專利名稱：治療丙型肝炎的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開一般地涉及式I的新化合物，包括它們的鹽，其具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性以及可用于治療感染有HCV的患者。本公開還涉及組合物和使用這些化合物的方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染估計(jì)一億七千萬(wàn)人，大致是I型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個(gè)體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌(Lauer，G. M. ；ffalker, B. D. N. Engl.J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正鏈RNA病毒。基于對(duì)所推斷氨基酸序列進(jìn)行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛相似性，已經(jīng)把HCV歸類為黃病毒科中獨(dú)立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體，其含有的正鏈RNA基因組通過(guò)翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。在整個(gè)HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性。已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，并且已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內(nèi)的分布是不同的，并且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的，盡管對(duì)基因型對(duì)發(fā)病和治療的可能影響進(jìn)行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長(zhǎng)度大約是9500個(gè)核苷酸，并且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個(gè)氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在多個(gè)位點(diǎn)被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成受到兩種病毒蛋白酶的影響。認(rèn)為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶，并且在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解;第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶)，并且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)以順式進(jìn)行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)以反式進(jìn)行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子(cofactor)，并且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復(fù)合物，這似乎是在所有位點(diǎn)進(jìn)行加工活動(dòng)由此提高蛋白質(zhì)水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也稱為HCV聚合酶)是依賴于RNA的RNA聚合酶，在HCV的復(fù)制中涉及所述酶。HCV NS5B蛋白描述在“Structural Analysis of the 丙型肝炎 VirusRNA Polymerase in Complex withRibonucleotides”(Bressanelli ;S.et al. , Journalof Virology 2002,3482-3492)和Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease2003,7,211-242 中。目前，最有效的HCV療法使用α-干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產(chǎn)生持續(xù)的效果(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的臨床結(jié)果證明，作為單一療法，PEG化的α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干擾素(Zeuzem, S. et al. N. Engl.J. Med. 2000, 343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)性治療方案而言，相當(dāng)多的患者也沒(méi)有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開發(fā)用于治療HCV感染的有效化合物而言，存在明顯和重要的需要。
