，其對VEGFIRES的ICso值比對HCVIRES的至少高5倍(數(shù)據(jù)未顯示)。這些數(shù)據(jù)表明所選擇的化合物對于病毒IRES具有選擇性。除具有不同的結(jié)構(gòu)外，VEGFIRES還具有與非規(guī)范細(xì)胞翻譯因子不同的相互作用。這些不同之處對于己鑒別出的HCVIRES抑制劑的選擇性都有貢獻(xiàn)。實施例5:評估細(xì)胞毒性對細(xì)胞增殖的影響對于任何的藥物研究都是一個關(guān)鍵的問題。因此，使用細(xì)胞增殖/細(xì)胞毒性實驗來消除任何影響哺乳動物細(xì)胞發(fā)育的化合物。在人細(xì)胞系293T和Huh7(人肝胚細(xì)胞瘤細(xì)胞系)中測試所選擇的匹配物對細(xì)胞增殖的作用。細(xì)胞在補充有10%胎牛血清、L-谷氨酰胺、青霉素和鏈霉素的Dulbecco's改良Eagle's培養(yǎng)基中生長。在對數(shù)牛.長相中的細(xì)胞用測試化合物處理3天，其中250pM是所用化合物的最高測試濃度。使用CellTiter96AQueousOneSolutionCellProliferationAssay(Promega,Madison,WI)來評估所述化合物對細(xì)胞增殖的影響。與H印Gmono-4中的ICso值相比其0:5()值至少高5倍的化合物被認(rèn)為在活性和細(xì)胞毒性之間具有足夠的窗口，并由此被選擇用于進(jìn)一步評估。例如，以此方式測試了一些本發(fā)明的化合物，而且重要的是，所有對帽依賴性的翻譯具有良好選擇性的化合物所表現(xiàn)出的CCso與1C5Q值的比例高于5。實施例6:在HCV復(fù)制子系統(tǒng)中評估化合物的效力由于缺乏可用于HCV復(fù)制的可靠且易得的細(xì)胞培養(yǎng)物和小動物模型，限制了新的抗HCV藥物的研發(fā)。最近已有人描述了自我復(fù)制的亞基因組HCV系統(tǒng)，稱為HCV復(fù)制子，并己被被描述并廣泛用于評估抗HCV抑制劑的效力(8，9，46，70，103，104)。已有報道稱千擾素(1FN)q以及HCV蛋白酶和聚合酶的抑制劑在HCV復(fù)制子系統(tǒng)中具有活性(8，17，32，68，69，117)。鑒別包含雙順反子和單順反子系統(tǒng)的HCV復(fù)制子，然后建立用于測試HCVIRES抑制劑的實驗。在雙順反子復(fù)制子中，HCVIRES指導(dǎo)選擇性標(biāo)記物rVeo和域Flue報道基因)的表達(dá)，而EMCVIRES介導(dǎo)病毒非結(jié)構(gòu)性蛋白的表達(dá)。在單順反子復(fù)制了中，HCVIRES直接介導(dǎo)病毒蛋白合成。HCVRES抑制劑在雙順反子復(fù)制子中通過定量Flue報道基因信號進(jìn)行分析。包含復(fù)制子的細(xì)胞與本發(fā)明的化合物一起培養(yǎng)2天或3天。干擾素(IFN)cx被用作陽性對照。例如，本發(fā)明的化合物以此方式進(jìn)行測試，而且這些實驗表明選擇性抑制HCVIRES介導(dǎo)的翻譯的化合物抑制雙順反子復(fù)制子中的Fluc表達(dá)。在以下表(表)中，*=復(fù)制子或HCV-PVIC50〉2uM**=復(fù)制子或HCV-PVIC50，在0.5uM和2uM之間***=復(fù)制子或HCV-PVIC50<0.5uM復(fù)制子IC50值用螢火蟲螢光素酶信號測定。HCV-PVIC50值用病毒RNA降低來測定。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage471</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage472</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage473</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage474</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage475</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage476</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage477</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage478</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage479</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage480</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage481</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage482</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage483</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage484</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage485</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage486</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage487</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage488</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage489</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage490</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage491</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage492</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage493</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage494</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage495</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage496</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage497</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage498</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage499</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage500</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage501</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage502</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage503</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage504</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage505</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage506</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage507</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage508</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage509</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage510</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage511</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage512</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage513</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage514</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage515</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage516</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage517</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage518</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage519</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage520</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage521</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage522</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage523</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage524</column></row><table>端部為連接基因組的蛋白VPg。HCV-PV嵌合體的復(fù)制動力學(xué)與親代脊髓灰質(zhì)炎病毒(Mahoney)的相匹配，并且在細(xì)胞培養(yǎng)物中導(dǎo)致致細(xì)胞病變效應(yīng)(CPE)。Heptazyme(29),作為一種靶向HCV1RES的核酶，已被證實對于細(xì)胞培養(yǎng)物中的嵌合病毒是有活性的(76，77).為評估化合物對所述嵌合病毒的活性，接種HeLa細(xì)胞并在37°C和5%C02下溫育24小時。該細(xì)胞接著用HCV-PV感染30分鐘，其中感染復(fù)數(shù)(M01)為0.1，然后用化合物處理1天(處理時間將被優(yōu)化)?；衔锏幕钚酝ㄟ^致細(xì)胞病變效應(yīng)、噬菌斑測定和/或病毒RNA形成中的變化(例如參見表l)來測定。實施例8:化合物對野生型脊髓灰質(zhì)炎病毒(WT-PV)的活性的評估以及脊髓灰質(zhì)炎病毒IRES翻譯實驗(WT-PVmonoluc)制備DNA構(gòu)建體，稱為pPVIRESmono,其中PVIRES序列插入(核苷酸數(shù)1-742)在啟動子和螢火蟲螢光素酶(Flue)報道基因之間。用pPVIRESmonoDNA轉(zhuǎn)染并選擇對潮霉素的抗性，由此建立經(jīng)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的293T細(xì)胞系。