用于治療丙型肝炎的化合物的制作方法
【專利說明】用于治療丙型肝炎的化合物
[0001] 相關申請的交叉引用 本申請要求2013年3月7日提交的美國臨時專利申請序列號61/774, 028的優(yōu)先權， 其通過引用以其整體并入。
【背景技術】
[0002] 本公開內容一般地涉及新穎的式I的化合物，包括藥學上可接受的鹽，其具有對 抗丙型肝炎病毒（HCV)的活性，且可用于治療HCV感染者。本公開內容也涉及使用這些化 合物的組合物和方法。
[0003] 估計丙型肝炎病毒（HCV)在世界范圍內慢性地感染1. 7億人口，其中僅美國就有3 至4 百萬感染者（Boyer, N?和Marcel 1 in, P. J 2000，32:98-112; Alter, M. J.，等人?汾設丄1999，341:556-562)。在二十世紀九十年代中期以前，用 受感染的血液制品輸血是HCV傳染的主要途徑。在血液篩查方法的引入之后，經(jīng)注射的藥 物使用（drug use)的傳染變成了主要的危險因素。慢性感染通常導致嚴重肝并發(fā)癥的發(fā) 展，包括纖維化、肝硬化和肝細胞癌。HCV感染也是美國常位肝移植的主要原因。疾病進展 與病毒和細胞因素的相關程度尚未得到完全了解。
[0004] 在HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列內發(fā)現(xiàn)相當大的異質性 (Simmonds, P. J 2004，85:3173-3188)?；谠撔蛄卸鄻有?，已經(jīng)描述 了六種主要的基因型和多個相關的亞型。HCV的各基因型在其世界范圍內的分布上存在差 另IJ，且盡管對于基因型對發(fā)病機理和治療的可能的影響進行了多項研究，HCV的基因異質性 的臨床意義仍舊是難以弄清的。
[0005] HCV的醫(yī)學治療受疫苗或批準的特異性地靶向所述病毒的治療的缺乏所局限。目 前，患者接受用胃腸外施用的聚乙二醇化的a-干擾素和口服利巴韋林的組合治療?；?型1 HCV是最難治療的，且該病毒（持續(xù)的病毒學應答）的消除僅在大約50%的患者上實 現(xiàn)（Fried, M. W?等人? 辦貧丄 J 2002，347:975-982; Zeumzem，S. 2008，5:610-622)。該較差治療應答以及治療所誘導的通常嚴重的 副作用，突出了對改善的（具有更好的效力和安全性譜）的抗病毒藥物的需要。
[0006] HCV是具有單鏈正義RNA基因組的黃病毒科病毒家族的成員。在感染宿主細胞后， 所述9.6 1〇3基因組被翻譯成大約3,000個氨基酸的多蛋白前體（在1^11(16油&(*，8.0.和 Rice, C. M. 2005，436:933-938; Moradpour，D，Penin, F.，和 Rice, C. M. yVatorelKiers. 2007，5:453-463中進行了綜述）。細胞和病毒蛋白酶的翻譯后加工導 致至少10個單獨病毒蛋白的產(chǎn)生。結構蛋白（按照定義發(fā)現(xiàn)于成熟病毒粒子中）包括核 心、E1、E2和可能的p7,并且來源于多蛋白的氨基端區(qū)域。核心蛋白組裝進病毒核衣殼中。 E1和E2糖蛋白形成在圍繞病毒顆粒的脂質包膜內發(fā)現(xiàn)的異源二聚體，并介導宿主細胞受 體結合和病毒進入細胞。不清楚P7是否為結構蛋白，并且仍需要確定其在復制中的作用。 但是，據(jù)信P7在細胞膜中形成離子通道，從而防止細胞內隔室（病毒粒子在其中組裝）的 酸化，且已經(jīng)證實P7對于病毒的復制和組裝是關鍵的。非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、 NS5A和NS5B是通過多蛋白的羧基端區(qū)域的成熟切割而產(chǎn)生的。NS2與NS3的氨基端一起 形成NS2-3金屬蛋白酶，該酶在NS2-NS3連接部處切割。另外，NS2涉入新生病毒粒子的組 裝和釋出。NS3蛋白在其氨基端區(qū)域含有絲氨酸蛋白酶，且在其羧基端區(qū)域含有核苷酸依賴 性的RNA解螺旋酶。NS3與NS4A蛋白形成異源二聚體，從而構成介導NS3的多蛋白下游的 切割（在NS3-NS4A切割位點為順式，在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點為反 式）的活性蛋白酶。NS3蛋白與NS4A的復合物形成對加工事件而言似乎是必須的，從而增 強在所有位點的蛋白水解效率。NS3蛋白也顯示出核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。已 經(jīng)證實NS4B蛋白對于HCV蛋白向細胞內的改變的膜結構中的復制復合物的定位而言是重 要的。NS5B編碼涉入HCV復制的RNA依賴性的RNA聚合酶。
