專利名稱：：用于治療丙型肝炎的化合物的制作方法用于治療丙型肝炎的化合物對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2007年3月14日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)USSN60/894885和2007年11月21日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/989473的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
：丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染估計(jì)一億七千萬人，大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個(gè)體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌(Lauer，G.M.;Walker，B.D.N.Engl.J.Med.2001,345,41-52)。HCV是正鏈RNA病毒。基于對(duì)所推斷氨基酸序列進(jìn)行的比較和5'-非翻譯區(qū)的廣泛相似性，已經(jīng)把HCV歸類為黃病毒科中獨(dú)立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。在整個(gè)HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性。已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，并且已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內(nèi)的分布是不同的，并且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的，盡管對(duì)基因型對(duì)發(fā)病和治療的可能影響行了大量的研究。單鏈HCVRNA基因組的長度大約是9500個(gè)核苷酸，并且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由大約3000個(gè)氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在多個(gè)位點(diǎn)被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV來說，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。認(rèn)為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶，并且在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶)，并且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)以順式進(jìn)行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)以反式進(jìn)行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，并且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復(fù)合物，這似乎是在所有位點(diǎn)進(jìn)行加工活動(dòng)由此提高蛋白質(zhì)水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也稱為HCV聚合酶)是依賴于RNA的RNA聚合酶，在HCV的復(fù)制中涉及所述酶。在"StructuralAnalysisoftheHepatitisCVirusRNAPolymeraseinComplexwithRibonucleotides(Bressanelli;S.etal.JournalofVirology2002，3482-3492)禾口DefrancescoandRice，ClinicsinLiverDisease2003，7，211-242中描述了HCVNS5B蛋白。目前，最有效的HCV療法使用a-干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產(chǎn)生持續(xù)的效果(Poynard，T.etal.Lancet1998，352，1426-1432)。最新的臨床結(jié)果證明，作為單一療法，PEG化的a-干擾素優(yōu)于未修飾的a-干擾素(Zeuzem，S.etal.N.Engl.J.Med.2000，343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化a-干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)性治療方案而言，相當(dāng)多的患者也沒有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開發(fā)用于治療HCV感染的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明一個(gè)方面為式I化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R1為-C02R5或-C0NR6R7;f為R3為氫、鹵素、烷基、烯基、羥基、芐基氧基或烷氧基；W為環(huán)烷基；R'5為氫或烷基；R6為氫、烷基、烷基S02-、環(huán)烷基S02-、鹵代烷基S02-、(R1。)(R")NSO廠或(R12)S02-;f為氫或烷基；R8為氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基或芐基；R9為氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基或芐基；或-NR8R9—起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或高嗎啉基；R1Q為氫或烷基；R11為氫或烷基；R"為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或高嗎啉基；R13為氫或烷基；R14為氫、烷基、環(huán)烷基或鹵代烷基。本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R1為-C02R5或-C0NR6R7;R2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R3為氫、鹵素、烷基、烯基、羥基、節(jié)基氧基或烷氧基；R4為環(huán)烷基；R5為氫或烷基；R6為氫、烷基、烷基S02-、環(huán)烷基S02_、鹵代烷基S02_、(R1Q)(R")NS02-或(R12)S02_;R7為氫或烷基；R8為氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基或節(jié)基；R9為氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基或節(jié)基；或-NR8R9—起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或高嗎啉基；R1Q為氫或烷基；R"為氫或烷基；R"為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或高嗎啉基；R"為氫或烷基；以及R"為氫、烷基或環(huán)烷基。本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中W為-C0NR6R7;R6為烷基S0廠、環(huán)烷基S02_、鹵代烷基S02-、(R10)(R11)NS02-或(R12)S02-;以及R7為氫。本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R3為氫。本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R3為甲氧基。本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R4為環(huán)己基。本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其中R6為(R1Q)(R")NS0廠或(R12)S02-。本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其具有如下立體化學(xué)本發(fā)明另一個(gè)方面為式I化合物，其具有如下立體化學(xué)任何變量(包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13或R14)的任何范圍可獨(dú)立與任何其它變量的范圍一起使用。除非另有說明，這些術(shù)語具有下述意義。"烷基"的意思是由1至6個(gè)碳所組成的直鏈或支鏈烷基。"烯基"的意思是由2至6個(gè)碳所組成且具有至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烷基。"環(huán)烷基"的意思是由3至7個(gè)碳所組成的單環(huán)環(huán)系。"羥基烷基"、"烷氧基"及具有經(jīng)取代烷基部份的其它術(shù)語包括由針對(duì)所述烷基部份的1至6個(gè)碳原子所組成的直鏈與支鏈異構(gòu)體。"鹵代烷基"與"鹵代烷氧基"包括所有鹵化異構(gòu)體，從單鹵素取代的烷基至全鹵素取代的烷基。"芳基"包括碳環(huán)芳族取代基與雜環(huán)芳族取代基。括號(hào)與多重括號(hào)術(shù)語意在向本領(lǐng)域技術(shù)人員闡明鍵合關(guān)系。例如，如((R)烷基)那樣的術(shù)語指進(jìn)一步被取代基R取代的烷基取代基。本發(fā)明包括所述化合物的所有可藥用鹽形式?？伤幱名}為其中抗衡離子不會(huì)顯著地助長化合物的生理活性或毒性且其本身作為藥理等價(jià)物的那些可藥用鹽。這些鹽可根據(jù)一般有機(jī)技術(shù)使用商購試劑來制備。一些陰離子鹽形式包括醋酸鹽、醋硬脂酸鹽(acistrate)、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、擰檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及昔萘酸鹽(xinofoate)。一些陽離子鹽形式包括銨鹽、鋁鹽、節(jié)星(benzathine)鹽、鉍鹽、f丐鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、鋰鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、4-苯基環(huán)己胺鹽、哌嗪鹽、鉀鹽、鈉鹽、丁三醇胺(tromethamine)鹽及鋅鹽。本發(fā)明的一些化合物具有不對(duì)稱碳原子(參見例如下文中的化合物)。本發(fā)明包括所有立體異構(gòu)形式，包括對(duì)映異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的混合物如外消旋體。一些立體異構(gòu)體可使用本領(lǐng)域中已知的方法來制備。所述化合物的立體異構(gòu)混合物與相關(guān)中間體的立體異構(gòu)混合物可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法來分離成單獨(dú)的異構(gòu)體。當(dāng)在以下方案和表格中描繪分子結(jié)構(gòu)時(shí)使用的楔形線(wedge)和虛線(hash)僅意在表示相對(duì)立體化學(xué)，而不應(yīng)該被解釋為暗示絕對(duì)立體化學(xué)指定。10合成方法所述化合物可通過本領(lǐng)域已知的方法(包括如下所述的那些方法)來制備。一些試劑和中間體在本領(lǐng)域中是已知的。其它試劑和中間體可通過本領(lǐng)域已知的方法使用容易得到的原料來制備。用于描述化合物合成的變量(例如所編號(hào)的"R"取代基)僅意在說明如何制備，而不應(yīng)該與權(quán)利要求書中或本說明書其它段落中所使用的變量相混淆。方案中所使用的縮寫通常符合本領(lǐng)域中所使用的慣用意義?？蓪?-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯水解成2-溴_3_環(huán)己基_1H_吲哚-6-甲酸(參見方案l)。該化合物可在無水THF(四氫呋喃)中使用例如l，l'-羰基二咪唑(CDI)及1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]i^—碳-7-烯(DBU)而與各種磺酰脲(sulfonylurea)縮合。所得到的?；蝓０?acylsulfamide)可使用例如蘇楚基(Suzuki)偶聯(lián)反應(yīng)條件而與各種2-甲?；交鹚峄?-甲酰基苯基硼酸酯進(jìn)行已知的偶聯(lián)反應(yīng)，從而得到所繪類型的環(huán)狀半縮醛胺中間體(cyclichemiaminalintermediated可通過如下方式將這些化合物轉(zhuǎn)化為噴哚并苯并氮雜萆衍生物這些化合物在DMF(二甲基甲酰胺)中用2-(二甲氧基磷酰基)丙烯酸甲酯在碳酸銫的影響下通過連續(xù)的麥克爾(Michael)反應(yīng)和HornerEmmons反應(yīng)進(jìn)行處理。相關(guān)的稠合有環(huán)丙基的酯衍生物可通過本領(lǐng)域中已知的方法來得到，包括吲哚并苯并氮雜萆酯在匿SO中在強(qiáng)堿性條件下用碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxoniumiodide)處理。所得到的稠合環(huán)丙烷中余下的脂肪族酯殘基可被水解，且產(chǎn)物酸可與各種經(jīng)取代的橋接胺(substituted-bridgedamine)縮合。例如，DMS0中的O-(IH-苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'_四甲基銀四氟硼酸鹽和二異丙基乙胺可得到經(jīng)取代的橋接胺甲酰胺。方案1.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>可用于合成本發(fā)明一些化合物的中間體涉及方案3中所示叔丁酯吲哚并苯并氮雜萆的制備。方案3.此方法學(xué)涉及對(duì)所示吲哚甲酯進(jìn)行堿催化水解，接著使其與亞硫酰氯及叔丁醇鉀反應(yīng)，或用碳酸銀和叔丁基溴進(jìn)行烷基化反應(yīng)。所得到的化合物可使用與先前所概述相似的化學(xué)方法來轉(zhuǎn)化，從而得到如上所示的混合酯吲哚并苯并氮雜萆。這些中間體可用于如下可選擇的方法，所述可選擇的方法可如方案4所示用于制備?；蝓０吠榛鶚蚪拥陌孵０泛王；酋０吠榛鶚蚪拥陌孵０贰Ｖ虚g體叔丁酯吲哚并苯并氮雜萃的環(huán)丙烷化及隨后叔丁酯基的斷裂可得到酸，其可與各種磺酰胺和磺酰脲偶聯(lián)。隨后進(jìn)行水解，得到相關(guān)的脂肪族酸，其可與各種烷基橋接的胺(alkyl-bridgedamine)偶聯(lián)。例如，DMSO中的0-(lH-苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'_四甲基銀四氟硼酸鹽和二異丙基乙胺可得到烷基橋接的胺甲酰胺。方案4.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>—些實(shí)施例以立體異構(gòu)混合物的形式存在。本發(fā)明涵蓋所述化合物的所有立體異構(gòu)體。分離立體異構(gòu)混合物的方法是本領(lǐng)域中所熟知的，且包括但不限于制備性手性超臨界流體色譜(SFC)和手性高效液相色譜(HPLC)。使用此手段的實(shí)例顯示在方案5中。方案5.通過反相HPLC分離的非對(duì)映異構(gòu)體—些非對(duì)映異構(gòu)的酰胺可使用反相HPLC來分離。在水解作用后，所得到的光學(xué)活性酸可與橋接的胺衍生物偶聯(lián)(方案6)。例如，DMSO中的0-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'_四甲基銀四氟硼酸鹽和二異丙基乙胺可用于得到烷基橋接的甲酰胺。也可使用其它標(biāo)準(zhǔn)的酸_胺偶聯(lián)方法，從而得到具有光學(xué)活性的甲酰胺。方案6.1NNaOH-*■THF-MeOH實(shí)現(xiàn)所述分咼的另一種方法涉及制備非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，所述混合物可使用本領(lǐng)域中已知的各種方法來分離。此方式的一個(gè)實(shí)例顯示在下文中(方案6)。方案6.Et3N，TBTU-■R1R2NH,DMF15生物學(xué)方法當(dāng)在以下HCVRdRp檢測中測定時(shí)，所述化合物展現(xiàn)了對(duì)抗HCVNS5B的活性。對(duì)HCVNS5BRdRp進(jìn)行克隆、表達(dá)及純化將對(duì)HCV基因型lb的NS5B蛋白進(jìn)行編碼的cDNA克隆至pET21a表達(dá)載體中。將所述蛋白質(zhì)表達(dá)成截掉C末端的18個(gè)氨基酸(theproteinwasexpressedwithan18aminoacidC-terminaltruncation)以提高溶解度。大腸桿菌感受態(tài)細(xì)胞系BL21(DE3)用于所述蛋白質(zhì)的表達(dá)。使培養(yǎng)物在37t:生長約4小時(shí)，直到培養(yǎng)物達(dá)到600納米處的光密度為2.0。使培養(yǎng)物冷卻至2(TC，并用ImMIPTG進(jìn)行誘導(dǎo)。加入新鮮的氨芐青霉素至最終濃度為50微克/毫升，并使細(xì)胞在2(TC生長過夜。使細(xì)胞沉淀(3升)溶解以供純化，得到15-24毫克經(jīng)純化的NS5B。溶胞緩沖液由20mMTris-HCl(pH7.4)、500mMNaC1、0.5%TritonX-IOO、lmMDTT、ImMEDTA、20X甘油、0.5毫克/毫升溶菌酶、10mMMgCl2、15微克/毫升脫氧核糖核酸酶I及完全TM蛋白酶抑制劑藥片(Roche)所組成。加入溶胞緩沖液后，使用組織勻漿器來使經(jīng)冷凍的細(xì)胞沉淀重新懸浮。為了降低樣品的粘度，使用與Branson超聲波處理器相連的微尖頭來使溶胞產(chǎn)物的等分液在冰上接受超聲波處理。經(jīng)超聲波處理的溶胞產(chǎn)物在4°C以100，000Xg離心1小時(shí)，并過濾經(jīng)過0.2微米濾器單元(Corning)。使用兩個(gè)連續(xù)的色譜步驟來純化蛋白質(zhì)肝素瓊脂糖CL-6B和PolyU瓊脂糖4B(Pharmacia)。色譜緩沖液與溶胞緩沖液相同，但不含有溶菌酶、脫氧核糖核酸酶I、MgCl2或蛋白酶抑制劑，且緩沖液的NaCl濃度根據(jù)將蛋白質(zhì)加載至色譜柱上的需要而調(diào)整。各色譜柱以NaCl梯度液洗脫，所述梯度液的長度在5至50個(gè)柱體積之間變化，這取決于色譜柱的類型。在最終色譜步驟后，所得到的酶純度>90%(基于SDS-PAGE分析)。將酶分成等分液，并貯存在-80°C。標(biāo)準(zhǔn)HCVNS5BRdRp酶檢測在96孔板(Corning3600)中在最終體積為60微升的情況下進(jìn)行HCVRdRp基因型lb檢測。檢測緩沖液由20mMH印es(pH7.5)、2.5mMKC1、2.5mMMgCl2、lmMDTT、1.6單NaOHTHF/MeOH/H20、OMe16位RNAse抑制劑(PromegaN2515)、0.01毫克/毫升BSA(SigmaB6917)及2%甘油所組成。所有化合物在匿SO中連續(xù)稀釋(3倍)并在水中進(jìn)一步稀釋，以使匿SO在檢測中的最終濃度為2%。HCVRdRp基因型lb酶在最終濃度為28nM時(shí)使用。聚A(polyA)模板在6nM時(shí)使用，且生物素化的寡dT12引物在最終濃度為180nM時(shí)使用。模板是商購得到的(Amersham27-4110)。生物素化的引物由SigmaGenosys制備。3H-UTP在0.6yCi(0.29yM總UTP)時(shí)使用。通過加入酶來引發(fā)反應(yīng)，在3(TC孵育60分鐘，并通過加入25微升含有SPA珠粒(4微克/微升，AmershamRPNQ0007)的50mMEDTA來停止。在室溫孵育>1小時(shí)后，將板在PackardTopCountNXT上讀取。經(jīng)修改的HCVNS5BRdRp酶檢測經(jīng)修改的酶檢測基本上按照關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)酶檢測所描述的那樣來進(jìn)行，不同的是，將生物素化的寡dT12引物預(yù)捕獲在鏈霉抗生物素(str印tavidin)涂覆的SPA珠粒上，其方式是將引物與珠粒在檢測緩沖液中混合，并在室溫孵育一小時(shí)。離心除去未結(jié)合的引物。使與引物結(jié)合的珠粒重新懸浮在20mMH印es緩沖液(pH7.5)中，并在引物的最終濃度為20nM以及珠粒的最終濃度為0.67微克/微升時(shí)用于檢測。檢測中的加入順序如下將酶(1.75nM)加到經(jīng)稀釋的化合物中，接著加入模板(0.36nM)、3H-UTP(0.6iiCi，0.29yM)及與引物結(jié)合的珠粒的混合物，以引發(fā)反應(yīng)，所給濃度為最終濃度。使反應(yīng)在3(TC進(jìn)行4小時(shí)。化合物的ICs。值使用七種不同的[I]([I]為抑制濃度)來確定。使用方程式y(tǒng)=A+((B-A)/(1+((C/x)'D)))通過抑制作用來計(jì)算IC5。值。FRET檢測制劑在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中進(jìn)行HCVFRET篩選檢測。FRET肽(Anaspec，Inc.)(Talianietal.，Anal.Biochem.1996，240，60-67)在其一端附近含有熒光供體即EDANS，并且在另一端附近含有受體即DABCYL。通過供體與受體之間的分子間共振能量轉(zhuǎn)移(RET)來使所述肽的熒光淬滅，但當(dāng)NS3蛋白酶使所述肽裂解時(shí)，產(chǎn)物不再發(fā)生RET淬滅，且供體的熒光變得顯而易見。檢測試劑如下制備將得自Promega(能153A)的5X細(xì)胞熒光素酶細(xì)胞培養(yǎng)物溶胞試劑(cellLuciferasecellculturelysisreagent)用朋20稀釋至1X，力Q入NaCl至最終為150mM，并且將FRET肽自2mM儲(chǔ)備液稀釋至最終為20yM。為了制備板，帶有或不帶有海紫羅蘭屬熒光素酶(Renillaluciferase)報(bào)告子基因的HCV復(fù)制子細(xì)胞用胰蛋白酶處理，并置于96孔板中，其中將經(jīng)滴定的測試化合物加到第3列至第12列中；第1列和第2列含有對(duì)照化合物(HCV對(duì)照抑制劑)，且最底行含有僅帶有匿SO的細(xì)胞。然后，將板置于37。C的C02培養(yǎng)箱中。檢測加入上述測試化合物(FRET檢測制劑)后，在不同時(shí)間將板取出，且向其中加入Alamar藍(lán)色溶液(TrekDiagnostics,#00-100)以測量細(xì)胞毒性。在Cytoflour4000儀器(PEBiosystems)中讀取后，將板以PBS沖洗，然后通過向每個(gè)孔中加入30微升上述FRET肽檢測試劑(FRET檢測制劑)而用于FRET檢測。接著，將板置于Cytoflour4000儀器中，其已被設(shè)定成激發(fā)波長為340nm/發(fā)射波長為490nm，以自動(dòng)模式歷時(shí)高達(dá)20次循環(huán)，且板在動(dòng)態(tài)模式中讀取。典型地，在讀取后使用終點(diǎn)分析的信號(hào)對(duì)噪聲為至少三倍?；蛘?，在Alamar藍(lán)色讀取后，將板以PBS沖洗，然后用于使用PromegaDual-GloLuciferaseAssaySystem的熒光素酶檢測或用于PromegaEnduRenLiveCellSubstrate檢測。通過對(duì)相對(duì)的HCV復(fù)制子抑制作用及相對(duì)的細(xì)胞毒性值進(jìn)行定量而對(duì)化合物進(jìn)行分析。