如前所述，細(xì)胞用化合物處理20小時，然后通過定量Fluc信號來測定活性。另外，為評估化合物對野牛型脊髓灰質(zhì)炎病毒的活性，接種Hela細(xì)胞并在37'C和5%(302下溫育24小時。該細(xì)胞接著用野生型脊髓灰質(zhì)炎病毒感染30分鐘，其中MOI為0.1，然后用化合物處理1天。化合物的活性通過致細(xì)胞病變效應(yīng)、噬菌斑測定、以及使用脊髓灰質(zhì)炎病毒IRES引物和探針的RT-PCR中的變化來測定(例如參見表2)。另外，如果化合物對于脊髓灰質(zhì)炎病毒以及其他病毒IRES是活性的，則該化合物可用于治療任何包含IRES的病毒導(dǎo)致的病毒感染。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage526</column></row><table>實施例9:體外翻譯實驗體外翻譯實驗可用于區(qū)分對HCVIRESRNA或細(xì)胞翻譯因子起作用的化合物。在示例性的實驗中，將指導(dǎo)翻譯的mRNA是用AmbionRNAMegaTranscript試劑盒(Ambion，Inc.,Austin,TX)產(chǎn)生的來自于pHCVIRESmono質(zhì)粒DNA的T7RNA聚合酶啟動子的轉(zhuǎn)錄失控產(chǎn)物。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，使用HeLa細(xì)胞溶解產(chǎn)物進(jìn)行體外翻譯。初步結(jié)果表明一種或多種的本發(fā)明化合物，在使該化合物與HCVIRESRNA轉(zhuǎn)錄物在37°C預(yù)先溫育30分鐘后，比與HeLa細(xì)胞溶解產(chǎn)物預(yù)先溫育后或者不預(yù)先溫育，對于HCVIRES調(diào)節(jié)的翻譯具有明顯更高的活性(數(shù)據(jù)未顯示)。這提示該化合物在體外翻譯實驗中有可能與HCVIRESRNA相互作用。為證實該化合物是否選擇性地作用于HCVIRES上，pLuc與細(xì)胞IRESmRNA轉(zhuǎn)錄物一起使用作為體外翻譯的對照。在此引用的所有出版物以及專利申請都相同程度地并入作為參考，好象每個單獨的出版物或者專利申請都已具體且單獨地表明被并入作為參考。雖然以上已詳細(xì)地描述了某些具體實施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚地理解到，在不脫離本發(fā)明的教導(dǎo)的情況下，在這些實施方案中還可舉行許多改進(jìn)。所有此等改進(jìn)都包括在本發(fā)明的權(quán)利要求書范圍之內(nèi)。參考文獻(xiàn)1.Ali，N.，G,J.Pruijn，D.J,Kenan,J.D,Keene，andA.Siddiqui.2000.HumanLaantigenisrequiredforthehepatitisCvirusinternalribosomeentrysite-mediatedtranslation.JBiolChem275:27531-27540.2.AH，N.andA.Siddiqui.1995.Interactionofpolypyrimidinetract-bindingproteinwiththe5'noncodingregionofthehepatitisCvirusRNAgenomeanditsfunctionalrequirementininternalinitiationoftranslation.JVirol69:6367-6375.3.Ali,N.andA.Siddiqui.1997.TheLaantigenbinds5'noncodingregionofthehepatitisCvirusRNAinthecontextoftheinitiatorAUGcodonandstimulatesinternalribosomeentrysite-mediatedtranslation.ProcNatlAcadSciUSA94:2249-2254.4.Anwar，A,，N.AIi，R.Tanveer，andA.Siddiqui.2000.Demonstrationoffunctionalrequirementofpolypyrimidinetract-bindingproteinbySELEXRNAduringhepatitisCvirusinternalribosomeentrysite-mediatedtranslationinitiation.JBiolChem275:34231-34235.5.Beales，LP,，D.J.Rowlands,andA.Holzenburg.2001.Theinternalribosomeentrysite(IRES)ofhepatitisCvirusvisualizedbyelectronmicroscopy.RNA7:661-670.6.Belsham，G,J.andJ.K.Brangwyn.1990.Aregionofthe5'noncodingregionoffoot-and-mouthdiseasevirusRNAdirectsefficientinternalinitiationofproteinsynthesiswithincells:involvementwiththeroleofLproteaseintranslationalcontrol,JVirol64:5389-5395.7.Belsham，G.J.andR，J.Jackson.2000.TranslationinitiationonpicornavirusRNA.,p.869-900.ColdSpringHarborLaboratoryPress，NewYork.8.Blight，K.J"A,A.Kolykhalov，andCM，Rice.2000.EfficientinitiationofHCVRNAreplicationincellculture.Science290:1972-1974.9.Blight，K.丄，J.A.McKeating，andC,M.Rice.2002.HighlypermissivecelllinesforsubgenomicandgenomichepatitisCvirusRNAreplication.JVirol76:13001-13014.10,Borvjagin，G,，T.Pestova，andI.Shatsky.1994,Pyrimidinetractbindingproteinstronglystimulatesv/,廠oencephalomyocarditisvirusRNAtranslationatthelevelofthepreinitiationcomplexfor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tHCVIRESdependenttranslationinHepG2cells,andinhibitbothHCVIRES-andcap-dependenttranslationinHuH7andCV-1cells.JGenVirol84:815—825.在此引用的所有文獻(xiàn)都并入本中請中作為參考。權(quán)利要求1、式I的化合物X是-硝基；-氰基；--CORa基團(tuán)，其中Ra是-C1-C6烷基，-C6-C8芳基，其任選被烷氧基或鹵素取代，或-二烷基氨基；--COORx基團(tuán)，其中Rx是C1-C6烷基；-甲?；?C6-C8芳基，其任選被烷氧基取代；或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C1-C6烷基，-C6-C8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個鹵素取代，或-5-6元雜芳基；Y是-鹵代烷基；-鹵素；-苯并呋喃；-苯并噻吩；-二苯并呋喃；-二苯并噻吩；-苯并噻唑；-萘；-吲哚，其任選在氮原子上被C1-C6烷基取代；id="icf0002"file="A2007800089160003C1.tif"wi="52"he="59"top="63"left="22"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中Rb是氫或C1-C6烷基，而n是0或1；id="icf0003"file="A2007800089160003C2.tif"wi="46"he="58"top="125"left="21"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中Rc是氫、-CONHRx，其中Rx如上所定義，或-SO2Rx，其中Rx如上所定義；或id="icf0004"file="A2007800089160003C3.tif"wi="53"he="32"top="198"left="22"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中Rd是C1-C6烷基或C6-C8芳基；--NHCORe基團(tuán)，其中Re是-C1-C6烷基；-C6-C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C1-C6烷基，-烷氧基，-氰基，-硝基，或-鹵素；--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；--CH2O-Rf基團(tuán)，其中Rf是C6-C8芳基；--NRgRh基團(tuán)，其中Rg是氫或C1-C6烷基，而Rh是氫或任選被烷氧基取代的C6-C8芳基；-C1-C6烷基；-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C1-C6烷基，其任選被C6-C8芳基取代，-C6-C8芳基，其任選被-COORx取代，其中Rx如上所定義，或-氨基；-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-C6-C8芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-羥基，-一個或多個鹵素，-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代-C1-C6烷基，或-羥基，-氨基，其任選被一個或多個C1-C6烷基取代，--NRiSO2Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Ri是-氫，-C1-C6烷基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--NRjCORk基團(tuán)，其中Rk是-C1-C6烷基，-氫，或-氨基，其任選被一個或多個C1-C6烷基取代，以及Rj是-氫，-C1-C6烷基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--N＝N+＝N-基團(tuán)，或--COR1，其中R1是5或6元雜環(huán)，其任選被羥基取代，-氨基，其任選被一個或多個C1-C6烷基取代，-C1-C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代--NHSO2Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或--NRxSO2Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷氧基，-鹵素，-羥基，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--CORm基團(tuán)，其中Rm是-氨基，其任選被一個或多個C1-C6烷基取代，其中該一個或多個C1-C6烷基任選被以下基團(tuán)取代-羥基-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個C1-C6烷基取代，-烷氧基，-3-7元雜環(huán)，其任選被C1-C6烷基取代，該烷基任選被二烷基氨基取代，--NHRn基團(tuán)，其中Rn是--CH2CONH2，或-C6-C