HCV-796 (HCV NS5B抑制劑)顯示出降低患者中的HCV RNA水平的能力。當(dāng)使用這種化合物作為單一藥物進(jìn)行治療時(shí)，病毒RNA水平在給藥期間短暫地降低，然后反彈，但是當(dāng)與護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)物(其為干擾素和利巴韋林的形式)組合時(shí)，水平更穩(wěn)固地降低。由于在組合方案的延長(zhǎng)給藥期間觀察到肝臟毒性，這種化合物的開發(fā)被暫停。美國(guó)專利7，265，152和相應(yīng)的PCT專利申請(qǐng)W02004/041201A2描述了 HCV-796類別的化合物。本發(fā)明提供技術(shù)優(yōu)勢(shì)，例如，所述化合物是新的并有效地抗丙型肝炎。另外，所述化合物提供醫(yī)藥用途的優(yōu)勢(shì)，例如，關(guān)于它們的作用機(jī)制、結(jié)合、抑制效力、靶標(biāo)選擇性、溶解度、安全特征或生物利用度中的一種或多種。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面為式I化合物或其可藥用鹽，
R2 R17 R3R1 R18
IR1為取代有I個(gè)CON(Rs) (R6)的苯基；以及其中所述苯基還取代有0_2個(gè)選自以下
的取代基齒素、氰1基、燒基、齒代燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、(竣基)燒基、燒氧基、輕基燒氧基、燒氧基燒氧基、節(jié)基氧基、(CON(R7)(Rs))燒氧基、四氧批喃基氧基、竣基、燒氧基擬基、燒基橫酸基、(竣基)稀基、(燒氧基擬基)稀基、燒基甲酸氣基、燒氧基甲酸氣基、燒基磺酰氨基、(烷基磺酰氨基)烷基、Ar2和SO2N(Rt) (R8)；以及其中所述苯基還取代有0_2個(gè)選自以下的取代基齒素；硝基；燒基；環(huán)燒基；齒代燒基；氣基燒基；輕基燒基；燒氧基燒基；輕基；燒氧基；0(R9);環(huán)燒氧基；氣基；燒基氣基；~■燒基氣基；燒基甲酸氣基；燒氧基甲酰氨基；烷氧基烷基甲酰氨基；取代有0-2個(gè)烷基取代基的吡唑基、取代有0-2個(gè)烷基取代基的呋喃基、取代有0-2個(gè)烷基取代基的噻吩基；取代有0-2個(gè)齒素、氰基、烷基、羥基、烷氧基、氨基或烷基氨基羰基取代基的吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；吲哚基 ’異喧琳基；和取代有0_2個(gè)選自齒素、燒基、氛基燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基甲酰氨基、羧基烯基和苯基的取代基的苯基；R2為氫、鹵素、硝基、氨基、苯基或(R1CI) (R11)N ；R3為氛基、燒氧基擬基、(環(huán)燒基)氧基擬基、(燒基橫酸基)氣基擬基、CON(R12)(R13)、(R12) (R13)NCONH、三唑基、噻唑基或四唑基；R4為取代有0_2個(gè)齒素、焼氧基、苯氧基或齒代苯氧基取代基的苯基；
p14 ^15 Rl4 r15
_ 7] R5 為 *XAr1、*>0斛1 ,或*jXAr1 .R6為氣、燒基、輕基燒基或燒氧基燒基；R7為氣、燒基、輕基燒基、環(huán)燒基或節(jié)基；R8為氫或烷基；
或者R7和R8與它們所連接的氮一起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；R9為齒代燒基、氛基燒基、(環(huán)燒基)燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、氣基燒基、(R16)烷基、(Ar3)烷基、炔基或氨基環(huán)烷基；R10為氫、烷基或烷基磺?；籖11為氣、燒基、輕基燒基、燒氧基燒基或燒基橫酸基；R12為氣、燒基或環(huán)燒基；R13為氣、燒基或環(huán)燒基；或者R12和R13與它們所連接的氮一起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；R14為氣、燒基、輕基燒基或燒氧基燒基；R15為氣、燒基、輕基燒基或燒氧基燒基；或者R14和R15 —起為亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基；R16為C0NH2、H2NC0NH、二芐基氨基、鄰苯二甲酰亞氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氣雜環(huán)丁燒基、批略燒基、喊淀基、喊嚷基、嗎琳基，其中所述氣雜環(huán)丁燒基、批略燒基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基取代有0-3個(gè)烷基或烷氧基羰基取代基；R17為氧、齒素、燒基或燒氧基；R18為氣、齒素、燒基或燒氧基；Ar1為氮雜吲哚基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、吡啶并嘧啶基或二氮雜萘基，以及Ar1取代有0-2個(gè)選自以下的取
代基齒素、燒基、環(huán)燒基、齒代燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氣基、燒基氣基、~■燒基氣基、氨基羰基、吡啶基、苯基、鹵代苯基、烷基苯基和烷氧基苯基；Ar2為苯基、聯(lián)苯基或吡啶基，以及Ar2取代有0_2個(gè)選自以下的取代基齒素、烷
基、氰1基、輕基、燒氧基和竣基；以及Ar3為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吲哚基或苯基，以及Ar3取代有0-2個(gè)選自以下的取代基鹵素、烷基、齒代燒基、輕基和燒氧基。本發(fā)明的另一方面為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個(gè)CON (R5) (R6)和I個(gè)烷基取代基的苯基；R2為氫或鹵素；R3 為 C0N(R12) (R13);R4為取代有0-2個(gè)鹵素取代基的苯基；R14 R15R5 為 *XAr1 .
R6 為氫；R12 為燒基；R13 為氫；R14和R15 —起為亞乙基；以及
Ar1為氮雜吲哚基或二氮雜萘基。本發(fā)明的另一方面為式I化合物，其中R2為氫或鹵素，R17為氫，以及R18為氫。本發(fā)明的另一方面為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個(gè)CON(Rs) (R6)和0-2個(gè)鹵素、烷基、烷氧基或(CON(R7) (R8))烷氧基取代基的苯基；R2為氫或鹵素；R3 為 C0N(R12) (R13);R4為取代有0-2個(gè)鹵素取代基的苯基；
R14 R15R5 為.
