代異構(gòu)體。"芳基"包括碳環(huán)和雜環(huán) 芳族取代基。亞苯基是二價苯環(huán)。"1，4-亞苯基"是指就二價基團的區(qū)域選擇性化學(xué)而言 的1,4-苯二基。帶括號的和帶多層括號的術(shù)語意圖為本領(lǐng)域技術(shù)人員澄清鍵合關(guān)系。例 如，諸如（(R)烷基）的術(shù)語是指被取代基R進一步取代的烷基取代基。
[0057]除非另外指出，否則上述取代基可W在任何合適的連接點連接。但是，應(yīng)當(dāng)理解， 正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，本發(fā)明所包括的化合物是化學(xué)上穩(wěn)定的那些。此外，本 公開所包括的化合物是適當(dāng)?shù)胤€(wěn)定的用作藥學(xué)試劑的那些。
[0058] 本發(fā)明包括所述化合物的所有藥學(xué)上可接受的鹽形式。藥學(xué)上可接受的鹽是運樣 的鹽：其中抗衡離子不會對化合物的生理活性或毒性顯著地做出貢獻且由此起藥理學(xué)上等 價物的作用。運些鹽可W根據(jù)常規(guī)有機技術(shù)采用商購可得的試劑來制備。一些陰離子鹽形 式包括乙酸鹽、醋硬脂酸鹽、苯橫酸鹽、漠化物、右旋精腦橫酸鹽（camsylate)、氯化物、巧樣 酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖醒酸鹽（glucouronate)、氨漠酸鹽、鹽酸鹽、氨艦酸鹽、艦化物、乳酸 鹽、馬來酸鹽、甲橫酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽、憐酸鹽、班巧酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯橫酸鹽 和昔糞酸鹽（Xinofoate)。一些陽離子鹽形式包括錠、侶、節(jié)星、祕、巧、膽堿、二乙胺、二乙醇 胺、裡、儀、葡甲胺、4-苯基環(huán)己胺、贓嗦、鐘、鋼、氨了立醇和鋒。
[0059] 本發(fā)明的一些化合物具有不對稱碳原子（參見例如下述結(jié)構(gòu)）。本發(fā)明包括所 有立體異構(gòu)形式，包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體W及立體異構(gòu)體的混合物（諸如外消旋 體）。使用本領(lǐng)域已知的方法可W制備一些立體異構(gòu)體。根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法，可W將所 述化合物和相關(guān)中間體的立體異構(gòu)混合物拆分成單一異構(gòu)體。在下述方案和表格中的分子 結(jié)構(gòu)的描繪中使用的模形或雜亂符號僅意圖表示相對立體化學(xué)，并且不應(yīng)當(dāng)被解釋為暗示 絕對立體化學(xué)指定。
[0060] 本發(fā)明意圖包括在本發(fā)明化合物中出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括具有相 同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。作為一般性的例子而不是限制，氨的同位素包括気和 氣。碳的同位素包括"C和"c。通常通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)，或通過類似于 本文描述的那些的方法，使用適當(dāng)?shù)耐凰貥擞浀脑噭┐娣駝t會采用的未標記的試劑， 可W制備同位素標記的本發(fā)明的化合物。運樣的化合物可W具有多種潛在用途，例如在生 物學(xué)活性的確定中作為標準品和試劑。在穩(wěn)定同位素的情況下，運樣的化合物可能具有有 利地修改生物學(xué)、藥理學(xué)或者藥代動力學(xué)性質(zhì)的潛力。
[0061] 生物學(xué)方法 減襲源/怎。通過293T細胞的基于脂質(zhì)體的轉(zhuǎn)染操作，使用表達鼠白血病病毒衣殼和 聚合酶蛋白、編碼蛋光素酶報告基因的MLV基因組和來自HCV或水瘤性口炎病毒（VSV)的 包膜糖蛋白的質(zhì)粒，制備使用標準化的方法學(xué)度artosch,B.,Dubuisson,J.和Cosset, F.-L乂公X/?. 2003，197:633-642)生產(chǎn)的HCV假顆粒。基因型IaHCVEl和E2 包 膜編碼序列源自H77C分離物（GenBank登錄號AF009606)。在轉(zhuǎn)染后3天收集含有假顆粒 的培養(yǎng)基，過濾，并在-20°C儲存作為病毒儲備液。在384孔板中通過在存在或缺少試驗抑 制劑的情況下混合假病毒（1XIO4個化h7細胞/孔）進行感染，隨后在37°C溫育。在感 染后2天測量蛋光素酶活性，其反映假顆粒進入宿主細胞的程度。通過評價VSV假顆粒感 染的抑制，確定化合物的抑制HCV的特異性。
[0062] 么分嫁請7#恣分紙。將試驗化合物在二甲亞諷值MS0)中3倍連續(xù)稀釋，得到50. 0 iiM至0. 04PM的測定終濃度范圍。最大活性（對照的100%)和本底分別得自含有DMS0、 但不含抑制劑的對照孔或得自未感染的孔。然后將每個化合物試驗孔中的單個信號除W本 底扣除后的平均對照值并乘W100%W確定百分比活性。一式兩份地進行測定，并計算平均 ECw值（反映實現(xiàn)病毒復(fù)制的50%抑制時的濃度）。將化合物ECw數(shù)據(jù)表達為A= 0.Ol《10 nM;B= 10-1000nM?；衔锏拇硇詳?shù)據(jù)報告在表1中。



CN 105164115 A WL wu丄：V：?貝
[0063] 藥物組合物和治療方法 所述化合物顯示出對抗HCVNS5B的活性并且可W用于治療HCV和HCV感染。因此， 本發(fā)明的另一個方面是組合物，其包含化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載 體。
[0064] 本發(fā)明的另一個方面是組合物，其進一步包含具有抗-HCV活性的化合物。