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷基，-一個或多個鹵素，-硝基，或-一個或多個烷氧基，--NRoCORp基團(tuán)，其中Rp是-C1-C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-烷氧基，或-C6-C8芳基，-5或6元雜環(huán)，-C6-C8芳基，其任選被鹵素取代，-5或6元雜芳基，其任選被一個或多個C1-C6烷基取代，-氫，而且其中Ro是-氫，-C1-C6烷基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是-氫，-C1-C6烷基，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而且其中Rr是-C6-C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C1-C6烷基，-鹵代烷基，--ORs基團(tuán)，其中Rs是C6-C8芳基，或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-C1-C6烷基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素，-烯基，-C6-C8芳基，和/或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--NRtCOORu基團(tuán)，其中Ru是-C1-C12烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6-C8芳基，其任選被C1-C6烷基或烷氧基取代，-烯基，-烷氧基，-炔基，-鹵素，或-5或6元雜環(huán)，-C6-C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-鹵素，或-C1-C6烷基，或-5或6元雜環(huán)，而且Rt是-氫，-C1-C6烷基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--NRvSO2Rw基團(tuán)，其中Rv是-氫，--CORx，其中Rx如上所定義，或-C1-C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-羥基，或-烷氧基，而且其中Rw是-C1-C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-鹵代烷基，-C6-C8芳基，或-5或6元雜環(huán)，-C2-C6烯基，-烷基氨基或二烷基氨基，其任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C1-C6烷基，-5或6元雜環(huán)，或id="icf0008"file="A2007800089160009C2.tif"wi="44"he="143"top="53"left="29"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>任選被C1-C6烷基取代，其中Ry是C1-C6烷基或氫，其中Rz是氫或C1-C6烷基，其任選被C6-C8芳基取代，--SRx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--SO2Raa基團(tuán)，其中Raa是-C1-C6烷基，-氨基，-烷基氨基或二烷基氨基，其任選被羥基或-COORx基團(tuán)取代，其中Rx如上所定義，-5或6元雜芳基，-C6-C8芳基，和/或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是--C(＝S)NH2基團(tuán)，或--PO(ORx)2基團(tuán)，其中Rx如上所定義；id="icf0012"file="A2007800089160010C3.tif"wi="39"he="4"top="220"left="21"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>基團(tuán)，其中Rcc是-萘，-5或6元雜芳基，-C6-C8芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，-羥基，-鹵素，-C1-C6烷基，其任選被氰基取代，-氨基，其任選被一個或多個C1-C6烷基取代，--NHPORxRx，其中Rx如上所定義，--NReeCONRffRff基團(tuán)，其中Ree是氫或C1-C6烷基，其任選被鹵素取代，及Rff是-氫，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，-C1-C6烷基，或--CORx，其中Rx如上所定義，--NRggCORhh基團(tuán)，其中Rhh是-氫，-C1-C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-鹵素，或-氨基，其任選被一個或多個C1-C6烷基取代，-氨基，其任選被一個或多個C1-C6烷基取代，其中所述一個或多個烷基任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，-5或6元雜芳基，以及Rgg是-氫，-C1-C6烷基，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，-5或6元雜環(huán)基，-氨基，其任選被一個或多個C1-C6烷基取代，和/或--NRiiSO2Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Rii是-氫，-C1-C6烷基，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；Z是-C1-C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-一個或多個鹵素，或-C6-C8芳基；-C2-C6烯基；-C6-C8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個C1-C6烷基取代；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R是氫、鹵素或烷氧基；R1是-氫；-羥基；-鹵素；-鹵代烷基；-硝基；-5或6元雜芳基；-5或6元雜環(huán)；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，-C6-C8芳基，或-5或6元雜環(huán)；-C6-C8芳基，其任選被烷氧基取代；--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-C1-C6烷基，其任選被二烷基氨基或5或6元雜環(huán)取代；或R1與R2一起形成R2是-硝基；-氫；-鹵素；-羥基；-C1-C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代；-氨基；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二烷基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)基，其任選被C1-C6烷基取代，-5或6元雜芳基，或-C6-C8芳基；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-鹵代烷基；-酰胺基，其任選被以下基團(tuán)取代-羥基，或-C6-C8芳基；-5或6元雜芳基；--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；--NHCORjj基團(tuán)，其中Rjj是-烷氧基，或-氨基，其任選被一個或多個C1-C6烷基取代；--ORkk基團(tuán)，其中Rkk是5-6元雜芳基；--NHSO2Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R2與R1一起形成R3是-氫；或-CH2OCORx，而Rx如上所定義；條件是當(dāng)X是被烷氧基取代的苯基，Y是苯基，R是氫，R1是鹵素，R2是氫，且R3是氫時，以及條件是當(dāng)X是苯基、羥基苯基或吡啶基，Y是烷基，R是氫，R1是氫或羥基，R2是氫或羥基，且R3是氫時，則Z是-C1-C6烷基，其被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-一個或多個鹵素，或-C6-C8芳基；-C2-C6烯基；-C6-C8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個C1-C6烷基取代；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或或其藥物學(xué)可接受的鹽。2、權(quán)利要求l的化合物，其中X是礎(chǔ)基或氰基。3、權(quán)利要求l的化合物，其中X是氰基。4、權(quán)利要求1的化合物，其中Y是C6—C8芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，-C!一C6烷基，其任選被-NHS02Rx基團(tuán)取代--NRoCORp基團(tuán)，其中Rp是-d—C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，或-<:6—(:8芳基或-5或6元雜環(huán)，而且其中Ro是氫，--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是-氫，或-Ci一C6院基,而且其中Rr是Ci一C6烷基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代:-鹵素，-烯基,或-。6—Cg芳基，--NR,COORu基團(tuán)，其中Ru是-C,一C,2烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-<:6—(:8芳基，其任選被d—C6烷基或烷氧基取代-烯基，-烷氧基，-炔基，-鹵素，或-5或6元雜環(huán)，-C6—C8芳基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)，而且R,是-氫，或-C|—C6院基，--NRvS02R、、基團(tuán)，其中Rv是氫，而且其中R、v是C,—C6烷基，其任選被鹵素取代;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Rz是C!一C6烷基，和/或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是-PO(OR》2基團(tuán)。5、權(quán)利要求4的化合物，其中Y是被以下基團(tuán)取代的C6—Cs芳基--NRqCONRqRr基團(tuán)，--NR,COORu基團(tuán)，—NRvS02R、、.基團(tuán)，或—NHRbb基團(tuán)，中Rbb是-PO(ORx)2基團(tuán)。6、權(quán)利要求5的化合物，其中所述C6—C8芳基是苯基。7、權(quán)利要求6的化合物，其中所述苯基是在對位被取代。8、權(quán)利要求7的化合物，其中Y是在對位被-NRqCONRqR「基團(tuán)取代的苯基。9、權(quán)利要求7的化合物，其中Y是在對位被-NRtCOORu基團(tuán)取代的苯基。10、權(quán)利要求7的化合物，其中Y是在對位被-NRvS02Rw基團(tuán)取代的苯基。11、權(quán)利要求7的化合物，其中Y是在對位被-NHPO(ORx)2基團(tuán)取代的苯基。12、權(quán)利要求l的化合物，其中Z是-<:1一(:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，或-一個或多個鹵素，或-C2—C6烯基o13、權(quán)利要求l的化合物，其中Z是C,一C6烷基。14、權(quán)利要求13的化合物，其中Z是C2—Cs烷基。