為了計(jì)算細(xì)胞毒性值，將得自對(duì)照孔的平均Alamar藍(lán)色熒光信號(hào)設(shè)定為100%無毒性。接著，將各化合物測試孔中的各個(gè)信號(hào)除以平均對(duì)照信號(hào)并乘以100%，以確定細(xì)胞毒性百分比。為了計(jì)算HCV復(fù)制子抑制值，平均背景值得自在檢測結(jié)束時(shí)含有最高量HCV對(duì)照抑制劑的兩個(gè)孔。這些值類似于得自天然Huh-7細(xì)胞的那些值。然后，將背景值從得自對(duì)照孔的平均信號(hào)中扣除，且將此值用作100%活性。接著，將各化合物測試孔中的各個(gè)信號(hào)除以背景扣除后的平均對(duì)照值并乘以100%，以確定活性百分比。將ECs。值計(jì)算成可使FRET或熒光素酶活性降低50%的濃度。針對(duì)化合物板所得到的兩個(gè)值即細(xì)胞毒性百分比與活性百分比用于確定有待進(jìn)一步分析的重要化合物?；衔锏拇硇詳?shù)據(jù)報(bào)道在表1中。表1.結(jié)構(gòu)ic50￡C5。，'BBBBBBBBBBBB18<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>A>0.5iiM;B0.00458iiM_0.5iiM;C<0.02iiM，但沒有確定確切值;D>0.04iiM，但沒有確定確切值；D<0.07iiM，但沒有確定確切值；使用預(yù)孵育方案來確定IC5。值；使用FRET測定來確定EC5。值。藥物組合物和治療方法所述化合物展現(xiàn)出對(duì)抗HCVNS5B的活性，且可用于治療HCV與HCV感染。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面為一種組合物，其包含所述化合物或其可藥用鹽及可藥用載體。本發(fā)明的另一個(gè)方面為一種組合物，其還包含具有抗HCV活性的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面為一種組合物，其中具有抗HCV活性的化合物為干擾素。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述干擾素選自干擾素a2B、PEG化的(pegylated)干擾素a、同感干擾素(consensusinterferon)、干擾素a2A及淋巴細(xì)胞樣干擾素t。本發(fā)明的另一個(gè)方面為一種組合物，其中具有抗HCV活性的化合物為環(huán)孢菌素。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述環(huán)孢菌素為環(huán)孢菌素A。本發(fā)明的另一個(gè)方面為一種組合物，其中具有抗HCV活性的化合物選自白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、可提高1型輔助T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、Imiqimod、利巴韋林、5'-單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺及金剛乙胺。本發(fā)明的另一個(gè)方面為一種組合物，其中具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶標(biāo)的功能以治療HCV感染，所述靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶(HCVmetalloprotease)、HCV絲氨酸蛋白酶(HCVserineprotease)、HCV聚合酶(HCVpolymerase)、HCV解螺旋酶(HCVhelicase)、HCVNS4B蛋白(HCVNS4Bprotein)、HCV進(jìn)入(HCVentry)、HCV組裝(HCVassembly)、HCV釋出(HCVegress)、HCVNS5A蛋白(HCVNS5Aprotein)、IMPDH及核苷類似物(nucleosideanalog)。本發(fā)明的另一個(gè)方面為一種組合物，其包含所述化合物或其可藥用鹽、可藥用載體、干擾素及利巴韋林。本發(fā)明的另一個(gè)方面為一種抑制HCV復(fù)制子(HCVr印licon)功能的方法，其包括使HCV復(fù)制子與所述化合物或其可藥用鹽接觸。本發(fā)明的另一個(gè)方面為一種抑制HCVNS5B蛋白功能的方法，其包括使HCVNS5B蛋白與所述化合物或其可藥用鹽接觸。本發(fā)明的另一個(gè)方面為治療患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者給予治療有效量的所述化合物或其可藥用鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物可有效抑制HCV復(fù)制子的功能。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物可有效抑制HCVNS5B蛋白的功能。本發(fā)明的另一個(gè)方面為治療患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者給予治療有效量的所述化合物或其可藥用鹽，并且給予(之前、之后或同時(shí))另一種具有抗HCV活性的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物為干擾素的方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中所述干擾素選自干擾素a2B、PEG化的干擾素a、同感干擾素、干擾素a2A及淋巴細(xì)胞樣干擾素t的方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物為環(huán)孢菌素的方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中所述環(huán)孢菌素為環(huán)孢菌素A的方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物選自白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、可提高1型輔助T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、Imiqimod、利巴韋林、5'-單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺及金剛乙胺的方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶標(biāo)功能以治療HCV感染的方法，所述靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCVNS5A蛋白、IMPDH及核苷類似物。本發(fā)明的另一個(gè)方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制HCV生命循環(huán)中靶標(biāo)的功能而非抑制HCVNS5B蛋白的功能的方法。"治療有效"的意思是提供有意義的患者益處所需要的藥物量，如肝炎與HCV感染領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣。"患者"的意思是被HCV病毒感染且適于治療的人們，如肝炎與HCV感染領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣。"治療"、"療法"、"給藥方案"、"HCV感染"及相關(guān)術(shù)語如肝炎與HCV感染領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣來使用。本發(fā)明的化合物一般以藥物組合物的形式來給予，所述組合物包含治療有效量的所述化合物或其可藥用鹽及可藥用載體，且可含有常規(guī)的賦形劑。治療有效量為提供有意義的患者益處所需要的量。可藥用載體為具有可接受安全性的常規(guī)已知載體。組合物涵蓋所有常見的固體形式與液體形式，包括膠囊劑、片劑、錠劑與粉末劑以及液體混懸劑、糖漿劑、酏劑及溶液劑。組合物使用一般制劑技術(shù)來制備，且常規(guī)的賦形劑(諸如粘合劑與潤濕劑)與介質(zhì)(諸如水與醇)通常用于組合物。固體組合物通常被配制成劑量單位，且每份劑量提供約1至1000毫克活性成份的組合物是優(yōu)選的。劑量的一些實(shí)例為1毫克、1Q毫克、10Q毫克、25Q毫克、50Q毫克及1000毫克。一般而言，其它藥物可按與臨床上所使用的經(jīng)典單位范圍相似的單位范圍存在。典型地，其為0.25-1000毫克/單位。液體組合物通常在劑量單位范圍內(nèi)。一般而言，液體組合物的單位劑量范圍可以是1-100毫克/毫升。劑量的一些實(shí)例為1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升及100毫克/毫升。一般而言，其它藥物可按與臨床上所使用的經(jīng)典單位范圍相似的單位范圍存在。典型地，其為i-ioo毫克/毫升。本發(fā)明涵蓋所有常規(guī)的給藥模式，且口服方法與腸胃外方法是優(yōu)選的。一般而言，給藥方案可類似于臨床上所使用的其它藥物。典型地，每日劑量可以是每日i-ioo毫克/公斤體重。一般而言，口服方式需要較多的化合物，而腸胃外方式需要較少的化合物。然而，具體的給藥方案可由醫(yī)師通過合理的醫(yī)藥判斷來確定。本發(fā)明也涵蓋在組合療法中給予所述化合物的方法。即所述化合物可與可用于治療肝炎及HCV感染的其它藥物一起使用，但所述化合物與所述其它藥物分開使用。在這些組合方法中，所述化合物通?？纱钆淦渌幬锒悦咳読-ioo毫克/公斤體重的每日劑量來給予。其它藥物一般可按治療上所使用的量來給予。然而，具體的給藥方案可由醫(yī)師通過合理的醫(yī)藥判斷來確定。適于組合物及方法的化合物的一些實(shí)例列在表2中。表2.商品名抑制劑的類型或靶標(biāo)的類型來源公司QmegaIFNIFN-coInterci^TherapeuticsBILN-2061絲氨酸蛋白酶抑制劑BoehringerlngelheimPharmaKG，Ingelheim，GermanySummetrel抗病毒EndoPharmaceuticalsHoldingslnc.，ChaddsFord，PARoferonAIFN-a2aF.Hoffmann-LaRocheLTD，Basel,SwitzerlandPegasysPEG化的IFN-a2aF.Hoffmann-LaRocheLTD，Basel,SwitzerlandPegasys禾口RibavirinPEG化的IFN-a2a/利巴韋林F.Hoffmann-LaRocheLTD，Basel,Switzerland27<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>具體實(shí)施例方式除非另有說明，使用下述柱和條件來得到下述中間體和實(shí)施例的分析性LCMS數(shù)據(jù)。停止時(shí)間梯度時(shí)間+1分鐘；起始濃度0%B，除非另有說明；洗脫劑A:5XCH3CN/95%H20(含有10mMNH40Ac(乙酸銨))(對(duì)于柱A、D和E)，10%MeOH(甲醇)/90%&0(含有0.1%TFA(三氟乙酸))(對(duì)于柱B和C);洗脫劑B:95XCH3CN/5%H20(含有10mMNH40Ac)(對(duì)于柱A、D和E)，90%Me0H/10%H20(含有0.1%TFA)(對(duì)于柱B禾口C);柱A:Phe謹(jǐn)e證10ii4.6X50mmC18;柱B:Phe謹(jǐn)e證C1810ii3.0X50mm;柱C:Phenomenex4.6X50mmC1810ii;柱D:PhenomenexLinaC185ii3.0X50mm;柱E:Phenomenex5u4.6X50mmC18。作為圖形軟件所生成的人為結(jié)構(gòu)式(artifact)，一些結(jié)構(gòu)具有被省略的氫原子。中間體l312-溴-3-環(huán)己基-lH-吲哚-6-甲酸甲酯.在2。C將新重結(jié)晶的三溴化吡啶鎗(pyridiniumtribromide)(在熱AcOH(乙酸)(5mL/lg)中重結(jié)晶，用冷AcOH沖洗，并在高真空下用KOH干燥)逐份(歷時(shí)10分鐘)加到攪拌的3-環(huán)己基-lH-吲哚-6-甲酸甲酉旨(60g，233,1)(使用在W02004/065367中描述的方法來制備)于CHC1/THF(四氫呋喃)(1:1，1.25L)中的溶液中。將反應(yīng)溶液在0-5t:攪拌2.5小時(shí)，并用飽和NaHS03水溶液(1L)、1NHC1(1L)和鹽水(1L)洗滌。干燥(MgS04)有機(jī)層并濃縮。將所得紅色油狀物用E^0(乙醚)稀釋并濃縮。將所得粉色固體溶解在E^0(200mL)中，用己烷(300mL)處理，并部分濃縮。過濾收集固體，并用己烷沖洗。將母液濃縮至干，并重復(fù)上述操作。合并固體，得到2-溴-3-環(huán)己基-lH-吲哚-6-甲酸甲酯(64g，190mmol，82%)，其為蓬松粉色固體，所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。^NMR(300MHz，CDC13)S8.47(brs，1H)，8.03(d，J=1.4Hz，1H)，7.74(dd，J=1.4，8.8Hz，1H)，7.69(d，J=8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.82(tt，J=3.7，11.7Hz，1H)，1.98—1.72(m，7H)，1.50-1.27(m，3H)。13CNMR(75MHz，CDC13)S168.2，135.6，130.2，123.1，120.8，120.3，118.7，112.8，110.7，52.1，37.0，32.2(2)，27.0(2)，26.1。LCMS:m/e334(M—H)—，保留時(shí)間3.34分鐘，柱A，4分鐘梯度。中間體22-溴-3-環(huán)己基-lH-吲哚-6-甲酸.將2-溴-3-環(huán)己基-lH-口引哚-6-甲酸甲酉旨(20g，60mmo1)和LiOH(3.8g，160mmo1)于MeOH/THF/H20(1:1:1，300mL)中的溶液在90。C加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在冰/水浴中冷卻，用濃度為1M的HC1溶液(約160mL)中和，用水(250mL)稀釋，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾收集沉淀物，用水沖洗，并干燥，得到2-溴-3-環(huán)己基-111-吲哚-6-甲酸(定量)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用?？捎脕硖峁?-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸的可選擇方法如下所述。將2-溴-3-環(huán)己基-lH-口引哚-6-甲酸甲酉旨(117g，349,1)和LiOH*H20(26.4g，629mmo1)于MeOH/THF/H20(1:1:1，1.8L)中的溶液回流加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在冰/水浴中冷卻至約2t:，用1MHCl(約650mL)中和(加入速度使溫度不超過5°C)，用水(1L)稀釋，并攪拌，同時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。過濾收集沉淀物，用水沖洗，并干燥，得到2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸的單THF溶劑化物(135.5g，345mmo1，99%)，其為黃色固體，所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。力NMR(300MHz，CDC13)Sll.01(brs，1H)，8.77(s，1H)，8.07(d，J=1.5Hz，1H)，7.82(dd，J=1.5，8.8Hz，1H)，7.72(d，J=8.8Hz，1H)，3.84—3.74(m，4H)，2.89(m，1H)，1.98-1.72(m，11H)，1.50—1.24(m，3H)。13CNMR(75MHz，CDC13)S172.7，135.5，130.7，122.3，120.9(2)，118.8，113.3，111.1，67.9(2)，37.0，32.2(2)，27.0(2)，26.1，25.5(2)。LCMS:m/e320(M_H)—，保留時(shí)間2.21分鐘，柱A，4分鐘梯度。中間體3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>2-溴-3-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-lH-卩引哚-e-甲酰胺.在22°C將1，1'-羰基二咪唑(1.17g，7.2mmo1)加到攪拌的2_溴-3-環(huán)己基-lH-吲哚-6-甲酸(2.03g，6.3mmo1)于THF(6mL)中的溶液中。立即有0)2放出，當(dāng)放出減慢時(shí)，將溶液在5(TC加熱1小時(shí)，然后冷卻到22°C。加入N，N-二甲基硫酰胺(0.94g，7.56mmol)，然后滴加DBU(1.34g，8.8mmo1)于THF(4mL)中的溶液。繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和稀HC1之間分配。乙酸乙酯層先后用水和鹽水洗滌，并用Na^04干燥。將萃取物濃縮至干，留下標(biāo)題化合物，其為淺黃色易碎泡沫狀物(2.0g，74X，通過順尺估計(jì)純度>90%)。力NMR(300MHz，DMS0-D6)S卯m1.28-1.49(m，3H)1.59-2.04(m，7H)2.74-2.82(m，1H)2.88(s，6H)7.57(dd，J=8.42，1.46Hz，1H)7.74(d，J=8.78Hz，1H)7.91(s，1H)11.71(s，1H)12.08(s，1H)。制備2-溴-3-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-lH-吲哚-6-甲酰胺的可選擇方法描述如下。在氮?dú)鈿夥障孪蚺鋫溆袡C(jī)械攪拌器、溫度控制器、氮?dú)膺M(jìn)口和冷凝器的1L四頸圓底燒瓶中加入2-溴-3-環(huán)己基-111-吲哚-6-甲酸(102.0g，0.259摩爾)和無水THF(300mL)。攪拌10分鐘后，逐份加入CDI(50.3g，0.31摩爾)。然后將反應(yīng)混合物加熱至5(TC并保持2小時(shí)。冷卻到3(TC后，一次性加入N，N-二甲基氨基磺酰胺(41.7g，0.336摩爾)，然后歷時(shí)1小時(shí)滴加DBU(54.lmL，O.362摩爾)。然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。真空除去溶劑，并將殘余物在EtOAc(乙酸乙酯)和1NHCl(l:1，2L)之間分配。分離有機(jī)層，并且水層用EtOAc(500mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1.5L)洗滌并用MgS(^干燥。過濾溶液，并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物(111.0g)。在6(TC將粗產(chǎn)物懸浮在EtOAc(400mL)中。向懸浮液中緩慢加入庚烷(2L)。攪拌所得懸浮液并冷卻到ot:。然后對(duì)其進(jìn)行過濾。濾餅用少量庚烷沖洗，并真空風(fēng)干(housevac皿mairdry)2天。收集產(chǎn)物，其為白色固體(92.0g，83%)。'HNMR(MeOD，300MHz)S7.89(s，H)，7.77(d，J=8.4Hz，1H)，7.55(dd，J=8.4和1.8Hz，1H)，3.01(s，6H)，2.73-2.95(m，1H)，1.81-2.05(m，8H)，1.39-1.50(m，2H)。m/z429(M+H)+。中間體43-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠_2-(2-甲?；?4_甲氧基苯基)-lH-口引哚-6-甲酰胺.將2-溴-3-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1H-吲哚-6-甲酰胺(4.28g，0.01摩爾)、4-甲氧基_2-甲?；交鹚?2.7g，0.015摩爾)、2-二環(huán)己基膦基-2'，6'-二甲氧基-聯(lián)苯(41mg，0.0001摩爾)、乙酸鈀(11.2mg)和經(jīng)微細(xì)研磨的碳酸鉀(4.24g，0.02摩爾)于甲苯(30mL)中的混合物在氮?dú)鈿夥障禄亓鲾嚢?0分鐘，此時(shí)LC/MS分析顯示反應(yīng)完成。然后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋，然后用過量稀HC1酸化。然后收集乙酸乙酯層，并用稀HC1、水和鹽水洗滌。然后干燥(硫酸鎂)有機(jī)溶液，過濾并濃縮，得到膠狀物。膠狀物用己烷(250ml)和乙酸乙酯(25mL)稀釋，并將混合物在22。C攪拌20小時(shí)，在此期間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成亮黃色顆粒狀固體(4.8g)，所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即直接使用。制備3-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-(2-甲?；?4-甲氧基苯基)-lH-噴哚-6-甲酰胺的可選擇方法如下提供。向漿化的2-溴-3-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-吲哚-6-甲酰胺(54.0g，126mmol)、4-甲氧基-2-甲?；交鹚?29.5g，164,1)和LiCl(13.3g，315mmo1)于EtOH(乙醇)/甲苯(1:I，IL)中的溶液中加入化20)3(40.lg，379,1)的水(380mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)鈀)(11.3g，10.0,1)。反應(yīng)溶液用氮?dú)鉀_洗，并在7(TC(內(nèi)部監(jiān)測)加熱過夜，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用EtOAc(lL)和EtOH(100mL)稀釋，用INHC1水溶液(1L)和鹽水(500mL)小心洗滌，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。將殘余固體與Et20(乙醚)(600mL)—起攪拌1小時(shí)，并過濾收集，得到3-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-2-(2-甲酰基_4-甲氧基苯基)-lH-口引哚-6-甲酰胺(52.8g，109mmo1，87%)，其為黃色粉末，所述粉末不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。工HNMR(300MHz，d6-DMS0)S11.66(s，1H)，8.17(s，1H)，7.75(d，J=8.4Hz，1H)，7.74(d，J=8.4Hz，1H)，7.59(dd，J=1.4，8.4Hz，1H)，7.23-7.16(m，2H)，7.08(dd，J=2.6，8.4Hz，1H)，6.54(d，J=8.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.22—3.08(m，1H)，2.91(s，6H)，2.00-1.74(m，7H)，1.60-1.38(m，3H)。13CNMR(75MHz，CDC13)S165.7，158.8，147.2，139.1，134.3，132.0，123.4，122.0，119.2，118.2，114.8，112.3，110.4，109.8，79.6，45.9，37.2(2)，34.7，32.0(2)，25.9(2)，24.9。LCMS:m/e482(M-H)—，保留時(shí)間2.56分鐘，柱A，4分鐘梯度。