[0007] 亞基因組HCV復制子（其含有融合至非結構蛋白或全長多蛋白的編碼序列的5' 和3'非翻譯區(qū)）能夠在培養(yǎng)的細胞內進行翻譯、病毒蛋白表達和復制（Lohmann，V.等 人? Science. 1999，285:110-113; Moradpour, D, Penin, F.，和Rice, C. M. 你Kiers. 2007，5:453-463)。已經(jīng)證實所述復制子系統(tǒng)對于靶向與這些功能有關的非結 構蛋白的抑制劑的鑒定是有價值的。但是，僅有限的HCV基因型的子集已經(jīng)用于產(chǎn)生功能 性復制子。
[0008] 其它系統(tǒng)已經(jīng)用于研究介導向宿主細胞中的進入的HCV結構蛋白的生物學。例 如，在重組桿狀病毒感染的細胞中制備的病毒樣顆粒（其具有HCV核心、E1和E2蛋白） 也已經(jīng)用于研究HCVE1和E2蛋白的功能（Barth, H.，等人? 2003， 278:41003-41012)。此外，已經(jīng)開發(fā)了假型化系統(tǒng)，其中El和E2糖蛋白用于在功能上 代替逆轉錄病毒的糖蛋白（Bartosch, B.，Dubuisson, J?和 Cosset, F.-L. Jj&jO. Med.2003, 197:633-642; Hsu, M.等）k?Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 2說\ 100:7271-7276)。這些系統(tǒng)會產(chǎn)生以據(jù)信類似于天然病毒的方式結合并進入宿主細胞的 HCV假顆粒，因此使其成為研究病毒進入步驟以及鑒定阻斷該過程的抑制劑的方便工具。
[0009] 近年來，分離了全長基因型2a HCV克?。碕FH1)，并證實了在體外復制的能力。 通過重復的傳代和在細胞培養(yǎng)中適應，制備了具有增加的效價的傳染性病毒（Lindenbach， B. D.，等人? Science. 2005，309:623-626; Wakita, T?等人? 2005， 11:791-796)。與HCV復制子或假型化系統(tǒng)相比，傳染性病毒可用于研究完整的HCV復制循 環(huán)，不僅包括鑒定復制蛋白的抑制劑，還包括鑒定涉入病毒感染的早期步驟（進入和脫殼） 以及子代病毒的生成（基因組包裝、核衣殼組裝、病毒粒子包封和釋出）的那些的抑制劑。
[0010]已經(jīng)公開了三嗪類。參見 W0 2009/091388 和 US 2009/0286778。
[0011] 本發(fā)明提供了技術優(yōu)點，例如，所述化合物是新的并且有效對抗丙型肝炎。此外， 所述化合物提供了藥學用途的優(yōu)點，例如，關于它們的作用機理、結合、抑制效力、靶標選擇 性、溶解度、安全性譜或者生物利用度中的一種或多種。

【發(fā)明內容】

[0012] 本發(fā)明的一個方面是式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 Y1、Y2和Y 3是N，Y 1和Y 2是N且Y 3是CH，Y 1和Y 3是N且Y 2是CH，或Y 2和Y 3是N且Y 1 是CH ; R1是烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、鹵代 環(huán)烷基、環(huán)烯基、芐基、印丨兩基或烷基幾基；
R2? 其中環(huán)A是被L取代的4-7兀亞烷基 環(huán)； R3是氣、烷基、環(huán)烷基、（環(huán)烷基）烷基、（烷基）環(huán)烷基、（（烷基））環(huán)烷基）烷基或 Ar2，且被0-4個取代基取代，所述取代基選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥 基、烷氧基、芐氧基、C0 2R5、N(R6) (R7)、四氫呋喃基、四氫吡喃基和Ar3; R4是氫或烷基； 或者R3和R4與它們所連接的氮一起是氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基 或四氫異喹啉基，且被0-2個選自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代； R5是氣、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、（（羥基烷基）烷氧基）烷氧基或（（烷氧基）燒 氧基）烷氧基； R6是氣、烷基、環(huán)烷基、烷基幾基或烷氧基幾基； R7是氫或烷基； 或者R6和r7與它們所連接的氮一起是氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉 基，且被0-2個選自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代； R8是氣、烷基、（氣基）烷基、（烷基氣基）烷基、（一烷基氣基）烷基、（（烷基幾基） 氣基）烷基、（（鹵代烷基幾基）氣基）烷基、（（烷氧基幾基）氣基）烷基、（（節(jié)氧基幾基） 氣基）烷基、烷基幾基、烷氧基幾基、節(jié)氧基幾基、氣基