15、權(quán)利要求I4的化合物，其中Z是環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、乙基或環(huán)戊基。16、權(quán)利要求l的化合物，其中R是氫。17、權(quán)利要求l的化合物，其中R,是-烷氧基，其任選被如下基團(tuán)取代:-一個或多個鹵素，-C6—Q芳基，或-5或6元雜環(huán)；或者R,與R2連接一起形成18、權(quán)利要求l的化合物，其中R2是-氫；-鹵素；-羥基；-<:1一<:6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代；-氨基；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二烷基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)基，其任選被d—C6垸基取代,-5或6元雜芳基，或-C6—C8芳基；--COORx基團(tuán)；或R2與I^一起形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>19、權(quán)利要求l的化合物，其中R,與R2中至少一個是羥基或任選被以下基團(tuán)取代的烷氧基:-一個或多個鹵素，-。6—(:8芳基，或-5或6元雜環(huán)基；或者R2是-OCORx基團(tuán)、-ORkk基團(tuán)或被以下基團(tuán)取代的烷氧基--OCORx基團(tuán)，-二垸基氨基，其任選被垸氧基取代，-5或6元雜環(huán)基，其被d—C6烷基取代，或-5或6元雜芳基。20、權(quán)利要求19的化合物，其中R2是任選被以下基團(tuán)取代的烷氧基-5或6元雜環(huán)基，其任選被C,一C6烷基取代；或-5或6元雜芳基。21、權(quán)利要求20的化合物，其中R2是任選被以下基團(tuán)取代的C,一CV烷氧基:-5或6元雜環(huán)基，其任選被C,一Q烷基取代；或-5或6元雜芳基。22、權(quán)利要求l的化合物，其中R3是氫。23、權(quán)利要求l的化合物，其中X是氰基Y是C6—Cs芳基其被以下基團(tuán)取代--NRqCONRqRr基團(tuán)，--NRtCOORu基團(tuán)，--NRvS02Rw基團(tuán)，或--NHPO(ORx)2基團(tuán)，Z是-(:1一(:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，或-一個或多個鹵素，或者-C2—C6烯基；R是氫；R,與R2中至少一個是羥基或任選被以下基團(tuán)取代的烷氧基-一個或多個鹵素，-<:6—(:8芳基，或-5或6元雜環(huán)基，或者R2是-OCORx基團(tuán)、-ORkk基團(tuán)或被以下基團(tuán)取代的烷氧基--OCORx基團(tuán)，-二垸基氨基，其任選被垸氧基取代，-5或6元雜環(huán)基，其被d—C6烷基取代,或-5或6元雜芳基，以及R3是氫。24、權(quán)利要求23的化合物，其中Y被-NRqCONR^Rr基團(tuán)取代的苯基。25、權(quán)利要求24的化合物，其中Z是C,一CV烷基；以及R2是烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-5或6元雜環(huán)基，其任選被C,—CV烷基取代；或-5或6元雜芳基。26、權(quán)利要求23的化合物，其中Y是被-NRtCOORu基團(tuán)取代的苯基。27、權(quán)利要求26的化合物，其中Z是d—CV烷基；以及R2是烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-5或6元雜環(huán)基，其任選被C,一C6烷基取代;或-5或6元雜芳基。28、權(quán)利要求23的化合物，其中Y是被-NRvS02Rw基團(tuán)取代的苯基。29、權(quán)利要求28的化合物，其中Z是d—CV烷基；以及R2是烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-5或6元雜環(huán)基，其任選被C,一C6烷基取代;或-5或6元雜芳基。30、權(quán)利要求23的化合物，其中Y是-NHPO(ORx)2基團(tuán)。31、權(quán)利要求30的化合物，其中Z是d—C6烷基；以及R2是烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-5或6元雜環(huán)基，其任選被d—C6烷基取代;或-5或6元雜芳基。32、權(quán)利要求1的化合物，其中X是-氰基；或-甲酰基；Y是-5或6元雜芳基,其任選被C6—Cs芳基取代，任選被-COORx取代，其中Rx如上所定義；或-C6—C8芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-C一C6院基5-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代；-鹵素；-羥基；--CORm基團(tuán)，其中Rm是任選被一個或多個C,一C6垸基取代的氨基；--NR工ORp基團(tuán)，其中Rp是d—Q烷基，其任選被烷氧基取代，且其中R。是氫；--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是氫，且其中Rr是Q—C6垸基；--NR,COORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是C,—C12烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6—Q芳基；_囪素5或-5或6元雜環(huán)；-^1^8021^基團(tuán),其中Rv氫，且其中Rw是:-C,一C6烷基；或-烷基氨基或二烷基氨基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>Z是其中Rz是氫或C廣C6烷基；—S02Raa基團(tuán)，其中Raa是_氨基(或-烷基氨基或二烷基氨基；或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是-P0(0Rx)2基團(tuán)，其中Rx如上所定義;-C,一Ce烷基；或--COORx基團(tuán),其中R、如上所定義;R是氫，Rj是5或6元雜環(huán)；或-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個卣素；或-5或6元雜環(huán)；R2是-氫；-羥基；-<:1_<:6烷基,其任選被一個或多個鹵素取代；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素；-5或6元雜環(huán)基，其任選被d—C6烷基取代；或-5或6元雜芳基；--COORx基團(tuán)，其中R、如上所定義；-酰胺基；-5或6元雜芳基；或--ORkk基團(tuán)，其中R"是5—6元雜芳基；以及R3是氫。33、權(quán)利要求32的化合物，其中X是氰基；Y是Q—C8芳基，其被一個或多個以下基團(tuán)取代-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代；—NR^CONRqRr基團(tuán)，其中Rq氫，且其中Rr是C,—C6烷基；--NRtCOORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是C,一C,2烷基，其任選被C6_C;芳基取代；或"NRvS02R、、,基團(tuán)，其中Rv氫，且其中Rw是C,—C6烷基；Z是Ci—C6院基；R是氫，Rj是氫；R2是烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素；-5或6元雜環(huán)基，其任選被C,一C6烷基取代;或-5或6元雜芳基；或R3是氫。34、權(quán)利要求32的化合物，其中X是氰基；Y是C6—Q芳基，其被一個或多個以下基團(tuán)取代-Ci—C6烷基；-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代；-鹵素；--NR,COORu基團(tuán)，其中R,是氫，且其中Ru是-Ci—Ci2院基；--順^021^基團(tuán)，其中Rv是氫，且其中R、v是-&一(:6烷基；或-垸基氨基或二烷基氨基；Z是Ci—C6烷基；R是氫；R,是氫;R2是-ORu基團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳基；以及R3是氫。35、權(quán)利要求32的化合物，其中X是氰基；Y是Q—C8芳基，其被一個或多個以下基團(tuán)取代-Ci—C6烷基；-鹵素；隱^1^0011,,基團(tuán)，其中R,是氫，且其中Ru是C廣C2垸基；—NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是氫，且其中Rw是-<:1一<:6垸基；或-垸基氨基或二烷基氨基；或--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是氫，且其中Rr是C,一C6烷基;Z是Ci一C6烷基；R是氫，R,是氫；R2是-烷氧基，其任選被一個或多個鹵素取代；-酰胺；--ORkk基團(tuán)，其中Ru是5—6元雜芳基；或-5或6元雜芳基；以及R3是氫。36、權(quán)利耍求35的化合物，其中X是氰基；'Y是C6—Q芳基，其被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素；--NR,COORu基團(tuán)，其中R,是氫，且其中Ru是d—C,2烷基；或--NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是氫，且其中Rw是C,一C6垸基；Z是Ci一C6烷基；R是氫；Ro是氫；R2是-ORkk基團(tuán)，其中Ra是5—6元雜芳基；以及R3是氫。37、權(quán)利要求36的化合物，其中所述C6—Cs芳基是苯基。38、權(quán)利要求37的化合物，其中所述苯基在對位被取代。39、權(quán)利要求38的化合物，其中Y是被-NR,COORu基團(tuán)取代的苯基，其中R,是氫，且其中Ru是d—C,2烷基。40、權(quán)利要求38的化合物，其中Y是被鹵素以及-NRtCOORu基團(tuán)取代的苯基其中Rt是氫,且其中Ru是C,一C,2烷基。41、權(quán)利要求38的化合物，其中Y是被-NRvS02Rw基團(tuán)取代的苯基，其中Rv是氫，且其中Rw是C,一CV烷基。42、權(quán)利要求38的化合物，其中Y是被d—(:6烷基和^111(:001^基團(tuán)取代的苯基,其中R,是氫，且其中R,是d—C,2烷基。43、權(quán)利要求35的化合物，其中X是氰基；Y是C6—Cs芳基，其被-NRtCOORu基團(tuán)取代，其中Rt是氫，且其中Ru是C廣C,2烷基;Z是C！一C6烷基；R是氫；R,是氫;R2是垸氧基，其任選被一個或多個鹵素取代；以及R3是氫。44、權(quán)利耍求35的化合物，其中R2是被一個或多個鹵素取代的烷氧基。45、權(quán)利要求43的化合物，其中所述C6—Q芳基是苯基。46、權(quán)利要求45的化合物，其中所述苯基在對位被取代。47、權(quán)利要求35的化合物，其中X是氰基；Y是Q—C8芳基，其被一個或多個以下基團(tuán)取代---NRtCOORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是d—C,2烷基；或--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是氫，且其中Rr是d—C6垸基；Z是Ci—Cg院基；R是氫，1^是氫;R2是5或6元雜芳基；以及R3是氫。48、權(quán)利要求47的化合物，其中所述C6—Q芳基是苯基。49、權(quán)利要求48的化合物，其中所述苯基在對位被取代。50、權(quán)利要求49的化合物，其中Y是被-NRtCOORu基團(tuán)取代的苯基，其中Rt是氫，且其中Ru是d—Cu烷基。