中間體534<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>ll-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-6-乙氧基-8-甲氧基-6H-異噴哚并[2，1-a]柳朵_3-甲酰胺.向配備有溫度控制器、冷凝器、氮?dú)膺M(jìn)口和機(jī)械攪拌器的5L四頸圓底燒瓶中加入甲苯(900mL)、Et0H(900mL)、2-溴-3-環(huán)己基-N-(N，N-二甲基氨磺?；?-1H-卩引哚-6-甲酰胺(90g，0.21摩爾)、2-甲?；?4-甲氧基苯基硼酸(49.2g，0.273摩爾)和LiCl(22.lg，0.525摩爾)。所得溶液用氮?dú)夤呐?5分鐘。加入Na2C03(66.8g，0.63摩爾)的水(675mL)溶液，并且反應(yīng)混合物用氮?dú)庠俟呐?0分鐘。加入Pd(PPh3)4(7.0g，6.3mrno1)，并將反應(yīng)混合物加熱至7(TC并保持20小時(shí)。冷卻至35t:后，緩慢加入INHC1溶液(1.5L)。將所得混合物轉(zhuǎn)移到6L分液漏斗中，并用Et0Ac(2X1.5L)萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(2L)洗滌，用MgS04干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色固體，所述黃色固體用20%EtOAc/己烷(450mL，5(TC至(TC)研磨，得到3-環(huán)己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2_(2_甲?；?4-甲氧基苯基)-lH-吲哚-6-甲酰胺(65.9g)，其為黃色固體。HPLC純度為98X。將來自研磨的母液真空濃縮。將殘余物與EtOH(50mL)—起回流3小時(shí)。然后將溶液冷卻至0°C。過濾沉淀物，并用經(jīng)冷卻的TBME(叔丁基甲基醚)(5°C)(20mL)洗滌。將濾餅真空風(fēng)干，得到額外量的標(biāo)題化合物，其為白色固體(16.0g)。HPLC純度為99X。工HNMR(CDC13，300MHz)S8.75(s，1H)，7.96(s，1H)，7.73(d，J=8.4Hz，1H)，7.67(d，J=8.4Hz，1H)，7.45(dd，J=8.4禾P1.4Hz，1H)，7.09(d，J=2.2Hz，1H)，6.98(dd，J=8.4和2.2Hz，1H)，6.50(s，1H)，3.86(s，3H)，3.05(s，6H)，2.92-3.13(m，3H)，1.85-1.93(m，7H)，1.40-1.42(m，3H)，1.05(t，J=7.1Hz，3H)。m/z512(M+H)+。中間體6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>3-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠_2-(2-甲?；?4_甲氧基苯基)-lH-口引哚-6-甲酰胺.將ll-環(huán)己基-N-(N，N-二甲基氨磺?；?-e-乙氧基-8_甲氧基-6H-異吲哚并[2，l-a]吲哚-3-甲酰胺溶解在THF(75mL)中。向溶液中加入2NHC1溶液(300mL)。在室溫將混合物在氮?dú)鈿夥障聞×覕嚢?6小時(shí)。過濾所得懸浮液，并用經(jīng)冷卻的TBME(2X30mL)洗滌。將濾餅真空風(fēng)干(vacuumairdry)過夜，得到標(biāo)題化合物，其為黃色固體。HPLC純度為99%。^NMR(DMS0-d6，300MHz)S11.65(s，1H)，8.16(s，1H)，7.76(d，J=5.9Hz，1H)，7.73(d，J=5.9Hz，1H)，7.58(dd，J=8.5和1.5Hz，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.08(dd，J=8.5和1.4Hz，1H)，6.55(d，J=8.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.14-3.18(m，1H)，2.91(s，6H)，1.75-1.99(m，7H)，1.48-1.60(m，3H)。m/z484(M+H)+。中間體713-環(huán)己基-10-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-6-甲酸甲酉旨將3-環(huán)己基-^饑^二甲基氨磺酰基)-2-(2_甲?；鵢4-甲氧基苯基)-lH-口引哚-6-甲酰胺(4.8g，0.01摩爾)、2-(二甲氧基磷酰基)丙烯酸甲酯(9.7g，0.02摩爾)和碳酸銫(7.lg，0.02摩爾)于DMF(28mL)中的混合物在油浴溫度55。C攪拌20小時(shí)。將混合物倒入冰-水中并用稀HCl酸化，從而使粗產(chǎn)物沉淀。收集固體，干燥并進(jìn)行硅膠(110g)快速色譜(使用含有2%乙酸的乙酸乙酯和二氯甲烷(1:IO)溶液)。合并同質(zhì)的級(jí)分(homogeneousfraction)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體(3.9g，71%收率)。MS:552(M=H+)。制備13-環(huán)己基-10-[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l_a][2]苯并氮雜萆-6-甲酸甲酯的可選擇方法如下提供。將ll-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠_6-羥基-8-甲氧基-6H-異噴哚并[2，l-a]，朵-3-甲酰胺(環(huán)狀半縮醛胺)(63.0g，130mmo1)、2_(二甲氧基磷酰基)丙烯酸甲酉旨(60g，261mmol)、碳酸銫(106g，326翻l)于DMF(400mL)中的溶液在6(TC(浴溫)加熱4.5小時(shí)。加入額外的2-(二甲氧基磷?；?丙烯酸甲酯(15g，65mmo1)和碳酸銫(21.2g，65mmo1)，將反應(yīng)混合物在6(TC加熱過夜，然后冷卻至室溫。攪拌的反應(yīng)混合物用H20(1L)稀釋，用INHC1水溶液(800mL)緩慢中和，攪拌3小時(shí)，然后過濾收集沉淀物。固體用Et20(800mL)研磨，并干燥，得到13-環(huán)己基-lO-[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-6_甲酸甲酉旨(70.2g，127,1，98%)，其為黃色固體，所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。力NMR(300MHz，CDC13)S8.67(s，1H)，8.09(s，1H)，7.86(d，J=8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.50(d，J=8.4Hz，1H)，7.42(d，J=8.8Hz，1H)，7.08(dd，J=2.6，8.8Hz，1H)，6.98(d，J=2.6Hz，lH)，5.75-5.51(m，1H)，4.29-4.01(m，1H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H)，3.05(s，6H)，2.87—2.73(m，1H)，2.11—1.12(m，10H)。LCMS:m/e550(M-H)—，保留時(shí)間3.21分鐘，柱A，4分鐘梯度。中間體8(+/-)-8-環(huán)己基_5-[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-1，12b_二氫-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯.在圓底燒瓶中將匿S0(5毫升)加到碘化三甲基氧化锍(199毫克，O.906毫摩爾)與NaH(38毫克，濃度為60%的油分散液，0.953毫摩爾)的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后加入13-環(huán)己基-10-[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-3-(甲氧基)-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-6-甲酸甲酉旨(125毫克，0.227毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，接著在5(TC再攪拌3小時(shí)。然后以水使反應(yīng)淬滅，并以INHC1溶液酸化。然后，粗產(chǎn)物以淡黃色固體的形式沉淀，其通過過濾來收集，及風(fēng)干(106毫克，83X產(chǎn)率)。接著，6毫克此物質(zhì)通過制備性HPLC來純化，得到標(biāo)題化合物，其為淡黃色固體(1.8毫克)。MSm/z566(MH")，保留時(shí)間為3.850分鐘？HNMR(500MHz，MeOD)Sppm0.28(m，0.36H)1.19-2.20(m，11.64H)2.70-3.02(m，2H)3.03(s，2.16H)3.05(s，3.84H)3.49(d，J=15.26Hz，0.64H)3.54(s，1.92H)3.83(s，1.08H)3.91(s，3H)4.08(d，J=15.26Hz，0.36H)5.29(d，J=15.26Hz，0.36H)5.50(d，J=14.95Hz，0.64H)6.98-7.06(m，1H)7.16(d，J=2.44Hz，0.36H)7.23(d，J=2.44Hz，0.64H)7.30(d，J=8.55Hz，0.64H)7.34(d，J=8.55Hz，0.36H)7.56(dd，J=8.55，1.53Hz，0.64H)7.63(dd，J=8.55，1.53Hz，0.36H)7.88(d，J=8.55Hz，0.64H)7.91(d，J=8.55Hz，0.36H)8.12(s，0.36H)8.33(d，J=1.53Hz，0.64H)。關(guān)于制備標(biāo)題化合物的可選擇操作如下提供。在N2下向配備有機(jī)械攪拌器、N2入口管及溫度計(jì)的經(jīng)火焰干燥的1升四頸圓底燒瓶中加入氫化鈉(95%)(3.09克，129.2毫摩爾)與無水DMF(200毫升)。在劇烈攪拌下分批加入碘化三甲基氧化锍(32.5克，147.3毫摩爾)，在此期間溫度上升至3(TC。攪拌30分鐘后，迅速加入13-環(huán)己基-10-[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-3-(甲氧基)-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-6-甲酸甲酯(33.8克，61.3毫摩爾)在無水DMF(70毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物在3(TC之下攪拌30分鐘，然后分批倒入INHC1(130毫升)在^0(2升)中的冰冷溶液中。將所得到的懸浮液以機(jī)械方式攪拌l小時(shí)后，過濾沉淀物，并以H20(100毫升)洗滌濾餅。使濾餅在EtOAc與0.5NHC1(1:1，4升)之間作分配處理。分離有機(jī)相，以^0(1升)與鹽水(l升)洗滌，以MgS04干燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物溶于EtOAc(150毫升)中，并使溶液經(jīng)過硅膠墊(300克，在己烷中)過濾，且以50%EtOAc/己烷(5升)沖洗。使濾液在真空中濃縮，得到微黃色固體，將其與50°C至0。C的10%EtOAc/TBME(220毫升)一起研磨，得到(+/_)_8_環(huán)己基_5_[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]_1，1213-二氫-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]噴哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯，其為白色固體(26.1克，75%產(chǎn)率)。HPLC純度為100%。37丄HNMR(DMS0-d6，300MHz)S11.61(s，1H)，8.47(s，0.5H)，8.25(s，0.5H)，7.81—7.88(m，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.01-7.07(m，1H)，5.43(d，J=15.OHz，0.5H)，5.22(d，J=15Hz，0.5H)，4.04(dd，J=15.4和6.6Hz，0.5H)，3.83(s，3H)，3.75(s，1H)，3.08-3.47(m，0.5H)，3.29(s，3H)，2.73-2.92(m，8H)，1.11-1.99(m，10.5H)，0.20(m，0.5H)。m/z566(M+H)+。中間體9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(-)-8-環(huán)己基-5-[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-l，12b-二氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯.使(+/-)_8-環(huán)己基-5-[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-l，12b-二氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯的樣品以50毫克/毫升的濃度溶于EtOH/CH3CN1/1+0.5%DEA(二乙胺)中。[DEA的加入確保所述化合物在注射過程中留在溶液中]。然后在下文所示的條件下將此溶液注射至TharSFC-350制備性SFC上。在TharSFC-350上的制備條件色譜柱為ChiralcelOJ-H5X25厘米；流動(dòng)相為25%[MeOH/CH3CN(l/l)]/C02;壓力(巴)為100;流速(毫升/分鐘)為240;溶液濃度(毫克/毫升)為50;注射量(毫升)為4.5-5;循環(huán)時(shí)間(分鐘/注射)為6.5-7;溫度(°C)為45;通量(克/小時(shí))為約2;檢測器波長(納米)為254。從371.4克外消旋起始原料得到總計(jì)177.3克所要第二洗脫的(_)異構(gòu)體，其含有約l摩爾當(dāng)量的二乙胺。此物質(zhì)使用下述程序來純化。將溶于二氯甲烷(800毫升)中的混合物(24.7克)以0.5NHC1(1X400毫升，1X240毫升)、H20(2X240毫升)及鹽水(2X240毫升)相繼洗滌。然后，使有機(jī)層干燥(無水Na2S04)，過濾，并蒸發(fā)，得到22.33克(-)-8-環(huán)己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]_1，1213-二氫-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-1&(211)-甲酸甲酯，其為黃色固體(92%收率)。HPLC1>99%(保留時(shí)間2.38分鐘)；LC/MS(ES+)566.51(M+H，100)。[a]D25C-194.64°(c1.03，MeOH)。對(duì)C3。H35N306S()33H20的分析計(jì)算值C，63.04、H，6.29、N，7.35、S，5.61、H20，1.04;實(shí)測值C，63.07、H，6.01、N，7.24、S，5.58、H20，1.03。NMR顯示不存在Et2NH(二乙胺)。此物質(zhì)的EE(對(duì)映體過量)使用下述分析性HPLC程序來確定(>99%)。在Thar分析性SFC上確定對(duì)映體過量的分析條件分析性色譜柱為ChiralcelOJ(0.46X25厘米，10iU);BPR壓力為100巴；溫度為35°C;流速為3.0毫升/分鐘；流動(dòng)相為15%[MeOH/CH3CN(l/l)]/C02;檢測器波長為254納米；保留時(shí)間(分鐘)為4和6.5。(+/-)-8-環(huán)己基_5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-I，12b_二氫-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸.向(+/-)_8-環(huán)己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-l，12b-二氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯(100毫中間體10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(-)-8-環(huán)己基-5-[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-l，12b-二氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸.向(-)-8-環(huán)己基-5-[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-l，12b-二氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯(22.33克，39.5毫摩爾)在Me0H(300毫升)中的溶液中歷時(shí)20分鐘緩慢加入1NNa0H(120毫升)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度<30°C。在N2下將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。HPLC顯示反應(yīng)完成。向反應(yīng)溶液中加入1NHC1(130毫升)。加入完成后，反應(yīng)混合物的pH為約2。對(duì)反應(yīng)混合物中的甲醇進(jìn)行蒸發(fā)。將水(300毫升)加到混合物中，然后將其以CH2Cl2(lX600毫升，1X200毫升)萃取。合并的萃取物以H20(2X300毫升)及鹽水(2X300毫升)洗滌，干燥(Na2S0》，并蒸發(fā)，得到20.82克(96%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，其為黃色固體。HPLC條件色譜柱為PhenomenoexSynergiPolar-RP4微米4.6X50毫米；UV為220納米；梯度時(shí)間為4分鐘；流速為4毫升/分鐘；75-100%B;溶劑A為含有0.2%H3P04的10%MeOH/90%H20;溶劑B為含有0.2%H3P04的90%MeOH/10%H20。HPLC>99%(保留時(shí)間1.80分鐘)。LC/MS(ES+)552.25(M+H，100)。[a]D25C-166.99°(c1.OO，MeOH)。GC(氣相色譜)分析CH2C124.94%。對(duì)C29H33N306S0.16H200.35CH2C12的分析計(jì)算值C，60.37、H，5.87、N，7.20、S，5.49、H20，0.49、CH2C12，5.02;實(shí)測值C，59.95、H，5.89、N，7.03、S，5.38、H20，0.47、CH2C12，4.94。中間體ll0、/OH一OMeMoNHo=s、"o9ZHo=s39克，O.177毫摩爾)在THF/甲醇混合物(2.0毫升/2.0毫升)中的溶液中加入2NNaOH溶液(1.0毫升)。在微波條件下將反應(yīng)混合物在9(TC加熱5分鐘。然后使其濃縮，以1NHC1溶液酸化，并以乙酸乙酯(2X20毫升)萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgS0》，過濾，及濃縮。使殘留物通過制備性HPLC來純化，得到所要產(chǎn)物，其為淡黃色固體(59毫克，60%產(chǎn)率)。MSm/z552(MH+)，保留時(shí)間為3.850分鐘。丄HNMR(300MHz，MeOD)S卯m0.25(m，0.38H)1.14-2.22(m，11.62H)2.69-2.98(m，2H)3.02(s，2.28H)3.02(s，3.72H)3.41(d，J=15.OOHz，O.62H)3.88(s，3H)4.Ol(d，J=15.OOHz，0.38H)5.26(d，J=15.OOHz，0.38H)5.45(d，J=14.64Hz，0.62H)6.94-7.02(m，1H)7.13(d，J=2.56Hz，0.38H)7.21(d，J=2.20Hz，0.62H)7.26(d，J=8.42Hz，0.62H)7.30(d，J=8.78Hz，0.38H)7.53(dd，J=8.42，1.46Hz，0.62H)7.61(dd，J=8.60，1.65Hz，0.38H)7.85(d，J=8.42Hz，0.62H)7.89(d，J=8.42Hz，0.38H)8.10(s，0.38H)8.28(d，J=1.46Hz，0.62H)。中間體12(laR)-[部分]-8-環(huán)己基-N5-[(二甲基氨基)磺?；鵠_1，12b_二氫_Nla-[(2R，3S)-3-羥基-4，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚_2-基]-11_甲氧基-環(huán)丙并[d]噴哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la，5(2H)-二甲酰胺.將TBTU(437毫克，1.36毫摩爾)與DIPEA(二異丙基乙胺)(0.95毫升，5.436毫摩爾)加到(+/-)_8-環(huán)己基-5-[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-l，12b-二氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸(500毫克，0.906毫摩爾)在匿S0(20.0毫升)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。然后加入(2S，3R)-3-氨基-l，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚_2_醇(280毫克，1.36毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。以水使反應(yīng)混合物淬滅，并以1NHC1溶液酸化。褐色固體分離出來，其通過過濾來收集。接著，此物質(zhì)通過制備性HPLC在下述條件下來分離色譜柱為WatersSunfire19毫米X100毫米；溶劑A為10%CH3CN_90%H20_0.1%TFA;溶劑B為90%CH3CN-10%H20-0.1%TFA;程序?yàn)橐?5%溶劑B開始，最初保持時(shí)間為5分鐘，然后歷時(shí)30分鐘逐漸增加至90%溶劑B;流速為25毫升/分鐘；加載量為50-60毫克/操作。在上述HPLC條件下洗脫(laR)-[部分]-8-環(huán)己基-NS-[(二甲基氨基)磺?；鵠-l，12b-二氫-Nh-[(2R，3S)-3-羥基-4，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚_2_基]-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜罩-la，5(2H)-二甲酰胺，接著洗脫(laS)-[部分]-8-環(huán)己基-N5-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1，12b-二氫-Nla-[(2R，3S)-3-羥基-4，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚_2-基]-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜萆-la，5(2H)-二甲酰胺。所得產(chǎn)物為淡黃色固體(230毫克，36%產(chǎn)率)。MSm/z703(MH+)，保留時(shí)間為3.936分鐘。丄HNMR(500MHz，MeOD)S卯m0.14-0.24(m，2.64H)0.51(s，2.46H)0.72_2.21(m，20.9H)2.49(m，0.18H)2.62(m，0.82H)2.85(m，0.18H)2.96(m，0.82H)3.03(s，6H)3.39(m，0.82H)3.49-3.58(m，1.64H)3.71-3.80(m，0.36H)3.90(s，3H)4.17(d，J=14.65Hz，0.18H)5.06(d，J=14.65Hz，0.18H)5.37(d，J=14.95Hz，0.82H)6.73(d，J=5.49Hz，0.82H)6.98-7.05(m，1H)7.08(d，J=4.58Hz，0.18H)7.10(d，J=2.44Hz，0.18H)7.21(d，J=2.44Hz，0.82H)7.31(d，J=8.55Hz，0.82H)7.34(d，J=8.55Hz，0.18H)7.59—7.64(m，1H)7.87—7.93(m，1H)7.99(s，0.18H)8.09(d，J=1.22Hz，0.82H)。