R6 為氫；R7為氫或烷基；R8為氫或烷基；R12為氫或烷基；R13為氫或烷基；R14為氫或烷基；R15為氫或烷基；或者R14和R15 —起為亞乙基；以及Ar1為氮雜吲哚基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、吡啶并嘧啶基或二氮雜萘基。本發(fā)明的另一方面為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個(gè)CON(Rs) (R6)和1-2個(gè)氟、甲基、甲氧基或(CONH2)CH2O取代基的苯基；R2為氫或氟；R3為C0N(R12) (R13)；
R14 R15
R4為取代有I個(gè)氟取代基的苯基；R5為. R6為氫；R12為甲基；R13為氫；R14為甲基，R15

為氫；或者R14和R15 —起為亞乙基；以及Ar1為氮雜吲哚基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、吡啶并嘧啶基或二氮雜萘基。本發(fā)明的另一方面為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個(gè)CON(Rs) (R6)和1-2個(gè)氟、甲基或甲氧基取代基的苯基；R2為氫或氟；R3為CON(R12) (R13) ；R4為4-氟苯
FR14 R15
基；R5為*^<#1 .R6為氫；R12為甲基；R13為氫；R14和R15 —起為亞乙基；以及Ar1為氮雜吲
3
哚基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、吡啶并嘧啶基或二氮雜萘基。本發(fā)明的另一方面為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個(gè)CON(Rs) (R6)的苯基；以及其中所述苯基還取代有0-2個(gè)選自以下的取代基鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、(羧基)烷基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、芐基氧基、(CON(R7) (R8))烷氧基、四氫吡喃基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、(羧基)烯基、(烷氧基擬基)稀基、燒基甲酸氣基、燒氧基甲酸氣基、燒基橫酸氣基、(燒基橫酸氣基)燒基、Ar2和SO2N(Rt) (R8)；以及其中所述苯基還取代有0_2個(gè)選自以下的取代基鹵素；硝基；烷基；環(huán)燒基；齒代燒基；氣基燒基；輕基燒基；燒氧基燒基；輕基；燒氧基；0(R9);環(huán)燒氧基；氣基；燒基氣基；~■燒基氣基；燒基甲酸氣基；燒氧基甲酸氣基；燒氧基燒基甲酸氣基；取代有0-2個(gè)烷基取代基的吡唑基、取代有0-2個(gè)烷基取代基的呋喃基、取代有0-2個(gè)烷基取代基的_吩基；取代有0_2個(gè)齒素、氛基、燒基、輕基、燒氧基、氣基或燒基氣基擬基取代基的吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；吲哚基；異喹啉基；和取代有0-2個(gè)選自鹵素、燒基、氛基燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氣基、竣基、燒氧基擬基、氣基擬基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基甲酰氨基、羧基烯基和苯基的取代基的苯基；R2為氫*、齒素或(R1CI) (Rn) N ;R3為氛基、燒氧基擬基、(環(huán)燒基)氧基擬基、(燒基橫酸基)氣基羰基、CON(R12) (R13)、(R12) (R13)NC0NH、三唑基、噻唑基或四唑基；R4為取代有0_2個(gè)鹵素、烷
R14 R15 R14 R15
·氧基、苯氧基或鹵代苯氧基取代基的苯基；R5為或R6為氫、烷
Ar、，,
基、羥基烷基或烷氧基烷基；R7為氫、烷基、羥基烷基、環(huán)烷基或卞基；R8為氫或烷基；或者R7和R8與它們所連接的氮一起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；R9為鹵代烷基、氰基烷基、(環(huán)烷基)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、(R16)烷基、(Ar3)烷基、炔基或氨基環(huán)烷基為烷基磺?；籖n為氫、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；R12為氫、烷基或環(huán)烷基；R13為氫、烷基或環(huán)烷基；或者R12和R13與它們所連接的氮一起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；R14為氫、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；R15為氫、燒基、輕基燒基或燒氧基燒基；或者R14和R15 —起為亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戍基或亞己基；R16為C0NH2、H2NC0NH、二芐基氨基、鄰苯二甲酰亞氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，其中所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基取代有0-3個(gè)烷基或烷氧基羰基取代基；R17為氫、氟或氯；R18為氫、氟或氯Ar1為氮雜吲哚基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、吡啶并嘧啶基或二氮雜萘基，以及Ar1取代有0-2個(gè)選自以下的取代基齒素、燒基、環(huán)燒基、齒代燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氣基、燒基氣基、~■燒基氣基、氨基羰基、吡啶基、苯基、鹵代苯基、烷基苯基和烷氧基苯基；Ar2為苯基、聯(lián)苯基或吡啶基，以及Ar2取代有0_2個(gè)選自以下的取代基齒素、燒基、氛基、輕基、燒氧基和竣基；以及Ar3為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、批唳基、Π引噪基或苯基，以及Ar3取代有0_2個(gè)選自以下的取代基齒素、燒基、齒代燒基、羥基和烷氧基。本發(fā)明的另一方面為該式的化合物，其中R17和R18為氫。本發(fā)明的另一方面為式I化合物，其中R1為取代有I個(gè)CON(Rs) (R6)取代基以及還取代有0_2個(gè)齒素、燒基或燒氧基取代基的苯基。
R14 R15本發(fā)明的另一方面為式I化合物，其中R5,以及R14和R15 —起為亞乙基
氺 Ar
或亞丙基。
本發(fā)明的另一方面為式I化合物，其中R5為以及