51、權(quán)利耍求49的化合物，其中Y是C6—Cs芳基，其被NRqCONRqRr基團(tuán)取代,其中Rq是氫，且其中I^是C,一C6烷基。52、權(quán)利要求35的化合物，其中X是氰基；Y是C6—C8芳基，其被-NR,COORu基團(tuán)取代，其中R,是氫，且其中Ru是C,一Cu烷基;Z是Ci—C6院基；R是氫；R,是氫;R2是酰胺；以及R3是氫。53、權(quán)利要求52的化合物，其中所述C6—Cs芳基是苯基。54、權(quán)利要求53的化合物，其中所述苯基在對位被取代。55、權(quán)利要求35的化合物，其中R2是被一個或多個鹵素取代的烷氧基。56、權(quán)利要求35的化合物，其中R2是-ORkk基團(tuán)，其中Ruc是5—6元雜芳基。57、權(quán)利要求32的化合物，其中X是甲?；?；Y是C6—Cs芳基，其被一個或多個以下基團(tuán)取代--NRtCOORu基團(tuán)，其中Rt是氫,且其中Ru是C,一C,2烷基；或--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是氫，且其中Rr是d—C6烷基；Z是Ci—C6烷基；R是氫；Ri是氫;R2是垸氧基；以及R3是氫。58、權(quán)利要求32的化合物，其中X是氰基；Y是C6—C8芳基，其被一個或多個以下基團(tuán)取代-Ci—C6烷基；-鹵素；--NR,COORu基團(tuán)，其中R,是氫，且其中Ru是C,一C,2垸基，其任選被C6—Qi芳基取代；—NRvS02R、、,基團(tuán)，其中Rv是氫，且其中Rw是-Ci一C6烷基；或-烷基氨基或二烷基氨基；或Z是Ci—C6院基；R是氫；R2是被一個或多個鹵素取代的烷氧基；以及R3是氫。59、權(quán)利要求32的化合物，其中X是氰基；Y是C6—Cg芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代--NRcCORp基團(tuán)，其中Rp是任選被烷氧基取代的d—C6烷基，且其中Ro是氫;Z是Ci—C6院基；R是氫；R,是氫;R2是被5或6元雜芳基取代的烷氧基；以及R3是氫。60、權(quán)利要求32的化合物，其中X是氰基；Y是C6—Cs芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-Ci—C6烷基；-氨基，其被一個或多個C,一C6烷基取代；-鹵素；—NR。CORp基團(tuán)，其中Rp是C,一C6烷基，且其中R。是氫；--NRqCONRqR,基團(tuán)，其中Rq是氫，且其中Rr是C,一C6烷基；隱-NRtCOORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是C,—C,2烷基；-^11^0211、、,基團(tuán)，其中Rv是氫，且其中R、v是d—C6烷基；或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是-P0(0Rx)2基，且其中Rx如上所定義；Z是C|—C6烷基；R是氫，R,是氫；R2是5或6元雜芳基；以及R3是氫。61、權(quán)利要求32的化合物，其中X是氰基；Y是C6—Cs芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-氨基，其被一個或多個C,一CV烷基取代；--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中R^是氫，且其中Rr是C,—Q烷基；--NR,COORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是C,一C,2烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-06—(:8芳基；或-5或6元雜環(huán)；-^1130211、、,基團(tuán)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中Rv是氫，且其中Rw是C,—C6烷基；0Z是C)—C6烷基；R是氫，-5或6元雜環(huán)；或-烷氧基，其被以下基團(tuán)取代:-一個或多個鹵素；或-5或6元雜環(huán);R2是氫；以及R3是氫。62、權(quán)利要求61的化合物，其中R,是5或6元雜環(huán)。63、權(quán)利要求61的化合物，其中R,是被一個或多個鹵素取代的烷氧基。64、權(quán)利要求61的化合物，其中Y是C6—Cs芳基，其被-NRtCOORu基團(tuán)取代，其中R,是氫，且其中Ru是C廣C,2烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6—C8芳基；或-5或6元雜環(huán)；以及&是被一個或多個鹵素取代的烷氧基。65、式IIIa的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中X是氫；Y是C6—Cs芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是氫，且其中Rr是d—C6垸基;--NRtCOORu基團(tuán)，其中Rt是氫，且其中Ru是C,—C。烷基；或—NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是氫，且其中Rw是C,—C6烷基；Z是Ci—。6院基；R是氫，R,是氫;R2是-烷氧基，其任選被一個或多個鹵素取代;或—0Rkk基團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳基；以及R3是氫。66、權(quán)利要求65的化合物，其中X是氫；Y是C6—Cs芳基，其被-NRtCOORu基團(tuán)取代，其中R,是氫，且其中Ru是d—Cu烷基;Z是C)—C6烷基；R是氫；R,是氫;R2是-ORkk基團(tuán)，其中Ra是5—6元雜芳基；以及R3是氫。67、權(quán)利要求65的化合物，其中所述C6—Q芳基是苯基。68、權(quán)利要求65的化合物，其中所述苯基在對位被取代。69、藥物組合物，其包含(i)式I的化合物g巾:-硝基;-氰基;--CORa基團(tuán)，其中Ra是-Ci—C6焼基,-<:6—€;8芳基，其任選被垸氧基或鹵素取代,或-二烷基氨基；--COORx基團(tuán),其中Rx是C,—C6烷基；-甲?；?。6—(:8芳基，其任選被烷氧基取代；或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci一C6烷基，-C6—C8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個鹵素取代，或-5—6元雜芳基；Y是-鹵代垸基；-鹵素；-任選被一個或多個C,一C6烷基取代的氨基；-苯并呋喃；-苯并噻吩；-二苯并呋喃-二苯并噻吩；-苯并噻唑；-萘；-吲哚，其任選在氮原子上被d—C6烷基取代；，其中Rc是氫、-CONHRx,其中Rx如上所定義，或-S02Rx其中Rx如上所定義；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>，其中Rd是Q—C6烷基或C6—C8芳基;--NHCORe基團(tuán)，其中Re是-<^_(:6垸基；或-C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6烷基，-烷氧基，-氰基，-硝基，或-鹵素；--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義—CH20-Rf基團(tuán)，其中Rf是C6—Cs芳基；--NRgRh基團(tuán)，其中Rg是d—CV烷基或氫，而Rh是任選被烷氧基取代的Q—CV芳-Ci—C6烷基^-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C,一C6烷基，其任選被C6—Qj芳基取代，-<:6—(:8芳基，其任選被-(:001^取代，其中Rx如上所定義，或-氨基；-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或--NHCOORx基團(tuán)，其中&如上所定義；-"一<:8芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-羥基，-一個或多個鹵素，-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6烷基，或-羥基，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，一NRiS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Ri是-氫，-Ci—C6焼基,--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代垸氧基，--NRjCORk基團(tuán)，其中Rk是-Ci—C6烷基，-氫，或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，以及Rj是-氫，-Ci—C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基,或-鹵代烷氧基，--N-N^N—基團(tuán)，或--COR,，其中R,是5或6元雜環(huán)，其任選被羥基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一CV烷基取代，-硝基，-C,—C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代一NHS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或-^11^0211>(基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代垸氧基，-鹵素，-羥基，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--CORm基團(tuán)，其中Rm是-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代，其中該一個或多個C,一Q垸基任選被以下基團(tuán)取代-羥基-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-垸氧基，-3—7元雜環(huán)，其任選被C,一C6烷基取代，該烷基任選被二烷基氨基取代，--NHRn基團(tuán)，其中Rn是--CH2CONH2,或-<:6_(:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代_烷基5-一個或多個鹵素，-硝基，或-一個或多個烷氧基，--NRoCORp基團(tuán)，其中Rp是-<:1_06垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-垸氧基，或-C6—Cg芳基，-5或6元雜環(huán)，-C6—C8芳基，其任選被鹵素取代，-5或6元雜芳基，其任選被一個或多個d—C6垸基取代,-氫，而且其中R。是-氫，-Ci一C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基,或-鹵代垸氧基，--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中R^是-氫，-Ci—C6烷基，-鹵代垸基，-鹵代烷氧基，或--CORx基團(tuán)，其中&如上所定義，而且其中Rr是-<:6—(:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:-Ci—C6烷基，-鹵代烷基，--ORs基團(tuán)，其中Rs是C6—Cs芳基或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-(:1_<:6烷基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素，-烯基，-06—0!