中間體13(laS)-[部分]-8-環(huán)己基-N5-[(二甲基氨基)磺酰基]_1，12b_二氫_Nla-[(2R，3S)-3-羥基-4，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚_2-基]-11_甲氧基-環(huán)丙并[d]噴哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la，5(2H)-二甲酰胺.將TBTU(437毫克，1.36毫摩爾)與DIPEA(O.95毫升，5.436毫摩爾)加到(+/-)-8-環(huán)己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-l，12b-二氫-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸(500毫克，0.906毫摩爾)在匿SO(20.0毫升)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。然后加入(2S，3R)-3-氨基-l，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-醇(280毫克，1.36毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。以水使反應(yīng)混合物淬滅，接著以1NHC1溶液酸化。帶有褐色的固體分離出來，其通過過濾來收集。接著，將此物質(zhì)通過制備性HPLC在下述條件下來分離色譜柱為WatersSunfire19毫米X100毫米；溶劑A為10%CH3CN_90%H20_0.1%TFA;溶劑B為90%CH3CN-10%H20-0.1%TFA;程序?yàn)橐?5%溶劑B開始，最初保持時(shí)間為5分鐘，接著歷時(shí)30分鐘逐漸增加至90%溶劑B;流速為25毫升/分鐘；加載量為50-60毫克/操作。在上述HPLC條件下，在(laR)-[部分]-8-環(huán)己基-NS-[(二甲基氨基)磺?；鵠-l，12b-二氫-N、[(2R，3S)-3-羥基-4，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-11_甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la，5(2H)-二甲酰胺后洗脫(laS)-[部分]_8_環(huán)己基-N5-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1，12b-二氫-Nla-[(2R，3S)-3-羥基-4，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚_2-基]-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜蕈-la，5(2H)-二甲酰胺。所得產(chǎn)物為淡黃色固體(215毫克，34X產(chǎn)率)。MSm/z703(MH+)，保留時(shí)間為4.038分鐘。丄HNMR(500MHz，MeOD)SppmO.20(m，0.38H)0.75(s，1.86H)0.76(s，1.86H)0.84(s，1.86H)0.85(s，1.14H)0.89_2.18(m，18.9H)2.52(m，0.38H)2.70(m，0.62H)2.85(m，0.38H)2.97(m，0.62H)3.03(s，2.28H)3.04(s，3.72H)3.33—3.39(m，0.62H)3.43—3.51(m，1.24H)3.73-3.77(m，0.38H)3.78—3.84(m，0.38H)3.90(s，1.86H)3.90(s，1.14H)4.14(d，J=14.65Hz，0.38H)5.ll(d，J=14.65Hz，0.38H)5.44(d，J=15.26Hz，0.62H)6.68(d，J=4.88Hz，0.62H)6.96-7.03(m，1H)7.07(d，J=5.19Hz，0.38H)7.12(d，J=2.44Hz，0.38H)7.23(d，J=2.l他，0.62H)7.27(d，J=8.54Hz，0.62H)7.33(d，J=8.5他，0.38H)7.55(dd，J=8.39，1.68Hz，0.62H)7.62(dd，J=8.55，1.53Hz，0.38H)7.87(d，J=8.54Hz，0.62H)7.91(d，J=8.55Hz，0.38H)8.08(d，J=1.22Hz，0.38H)8.lO(d，J=1.22Hz，0.62H)。中間體14(-)-8-環(huán)己基-5-[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-l，12b-二氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜罩-la(2H)-甲酸.將10NNaOH溶液(2.0毫升，20毫摩爾)與4毫升水加到(laR)-[部分]_8_環(huán)己基-N5-[(二甲基氨基)磺?；鵠-l，12b-二氫-Nh-[(2R，3S)-3-羥基-4，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚_2-基]-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la，5(2H)-二甲酰胺(160毫克，O.228毫摩爾)在THF(四氫呋喃)/MeOH(甲醇)(7毫升/7毫升)中的溶液中。在微波條件下將反應(yīng)混合物在12(TC加熱1小時(shí)。然后使其濃縮，以濃HC1溶液酸化，并以乙酸乙酯萃取兩次(2X30毫升)。合并有機(jī)層，干燥(MgS04)，過濾，及在真空中濃縮成橙色油狀物。接著，使粗產(chǎn)物通過制備性HPLC色譜柱來純化，得到產(chǎn)物，其為淡黃色固體(80毫克，64%產(chǎn)率)。平均旋光率(averagespecificrotation)-130.85°;溶劑MeOH;波長589納米；50厘米樣品池。MSm/z552(MH+)，保留時(shí)間為3.760分鐘。4NMR(500MHz，MeOD)Sppm0.27(m，0.38H)1.14—2.22(m，11.62H)2.76(m，0.38H)2.80-2.92(m，1H)2.92—3.09(m，6.62H)3.45(d，J=14.95Hz，0.62H)3.90(s，1.86H)3.91(s，1.14H)4.04(d，J=15.26Hz，0.38H)5.28(d，J=15.26Hz，0.38H)5.47(d，J=15.26Hz，0.62H)6.95-7.05(m，1H)7.15(d，J=2.75Hz，0.38H)7.23(d，J=1.83Hz，0.62H)7.28(d，J=8.55Hz，0.62H)7.33(d，J=8.54Hz，0.38H)7.54(dd，J=8.39，1.68Hz，0.62H)7.63(dd，J=8.55，1.53Hz，0.38H)7.86(d，J=8.55Hz，0.62H)7.91(d，J=8.55Hz，0.38H)8.ll(d，J=1.22Hz，0.62H)8.29(d，J=1.22Hz，0.38H)。中間體15(+)-8-環(huán)己基-5-[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-l，12b-二氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸.將10NNaOH溶液(1.8毫升，18毫摩爾)與4毫升水加到(laS)-[部分]_8_環(huán)己基-N5-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1，12b-二氫-Nla-[(2R，3S)-3-羥基-4，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-la，5(2H)-二甲酰胺(130毫克，0.185毫摩爾)在THF/Me0H(7毫升/7毫升)中的溶液中。在微波條件下將反應(yīng)混合物在12(TC加熱1小時(shí)。使其濃縮，以濃HC1溶液酸化，并以乙酸乙酯萃取兩次(2X30毫升)。合并有機(jī)層，干燥(MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，得到橙色油狀物。然后，使粗產(chǎn)物通過制備性HPLC色譜柱來純化，得到產(chǎn)物，其為淡黃色固體(68毫克，67%產(chǎn)率)。平均旋光率+174.73°;溶劑MeOH;波長589納米；50厘米樣品池。MSm/z552(MH+)，保留時(shí)間為3.773分鐘。丄HNMR(500MHz，MeOD)S卯m0.27(m，0.38H)1.14—2.22(m，11.62H)2.76(m，0.38H)2.80-2.92(m，1H)2.92-3.09(m，6.62H)3.45(d，J=14.95Hz，0.62H)3.90(s，1.86H)3.91(s，1.14H)4.04(d，J=15.26Hz，0.38H)5.28(d，J=15.26Hz，0.38H)5.47(d，J=15.26Hz，0.62H)6.95-7.05(m，1H)7.15(d，J=2.75Hz，0.38H)7.23(d，J=1.83Hz，0.62H)7.28(d，J=8.55Hz，0.62H)7.33(d，J=8.5他，0.38H)7.54(dd，J=8.39，1.68Hz，0.62H)7.63(dd，J=8.55，1.53Hz，0.38H)7.86(d，J=8.55Hz，0.62H)7.91(d，J=8.55Hz，0.38H)8.ll(d，J=1.22Hz，0.62H)8.29(d，J=1.22Hz，0.38H)。中間體16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>2-溴-3-環(huán)己基-lH-吲哚-6-甲酸(l，l-二甲基乙基)酯.向機(jī)械攪拌的2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸(80g，0.24mol)于無水二氯甲烷(1.2L)和THF(100mL)中的溶液中加入活化的分子篩(4A，80g)和碳酸銀(275g，0.99mol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，并滴加叔丁基溴(142g，1.04mol)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，并通過TLC(己烷-乙酸乙酯80:20，Rf(產(chǎn)物)=0.7)進(jìn)行監(jiān)測。如果留有任何溴代酸未發(fā)生轉(zhuǎn)化，則加入額外的10%碳酸銀，并再繼續(xù)攪拌2-4小時(shí)。結(jié)束后，將反應(yīng)混合物過濾通過薄的硅藻土床。濾渣(filtrand)用二氯甲烷(500mL)洗滌。真空濃縮合并的濾液，由此得到的粗產(chǎn)物通過硅膠色譜(230-400目)(用0-2%乙酸乙酯/石油醚的梯度進(jìn)行洗脫)進(jìn)行純化。合并同質(zhì)的級(jí)分，并減壓蒸發(fā)，得到80g(85X)標(biāo)題化合物。HPLC:90.1%(RT=6.56分鐘)，柱C18BDS，(50X4.6mm)，流動(dòng)相0.1XTFA/水ACN(乙月青)的梯度(30—100—30)，流速0.8mL/分鐘。LCMS:99.8%(RT=4.44min)，柱Geneis，C1850X4.6mm，流動(dòng)相0.1%甲酸/水ACN的梯度(70—95—70)，流速0.8mL/分鐘，M-l=376.5。'HNMR(CDCl3)(400MHz)S.1.37-1.40(m，3H，環(huán)己基)，1.62(s，9H，叔丁基)，1.80-1.94(兩組多重峰，分別是3H和4H，環(huán)己基部分)，2.81(m，1H，環(huán)己基的CH-節(jié)型的(CHofcyc.Hexyl-benzylic))，7.70-7.75(m，2H，口引哚_H4和H5)，8.04(s，1H，口引哚_H7)，8.52(s，lH，n引哚-NH)。中間體173-環(huán)己基-2-(2-甲?；?4-甲氧基苯基)-1H-噴哚-6-甲酸(1，1-二甲基乙基)酯.將2-溴-3-環(huán)己基-lH-吲哚-6-甲酸叔丁酯(72g，0.19mol)溶解在甲苯和乙醇的l:1混合物(720mL)中并脫氣。然后加入LiCl(23.9g，0.51mol)，接著加入碳酸鈉(720mL，經(jīng)單獨(dú)脫氣的濃度為1.0M的溶液)和Pd-tetrakis(13.lg，O.Ollmol)。攪拌0.25小時(shí)后，加入2-甲?；鵢4-甲氧基苯基硼酸(41.lg，O.22mol)，并將反應(yīng)混合物加熱至85t:并保持4小時(shí)。然后通過TLC(己烷-乙酸乙酯80:20，Rf(產(chǎn)物)=0.55)監(jiān)測反應(yīng)。結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(l.OL)，然后加入乙酸乙酯(l.OL)。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，其為黃色固體。收率75g(74X)。HPLC:99.7%(RT=6.30min)，柱:C18BDS(4.6X50mm)，SC-307,流動(dòng)相:0.1%TFA/水:ACN的梯度(30—100—30)，流速0.8mL/分鐘。LCMS:98.0%(RT=5.28min)，柱Geneis，C18(50X4.6mm)，流動(dòng)相0.1%甲酸/水ACN的梯度(70—95—70)，流速0.8mL/分鐘，M-l=432.2。'HNMR(DMS0-d6)(400MHz)S1.40-1.48(m，3H，環(huán)己基)，1.57(s，9H，叔丁基)，1.84-1.90(m，7H，環(huán)己基部分)，3.09(m，1H，環(huán)己基的CH-節(jié)型的)，3.84(s，3H，OCH3)，6.55(d，J=4Hz，1H，芳基H2，)，7.06(d，1H，芳基H3，)，7.08(s，1H，芳基H6，)，7.23(d，1H，口引哚_H5)，7.53(d，J=8Hz，1H，口引哚_H4)，7.70-7.75(m，2H，NH+口引哚_H7)，8.06(s，1H，CHO)。中間體184413-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-6，10-二甲酸IO-(I，l-二甲基乙基)酯*6_甲酯.將3-環(huán)己基-2-(2-甲?；?4-甲氧基苯基)_1H_噴哚_6_甲酸叔丁酯(62.5g，0.144mol)溶解在無水DMF(l.2L)中并機(jī)械攪拌。然后加入碳酸銫(84g，0.17mol)禾P2-(二甲氧基磷?；?丙烯酸甲酯(GC純度為65-70%，56.2g，0.18mol)，將反應(yīng)混合物加熱至65t:并保持4小時(shí)，并且通過TLC(己烷-乙酸乙酯80:20，Rf(產(chǎn)物)=0.7)監(jiān)測反應(yīng)。結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫，然后用水(l.OL)淬滅。黃色固體沉淀出來，過濾收集所述固體并風(fēng)干。然后將該物質(zhì)在甲醇中漿化，過濾，并真空干燥，得到產(chǎn)物，其為黃色粉末(70g，90%)。HPLC:99.1%(RT=6.45分鐘)，柱C18BDS(4.6X50mm)，流動(dòng)相:0.1%TFA/水ACN的梯度(30—100—30)，流速0.8毫升/分鐘。LCMS:100%(RT=7.00分鐘)，柱Geneis，C18(50X4.6mm)，流動(dòng)相0.1%甲酸/水:ACN的梯度(70—95—70)，流速0.8毫升/分鐘，M+l=502.2。'HNMR(CDC13)(400MHz)S1.10-1.30(m，3H，環(huán)己基)，1.64(s，9H，叔丁基)，1.77-2.07(m，7H，環(huán)己基部分)，2.80(m，1H，環(huán)己基的CH-節(jié)型的)，3.84(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，COOCH3)，4.15和5.65(兩個(gè)寬峰，各為1H，烯丙?；腃H2(allylicCH2))，6.95(s，1H，芳基H6')，7.01(d，1H，芳基H2')，7.53(d，J=8Hz，lH，芳基H3，)，7.70(d，J=4Hz，1H，口引哚_H5)，7.84(s+d，2H，烯基的H+口引哚_H4)，8.24(s，1H，吲哚_H7)。13CNMR(CDC13)(100.OMHz)S166.92，165.71，158.96，142.28，136.47，13.50，134.61，132.43，132.01，129.73，124.78，124.68，120.33，119.39，119.04，115.62，115.05，111.27，80.27，55.49，52.50，39.09，36.81，33.40，28.38，27.15，26.28。中間體192-(二甲氧基氧膦基)-2-丙烯酸甲酯.向配備有機(jī)械攪拌器、冷凝器、溫度控制器和氮?dú)膺M(jìn)口的5L四頸圓底燒瓶中加入低聚甲醛(40.5g，1.35摩爾)、MeOH(甲醇)(2L)和哌啶(2mL)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障录訜嶂粱亓鞑⒈３?小時(shí)。冷卻到5(TC后，一次性加入2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(150g，0.824摩爾)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)回流18小時(shí)。冷卻到室溫后，真空濃縮反應(yīng)溶液，得到透明無色油狀物。在配備有溫度控制器、氮?dú)膺M(jìn)口、磁力攪拌器和迪安-斯托克分水器(Dean-Stark即paratus)的3L四頸圓底燒瓶中將上述油狀物溶解在無水甲苯(1L)中。向溶液中加入TsOHH20(5.2g)。然后將反應(yīng)混合物共沸回流18小時(shí)，從而除去甲醇。冷卻到室溫后，將溶液真空濃縮，得到黃色油狀物，將其在150-155°C/0.2mmHg的條件下真空蒸餾，得到產(chǎn)物，其為無色油狀物(135.0g)。根據(jù)111NMR確定純度為90X。^NMR(CDC13，300MHz)S7.O(dd，J=42.4和1.5Hz，1H)，6.73(dd，J=20.5和1.8Hz，1H)，3.80(s，6H)，3.76(s，3H)。中間體20(+/-)-8-環(huán)己基-1，12卜二氫-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]口引哚并[2，l_a][2]苯并氮雜蕈-la，5(2H)_二甲酸5-(1，1-二甲基乙基)酯la-甲酯.在氮?dú)庀聦浠c(96毫克，4毫摩爾)加到攪拌的氯化三甲基氧化锍(567毫克，4.4毫摩爾)在無水匿S0(10毫升)中的懸浮液中。將所得到的混合物在室溫?cái)嚢?0-45分鐘，然后以小份分批加入純凈的13-環(huán)己基_3-甲氧基_711-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-6，10-二甲酸10-(l，l-二甲基乙基)酯*6-甲酯(1.0克，2毫摩爾)。懸浮液以匿S0(5毫升)稀釋，并在5(TC加熱3-4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入水。固體分離出來，其通過過濾來收集，并以水洗滌，接著風(fēng)干過夜，得到1.15克粗產(chǎn)物。使此物質(zhì)通過快速柱色譜(硅膠，3%MeOH/DCM(二氯甲烷))來純化，得到純標(biāo)題化合物(0.96克)。LC/MS:保留時(shí)間3.816分鐘;m/e516(MH+)。^NMR(400MHz，CDC13):基于化合物的NMR光譜，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(rotamer)的形式存在。下述程序?yàn)閷?duì)外消旋的(+/-)_8-環(huán)己基-1，12b-二氫-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l_a][2]苯并氮雜萆-la，5(2H)-二甲酸5-(l，l-二甲基乙基)酯la-甲酯進(jìn)行拆分的方法的實(shí)施例。使(+/-)_8-環(huán)己基-1，1213-二氫-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]噴哚并[2，l_a][2]苯并氮雜蕈-la，5(2H)-二甲酸5-(l，l-二甲基乙基)酯la-甲酯的樣品溶于異丙醇與乙腈的混合物(8:2)中，所得到的最終濃度為20毫克/毫升。將此混合物注射至使用下述條件的制備性手性SFC色譜系統(tǒng)上ChiralcelOJ-H色譜柱，4.6X250毫米，5微米；流動(dòng)相為8%MeOH/C02;溫度為35°C;流速為2毫升/分鐘并保持16分鐘；UV監(jiān)測在260納米；注射量為5微升濃度為約20.0毫克/毫升的IPA:ACN(8:2)溶液。中間體2146(+/-)-8-環(huán)己基-1，12卜二氫-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]噴哚并[2，l_a][2]苯并氮雜蕈-la，5(2H)-二甲酸la-甲酯將TFA(三氟乙酸)(5毫升)加到(+/_)_8_環(huán)己基_1，la，2，12b_四氫甲氧基-la-(甲氧基羰基)-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈_5-甲酸叔丁酯(515毫克，l毫摩爾)在無水DCM(二氯甲烷)(IO毫升)中的溶液中。將所得到的溶液在室溫?cái)嚢璐蠹s8至12小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物(0.47克，100%)。LC/MS:保留時(shí)間2.245分鐘；m/e460(MH+)。'HNMR(400MHz，CDC13):基于化合物的NMR光譜，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物的形式存在。中間體22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>8-環(huán)己基-1，12b_二氫-11-甲氧基-5-[[[(甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]_環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯.將8-環(huán)己基_1，1￡1，2，1213-四氫-ll-甲氧基-la-(甲氧基羰基)-環(huán)丙并[d]口引哚并[2，1-a][2]苯并氮雜萆_5-甲酸(140毫克，0.31毫摩爾)與CDI(64毫克，0.40毫摩爾)在THF(3毫升)中的溶液在6(TC攪拌1小時(shí)。加入N-甲基硫酰胺(68毫克，O.62毫摩爾)與DBU(71.6毫克，0.47毫摩爾)，并將混合物在6(TC攪拌過夜。然后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，以稀鹽酸酸化，并萃取到乙酸乙酯中。將萃取物以稀鹽酸(0.IN)與鹽水相繼洗滌，接著干燥(無水硫酸鈉)，過濾，及蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，其為褐色固體。ESI-MSm/e552(MH+)。使用此物質(zhì)而無需進(jìn)一步純化。中間體23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>8-環(huán)己基-1，12b_二氫-11-甲氧基-5-[[[(甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]_環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸.使8-環(huán)己基-5-[[[(甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-l，12b-二氫-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯溶于THF和MeOH的混合物(2毫升，2毫升)中。然后加入2.5MNaOH(水溶液)(1.2毫升，3毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在22t:振蕩2小時(shí)。接著以1MHC1(水溶液)(3毫升)使溶液中和，及濃縮，從而除去有機(jī)溶劑。殘留物以^0漿化，并通過過濾來收集固體，以1120洗滌，且干燥，得到標(biāo)題化合物(160毫克，0.30毫摩爾)。ESI-MSm/e538(MH+)。使用此物質(zhì)而無需進(jìn)一步純化。中間體24(+/-)-8-環(huán)己基-5-[[[(芐基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b_二氫-11-(甲氧基)-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-la(2H)-甲酸甲酯.將(+/-)-8_環(huán)己基-1，1￡1，2，1213-四氫-ll-甲氧基-la-(甲氧基羰基)-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酸(200毫克，0.44毫摩爾)與CDI(92毫克，0.57毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液在6(TC攪拌1小時(shí)。然后加入N-節(jié)基硫酰胺(164毫克，O.88毫摩爾)與DBU(IOO毫克，O.66毫摩爾)，并將所得到的混合物在6(TC攪拌過夜。接著，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，以稀鹽酸酸化，并萃取到乙酸乙酯中。將有機(jī)相以鹽酸(0.1N)及鹽水洗滌，并干燥(硫酸鈉)，及在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，其為褐色固體。ESI-MSm/e628(MH+)。中間體25(+/-)_8-環(huán)己基-5-[[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基]-l，12b-二氫-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸.將(+/-)_8-環(huán)己基-1，1￡1，2，1213-四氫-11-甲氧基-la-(甲氧基羰基)-環(huán)丙并[d]噴哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆_5_甲酸(1當(dāng)量)與羰基二咪唑(1.5當(dāng)量)在無水THF中的混合物在5(TC加熱30分鐘，然后使其冷卻至室溫。然后連續(xù)加入1當(dāng)量的環(huán)丙基磺酰胺與1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(2當(dāng)量)。將所得到的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。用酸性水溶液處理后，使經(jīng)分離的粗產(chǎn)物通過制備性HPLC來純化。接著，使用1NNaOH的THF-MeOH溶液來水解中間體酯，得到標(biāo)題化合物。LC/MS:保留時(shí)間為2.030分鐘；m/e549(MH+)。力NMR(400MHz，CDC13):基于化合物的NMR光譜，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。除非另有說明，中間體27-38使用以下實(shí)驗(yàn)操作。LCMS數(shù)據(jù)停止時(shí)間梯度時(shí)間+1分鐘；開始濃度0%B，除非另有說明；結(jié)束濃度100%B，除非另有說明；洗脫劑A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(+/-)-8-環(huán)己基-1，12卜二氫-11-甲氧基-5-[[[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠氨基]羰基]-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸.標(biāo)題化合物使用與就8-環(huán)己基-5-[[[(甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-l，12b-二氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸所述相似的程序從(+/_)_8-環(huán)己基-5-[[[(節(jié)基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氫-11-(甲氧基)-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-13(211)-甲酸甲酯開始來制備。ESI-MSm/e613(MH+)。丄HNMR(500MHz，MeOD)Sppml.22—2.20(m，13H)3.27—3.31(m，1H)3.47(d，J=14.95Hz，0.6H)3.92(d，J=2.44Hz，3H)4.04(d，0.4H)4.31(d，J=2.75Hz，2H)5.24(d，0.4H)5.48(d，0.6H)7.02(d，1H)7.17(d，J=2.75Hz，1H)7.19—7.35(m，5H)7.39(t，J=7.48Hz，2H)7.45-7.52(m，1H)7.80(d，J=1.53Hz，0.4H)7.85(dd，J=8.39，6.87Hz，1H)8.22(d，J=1.53Hz，0.6H)。中間體265%CH3CN/95%!120(含有10mMNH4OAc)(用于柱A、D及E)，10%MeOH/90%1120(含有0.1%TFA)(用于柱B與C);洗脫劑B:95XCH3CN/5XH20(含有10mMNH4OAc)(用于柱A、D及E)，90XMeOH/10XH20(含有0.1%TFA)(用于柱B與C);柱A:Phenomenex10ii4.6X50毫米C18;柱B:PhenomenexC1810ii3.0X50毫米；柱C:Phenomenex4.6X50毫米C1810ii;柱D:PhenomenexLinaC185ii3.0X50毫米；柱E:Phenomenex5ii4.6X50毫米C18。制備性HPLC數(shù)據(jù)用于H20/CH3CN(含有l(wèi)OmMNH4OAc緩沖劑)的條件梯度歷時(shí)20分鐘的線性梯度，除非另有說明；開始濃度15%B，除非另有說明；結(jié)束濃度100%B;洗脫劑A:5%CH3CN/95%!120(含有l(wèi)OmMNH4OAc);洗脫劑B:95%CH3CN/5%!120(含有l(wèi)OmMNH4OAc);柱SunfirePr印C18OBD5ii30X100毫米；用于H20/MeOH(含有0.1%TFA緩沖劑)的條件梯度歷時(shí)20分鐘的線性梯度，除非另有說明；開始濃度30XB，除非另有說明；結(jié)束濃度:100%B;洗脫劑A:10%MeOH/90%H20(含有0.1%TFA);洗脫劑B:90%MeOH/10%H20(含有0.1%TFA);柱Phenomenex21X100毫米C18H20。中間體27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>(+/-)_8-環(huán)己基-5-[[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基]-l，12b-二氫-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-la(2H)-甲酸.將(+/-)-8_環(huán)己基-1，1￡1，2，1213-四氫-11-甲氧基-la-(甲氧基羰基)-環(huán)丙并[d]噴哚并[2，1-a][2]苯并氮雜萆_5-甲酸(1當(dāng)量)與羰基二咪唑(1.5當(dāng)量)在無水THF中的混合物在5(TC加熱30分鐘，然后使其冷卻至室溫。然后連續(xù)加入1當(dāng)量的環(huán)丙基磺酰胺與1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(2當(dāng)量)。將所得到的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。用酸性水溶液處理后，使經(jīng)分離的粗產(chǎn)物通過制備性HPLC來純化。接著，使用INNaOH的THF-MeOH溶液來水解中間體酯，得到標(biāo)題化合物。LC/MS:保留時(shí)間為2.030分鐘；m/e549(MH+)。力NMR(400MHz，CDC13):基于化合物的NMR光譜，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。中間體28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>13-環(huán)己基-3_甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，l_a][2]苯并氮雜蕈-10-甲酸.在氮?dú)庀聦⑷宜?30毫升)逐滴加到攪拌的13-環(huán)己基-3-甲氧基_7H_吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-6，10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯(10克，20毫摩爾)在二氯乙烷(30毫升)中的漿液中。將透明深綠色溶液在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，濃縮至干，并與EtOAc(乙酸乙酯)(IOO毫升)一起攪拌過夜。過濾收集固體，以Et0Ac與Et20(乙醚)洗滌，得到13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-10-甲酸(8.35克，18.8毫摩爾，94%)，其為黃色固體，所述固體無需進(jìn)一步純化即使用。工HNMR(300MHz，CDC13)S1.13—2.16(m，10H)，2.74—2.88(m，1H)，3.84(s，3H)，3.89(s，3H)，4.06-4.29(m，1H)，5.54-5.76(m，1H)，6.98(d，J=2.6Hz，1H)，7.08(dd，J=8.4，2.6Hz，1H)，7.52(d，J=8.4Hz，1H)，7.78(dd，J=8.8，1.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)，8.34(d，J=1.1Hz，1H)。LCMS:m/e446(M+H)+，保留時(shí)間3.21分鐘，柱B，4分鐘梯度。中間體2913-環(huán)己基-10-((環(huán)丙基磺?；?氨甲?；?-3-甲氧基-7H-噴哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-e-甲酸甲酯.將l，l'-羰基二咪唑(1.82克，11.2毫摩爾)力口到13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-10-甲酸(3.85克，8.65毫摩爾)在THF(15毫升)中的槳液中。將反應(yīng)混合物在6(TC加熱1.5小時(shí)，冷卻至室溫，以環(huán)丙基磺酰胺(1.36克，11.2毫摩爾)處理，攪拌10分鐘，然后通過逐滴加入DBU(2.0毫升，13毫摩爾)在THF(3毫升)中的溶液來處理。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，以EtOAc(100毫升)稀釋，并以^0(約30毫升)、1NHC1(水溶液)(2X50毫升)及鹽水(約30毫升)洗滌。將合并的水層以EtOAc(100毫升)萃取，并以1NHC1(水溶液)(約50毫升)洗滌有機(jī)層。以鹽水(約30毫升)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO》，過濾，及濃縮。將殘留物與EtW(約100毫升)一起攪拌2小時(shí)，并過濾收集固體，以E^0沖洗，及干燥，得到13-環(huán)己基-10-((環(huán)丙基磺酰基)氨甲?；?-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆_6_甲酸甲酯(4.24克，7.73毫摩爾，89%)，其為淡黃色固體，所述固體無需進(jìn)一步純化即使用。工HNMR(300MHz，CDC13)S1.08—2.13(m，14H)，2.73—2.87(m，1H)，3.13—3.24(m，1H)，3.82(s，3H)，3.89(s，3H)，4.04-4.27(m，1H)，5.50-5.71(m，1H)，6.98(d，J=2.6Hz，1H)，7.08(dd，J=8.8，2.6Hz，1H)，7.44(dd，J=8.4，1.1Hz，1H)，7.50(d，J=8.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，517.86(d，J=8.4Hz，lH)，8.ll(brs，1H)，8.78(brs，1H)。LCMS:m/e549(M+H)+，保留時(shí)間3.79分鐘，柱B，4分鐘梯度。中間體3013-環(huán)己基-10-((環(huán)丙基磺酰基)氨甲?；?-3-甲氧基-7H-噴哚并[2，1-a][2]苯并氮雜萆-e-甲酸.使13-環(huán)己基-10-((環(huán)丙基磺?；?氨甲?；?_3-甲氧基-7H-噴哚并[2，l_a][2]苯并氮雜萆_6-甲酸甲酯(1.0克，1.8毫摩爾)溶于MeOH/THF(1:1，24毫升)中，并以1MNaOH水溶液(5毫升)處理。將反應(yīng)混合物攪拌并在6(TC加熱1.5小時(shí)，且冷卻至室溫。以1MHC1水溶液(5毫升)使透明溶液中和，及濃縮，從而除去有機(jī)溶劑。過濾收集所得到的固體，以H20洗滌，及在真空下干燥，得到13-環(huán)己基-lO-((環(huán)丙基磺酰基)氨甲?；?-3_甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-6-甲酸(1.0克，1.7毫摩爾，94%)，其為亮黃色固體(含有0.75當(dāng)量的THF)，所述固體無需進(jìn)一步純化即使用。^NMR(300MHz，CD3OD)S1.11-2.24(m，17H，來自THF的3H)，2.81-2.96(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，3.69-3.79(m，3H，來自THF)，3.94(s，3H)，4.07—4.33(m，1H)，5.55—5.81(m，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.55-7.64(m，2H)，7.88-7.94(m，2H)，8.20(brs，1H)。1XMS:m/e535(M+H)+，保留時(shí)間3.73分鐘，柱B，4分鐘梯度。中間體31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>8-環(huán)己基-5-((環(huán)丙基磺?；?氨甲?；?-ll-甲氧基-l，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-la(2H)-甲酸甲酯.向在氮?dú)庀聰嚢璧臍浠c(60%在礦油中的分散液，370毫克，9.2毫摩爾)在匿S0(8毫升)中的槳液中加入碘化三甲基氧化锍(2.03克，9.2毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后加入13-環(huán)己基-10-((環(huán)丙基磺?；?氨甲?；?-3-甲氧基-7H-噴哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-6-甲酸甲酯(2.2克，4.0毫摩爾)在DMS0(5毫升)中的溶液(以匿S0(2X3毫升)沖洗燒瓶)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，倒入0.25NHC1(100毫升)中，并以Et0Ac(150毫升)萃取。以鹽水(20毫升)洗滌有機(jī)層，且將合并的水層以EtOAc(lOO毫升)萃取。以鹽水(約20毫升)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgS04)，過濾，及濃縮至干。將殘留物與EtOAc/E^0(1:3，50毫升)一起攪拌，并過濾除去固體。使母液濃縮，及在高真空下干燥，得到8-環(huán)己基-5-((環(huán)丙基磺?；?氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-la(2H)-甲酸甲酯(1.92克，3.4毫摩爾，85%)，其為黃色固體，所述固體無需進(jìn)一步純化即使用。以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的約2:1混合物的形式呈現(xiàn)。'HNMR(300MHz，CD3OD)S0.19-0.26(m，0.4H)，0.78-2.19(m，15.6H)，2.64-3.02(m，2H)，3.16—3.28(m，1H)，3.41(d，J=15.0Hz，0.6H)，3.51(s，1.8H)，3.80(s，1.2H)，3.88(s，3H)，4.OO(d，J=15.OHz，O.4H)，5.22(d，J=15.OHz，O.4H)，5.42(d，J=15.0Hz，0.6H)，6.93-7.01(m，lH)，7.12(d，J=2.6Hz，0.4H)，7.19(d，J=2.6Hz，0.6H)，7.25(d，J=8.8Hz，0.6H)，7.29(d，J=8.8Hz，0.4H)，7.55(dd，J=8.8，1.5Hz，0.6H)，7.63(dd，J=8.8，1.5Hz，0.4H)，7.85(d，J=8.8Hz，0.6H)，7.88(d，J=8.8Hz，0.4H)，8.08(d，J=1.5Hz，0.4H)，8.31(d，J=1.5Hz，0.6H)。LCMS:m/e563(M+H)+，保留時(shí)間3.75分鐘，柱B，4分鐘梯度。中間體32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>8-環(huán)己基-5-((環(huán)丙基磺?；?氨甲?；?-ll-甲氧基-l，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸.使8-環(huán)己基_5-((環(huán)丙基磺?；?氨甲酰基)-ll-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯(1.92克，3.41毫摩爾)溶于MeOH/THF(l:1，40毫升)中，并以1MNaOH水溶液(8毫升)處理。將反應(yīng)混合物攪拌并在60°C加熱2小時(shí)，且冷卻至室溫。用1MHC1水溶液(8毫升)中和透明溶液，及濃縮除去有機(jī)溶劑。過濾收集所得到的固體，以^0洗滌，及在真空下干燥，得到8-環(huán)己基-5-((環(huán)丙基磺?；?氨甲酰基)-ll-甲氧基-l，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸(1.66克，3.03毫摩爾，89%)，其為黃色粉末，所述粉末無需進(jìn)一步純化即使用。以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1:l混合物的形式呈現(xiàn)。^NMR(300MHz，CDCl3)S0.32(t，J=6.2Hz，0.5H)，0.71-2.12(m，15.5H)，2.61-2.94(m，2H)，3.16—3.27(m，1H)，3.41(d，J=15.OHz，O.5H)，3.82(s，1.5H)，3.86(s，1.5H)，3.99(d，J=15.0Hz，0.5H)，5.28(d，J=15.OHz，O.5H)，5.49(d，J=15.OHz，O.5H)，6.85(dd，J=8.4，2.6Hz，0.5H)，6.91(dd，J=8.4，2.6Hz，0.5H)，6.96(d，J=2.6Hz，0.5H)，7.08(d，J=2.6Hz，0.5H)，7.19(d，J=8.4Hz，0.5H)，7.24(d，J=8.4Hz，0.5H)，7.61(d，J=8.4Hz，0.5H)，7.67(d，J=8.4Hz，0.5H)，7.83(d，J=8.4Hz，0.5H)，7.85(d，J=8.4Hz，0.5H)，8.06(s，0.5H)，8.35(s，0.5H)，9.31-10.35(m，1H)。LCMS:m/e547(M_H)—，保留時(shí)間2.06分鐘，柱A，4分鐘梯度。中間體3313-環(huán)己基-10-((異丙基磺?；?氨甲?；?_3-甲氧基-7H-噴哚并[2，1-a][2]苯并氮雜萆-e-甲酸甲酯.將1，l'-羰基二咪唑(262毫克，1.62毫摩爾)加到13_環(huán)己基-3_甲氧基_6_(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜萆-lO-甲酸(603毫克，1.36毫摩爾)在THF(3毫升)中的漿液中。將反應(yīng)混合物在6(TC加熱1.5小時(shí)，冷卻至室溫，以丙_2_磺酰胺(200毫克，1.62毫摩爾)處理，攪拌IO分鐘，然后通過逐滴加入DBU(O.27毫升，1.8毫摩爾)在THF(O.75毫升)中的溶液來處理。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，以EtOAc(15毫升)稀釋，并以H20(約5毫升)、1NHC1(水溶液)(2X10毫升)及鹽水(約5毫升)洗滌。將合并的水層以EtOAc(15毫升)萃取，并以1NHC1(水溶液)(約10毫升)洗滌有機(jī)層。以鹽水(約5毫升)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO》，過濾，及濃縮。將殘留物與EtW(約15毫升)一起攪拌2小時(shí)，并過濾收集固體，以E^0沖洗，及干燥，得到13-環(huán)己基-10-((異丙基磺?；?氨甲?；?_3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-6_甲酸甲酯(640毫克，1.2毫摩爾，85%)，其為亮黃色固體，所述固體無需進(jìn)一步純化即使用。工HNMR(300MHz，CDC13)S1.12-2.13(m，10H)，1.47(d，J=7.OHz，6H)，2.73-2.86(m，1H)，3.82(s，3H)，3.89(s，3H)，4.06-4.26(m，1H)，4.09(s印tet，J=7.OHz，1H)，5.51-5.71(m，1H)，6.98(d，J=2.6Hz，1H)，7.08(dd，J=8.4，2.6Hz，1H)，7.44(dd，J=8.4，1.5Hz，1H)，7.50(d，J=8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.87(d，J=8.4Hz，1H)，8.10(d，J=1.5Hz，1H)，8.57(s，lH)。LCMS:m/e551(M+H)+，保留時(shí)間3.87分鐘，柱B，4分鐘梯度。中間體348-環(huán)己基-5-((異丙基磺?；?氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]54吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-1&(211)-甲酸甲酯.向在氮?dú)庀聰嚢璧臍浠c(60%在礦油中的分散液，97毫克，2.4毫摩爾)在匿S0(2毫升)中的漿液中加入碘化三甲基氧化锍(530克，2.4毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后加入13-環(huán)己基-10-((異丙基磺?；?氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜罩-6-甲酸甲酉旨(578克，1.05毫摩爾)在DMS0(1.5毫升)中的溶液(以匿SO(2X0.75毫升)沖洗燒瓶)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，倒入0.25NHC1(25毫升)中，并以EtOAc(40毫升)萃取。