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽，
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R2為氫或鹵素，R17為氫，以及R18為氫。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個(gè)CON(R5)(R6)和0_2個(gè)鹵素、燒基、燒氧基或(CON (R7) (R8))燒氧基取代基的苯基； R2為氫或鹵素； R3 為 CON (R12) (R13)； R4為取代有0-2個(gè)鹵素取代基的苯基； R1^ R15R5 為 9 R6為氫； R7為氫或燒基； R8為氫或燒基； R12為氫或燒基； R13為氫或燒基； R14為氫或燒基； R15為氫或燒基； 或者R14和R15 —起為亞乙基；以及 Ar1為氮雜吲哚基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、吡啶并嘧啶基或二氮雜萘基。
4.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個(gè)CON(R5)(R6)和1_2個(gè)氟、甲基、甲氧基或(CONH2)CH2O取代基的苯基；R2為氫或氟；R3為CON(R12) (R13) ；R4為取代有IR14 R15個(gè)氟取代基的苯基；R5為*乂&1 .R6為氫；R12為甲基；R13為氫；R14為甲基，R15為氫；或者R145和R15 —起為亞乙基；以及Ar1為氮雜吲哚基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、吡啶并嘧啶基或二氮雜萘基。
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個(gè)CON(R5)(R6)和1_2個(gè)氟、甲基或甲氧基取代基的苯基；R2為氫或氟；R3為C0N(R12) (R13) ；R4為4-氟苯基；R5為R14 R15. R6為氫；R12為甲基；R13為氫；R14和R15 —起為亞乙基；以及Ar1為氮雜吲哚基、苯
6.權(quán)利要求I的化合物，其中R1為取代有I個(gè)CON(Rs)(R6)取代基并且還取代有0_2個(gè)鹵素、烷基或烷氧基取代基的苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R5為乂彳以及R14和R15—起為亞乙基。
8.權(quán)利要求I的化合物，以及Ar1為氮雜吲哚基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、吡啶并嘧啶基或二氮雜萘基，以及Ar1取代有0_2個(gè)選自以下的取代基齒素、燒基、環(huán)燒基、齒代燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氣基、燒基氣基、_■燒基氣基、氣基擬基、批淀基、苯基、齒代苯基、燒基苯基和燒氧基苯基。
9.權(quán)利要求I的化合物，以及Ar1為氮雜吲哚基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、吡啶并嘧啶基或二氮雜萘基。
10.權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽，其中R1為取代有I個(gè)CON(Rs)(R6)的苯基；以及其中所述苯基還取代有0_2個(gè)選自以下的取代基齒素、氛基、燒基、齒代燒基、輕基燒基、烷氧基烷基、(羧基)烷基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、芐基氧基、(C0N(R7) (R8))烷氧基、四氫吡喃基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺?；?、(羧基)烯基、(烷氧基羰基)烯基、烷基甲酰氨基、烷氧基甲酰氨基、烷基磺酰氨基、(烷基磺酰氨基)烷基、Ar2和SO2N(Rt)(R8)；以及其中所述苯基還取代有0-2個(gè)選自以下的取代基鹵素；硝基；烷基；環(huán)烷基；鹵代烷基；氨基烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基；烷氧基；0(R9);環(huán)烷氧基；氨基；烷基氨基；_■燒基氣基；燒基甲酸氣基；燒氧基甲酸氣基；燒氧基燒基甲酸氣基；取代有0_2個(gè)焼基取代基的呋喃基、取代有0-2個(gè)烷基取代基的噻吩基、取代有0-2個(gè)烷基取代基的吡唑基；取代有0_2個(gè)齒素、氛基、燒基、輕基、燒氧基、氣基或燒基氣基擬基取代基的批唳基；喃啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；吲哚基；異喹啉基；和取代有0-2個(gè)選自鹵素、烷基、氰基燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氣基、竣基、燒氧基擬基、氣基擬基、燒基氣基擬基、二烷基氨基羰基、烷基甲酰氨基、羧基烯基和苯基的取代基的苯基； R2為氫、鹵素或(R10) (R11)N ； R3為氰 基、燒氧基擬基、(環(huán)燒基)氧基擬基、(燒基橫酸基)氣基擬基、CON(R12) (R13)、(R12) (R13)NC0NH、三唑基、噻唑基或四唑基； R4為取代有0_2個(gè)齒素、燒氧基、苯氧基或齒代苯氧基取代基的苯基；
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R17和R18為氫。
12.權(quán)利要求I的化合物，其選自 5-(5-(1-(1,8-二氮雜萘-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?-2_甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1,7- 二氮雜萘-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1,8- 二氮雜萘-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1Η-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)環(huán)丙基氨基甲?；?_2_甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)環(huán)丙基氨基甲?；?