芳基，和/或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--NRtCOORu基團(tuán),其中Ru是-(^_(:12烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6—C8芳基，其任選被C,一C6烷基或烷氧基取代,-烯基，-烷氧基，-炔基，-鹵素，或-5或6元雜環(huán)，-C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-鹵素，或-C,—C6垸基，或-5或6元雜環(huán)，而且Rt是-氫，-C|—C6院基,--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--皿^021^基團(tuán)，其中Rv是-氫，--CORx,其中Rx如上所定義.或-Q—C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-隱OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-羥基,或-烷氧基，而且其中R、、,是-<:1一(:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-鹵代烷基，-C6—C8芳基，或-5或6元雜環(huán)，-<:2—(:6烯基，-垸基氨基或二垸基氨基，其任選被鹵素取代-5或6元雜環(huán)，或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6烷基，-5或6元雜環(huán)，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>，其任選被C,一C6垸基取代，其中Ry是C,一C6烷基或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中Rz是氫或C,一C6垸基，其任選被C6—Cs芳基取代，--SRx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--S02Raa基團(tuán)，其中Raa是-C|—C6烷基，-氨基，-烷基氨基或二烷基氨基，其任選被羥基或-COORx基團(tuán)取代，其中R、如上所定義，-5或6元雜芳基，-<:6—(:8芳基，禾口/或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是--C(=S)NH2,或--PO(ORx)2，其中Rx如上所定義；或-Rcc基團(tuán)，其中Rec是-萘，-5或6元雜芳基，-<:6_(:8芳基,其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代:-烷氧基，-羥基-鹵素，-Q—C6垸基，其任選被氰基取代，-氨基，其任選被一個或多個c,一cv烷基取代，--NHPORxRx，其中Rx如上所定義，--NReeCONR(yR(T基團(tuán)，其中Ree是氫或C,—C6烷基，其任選被鹵素取代,及RfV是-氫，-鹵代垸基，-鹵代烷氧基，-Q—C6烷基，或--CORx,其中Rx如上所定義，--NRggCORhh基團(tuán)，其中Rhl,是-氫，-C,一C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-鹵素，或-氨基，其任選被一個或多個C!一CV烷基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，其中所述烷基任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，-5或6元雜芳基，以及Rgg是-氫，-Ci—C6院基，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，-5或6元雜環(huán)基，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，和/或一NRiiS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而R"是:-氫，-鹵代烷基，-鹵代垸氧基，或--CORx基團(tuán),其中Rx如上所定義:Z是-<:,一<:6垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-一個或多個鹵素，或-<:6_(:8芳基；-<:2—(:6烯基；-<:6—<:8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個C,一C6烷基取代;--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R是氫、卣素或烷氧基；R,是-氫；-羥基；-鹵素；-鹵代垸基-硝基；-5或6元雜芳基；-5或6元雜環(huán)；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代:-一個或多個鹵素，-^一(:8芳基，或-5或6元雜環(huán)；-<:6—€8芳基，其任選被烷氧基取代；--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-C,一CV烷基，其任選被二垸基氨基或5或6元雜環(huán)取代；或R,與R2—起形成:R2是-硝基；-氫；-鹵素-羥基；-(^一(:6烷基,其任選被一個或多個鹵素取代；-氨基；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二烷基氨基，其任選被垸氧基取代，-5或6元雜環(huán)基，其任選被C^一C6烷基取代,-5或6元雜芳基,或-C6—Cs芳基；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-鹵代烷基-酰胺基，其任選被以下基團(tuán)取代-羥基，或-C6—Cg芳基；-5或6元雜芳基；--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；--NHCORjj基團(tuán)，其中R,i是-烷氧基，或-氨基，其任選被一個或多個Q—C6烷基取代;--ORkk基團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳基；一NHS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R2與Ri—起形成R]是-氫或-CH2OCORx,而Rx如上所定義；條件是當(dāng)X是苯基、羥基苯基或吡啶基，Y是烷基，R是氫，R,是氫或羥基，R2是氫或羥基，且R3是氫時，則Z是-(:1一(:6烷基，其被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-一個或多個鹵素，或-<:6—(:8芳基-C2—Q烯基;-C6—C8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個C,一C6烷基取代；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或或者一種或多種其藥物學(xué)可接受的鹽；以及(ii)一種或多種藥物學(xué)可接受的賦形劑。70、一種治療個體被病毒感染的方法，其中所述病毒包括內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(IRES)，該方法包括向有此需要的所述個體給藥一種或多種式I的化合物或包含一種或多種式I的化合物的藥物組合物R3其中X是-石瞎；-氰基；--CORa基團(tuán)，其中Ra是-Ci—C6烷基賃-C6—C8芳基，其任選被烷氧基或鹵素取代，或_二烷基氨基^--COORx基團(tuán)，其中Rx是d—Ce垸基；-甲酰基；-C6—C8芳基，其任選被烷氧基取代；或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci—C6烷基，-C6—C8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個鹵素取代，或-5—6元雜芳基；Y是-鹵代烷基；-鹵素；-任選被一個或多個d—C6烷基取代的氨基；-苯并呋喃-苯并噻吩；二苯并呋喃二苯并噻吩；苯并噻唑；萘；u引哚，其任選在氮原子上被C,一C6烷基取代;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>,其中Rb是氫或C,一C6垸基，而n是0或1;，其中Rc是氫、-CONHRx，其中Rx如上所定義'或-S02Rx其中Rx如上所定義；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>，其中Rd是C,一C6烷基或C6—Q芳基;--NHCORe基團(tuán)，其中Re是-Ci一C6烷基；-C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:-Ci—C6院基,-烷氧基，-氰基，-硝基，或-鹵素--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；一CH20-Rf基團(tuán)，其中Rf是C6—Cs芳基；--NRgR,'基團(tuán)，其中Rg是C,一C6垸基或氫，而Rh是任選被烷氧基取代的C6—Q芳-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C,一C6垸基，其任選被C6—Cs芳基取代，-(:6—<:8芳基，其任選被-(:0011,、取代，其中Rx如上所定義，或-氨基；-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代--<:0011)(基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義-C6—Cs芳基其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci一C6烷基,或-羥基，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-^1^0211;(基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Ri是:-烷氧基,-鹵代垸基，或-鹵代烷氧基，--NRjCORk基團(tuán)，其中Rk是-C|—C6烷基，-氫，或-氨基，其任選被一個或多個c,一cv烷基取代，以及其中R.i是-氫，-C|—C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基,或-鹵代垸氧基，--N=N+=N—基團(tuán)，或--COR,，其中R,是5或6元雜環(huán)，其任選被羥基取代，-氨基，其任選被一個或多個c,一cv烷基取代，-硝基，-C,一CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代—NHS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或一NR.、S02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷氧基，-鹵素，-羥基--COORx基團(tuán)，其中&如上所定義，--CORm基團(tuán)，其中Rm是-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，其中該一個或多個C,一C6烷基任選被以下基團(tuán)取代-羥基-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個c,一cv烷基取代,和/或-垸氧基，'-3—7元雜環(huán)，其任選被C,一C6烷基取代，該烷基任選被二烷基氨基取--NHRn基團(tuán)，其中Rn是--CH2CONH2，或-C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:—NR。