以鹽水(IO毫升)洗滌有機(jī)層，并將合并的水層以EtOAc(25毫升)萃取。以鹽水(約IO毫升)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO》，過濾，及濃縮至干。將殘留物與EtOAc/E^0(1:4，10毫升)一起攪拌，并過濾除去固體。使母液濃縮，及在高真空下干燥，得到8-環(huán)己基-5-((異丙基磺?；?氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯(620毫克，1.0毫摩爾，定量)，其為黃色固體，所述固體無需進(jìn)一步純化即使用。以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的約2:1混合物的形式呈現(xiàn)。'HNMR(300MHz，CDC13)S0.32-0.39(m，0.4H)，0.77-2.09(m，17.6H)，2.60-2.96(m，2H)，3.41(d，J=15.0Hz，0.6H)，3.53(s，1.8H)，3.79(s，1.2H)，3.87(s，3H)，4.02-4.14(m，1.4H)，5.14(d，J=15.OHz，O.4H)，5.39(d，J=15.OHz，O.6H)，6.89(dd，J=8.4，2.6Hz，0.4H)，6.91(dd，J=8.4，2.6Hz，0.6H)，7.00(d，J=2.6Hz，0.4H)，7.ll(d，J=2.6Hz，0.6H)，7.23(d，J=8.4Hz，0.6H)，7.25(d，J=8.4Hz，0.4H)，7.38(dd，J=8.4，1.5Hz，0.6H)，7.43(dd，J=8.4，1.5Hz，0.4H)，7.83(d，J=8.4Hz，0.6H)，7.86(d，J=8.4Hz，0.4H)，7.96(d，J=1.5Hz，0.4H)，8.20(d，J=1.5Hz，0.6H)，8.39(s，0.4H)，8.43(s，0.6H)。LCMS:m/e563(M-H)—，保留時(shí)間3.00分鐘，柱A，4分鐘梯度。中間體358-環(huán)己基-5_((異丙基磺酰基)氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(ffl)-甲酸.使8-環(huán)己基_5-((異丙基磺?；?氨甲?；?-ll-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜革-la(2H)-甲酸甲酯(606毫克，1.07毫摩爾)溶于MeOH/THF(l:1，14毫升)中，并以1MNaOH水溶液(2.5毫升)處理。將反應(yīng)混合物攪拌并在6(TC加熱2小時(shí)，且冷卻至室溫。以1MHC1水溶液(2.5毫升)使透明溶液中和，及濃縮，從而除去有機(jī)溶劑。將殘留物與H^(10毫升)一起攪拌過夜，并過濾收集所得到的固體，以H20洗滌，及在真空下干燥，得到8-環(huán)己基-5-((異丙基磺酰基)氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-1&(211)-甲酸(530毫克，0.96毫摩爾，90%)，其為亮黃色固體，所述固體無需進(jìn)一步純化即使用。以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的約2:1混合物的形式呈現(xiàn)。NMR(300MHz，CD30D)S0.23-0.30(m，0.4H)，0.80-2.24(m，17.6H)，2.70-3.11(m，2H)，3.46(d，J=15.OHz，0.6H)，3.95(s，3H)，3.93—4.10(m，1.4H)，5.29(d，J=15.OHz，0.4H)，5.48(d，J=15.OHz，0.6H)，6.98-7.05(m，1H)，7.16(d，J=2.6Hz，0.4H)，7.23(d，J=2.6Hz，0.6H)，7.29(d，J=8.8Hz，0.6H)，7.33(d，J=8.8Hz，0.4H)，7.56(dd，J=8.8，1.5Hz，0.6H)，7.64(dd，J=8.4，1.5Hz，0.4H)，7.87(d，J=8.8Hz，0.6H)，7.92(d，J=8.4Hz，0.4H)，8.13(d，J=1.5Hz，0.4H)，8.31(d，J=1.5Hz，0.6H)。LCMS:m/e551(M+H)+，保留時(shí)間3.74分鐘，柱B，4分鐘梯度。中間體3610-((氨基磺?；?氨甲?；?_13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-噴哚并[2，l_a][2]苯并氮雜萆-e-甲酸甲酯.將l，l'-羰基二咪唑(1.23克，7.60毫摩爾)力口到13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-10-甲酸(2.6克，5.8毫摩爾)在THF(11毫升)中的漿液中。將反應(yīng)混合物在6(TC加熱1.5小時(shí)，冷卻至室溫，以硫酰胺(1.12克，11.7毫摩爾)處理，攪拌10分鐘，然后通過逐滴加入DBU(1.8毫升，11.7毫摩爾)在THF(3毫升)中的溶液來處理。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，以EtOAc(80毫升)與CH2C12(100毫升)稀釋，及濃縮至干。將殘留物以CH2Cl2(100毫升)稀釋，并以lNHC1(水溶液)(2X100毫升)洗滌。以CH2C12(100毫升)萃取合并的水層，并以1/2飽和的鹽水(約50毫升)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO》，過濾，及濃縮。將殘留物與E^0(約75毫升)一起攪拌l小時(shí)，并過濾收集固體，以E^0沖洗，及干燥，得到10-((氨基磺?；?氨甲?；?-13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-6-甲酸甲酯(2.8克，5.3毫摩爾，91%)，其為亮黃色固體，所述固體無需進(jìn)一步純化即使用。力NMR(300MHz，CDC13)S1.08-2.10(m，10H)，2.71-2.84(m，1H)，3.79(s，3H)，3.89(s，3H)，4.00-4.18(m，1H)，5.50-5.64(m，1H)，5.68(s，2H)，6.97(d，J=2.6Hz，1H)，7.07(dd，J=8.8，2.6Hz，1H)，7.46(dd，J=8.4，1.5Hz，1H)，7.49(d，J=8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.82(d，J=8.4Hz，1H)，8.10(brs，1H)，9.49(s，1H)。LCMS:m/e524(M+H)+，保留時(shí)間3.60分鐘，柱B，4分鐘梯度。中間體37磺?；?氨甲?；?_13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-噴哚并[2，l_a][2]苯并氮雜蕈-e-甲酸.使10-((氨基磺?；?氨甲?；?_13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l_a][2]苯并氮雜萆_6-甲酸甲酯(725毫克，1.39毫摩爾)溶于Me0H/THF(1:1，16毫升)中，并以1MNaOH水溶液(3毫升)處理。將反應(yīng)混合物攪拌并在6(TC加熱0.5小時(shí)，且冷卻至室溫。將反應(yīng)溶液以Me0H/H20(2:1，15毫升)稀釋，以1MHC1水溶液(3毫升)中和，及濃縮，從而除去有機(jī)溶劑。過濾收集所得到的固體，以H^洗滌，及在真空下干燥，得到10-((氨基磺?；?氨甲酰基)-13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-6_甲酸(650克，1.3毫摩爾，92%)，其為亮黃色固體，所述固體無需進(jìn)一步純化即使用。工HNMR(300MHz，CDC13)S1.16-2.22(m，10H)，2.82-2.96(m，1H)，3.94(s，3H)，4.07-4.29(m，1H)，5.57-5.80(m，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.55-7.63(m，2H)，7.88-7.94(m2H)，8.18(s，1H)。LCMS:m/e510(M+H)+，保留時(shí)間2.85分鐘，柱B，4分鐘梯度。中間體385-((氨基磺?；?氨甲酰基)-8-環(huán)己基-ll-甲氧基-l，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-la(2H)-甲酸甲酯.向在氮?dú)庀聰嚢璧臍浠c(60%在礦油中的分散液，350毫克，8.8毫摩爾)在匿S0(8毫升)中的漿液中分三份加入碘化三甲基氧化锍(1.93克，8.8毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，然后加入lO-((氨基磺?；?氨甲?；?_13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜革-6-甲酸甲酯(2.0克，3.8毫摩爾)在DMS0(8毫升)中的溶液(以匿S0(2X2毫升)沖洗燒瓶)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，倒入0.25NHC1(100毫升)中，并以(^2(:12(100毫升)稀釋。過濾溶液，從而收集固體，并分離母液的有機(jī)層，且濃縮至干。使殘留物溶于EtOAc(約150毫升)中，以H^(約50毫升)與鹽水(約50毫升)洗滌，干燥(MgSO》，過濾，及濃縮至干。將殘留物與EtOAc/E^0(4:1，50毫升)一起攪拌，并過濾收集固體，且以EtOAc洗滌。將這些固體與最初收集的固體合并，得到5-((氨基磺酰基)氨甲?；?-S-環(huán)己基-ll-甲氧基-l，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并57[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯(1.39克，2.6毫摩爾，68%)，其為黃褐色固體，所述固體無需進(jìn)一步純化即使用。以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1:l混合物的形式呈現(xiàn)。丄HNMR(300MHz，DMS0-d6)S0.13-0.21(m，0.5H)，1.06-2.12(m，11.5H)，2.64-2.94(m，2H)，3.46(s，1.5H)，3.49(d，J=15.0Hz，0.5H)，3.75(s，1.5H)，3.85(s，3H)，4.02(d，J=15.OHz，O.5H)，5.21(d，J=15.OHz，O.5H)，5.42(d，J=15.OHz，O.5H)，6.99-7.09(m，1H)，7.17-7.31(m，lH)，7.41(s，0.5H)，7.43(s，0.5H)，7.66-7.56(m，lH)，7.82(d，J=8.4Hz，0.5H)，7.87(d，J=8.8Hz，0.5H)，8.25(s，0.5H)，8.47(s，0.5H)，11.62(s，0.5H)，11.69(s，0.5H)。LCMS:m/e538(M+H)+，保留時(shí)間3.56分鐘，柱B，4分鐘梯度。中間體395-((氨基磺?；?氨甲酰基)-8-環(huán)己基-ll-甲氧基-l，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-la(ffl)-甲酸.使5_((氨基磺酰基)氨甲酰基)_8-環(huán)己基-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯(1.1毫克，2.0毫摩爾)溶于MeOH/THF(l:1，24毫升)中，并以1MNa0H水溶液(5毫升)處理。將反應(yīng)混合物攪拌并在6(TC加熱2小時(shí)，且冷卻至室溫。以1MHC1水溶液(5毫升)使透明溶液中和，及濃縮，從而除去有機(jī)溶劑。將殘留物與^0(10毫升)一起攪拌l小時(shí)，并過濾收集所得到的固體，以H20洗滌，及在真空下干燥，得到5-((氨基磺?；?氨甲?；?-8-環(huán)己基-11-甲氧基-l，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸(1.05毫克，2.0毫摩爾，98%)，其為淡黃色固體，所述固體無需進(jìn)一步純化即使用。以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1:1混合物的形式呈現(xiàn)。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S0.08-0.17(m，0.5H)，0.79-2.13(m，11.5H)，2.65—2.94(m，2H)，3.44(d，J=14.6Hz，0.5H)，3.85(s，3H)，3.96(d，J=14.6Hz，0.5H)，5.20(d，J=14.6Hz，0.5H)，5.40(d，J=14.6Hz，0.5H)，6.98-7.08(m，1H)，7.17-7.46(m，4H)，7.58(d，J=8.lHz，O.5H)，7.62(d，J=8.lHz，O.5H)，7.81(d，J=8.8Hz，0.5H)，7.87(d，J=8.8Hz，0.5H)，8.25(s，0.5H)，8.44(s，0.5H)，11.48-13.19(m，2H)。LCMS:m/e524(M+H)+，保留時(shí)間3.51分鐘，柱B，4分鐘梯度。除非另有說明，中間體40-44使用以下實(shí)驗(yàn)操作。中間體40在氮?dú)庀聦o水氫化鈉(96毫克，4毫摩爾)加到攪拌的氯化三甲基氧化锍(567毫克，4.4毫摩爾)在無水匿S0(10毫升)中的懸浮液中。將所得到的混合物在室溫?cái)嚢?0-45分鐘，然后以小份分批加入純凈的烯烴(1.0，2毫摩爾)。懸浮液以匿S0(5毫升)稀釋，并在5(TC加熱3-4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入水。對(duì)所沉淀的固體進(jìn)行過濾，并以水洗滌，接著風(fēng)干過夜，得到1.15克粗產(chǎn)物，使所述粗產(chǎn)物通過快速柱色譜(硅膠，3XMeOH/DCM(二氯甲烷))來純化，得到純的所期望環(huán)丙基化合物(0.96克)，其為灰白色固體。LC/MS:保留時(shí)間3.816分鐘；m/e516(MH+)。力NMR(400MHz，CDC13):觀察到產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。中間體41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>將叔丁酯(515毫克，1毫摩爾)與TFA(三氟乙酸)(5毫升)在無水DCM(二氯甲烷)(10毫升)中的溶液在室溫?cái)嚢柚敝了馔瓿?8至12小時(shí))。使過量的TFA和DCM蒸發(fā)至干，得到所要的酸(0.47克，100%)，其為淺褐色固體。LC/MS:保留時(shí)間2.245分鐘；m/e460(MH+)。力NMR(400MHz，CDC13):觀察到產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。中間體42<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>—般操作將酸(1當(dāng)量)與羰基二咪唑(1.5當(dāng)量)在無水THF(四氫呋喃)中的混合物在5(TC加熱30分鐘，然后使其冷卻至室溫。然后連續(xù)加入1當(dāng)量的硫酰胺(R=NR2)或磺酰胺0=烷基或芳基)與DBU(2當(dāng)量)。將所得到的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。用酸性水溶液處理后，使經(jīng)分離的粗產(chǎn)物通過制備性HPLC來純化，得到產(chǎn)物。將酸衍生物(1當(dāng)量)與相應(yīng)的胺(RRNH，1.2當(dāng)量)、三乙胺(2至3當(dāng)量)和TBTU(l.3當(dāng)量)在無水DMF中混合，并在室溫?cái)嚢?至2小時(shí)直至酰胺偶聯(lián)完成。使經(jīng)分離的粗產(chǎn)物通過制備性HPLC來純化，得到所要的酰胺。下述中間體45-49通過以下LC/MS方法來分析分析條件柱PHENOMENNEX-LUNA3.0X50毫米S10;流動(dòng)相(A)IO:90甲醇-水，(B)90:10甲醇-水，緩沖劑為0.1%TFA;梯度范圍0-100%B;梯度時(shí)間2分鐘；流速4毫升/分鐘；分析時(shí)間3分鐘；檢測檢測器1為UV220納米，檢測器2為MS(ESI+)。中間體45(+/-)-8_環(huán)己基-1，1￡1，2，1213-四氫-ll-甲氧基-la-(甲氧基羰基)-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆_5-甲酸叔丁酯。LC/MS:保留時(shí)間3.816分鐘；m/e516(MH+)。^NMR(400MHZ，CDC13):觀察到產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。中間體46中間體430、\力H使用1NNaOH的THF-MeOH溶液來水解甲酯部分，得到相應(yīng)的酸c中間體44OMeMo/々ooo=R60(+/-)-8_環(huán)己基-1，1￡1，2，1213-四氫-ll-甲氧基-la-(甲氧基羰基)-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酸。保留時(shí)間2.245分鐘；m/e460(MH+)。力NMR(400腿z，CDC13)。觀察到產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。中間體47<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(+/-)-8-環(huán)己基-5-(4_甲基哌嗪-1-基磺?；奔柞；?_1，13，2，1213-四氫-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜苯-la-甲酸.產(chǎn)物通過制備性HPLC來純化，并分離為米色固體，其為單TFA鹽形式。LC/MS:保留時(shí)間1.687分鐘；m/e607(MH+)。力NMR(400MHz，CDC13)。觀察到產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。中間體49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(+/-)-8-環(huán)己基-5_(嗎啉代磺?；奔柞；?_1，13，2，1213-四氫-ll-甲氧基_環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la-甲酸.產(chǎn)物通過制備性HPLC來純化，并分離為米色固體。LC/MS:保留時(shí)間1.968分鐘;m/e460(MH+)。力NMR(400MHz，CDC13)。觀察到產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。中間體48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(+/-)-8-環(huán)己基-5-(環(huán)丙基磺?；奔柞；?-1，1￡1，2，1213-四氫-ll-甲氧基_環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜萆-la-甲酸。LC/MS:保留時(shí)間2.030分鐘;m/e549(MH+)。力NMR(400MHz，CDC13):觀察到產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。中間體50-60通過以下LC/MS方法來分析開始％B:0;最終％B:100;梯度時(shí)間:3分鐘；停止時(shí)間:4分鐘；流速:4毫升/分鐘；波長:220納米；溶劑A:10%MeOH/90%H20/0.1%三氟乙酸;溶劑B:10%H20/90%MeOH/0.1%三氟乙酸；柱:XBridge4.6X50毫米S5。中間體50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將酸(1.3g，2.83,1)和CDI(0.64g，3.97,1)在THF(20mL)中的混合物在50°C加熱O.5小時(shí)，冷卻下來，并加入甲磺酰胺(0.4g，4.2mmo1)和DBU(O.264mL，1.77mmol)。將混合物攪拌20小時(shí)，以EtOAc稀釋，以冷的1NHC1(2X)洗滌，以鹽水洗滌，干燥(MgS04)，除去溶劑，并通過快速色譜(Biotage極)來純化，得到化合物1-2(1.28g，85%)，其為淺黃色固體。LC-MS保留時(shí)間3.51;MSm/z537(M+H)。觀察到化合物1_2以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。主要異構(gòu)體,HNMR(400腿z，氯仿-D)S卯m1.11-2.17(m，12H)，2.84-2.98(m，2H)，3.43(d，J=14.86Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.55(s，3H)，3.89(s，3H)，5.40(d，J=15.llHz，1H)，6.91-6.96(m，1H)，7.13(d，J=2.52Hz，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.39(dd，J=8.31，1.51Hz，1H)，7.85(d，J=8.81Hz，1H)，8.23(d，J=1.26Hz，1H)，8.75(s，1H)。中間體51<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>向酉旨(1.28g，2.4,1)在THF(5mL)禾PMe0H(5mL)中的溶液中加入NaOH(lN，12mL，12mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，混合物以EtOAc稀釋，以冷的INHC1洗滌，以鹽水洗滌，干燥(MgSO》，并真空除去溶劑，得到酸，其為米色固體(1.20g，96X)。LC-MS保留時(shí)間3.46;MSm/z523(M+H)。觀察到酸以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(約1/1)的形式存在。^NMR(400MHz，氯仿-D)。中間體52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>用于胺偶聯(lián)的典型一般操作向酸(0.060g，0.llmmol)和含有仲胺基團(tuán)/叔胺基團(tuán)的二胺二鹽酸鹽(0.034g，0.17mmo1)在DMC(1.5mL)中的混合物中加入Et3N(三乙胺)(0.096mL，0.69,1)和HBTU(O.065g，0.17,1)。將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，用MeOH稀釋，除去溶劑。將殘留物溶于甲醇中，過濾，并通過制備性HPLC來純化，得到胺1的TFA鹽(0.0378g，82%)，其為TFA鹽，所述TFA鹽通過LC-MS和^NMR來表征。中間體53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>由酸制得產(chǎn)物(0.47g，44%)。LC-MS保留時(shí)間3.54;MSm/z551(M+H)。中間體54制得產(chǎn)物(0.43g，94%)。LC-MS保留時(shí)間3.49;MSm/z537(M+H)。中間體55由酸制得產(chǎn)物(0.96g，59%)。LC-MS保留時(shí)間3.58;MSm/z578(M+H)。觀察到化合物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(3/4)的形式存在。主要異構(gòu)體力NMR(400MHz,氯仿-D)S卯m1.16-1.59(m，4H)，1.72(dd，J=9.44，4.15Hz，3H)，1.88—2.12(m，4H)，2.24-2.36(m，2H)，2.75-2.97(m，2H)，3.44(d，J=14.86Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.89(s，3H)，4.09(d，1H)，4.24-4.37(m，4H)，5.41(d，J=14.86Hz，1H)，6.92-6.96(m，1H)，7.13(d，J=2.OlHz，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.39(dd，J=8.31，1.51Hz，1H)，7.84-7.88(m，1H)，8.24(d，J=1.51Hz，1H)。