[0065] 本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物是干擾素或 利己韋林。本發(fā)明的另一個方面是，其中所述干擾素選自干擾素a2B、聚乙二醇化的干擾素 a、復(fù)合干擾素、干擾素a2A、干擾素A和成淋己細胞樣的干擾素T。
[0066] 本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物是環(huán)抱素。本 發(fā)明的另一個方面是，其中所述環(huán)抱素是環(huán)抱素A。
[0067] 本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物選自白介素 2、白介素6、白介素12、增強1型輔助性T細胞應(yīng)答的發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪 哇莫特（Imiqimod)、利己韋林、5' -單憐酸肌巧脫氨酶抑制劑、金剛燒胺和金剛乙胺。
[0068] 本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物可有效地抑 制祀標的功能W治療HCV感染，所述祀標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合 酶、HCV解螺旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCVNS5A蛋白、IMPDH和 核巧類似物。
[0069] 本發(fā)明的另一個方面是組合物，其包含化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可 接受的載體、干擾素和利己韋林。
[0070] 本發(fā)明的另一個方面是抑制HCV復(fù)制子（HCVreplicon)的功能的方法，所述方法 包括使所述HCV復(fù)制子與化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
[0071] 本發(fā)明的另一個方面是抑制HCVNS5B蛋白的功能的方法，所述方法包括使所述 HCVNS5B蛋白與化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
[0072] 本發(fā)明的另一個方面是治療患者中的HCV感染的方法，所述方法包括給所述患者 施用治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個實施方案中，所述化合物可有 效地抑制HCV復(fù)制子的功能。在另一個實施方案中，所述化合物可有效地抑制HCVNS5B蛋 白的功能。
[0073] 本發(fā)明的另一個方面是治療患者中的HCV感染的方法，所述方法包括給所述患者 施用治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且（在之前、在之后或同時）施用另一 種具有抗-HCV活性的化合物。
[0074] 本發(fā)明的另一個方面是運樣的方法，其中所述其它具有抗-HCV活性的化合物是 干擾素或利己韋林。
[00巧]本發(fā)明的另一個方面是運樣的方法，其中所述干擾素選自干擾素a2B、聚乙二醇 化的干擾素a、復(fù)合干擾素、干擾素a2A、干擾素A和成淋己細胞樣的干擾素T。
[0076] 本發(fā)明的另一個方面是運樣的方法，其中所述其它具有抗-HCV活性的化合物是 環(huán)抱素。
[0077] 本發(fā)明的另一個方面是運樣的方法，其中所述環(huán)抱素是環(huán)抱素A。
[0078] 本發(fā)明的另一個方面是運樣的方法，其中所述其它具有抗-HCV活性的化合物選 自白介素2、白介素6、白介素12、增強1型輔助性T細胞應(yīng)答的發(fā)展的化合物、干擾RNA、反 義RNA、咪哇莫特（Imiqimod)、利己韋林、5' -單憐酸肌巧脫氨酶抑制劑、金剛燒胺和金剛乙 胺。
[0079] 本發(fā)明的另一個方面是運樣的方法，其中所述其它具有抗-HCV活性的化合物可 有效地抑制祀標的功能W治療HCV感染，所述祀標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、 HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCVNS5A蛋白、 IMPDH和核巧類似物。
[0080] 本發(fā)明的另一個方面是運樣的方法，其中所述其它具有抗-HCV活性的化合物可 有效地抑制HCV生命周期中除了HCVNS5B蛋白W外的祀標的功能。
[0081]"治療上有效的"是指，如肝炎和HCV感染領(lǐng)域中的從業(yè)人員所理解的那樣，提供有 意義的患者益處所需要的藥劑的量。
[0082]"患者"是指，如肝炎和HCV感染領(lǐng)域中的從業(yè)人員所理解的那樣，被HCV病毒感染 且適于治療的人。
[0083] 如肝炎和HCV感染領(lǐng)域中的從業(yè)人員所理解的那樣，使用"治療"、"療法"、"方案"、 "HCV感染"和有關(guān)的術(shù)語。
[0084] 本發(fā)明的化合物通常作為藥物組合物來施用，所述藥物組合物包含治療有效量的 化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體，且可W含有常規(guī)賦形劑。藥學(xué)上 可接受的載體是具有可接受的安全性譜的那些常規(guī)已知的載體。組合物包括所有常見固 體形式和液體形式，包括例如膠囊劑、片劑、錠劑和粉劑W及液體混懸液、糖漿劑、馳劑和溶 液劑。使用一般制劑技術(shù)來制備組合物，且常規(guī)的賦形劑（諸如粘合劑和潤濕劑）和媒介 物（諸如水和醇）通常用于組合物。參見，例如，化拉n's Mack Publishing Company, Easton, PA,第 17 片反，1985。
[0085] 通常將固體組合物制備成劑量單位，且每劑提供約1-1000mg活性成分的組合物 是優(yōu)選的。劑量的一些例子為1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，其它 藥劑將W類似于臨床上使用的該類藥劑的單位范圍存在。通常，運是0.25-1000mg/單位。
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