CORp基團(tuán)，其中Rp是-d—CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-烷氧基，或-C6—C8方基,-5或6元雜環(huán)，-C6—C8芳基,其任選被鹵素取代，-5或6元雜芳基，其任選被一個或多個d—CV烷基取代,-氫，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>而且其中R。是-氫，-Ci一C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基,或-鹵代烷氧基，--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是_氫，-烷基，-一個或多個鹵素-石瞎，或-一個或多個烷氧基,-Ci一C6烷基，-囟代烷基5-鹵代垸氧基，或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而且其中K是-<:6—<:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:-C|—C6院基，-鹵代烷基，--ORs基團(tuán)，其中Rs是C6—Cs芳基,或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-。一(:6烷基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素，-烯基，-C6—Q芳基禾口/或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--NRtCOORu基團(tuán)，其中Ru是-C,—Cu烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6—Q芳基，其任選被d—C6烷基或烷氧基取代，-烯基，-烷氧基，-炔基，-齒素，或-5或6元雜環(huán)，-C6—Cs芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-囪素，或-<:1一(:6垸基，或-5或6元雜環(huán)，而且其中R,是-氫，-Ci—C6院基,--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代垸基,或-鹵代烷氧基，-^11^0211、、,基團(tuán)，其中Rv是-氫，--CORx，其中Rx如上所定義.或-^一(:6垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-羥基，或-烷氧基，而且其中R、、,是C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-鹵代垸基，-C6—C8芳基，或-5或6元雜環(huán)，-C2—C6烯基，-垸基氨基或二烷基氨基，其任選被鹵素取代,.5或6元雜環(huán)，或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中Rz是氨或C,一C6垸基，其任選被C6—C8芳基取代，--SRx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，—S02Raa基團(tuán)，其中Raa是'--Ci—院基，-氨基，-烷基氨基或二烷基氨基，其任選被羥基或-COORx基團(tuán)取代，其中Rx如上所定義，或-5或6元雜芳基，-C6—Cs芳基和/或--NHRbb基團(tuán),其中Rbb是:--(:(=3),2基團(tuán)，或一P0(0Rx)2基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或-Rcc基團(tuán)，其中Rcc是-萘，-5或6元雜芳基，-<:6—<:8芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，-羥基，-鹵素，-Q—Q烷基,其任選被氰基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，--NHPORxRx,其中R,、如上所定義，--NReeCONRnRn-基團(tuán)，其中Ree是氫或C,一C6烷基，其任選被鹵素取代.及Rf,是-氫，-鹵代烷基，-鹵代烷氧基，-Cl—C6烷基，或--CORx，其中Rx如上所定義，--NRggCORhh基團(tuán)，其中Rhh是-氫，-<:1_<:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-鹵素，或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，其中所述烷基任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，-5或6元雜芳基，以及Rgg是-氫，-Ci一C6烷基,-鹵代烷基，-鹵代烷氧基,或--CORx基團(tuán)，.其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，-5或6元雜環(huán)基，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，和/或一NR,iS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Rh是-氫，-Ci—C6烷基,-囪代烷基，-鹵代烷氧基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；Z是-d—C6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-一個或多個鹵素，或-<:6—(:8芳基;-<:2—(:6烯基;-^一<:8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個C,一C6垸基取代；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R是氫、鹵素或烷氧基；R,是-氫-羥基；-鹵素；-鹵代垸基；-硝基；-5或6元雜芳基；-5或6元雜環(huán)；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，-C6—Q芳基，或-5或6元雜環(huán)；-C6—C8芳基，其任選被垸氧基取代；--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-C,一C6烷基，其任選被二烷基氨基或5或6元雜環(huán)取代；或R,與R2—起形成R2是-硝基-氫；-鹵素；-羥基；-(^一(:6垸基，其任選被一個或多個鹵素取代；-氨基；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二垸基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)基，其任選被C,一C6烷基取代，-5或6元雜芳基，或-<:6—(:8芳基；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-鹵代垸基-酰胺基，其任選被以下基團(tuán)取代-羥基，或-C6—Cs芳基；-5或6元雜芳基；--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義--NHCORy基團(tuán)，其中&是-'烷氧基，或-氨基，其任選被一個或多個G—C6烷基取代;--ORkk基團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳基；--NHS02l^基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R2與Ri—起形成R3是_氫5或-CH2OCORx,其中Rx如上所定義；或一種或多種其藥物學(xué)可接受的鹽。71、一種治療個體中丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有此需要的所述個體給藥一種或多種式I的化合物或者包含一種或多種式I的化合物的藥物組合物g中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>X是-石g基-氰基；--CORa基團(tuán)，其中Ra是-Cl—C6烷基,-Q—C8芳基，其任選被烷氧基或鹵素取代，或-二烷基氨基；--COORx基團(tuán)，其中Rx是d—CV烷基-甲?；?-06—08芳基，其任選被烷氧基取代；或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C一C6院基，-C6—C8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個鹵素取代,或-5—6元雜芳基；Y是-鹵代烷基；-鹵素-任選被一個或多個C!一C6垸基取代的氨基；-苯并呋喃；-苯并噻吩；-二苯并呋喃-二苯并噻吩；-苯并噻唑；-萘；-吲哚，其任選在氮原子上被Ci一C6垸基取代；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>其中Rb是氫或C,一C6烷基，而n是0或1;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>,其中Rc是氫、-CONHRx，其中Rx如上所定義，或-S02R"其中Rx如上所定義或，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>其中Rd是C,一C6烷基或C6—C8芳基；--NHCORe基團(tuán)，其中Re是-Ci—C6烷基；-C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C,—C6烷基，-院氧基，-氰基，-石瞎，或-鹵素；--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；—CH20-Rf基團(tuán)，其中Rf是C6—C8芳基；--NRgRh基團(tuán)，其中Rg是d—CV烷基或氫，而Rh是任選被烷氧基取代的C6—C8芳基；、o-Ci—C6烷基；-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-C,一Q垸基，其任選被C6—C8芳基取代，-C6—Q芳基，其任選被-COORx取代，其中Rx如上所定義，或-氨基；-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代--COORx基團(tuán)，其中R、如上所定義，或--NHCOORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-C6—Q芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-輕基,-一個或多個鹵素，-5或6元雜環(huán)，其任選被以下基團(tuán)取代-d—C6烷基，或-羥基，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，--順5021^基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Ri是-氫，-Ci—C6烷基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代垸氧基，--NR.iCORk基團(tuán)，其中Rk是-Ci—C6烷基，-氫,或-氨基，其任選被一個或多個C!一C6垸基取代，以及Rj是-氫，-Ci—C6院基,一CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--N二N、N-基團(tuán)，或--COR,，其中R,是5或6元雜環(huán)，其任選被羥基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，-硝基，-C,一CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代--]^^0211);基團(tuán)，其中Rx如上所定義，或一NRxS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷氧基，-鹵素，-羥基,--COORx基團(tuán)，其中R,、如上所定義，--CORm基團(tuán)，其中Rm是-氨基，其任選被一個或多個C,一CV烷基取代，其中該一個或多個C,一CV烷基任選被以下基團(tuán)取代-羥基-5或6元雜環(huán)，-氨基，其任選被一個或多個C!