中間體56制得產(chǎn)物(0.93g，100%)。LC-MS保留時(shí)間3.51;MSm/z564(M+H)。觀察到化合物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(約3/4)的形式存在。主要異構(gòu)體,HNMR(400MHz)ppm0.34-0.42(m，1H)，1.15—2.10(m，11H)，2.22—2.38(m，2H)，2.65—2.78(m，1H)，2.84—2.94(m，J=3.02Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.03(d，J=15.llHz，1H)，4.21—4.43(m，4H)，5.34(d，J=14.86Hz，1H)，6.87(dd，J=8.56，2.77Hz，1H)，6.98(d，J=2.52Hz，1H)，7.21(d，J=8.31Hz，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.86-7.90(m，1H)，8.13(s，1H)。中間體5764由酸制得產(chǎn)物(0.109g，67%)。LC-MS保留時(shí)間3.60;MSm/z580(M+H)。觀察到化合物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(約5/4)的形式存在。主要異構(gòu)體,HNMR(400MHz)ppm1.16-2.09(m，14H)，2.73—2.93(m，2H)，3.07(s，3H)，3.31-3.52(m，3H)，3.76(s，3H)，3.88(s，3H)，4.05-4.10(m，1H)，5.40(d，J=15.llHz，1H)，6.88—6.93(m，1H)，7.13(d，J=2.27Hz，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.33-7.42(m，1H)，7.82-7.86(m，1H)，8.19(d，J=1.51Hz，IH)。中間體58制得產(chǎn)物(0.108g，100%)。LC-MS保留時(shí)間3.55;MSm/z566(M+H)。中間體59由酸制得產(chǎn)物(0.127g，67%)。LC-MS保留時(shí)間3.64;MSm/z594(M+H)。觀察到化合物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。^NMR(400MHz)ppml.11_2.13(m，18H)，2.64(dd，J=10.07，6.80Hz，1H)，2.84-2.96(m，1H)，3.34-3.67(m，4H)，3.75(s，3H)，3.88(s，3H)，4.03-4.10(m，1H)，5.40(d，J=15.36Hz，1H)，6.90-6.95(m，1H)，7.13(d，J=2.OlHz，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.83(d，J=8.06Hz，1H)，8.20(d，J=1.26Hz，1H)。中間體6065制得產(chǎn)物(0.126g，100%)。LC-MS保留時(shí)間3.57;MSm/z580(M+H)。中間體61—般程序向在100mLRBF(圓底燒瓶)中的8.Ommol(1.802g)3_氧代_8_氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1)于10mLTHF中的溶液中加入純凈的1.1當(dāng)量芐胺(2)連同480L(1當(dāng)量)冰醋酸和1.3當(dāng)量三乙酰氧基硼氫化鈉。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后將粗制產(chǎn)物混合物蒸發(fā)至接近干燥，用0.5NHC1酸化并用乙醚洗滌。通過INNaOH使含有粗制產(chǎn)物的水溶液為堿性，萃取到乙醚中并蒸干。將產(chǎn)物吸收在甲醇中，并通過制備性HPLC在以下條件下來純化使用Shimadzu制備性HPLC，使用甲醇/水(含有0.1%三氟乙酸緩沖液，PhenomenexLuna，C18，21mmXlOOmm，10iim柱，0-50XB的梯度(其中A=10%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/90%HPLC級(jí)水，以及B=90%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC級(jí)水)，流速為25mL/min，歷時(shí)10分鐘，然后保持5_10分鐘，得到經(jīng)氨基甲酸叔丁酯基團(tuán)保護(hù)的氨基托烷(aminotropane)(3)，其為油性固體(48_79%收率)。在Shimadzu分析性LC/MicromassPlatformLC(ESI+)(220nm)上使用如下一組條件來得到純化后LC/MS數(shù)據(jù)，所述條件為柱I(Phenomenex10ymC18，4.6X30mm)，溶劑系統(tǒng)I(0-100%B的梯度，其中A=10%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/90%HPLC級(jí)水，以及B=90%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC級(jí)水)，歷時(shí)2分鐘，然后保持1分鐘，流速為5mL/分鐘。向4mmo1氨基托烷(3)中加入4.8mL二氯乙烷(DCE)連同1.2mL三氟乙酸。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)粗制產(chǎn)物至接近干燥，然后用DCE稀釋并再次蒸發(fā)，得到氨基托烷TFA鹽(4)(定量收率)。中間體623-(芐基氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8_甲酸叔丁酯。^NMR(300MHz，CD30D)Sppm:1.42(s，9H)，1.61(d，J=14.64Hz，2H)，1.85-1.94(m，2H)，2.01(m，2H)，2.10-2.18(m，2H)，2.84-2.91(m，1H)，3.73(s，2H)，4.10(brs，2H)，7.20(m，1H)，667.24-7.32(m，4H)。LC/MS:m/z317.20(MH+)，Rf中間體63<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>N-芐基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-胺-2，2，2-三氟乙酸鹽。LC/MS:m/z217.11(MH+)，Rf:0.232分鐘，100%純度。中間體643-(芐基(甲基)氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8_甲酸叔丁酯？HNMR(300MHz，CD3OD)S卯m:1.41(s，9H)，1.61(m，2H)，1.90(m，2H)，2.00(m，2H)，2.10-2.18(m，2H)，2.33(s，3H)，2.86(m，1H)，3.75(s，2H)，4.10(brs，2H)，7.25(m，5H)。LC/MS:m/z331.23(MH+)，Rf:1.19分鐘，92.0%純度。中間體65N-芐基-N-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-胺-2，2，2-三氟乙酸鹽。LC/MS:m/z231.14(MH+)，Rf:0.260分鐘，99%純度。中間體663-(節(jié)基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)_8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷_8_甲酸叔丁酯。力NMR(300MHz，CD3OD)S卯m:1.40(s，9H)，1.59(d，J=14.64Hz，2H)，1.90(m，2H)，2.05(m，2H)，2.13(d，J=7.68Hz，2H)，2.25-2.40(m，8H)，2.89(m，3H)，3.73(s，2H)，4.10(brs，2H)，7.16-7.30(m，5H)。LC/MS:m/z388.21(MH+)，Rf:1.76分鐘，98.3%純度。中間體67H2N'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>NL芐基-N^(8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)-N2，N2-二甲基乙烷_1，2_二胺-2，2，2-三氟乙酸鹽。LC/MS:m/z288.21(MH+)，Rf:0.505分鐘，90%純度。中間體68—般程序在氮?dú)鈿夥障孪蚪?jīng)火焰干燥的lOOmLRBF中加入8.0mmo1(1.722克)8-芐基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮(1)于5mL無水THF中的溶液。將燒瓶冷卻至0t:，并將1.1當(dāng)量所需的鋰試劑緩慢滴加到上述THF溶液中。將混合物攪拌1小時(shí)，此時(shí)加入另外的1.1當(dāng)量鋰試劑。歷時(shí)2小時(shí)使燒瓶緩慢溫?zé)嶂潦覝?。然后將反?yīng)混合物冷卻至ot:并用冰水緩慢淬滅。將粗制產(chǎn)物蒸發(fā)至接近干燥，吸收在甲醇中并通過制備性HPLC在以下條件下來純化使用Shimadzu制備性HPLC，使用甲醇/水和0.1%三氟乙酸緩沖液，PhenomenexLuna，C18，21mmX100mm，10iim柱，0—50%B的梯度(其中A二10%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/90%HPLC級(jí)水，以及B=90%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC級(jí)水)，流速為25mL/min，歷時(shí)10分鐘，然后保持5_10分鐘，得到經(jīng)芐基保護(hù)的托品醇(tropanol)(2)，其為透明無色油狀物。在Shimadzu分析性LC/MicromassPlatformLC(ESI+)(220nm)上使用如下一組條件來得到純化后LC/MS數(shù)據(jù)，所述條件為柱I(Phenomenex10iimC18，4.6X30mm)，溶劑系統(tǒng)I(0-100%B的梯度，其中A=10%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/90%HPLC級(jí)水，以及B=90%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC級(jí)水)，歷時(shí)2分鐘，然后保持1分鐘，流速為5mL/分鐘。向在100mLRBF(配備有氫氣氣囊)中的托品醇(2)中加入10mL甲醇和催化量的10%鈀/炭。將不均勻的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后使粗制產(chǎn)物過濾通過硅藻土并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到托品醇(3)，其為無色油狀物。中間體698-節(jié)基-3-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-醇。NMR(300MHz，CD30D)S卯m:1.08(s，3H)，1.86(m，2H)，1.99(m，2H)，2.22(m，2H)，2.50(m，2H)，3.77(brs，2H)，4.11(s，2H)，7.40(m，5H)。LC/MS:m/z232.10(MH+)，Rf:0.58分鐘，98%純度。經(jīng)分離的收率(isolatedyield)為36%中間體703-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-醇。力NMR(300MHz，CD30D)Sppm:1.18(s，3H)，1.95(m，6H)，2.47(m，2H)，3.96(brs，2H)。91%收率。中間體718-節(jié)基-3-叔丁基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷_3_醇。力NMR(300MHz，CD30D)Sppm:0.81(s，9H)，1.75(d，J=15.37Hz，2H)，2.12(m，2H)，2.21(m，2H)，2.56(d，J=8.78Hz，2H)，3.82(brs，2H)，4.12(s，2H)，7.39—7.48(m，5H)。LC/MS:m/z274.19(MH")，Rf:0.99分鐘，98%純度。經(jīng)分離的收率為26%。中間體723-叔丁基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷_3_醇。力NMR(300MHz，CD3OD)S卯m:0.90(s，9H)，1.77(d，J=15.37Hz，2H)，1.92-2.06(m，2H)，2.19(dd，J=15.74，3.66Hz，3H)，2.44-2.56(m，2H)，4.03(brs，2H)。95%收率。中間體73—般程序在配備有Teflon內(nèi)襯螺紋帽的2打蘭(dram)小瓶中向0.lOmmol羧酸于lmL無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中加入0.3mmo1(3當(dāng)量)純凈的三乙胺和O.3,1(3當(dāng)量)2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，1，3，3，-四甲基4尿四氟硼酸鹽(TBTU)于1.OmL無水DMF中的溶液，然后加入0.2mmo1(2當(dāng)量)8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷于1.OmL無水DMF中的溶液。在室溫將反應(yīng)混合物在VWRVortex-Genie2混合器上震搖過夜。然后在SavantSpeedvac中減小反應(yīng)混合物的體積，將粗制產(chǎn)物吸收在1.2mL甲醇中，并在如下69條件下來純化，所述條件為使用Shimadzu制備性HPLC，使用甲醇/水和0.1%三氟乙酸緩沖液，PhenomenexLuna，C18，21mmX100mm，10iim柱，40-100%B的梯度(其中A二10%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/90%HPLC級(jí)水，以及B=90%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC級(jí)水)，流速為25mL/min，歷時(shí)10分鐘，然后保持5_10分鐘，得到8-氮雜二環(huán)_甲酰胺，其為黃色無定形固體(75%-80%收率)。在Shimadzu分析性LC/MicromassPlatformLC(ESI+)(220nm)上使用如下一組條件來得到純化后LC/MS數(shù)據(jù)，所述條件為柱I(Phenomenex10iimC18，4.6X30mm)，溶劑系統(tǒng)I(0-100%B的梯度，其中A=10%HPLC級(jí)甲醇/O.1X三氟乙酸/90XHPLC級(jí)水，以及B二90XHPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC級(jí)水)，歷時(shí)2分鐘，然后保持1分鐘，流速為5mL/分鐘。中間體74—般程序使用吲哚甲酸、商購的8-氮雜二環(huán)[3，2，1]辛烷-3-酮(2)和TBTU于DMF中的溶液在上述條件下來進(jìn)行可選擇的合成。之后使用先前描述的條件來對(duì)酮進(jìn)行還原氨化，得到環(huán)外胺(exocyclicamine)。中間體75—般程序向在50mLRBF(配備有氫氣氣囊)中的0.075mmo1節(jié)胺于5mL甲醇中的溶液中加入催化量的10%鈀/炭。將不均勻的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后用乙酸乙酯稀釋混合物并過濾通過硅藻土。硅藻土墊用乙酸乙酯洗滌，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將粗制產(chǎn)物蒸干。將粗制產(chǎn)物吸收在1.2mL甲醇中，并在如下條件下來純化，所述條件為使用Shimadzu—N\70制備性HPLC，使用甲醇/水和0.1%三氟乙酸緩沖液，PhenomenexLuna，C18，21mmX100mm，10iim柱，40-100%B的梯度(其中A=10%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/90%HPLC級(jí)水，以及B=90%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC級(jí)水)，流速為25mL/min，歷時(shí)10分鐘，然后保持5-10分鐘，得到脫芐基-3-氨基-托烷，其為黃色無定形固體(90%-95%收率)。在Shimadzu分析性LC/MicromassPlatformLC(ESI+)(220nm)上使用如下一組條件來得到純化后LC/MS數(shù)據(jù)，所述條件為柱I(Phenomenex10ymC18，4.6X30mm)，溶劑系統(tǒng)1(0-100%B的梯度，其中A=10%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/90%HPLC級(jí)水，以及B=90%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC級(jí)水)，歷時(shí)2分鐘，然后保持1分鐘，流速為5mL/分鐘。實(shí)施例18-環(huán)己基-N-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-la-((3_(哌啶_1_基)_8_氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5_甲酰胺.向攪拌的8-環(huán)己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲?；?-ll-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸(80mg，0.15mmo1)、3-(哌啶-1-基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷(56mg，0.29mmo1)和三乙胺(0.15mL)于DMF(1.5mL)中的溶液中加入HATU(83mg，0.22mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，用MeOH(l.5mL)稀釋并通過制備性HPLC(H20/CH3CN(含有10mMNH40Ac緩沖液))來純化，得到8-環(huán)己基-N-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-la-((3-(哌啶-1-基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l_a][2]苯并氮雜萆-5_甲酰胺(56mg，0.077mmol，53%)，其為白色固體。以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1:6混合物的形式存在。NMR(300MHz，DMS0-d6)S0.01-0.08(m，0.15H)，1.09-3.88(m，32.85H)，3.54(d，J=15.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.93—4.17(m，1H)，4.38—4.47(m，1H)，4.77(d，J=15.4Hz，0.15H)，5.12(d，J=15.4Hz，0.85H)，7.01(dd，J=8.8，2.6Hz，0.15H)，7.04(d，J=8.8，2.6Hz，0.85H)，7.ll(d，J=2.6Hz，0.85H)，7.18(d，J=2.6Hz，0.15H)，7.27(d，J=8.8Hz，1H)，7.63—7.75(m，2H)，8.lO(s，O.85H)，8.15(s，0.15H)。LCMS:m/e726(M-H)—，保留時(shí)間2.53分鐘，柱A，4分鐘梯度。實(shí)施例271<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>8-環(huán)己基-la-((3-(二甲基氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛_8_基)羰基)-N-((二甲基氨基)磺?；?-ll-甲氧基_1，13，2，1213-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l_a][2]苯并氮雜蕈-5-甲酰胺。NMR(500MHz，CD30D)Sppm:0.17(m，0.3H)，0.42(m，0.3H)，1.07(m，0.7H)，1.23-1.32(m，2.7H)，1.43(m，4H)，1.58(m，1H)，1.77(m，3H)，1.91-2.05(m，6H)，2.51-2.70(m，2H)，2.81(m，6H)，2.95(m，2H)，2.99(s，6H)，3.52(m，1H)，3.73-3.83(m，1H)，3.89(m，3H)，4.14-4.29(m，1H)，4.58(m，1H)，5.06(m，1H)，6.98(m，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.26(m，1H)，7.49-7.60(m，1H)，7.85-7.96(m，1.7H)，8.09(s，0.3H)。LC/MS:m/z688.33(MH+)，Rf:1.76分鐘，97.6%純度。實(shí)施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>la-((3-(節(jié)基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)_8_氮雜二環(huán)[3.2.1]辛_8_基)羰基)-8-環(huán)己基-N-((二甲基氨基)磺?；?-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺。力NMR(500MHz，CD30D)Sppm:0.09(m，0.25H)，0.81-0.96(m，1H)，1.15(t，J=7.01Hz，2H)，1.23(m，2H)，1.37(m，3H)，1.50(m，1.75H)，1.57(m，1H)，1.72(m，3H)，1.92(m，6H)，2.59(m，6H)，2.77(m，2H)，2.92(m，6H)，2.94(m，1H)，3.09(m，2H)，3.18(m，1H)，3.27(m，1H)，3.55(m，1H)，3.69-3.75(m，1H)，3.81(m，3H)，4.01—4.10(m，1H)，4.26(m，1H)，4.45(m，1H)，5.05(d，J=15.26，1H)，6.92(m，1H)，7.00-7.06(m，1H)，7.11(m，1H)，7.20-7.29(m，5H)，7.37-7.53(m，1H)，7.80-7.89(m，1.75H)，8.02(s，0.25H)。LC/MS:m/z822.34(MH")，Rf:1.92分鐘，96.3%純度。實(shí)施例4h-((3-(芐基氨基)-8—氮雜二環(huán)[3.2.!]辛-8-基)羰基)-8-環(huán)己基-N-((二甲基氨基)磺酰基)-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5-甲酰胺。'HNMR(500MHz，CD30D)Sppm:0.24(m，0.25H)，0.99(m，1H)，1.18(m，3H)，1.37(m，4.75H)，1.52(m，2H)，1.72(m，3H)，1.93(m，6H)，2.36—2.52(m，2H)，2.78(m，1H)，2.91(s，6H)，3.04(m，1H)，3.52(m，1H)，3.82(m，3H)，4.07(m，1H)，4.23(m，1H)，4.45(m，1H)，5.00(m，1H)，6.96(m，1H)，7.12(m，1H)，7.23(m，1H)，7.38(m，5H)，7.50(m，1H)，7.82(m，1.75H)，8.Ol(s，O.25H)。