_2_甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1,6- 二氮雜萘-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1,5- 二氮雜萘-2-基)環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1, 7- 二氮雜萘-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1,6- 二氮雜萘-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1, 5- 二氮雜萘-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1,8- 二氮雜萘-2_基)環(huán)丙基氨基甲酰基)-3_氟-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1,7- 二氮雜萘-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?-3-氟-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1,6- 二氮雜萘-2-基)環(huán)丙基氨基甲酰基)-3-氟-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1,5- 二氮雜萘-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?-3-氟-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1，6_ 二氮雜萘-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?-4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1，7_ 二氮雜萘-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?-4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1，7_ 二氮雜萘-2-基)環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基苯基)-2- (4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶并[4，3_d]嘧啶_2_基)環(huán)丙基氨基甲?；?苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶并[3，4_d]嘧啶_2_基)環(huán)丙基氨基甲?；?苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(噁唑并[4，5_c]吡啶-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-5-(3-氟-2-甲基-5-(1-(噁唑并[4，5-c]吡啶_2_基)環(huán)丙基氨基甲?；?苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(3-氟-2-甲基-5-(1-(噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基)環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基)環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(噁唑并[5，4_c]吡啶_2_基)環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(⑶-1-(噁唑并[4，5_c]吡啶-2-基)乙基氨基甲?；?苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-((R)-1-(噁唑并[4，5_c]吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(⑶-1-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)乙基氨基甲?；?苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-((R)-1-(噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)乙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-5-(3-氟-2-甲基-5-(⑶-1-(噁唑并[4，5-c]吡啶_2_基)乙基氨基甲?；?苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 4-氟-5-(3-氟-2-甲基-5-((R)-1-(噁唑并[4，5-c]吡啶_2_基)乙基氨基甲?；?苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1Η-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)環(huán)丙基氨基甲酰基)_4_甲氧基-2-甲基苯基)-4_氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 5-(5-(1-(1Η-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?_2_甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；和 5-(5-(1-(1Η-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?_3_氟-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺； 或其可藥用鹽。
13.組合物，其包含權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
14.治療丙型肝炎感染的方法，其包括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物，包括它們的鹽，以及組合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)活性以及可用于治療感染有HCV的患者。
文檔編號(hào)C07D498/04GK102892767SQ201180023646
公開日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2011年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月11日
發(fā)明者K-S.楊, K.A.格蘭特-揚(yáng), J.F.卡道 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司