一C6烷基取代，-垸氧基，-3—7元雜環(huán),其任選被d—C6垸基取代,該垸基任選被二烷基氨基取代，--NHRn基團(tuán)，其中R,，是--CH2CONH2,或-C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代_院基9-一個或多個鹵素，-硝基，或-一個或多個垸氧基，--NRoCORp基團(tuán)，其中Rp是-<^_<:6烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-烷氧基，或-C6—Cs芳基，-5或6元雜環(huán)，-C6_C8芳基，其任選被鹵素取代，-5或6元雜芳基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代,-氫，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>而且其中Ro是-氫，-Ci一C6烷基，--CORx基團(tuán)，其中&如上所定義，-鹵代烷基，或-鹵代烷氧基，--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是-氫，-Ci—C6烷基,-鹵代烷基，-鹵代垸氧基,或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而且其中K是-C6—C8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代:-C|—C6院基，-囪代烷基，--ORs基團(tuán)，其中Rs是C6—Cs芳基，和/或--COORx基團(tuán)，其中R、如上所定義，-C,一C6烷基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-鹵素，-烯基，-C6—Cs芳基或--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--NRtCOORu基團(tuán)，其中Ru是-<31—0:12垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-Q—Cii芳基，其任選被d—Q烷基或烷氧基取代.-烯基，-垸氧基，-炔基，-鹵素，或-5或6元雜環(huán)，-<:6_(:8芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-烷氧基，-鹵素，或-<^_(:6烷基，或-5或6元雜環(huán)，而且R,是-氫，Cl—C6院基，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-卣代烷基，或-鹵代垸氧基，—NRvS02R、、,基團(tuán)，其中Rv是-氫，--CORx，其中Rx如上所定義，或-C!一CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-羥基,或-烷氧基，而且其中Rw是-<:1一<:6垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-鹵素，-鹵代烷基，-C6—C8芳基，或-5或6元雜環(huán)，-C2—C6稀基:)-垸基氨基或二烷基氨基，其任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，或-5或6元雜芳基，其任選被以下基團(tuán)取代-Ci一C6烷基，-5或6元雜環(huán)，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>其任選被CrC6垸基取代，其中Ry是d-C6垸基或氫,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>其中Rz是氫或Q—C6垸基,其任選被C6—Cs芳基取代,--SRx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，--3021^基團(tuán)，其中Raa是-C|一C6烷基，-氨基，-烷基氨基或二烷基氨基，其任選被羥基或-COOR、基團(tuán)取代，其中Rx如上所定義，或-5或6元雜芳基，-C6—Q芳基，和/或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是—C(-S)NH2基團(tuán)，或一PO(ORx)2基團(tuán)，其中Rx如上所定義;^Rcc基團(tuán)，其中R^是-萘，-5或6元雜芳基，-C6—Cs芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-烷氧基，-羥基，-鹵素，-Q—C6烷基,其任選被氰基取代，-氨基，其任選被一個或多個d—C6烷基取代,--NHPORxRx，其中Rx如上所定義，--NReeCONRn-Rff基團(tuán)，其中R。e是氫或d—CV烷基，其任選被鹵素取代，及RfV是-氫，-卣代烷基，-鹵代烷氧基，-d—C6烷基，或--CORx，其中Rx如上所定義，--NRggCORhh基團(tuán)，其中Rhh是:-氫，-C,一C6垸基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-鹵素，或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代，其中所述一個或多個C,一C6烷基任選被鹵素取代，-5或6元雜環(huán)，-5或6元雜芳基，以及Rgg是-氫，-Ci—C6院基，-鹵代烷基，-鹵代垸氧基,或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-鹵代烷基，-5或6元雜環(huán)基，-氨基，其任選被一個或多個C,一C6垸基取代，和/或—NRiiS02Rx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，而Rii是_氫，-Ci—C6院基，-齒代烷基，-鹵代烷氧基，或--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義;Z是-d—CV烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-垸氧基，-一個或多個鹵素，或-C6—Cg芳基；-<:2—(:6烯基；-。6—(:8芳基，其任選被烷氧基或一個或多個C,一C6垸基取代;--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R是氫、鹵素或垸氧基；R,是-氫；-羥基；-鹵素-卣代烷基'，-硝基-5或6元雜芳基；-5或6元雜環(huán)；-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代:-一個或多個鹵素，-C6—C8芳基，或-5或6元雜環(huán)；68-C6—C8芳基，其任選被烷氧基取代；--CORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-d—C6烷基，其任選被二垸基氨基或5或6元雜環(huán)取代；或R,與R2—起形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>R2是-硝基；-氫；-鹵素；-經(jīng)基;-C,一C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代；-氨基-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個鹵素，--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義，-二垸基氨基，其任選被烷氧基取代，-5或6元雜環(huán)，其任選被d—CV烷基取代，-5或6元雜芳基，或-C6—Cs芳基；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義;-鹵代烷基；-酰胺基，其任選被以下基團(tuán)取代-羥基,或-C6—Cg芳基；-5或6元雜芳基；--OCORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；--NHCORi基團(tuán)，其中&是-烷氧基，或-氨基，其任選被一個或多個C,一C6烷基取代;--ORkk基團(tuán)，其中Rkk是5—6元雜芳基；—NHS02l^基團(tuán)，其中Rx如上所定義；或R2與R,—起形成R3是-氫；或-CH2OCORx,其中Rx如上所定義；或一種或多種其藥物學(xué)可接受的鹽。72、式IIIb的化合物Y是-5或6元雜芳基，其任選被C6—C8芳基取代，任選被-COORx取代，其中Rx如上所定義；或-C6—C8芳基，其任選被一個或多個以下基團(tuán)取代-氨基，其任選被一個或多個d—C6垸基取代；-鹵素；-羥基；其中:X是氫;Z是-c--CORm基團(tuán)，其中Rm是任選被一個或多個C,一C6垸基収代的氨基；--NR。CORp基團(tuán)，其中Rp是任選被烷氧基取代的C,—C6烷基，且其中R。是氫；--NRqCONRqRr基團(tuán)，其中Rq是氫，且其中R「是C「(36烷基；--NR,COORu基團(tuán)，其中R,是氫，且其中Ru是C,—d2烷基，其任選被以下基團(tuán)取代-C6—Q芳基；-鹵素；或-5或6元雜環(huán)；--NRvS02Rw基團(tuán)，其中Rv是氫,且其中R、v是-Ci—C6院基^或-烷基氨基或二垸基氨基；_W;其中&是氫或C,—C6烷基；—S02Raa基團(tuán)，其中Raa是-氨基;或-烷基氨基或二烷基氨基；或--NHRbb基團(tuán)，其中Rbb是-PO(ORx)2基團(tuán)，其中Rx如上所定義;Ce烷基；或ORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；R是氫，R,是-氫；-5或6元雜環(huán)；或-烷氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-.-一個或多個囪素；或-5或6元雜環(huán)；R2是-氫；-羥基；-<:1一<:6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代；-垸氧基，其任選被以下基團(tuán)取代-一個或多個卣素；-5或6元雜環(huán)基，其任選被C,一CV烷基取代；或-5或6元雜芳基；--COORx基團(tuán)，其中Rx如上所定義；-酰胺基；-5或6元雜芳基；或--ORkk基團(tuán)，其中Rw是5—6元雜芳基；以及R3是氫。73、權(quán)利要求72的化合物，其中X是氫；Y是C6—Cs芳基，其被-NRtCOORu基團(tuán)取代，其中R,是氫，且其中Ru是d—(:|2烷基;Z是Ci—C6烷基；R是氫；R,是氫;R2是-ORkk基團(tuán)，其中Rw是5—6元雜芳基；R3是氫。74、選自化合物范圍866-1329、1484-2127、2129-2545中的化合物。75、權(quán)利要求74的化合物，其選自<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>全文摘要本發(fā)明提供化合物、藥物組合物、以及使用這些化合物或組合物來治療病毒感染或者影響病毒IRES活性的方法。文檔編號C07D209/30GK101541748SQ200780008916公開日2009年9月23日申請日期2007年1月16日優(yōu)先權(quán)日2006年1月13日發(fā)明者A·A·圖爾波夫,A·阿里弗羅夫,G·M·卡普,J·A·坎貝爾,J·J·高杉,R·G·懷爾德,S·佩吉特,任洪玉,張南京,張小燕,進(jìn)朱,李春時,陳光明,黃盛禹申請人:Ptc醫(yī)療公司