LC/MS:m/z750.35(MH+)，Rf:1.85分鐘，98.2%純度。實(shí)施例5la-((3-(節(jié)基(甲基)氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-8-環(huán)己73基-N-((二甲基氨基)磺?；?-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l_a][2]苯并氮雜蕈-5-甲酰胺。力NMR(500MHz，CD30D)S卯m:0.22(m，0.25H)，1.26(m，4H)，1.42(m，4H)，1.59(m，1.75H)，1.76(m，4H)，2.01(m，7H)，2.62(m，4H)，2.82(m，1H)，2.94(s，6H)，3.59(m，1H)，3.79(m，1H)，3.86(m，3H)，4.16(m，1H)，4.44(m，1H)，4.61(m，1H)，5.10(m，1H)，6.82(m，1H)，6.96(m，1H)，7.11(m，1H)，7.27(m，5H)，7.40(m，1H)，7.70(m，1.75H)，7.91(s，0.25H)。LC/MS:m/z764.21(MH+)，Rf:1.86分鐘，98.4%純度。實(shí)施例6外消旋-(laR，12bS)_8_環(huán)己基_N_((二甲基氨基)磺?；?-la-((3_羥基_3_甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺。力NMR(500MHz，CD30D)S卯m:-()03(m，0.25H)，0.10(m，0.25H)，0.71(m，0.75H)，0.93(m，1H)，1.07(m，0.75H)，1.15-1.31(m，3H)，1.33-1.45(m，3H)，1.53-1.60(m，3H)，1.66(m，1H)，1.77(m，3H)，1.93(m，2H)，1.98(s，3H)，2.06(m，2H)，2.56—2.79(m，1H)，2.98(m，6H)，3.51(m，1H)，3.87—3.96(m，3H)，4.07-4.18(m，1H)，4.30-4.37(m，1H)，4.59—4.77(m，1H)，5.09(m，1H)，6.99(m，1H)，7.11—7.20(m，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.51-7.60(m，1H)，7.84(m，1H)，7.91(s，0.75H)，8.08(s，0.25H)。LC/MS:m/z675.21(MH+)，Rf:2.04分鐘，100%純度。實(shí)施例7(laR，12bS)-8-環(huán)己基-N-((二甲基氨基)磺?；?-la-((3-羥基_3_甲基_8_氮74<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5-甲酰胺。丄HNMR(500MHz，CD30D)Sppm:-()03(m，0.25H)，0.08(m，0.25H)，0.72(m，0.75H)，0.93(m，1H)，1.07(m，0.75H)，1.15(m，1H)，1.24(m，1H)，1.31(m，1H)，1.36-1.45(m，3H)，1.53—1.60(m，3H)，1.66(m，1H)，1.77(m，3H)，1.93(m，2H)，1.98(s，3H)，2.06(m，2H)，2.56—2.79(m，1H)，2.98(m，6H)，3.51(m，1H)，3.87(m，3H)，4.07—4.18(m，1H)，4.30-4.37(m，1H)，4.59—4.77(m，1H)，5.03(m，1H)，6.97(m，1H)，7.12—7.16(m，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.84(m，1H)，7.88(s，0.75H)，8.07(s，0.25H)。LC/MS:m/z675.18(MH+)，Rf:2.03分鐘，97.3%純度。實(shí)施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>8-環(huán)己基-N-((二甲基氨基)磺?；?-la-((3-羥基-3-叔丁基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺。力NMR(500MHz，CD30D)Sppm:-()38(m，0.25H)，0.13(m，0.25H)，0.69-0.95(m，9H)，1.06(m，1H)，1.28(m，3.75H)，1.42(m，3.75H)，1.55(m，1H)，1.70(m，1H)，1.77(m，2H)，1.93(m，2H)，2.05(m，2H)，2.19—2.41(m，2H)，2.58—2.80(m，1H)，2.98(m，6H)，3.52(m，1H)，3.57(m，1H)，3.87(m，3H)，4.01—4.14(m，1H)，4.41—4.56(m，1H)，4.77(m，1H)，5.01-5.14(m，1H)，6.98(m，1H)，7.09—7.31(m，2H)，7.49—7.60(m，1H)，7.82—7.90(m，1.75H)，8.07(s，0.25H)。LC/MS:m/z717.09(MH+)，Rf:2.18分鐘，96.3%純度。實(shí)施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>8-環(huán)己基-la-((3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)_8_氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-N-((二甲基氨基)磺酰基)-ll-甲氧基-1，1&，2，1213-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5-甲酰胺。力NMR(500MHz，CD30D)S卯m:1.18(t，J=5.50Hz，2H)，1.23(m，2H)，1.41(m，3H)，1.68(m，2H)，1.78(m，3H)，1.87(m，1H)，1.97(m，3H)，2.06(m，1H)，2.31(m，1H)，2.42(m，1H)，2.52(m，1H)，2.66(s，6H)，2.84(s，6H)，2.91(m，1H)，3.22(m，4H)，3.36(m，1H)，3.38—3.44(m，1H)，3.48(m，1H)，3.88(s，3H)，4.44(m，1H)，4.60(m，1H)，4.77(m，1H)，7.05(dd，J=8.55，2.44Hz，1H)，7.12—7.19(m，1H)，7.27(d，J=8.55Hz，1H)，7.74(d，J=8.85Hz，1H)，7.83(d，J=8.85Hz，1H)，8.10(s，1H)。LC/MS:m/z731.30(MH+)，Rf:1.72分鐘，95.2%純度。實(shí)施例108-環(huán)己基-N-((二甲基氨基)磺酰基)-la-((3-(乙基氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5-甲酰胺。力NMR(500MHz，CD30D)Sppm:0.17(m，0.25H)，1.29(m，6H)，1.47(m，5H)，1.64(m，1.75H)，1.82(m，3H)，1.97—2.19(m，5H)，2.38—2.51(m，1H)，2.68(m，2H)，2.88(m，1H)，3.02(m，6H)，3.09(m，1H)，3.25(m，1H)，3.66(m，1H)，3.91(m，3H)，4.19(m，1H)，4.57(m，1H)，5.12(m，1H)，7.03-7.15(m，1H)，7.20(m，1H)，7.34(m，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.94(m，1.75H)，8.lO(s，O.25H)。LC/MS:m/z688.23(MH")，Rf:1.79分鐘，98.7%純度。實(shí)施例118-環(huán)己基-N-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-la-((3-(異丙基氨基)_8_氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l_a][2]苯并氮雜蕈-5-甲酰胺。'HNMR(500MHz，CD30D)Sppm:0.13(m，0.25H)，1.21(m，9H)，1.33-1.45(m，4H)，1.55(m，1.75H)，1.75(m，3H)，1.89—2.06(m，6H)，2.33(m，1H)，2.47(m，1H)，2.60(m，1H)，2.79(m，1H)，2.94(m，6H)，3.11(m，1H)，3.33(m，1H)，3.57(m，1H)，3.84(m，3H)，4.15(m，1H)，4.52(m，1H)，5.06(m，1H)，6.97(m，1H)，7.10—7.16(m，1H)，7.27(m，1H)，7.52(m，1H)，7.85(m，1.75H)，8.03(s，0.25H)。LC/MS:m/z702.15(MH")，Rf:1.78分鐘，95.6%純度。實(shí)施例12外消旋-(laR，12bS)-8-環(huán)己基-la-((3-((環(huán)丙基甲基)氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-N-((二甲基氨基)磺?；?-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5-甲酰胺將環(huán)丙基甲基氨基_5-甲酉先胺(cyclopropylmethylamino-5-carboxamide)(1)吸收在1.2mL乙腈中，并在如下條件下來純化，所述條件為使用Shimadzu制備性HPLC，使用乙月青/水和0.lX乙酸銨緩沖液，XbridgePREP0BD，C18，30mmX100mm，5iim柱，30-100%B的梯度(其中A二10XHPLC級(jí)乙腈/0.1X乙酸銨/90XHPLC級(jí)水，以及B=90%HPLC級(jí)乙77腈/0.1%乙酸銨/10%HPLC級(jí)水)，流速為40mL/min，歷時(shí)10分鐘，然后保持10分鐘，得到異構(gòu)體A和B。在Shimadzu分析性LC/MicromassPlatformLC(ESI+)(220nm)上使用如下一組條件來得到純化后LC/MS數(shù)據(jù)，所述條件為柱I(Phenomenex10ymC18，4.6X30mm)，溶劑系統(tǒng)1(0-100%B的梯度，其中A=10%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/90%HPLC級(jí)水，以及B=90%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC級(jí)水)，歷時(shí)2分鐘，然后保持1分鐘，流速為5mL/分鐘。異構(gòu)體A,HNMR(500MHz，CD30D)Sppm:0.36(m，2H)，0.64(m，2H)，0.95(m，1H)，1.11(m，1H)，1.24(m，1H)，1.32(m，2H)，1.46(m，5H)，1.65(m，1H)，1.80(m，3H)，1.91-1.98(m，2H)，2.03(m，1H)，2.14(m，2H)，2.36(m，1H)，2.47(m，1H)，2.64(m，1H)，2.81(m，1H)，2.84-2.93(m，6H)，2.98(m，1H)，3.58(m，1H)，3.86—3.91(m，3H)，4.17(m，1H)，4.46-4.58(m，1H)，4.80(m，1H)，4.92(m，1H)，5.12(m，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.29(m，1H)，7.65(d，J=8.55Hz，1H)，7.75-7.84(m，1H)，8.01(s，1H)。LC/MS:m/z714.33(MH+)，Rf:1.82分鐘，99.0%純度。異構(gòu)體B,HNMR(500MHz，CD30D)Sppm:0.38(m，1H)，0.49(m，1H)，0.67(m，2H)，0.86(m，1H)，0.93(m，1H)，1.11(m，2H)，1.24(m，2H)，1.42(m，2H)，1.65(m，7H)，1.80(m，1H)，1.91—1.98(m，2H)，2.29(m，3H)，2.48(m，1H)，2.67(m，3H)，2.81(m，6H)，3.43(m，1H)，3.69(m，1H)，3.84(m，3H)，4.35—4.50(m，3H)，6.97(m，1H)，7.07(m，1H)，7.13(m，1H)，7.61(m，1H)，7.87(m，1H)，7.95(s，1H)。LC/MS:m/z714.34(MH+)，Rf:1.81分鐘，98.3%純度。實(shí)施例13HN—外消旋-(laR，12bS)_8_環(huán)己基_N_((二甲基氨基)磺?；?_11_甲氧基-la-((3-(甲基氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-1，la，2，12b_四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺將3-甲基氨基-5-甲酰胺(3-methylamino-5-carboxamide)(1)吸收在1.2mL乙腈中，并在如下條件下來純化，所述條件為使用Shimadzu制備性HPLC，使用乙腈/水和0.lX乙酸銨緩沖液，XbridgePREP0BD，C18，30mmX100mm，5iim柱，30-100%B的梯度(其中A二10%HPLC級(jí)乙腈/0.1X乙酸銨/90XHPLC級(jí)水，以及B二90XHPLC級(jí)乙腈/0.1%乙酸銨/10%HPLC級(jí)水)，流速為40mL/min，歷時(shí)10分鐘，然后保持10分鐘，得到異構(gòu)體A和B。在Shimadzu分析性LC/MicromassPlatformLC(ESI+)(220nm)上使用如下一組條件來得到純化后LC/MS數(shù)據(jù)，所述條件為柱I(Phenomenex10ymC18，4.6X30mm)，溶劑系統(tǒng)1(0-100%B的梯度，其中A=10%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/90%HPLC級(jí)水，以及78B=90%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC級(jí)水)，歷時(shí)2分鐘，然后保持1分鐘，流速為5mL/分鐘。異構(gòu)體A,HNMR(500MHz，CD30D)Sppm:1.22(m，1H)，1.30(m，1H)，1.46(m，5H)，1.67(m，1H)，1.78(m，4H)，1.89(m，2H)，2.01(m，1H)，2.10—2.19(m，1H)，2.28(m，1H)，2.44(m，1H)，2.62(m，3H)，2.84(m，6H)，2.96(m，1H)，3.58(d，J=14.34Hz，1H)，3.86(m，3H)，4.42-4.56(m，1H)，5.09(d，J=16.48Hz，1H)，6.93-7.03(m，1H)，7.19(m，1H)，7.30(m，1H)，7.69(d，J=8.54Hz，1H)，7.82(m，1H)，8.07(s，1H)。LC/MS:m/z674.24(MH+)，Rf:1.79分鐘，98X純度。異構(gòu)體B:1HNMR(500MHz，CD30D)Sppm:0.89(m，1H)，0.98(m，1H)，1.11(m，1H)，1.18(m，1H)，1.31(m，2H)，1.48(m，1H)，1.59(m，1H)，1.69(m，4H)，1.89(s，3H)，2.01(m，2H)，2.27(m，1H)，2.30(m，1H)，2.49(m，1H)，2.72(m，1H)，2.86(m，6H)，3.59(m，1H)，3.69(m，1H)，3.90(s，3H)，4.35-4.41(m，2H)，7.03(s，lH)，7.12—7.18(m，2H)，7.67(d，J=8.54Hz，1H)，7.90(d，J=8.54Hz，1H)，7.96(s，1H)。LC/MS:m/z674.23(MH+)，Rf:1.78分鐘，98%純度。實(shí)施例14(+/-)-8-環(huán)己基-^(4_甲基哌嗪-1-基磺?；?_1，1￡1，2，1213-四氫_11_甲氧基-la-(7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺.通過制備性HPLC對(duì)化合物進(jìn)行純化，并分離為單TFA鹽形式，其為米色固體。LC/MS:保留時(shí)間2.875min;m/e686(MH+)。通過以下^NMR觀察到化合物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在，所述^NMR為力NMR(400MHz，氯仿-D):S卯m0.25-0.34(m，1H)，1.08-1.30(m，3H)，1.30-1.46(m，3H)，1.45-1.69(m，4H)，1.69-1.87(m，3H)，1.85-2.15(m，4H)，2.23-2.36(m，1H)，2.47-2.60(m，1H)，2.76-2.90(m，4H)，2.90-3.14(m，3H)，3.45-3.75(m，5H)，3.85—3.93(m，3H)，4.01—4.24(m，2H)，4.30-4.47(m，1H)，4.70-4.81(m，1H)，5.11-5.24(m，1H)，6.91-7.02(m，1H)，7.07-7.15(m，1H)，7.26-7.35(m，1H)，7.53-7.63(m，1H)，7.83-7.89(m，1H)，7.89-7.98(m，1H)。實(shí)施例1579<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>(+/-)-8-環(huán)己基_^(&N-二甲基氨磺?；?-l，la，2，12b-四氫_11_甲氧基-la-(7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺.通過制備性HPLC對(duì)化合物進(jìn)行純化并分離為米色固體。LC/MS:保留時(shí)間2.113分鐘；m/e631(MH+)。通過以下111NMR觀察到化合物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在，所述'HNMR為111NMR(400MHz，氯仿-D):Sppm1.13-1.21(m，2H)，1.21-1.31(m，3H)，1.33-1.47(m，3H)，1.50-1.66(m，3H)，1.72-1.84(m，J=10.32，10.32Hz，3H)，1.88-2.15(m，4H)，2.29-2.37(m，1H)，2.51-2.60(m，J=9.06Hz，1H)，2.74-2.88(m，1H)，2.92-3.02(m，1H)，3.03-3.08(m，6H)，3.55-3.61(m，J=15.36Hz，1H)，3.87-3.91(m，3H)，4.14-4.21(m，J=14.60Hz，1H)，4.77(d，J=14.60Hz，1H)，5.17-5.24(m，J=15.11Hz，lH)，6.91-7.01(m，2H)，7.27-7.32(m，J=8.56Hz，1H)，7.46-7.57(m，J=3.78Hz，lH)，7.83-7.99(m，2H)，9.16(s，1H)。實(shí)施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>(+/-)-8-環(huán)己基_^(&N-二甲基氨磺?；?-l，la，2，12b-四氫_11_甲氧基-la-(3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羰基)環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5_甲酰胺.通過制備性HPLC對(duì)化合物進(jìn)行純化并分離為米色固體。LC/MS:保留時(shí)間3.951分鐘；m/e647(MH+)。通過以下111NMR觀察到化合物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在，所述'HNMR為111NMR(400MHz，氯仿-D):S卯m0.91-1.07(m，1H)，1.10-1.62(m，7H)，1.69-1.85(m，J=10.83Hz，2H)，1.85-2.25(m，5H)，2.52-2.70(m，1H)，2.70-3.12(m，6H)，3.15-3.53(m，3H)，3.61(d，J=15.36Hz，1H)，3.65-3.74(m，1H)，3.84-3.94(m，2H)，4.05-4.17(m，1H)，4.32—4.45(m，1H)，4.76(d，J=14.60Hz，1H)，5.18(d，J=15.11Hz，1H)，5.31-5.57(m，2H)，6.90-7.14(m，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.45-7.60(m，J=8.56，1.26Hz，1H)，7.82-8.02(m，2H)，9.10-9.30(m，1H)。實(shí)施例17(+/-)-8-環(huán)己基_^(&N-二甲基氨磺?；?-l，la，2，12b-四氫_11_甲氧基-la-(3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羰基)環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5_甲酰胺.通過制備性HPLC對(duì)化合物進(jìn)行純化并分離為米色固體。LC/MS:保留時(shí)間2.002分鐘；m/e659(MH+)。通過以下111NMR觀察到化合物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在，所述'HNMR為111NMR(500MHz，氯仿-D):S卯m1.13-1.62(m，6H)，1.69-1.86(m，J=10.68Hz，2H)，1.86-2.27(m，6H)，2.30-2.59(m，J=9.92，6.26Hz，2H)，2.59-2.72(m，J=9.31，5.34Hz，1H)，2.71-3.00(m，3H)，2.99—3.09(m，6H)，3.45—3.54(m，1H)，3.60-3.71(m，J=15.26Hz，1H)，3.84-3.93(m，3H)，4.12-4.26(m，J=14.95Hz，1H)，4.72-4.88(m，J=14.34Hz，1H)，5.04-5.37(m，2H)，6.90-7.15(m，2H)，7.27-7.35(m，1H)，7.43-7.56(m，1H)，7.82-8.02(m，2H)，8.99-9.21(m，1H)。實(shí)施例18將酸(60.lmg，O.11,1)和8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷(18mg，0.12,1)、二異丙基乙基胺(0.10mL)禾PTBTU(53mg，0.17,1)于DMF(1.0mL)中的溶液在22。C攪拌18小時(shí)，并通過制備性HPLC來純化，得到標(biāo)題化合物，其為黃色固體(40mg，56%)。ESI-MSm/z647(MH+)。'HNMR(500MHz，MeOD)S1.18—2.21(m，16H)2.81—2.93(m，1H)2.96—3.01(m，1H)3.02-3.06(m，6H)3.23-3.31(m，1H)3.36-3.74(m，4H)3.89-3.94(m，3H)4.12-4.46(m，812H)5.04-5.21(m，1H)6.99—7.05(m，1H)7.13—7.25(m，1H)7.28—7.38(m，1H)7.56—7.66(m，1H)7.86-7.94(m，1H)7.95-8.16(m，1H)。除非另有說明，以下一般操作屬于以下實(shí)驗(yàn)操作。使酸(0.055毫摩爾，1當(dāng)量)溶于無水DMF中，接著加入HATU(O.083毫摩爾，1.5當(dāng)量)與DIPEA(O.083毫摩爾，1.5當(dāng)量)。將溶液攪拌2分鐘，并在室溫加到預(yù)稱重的胺(0.083毫摩爾，1.5當(dāng)量)中。將混合物攪拌14小時(shí)，并通過制備性HPLC來純化。HPLC梯度方法方法A:柱AgilentSBCN4.6X100毫米3.5微米；流動(dòng)相水-lOmMNH4OH_ACN(乙腈)；方法B:柱PhenomenexGemini4.6X100毫米5微米C18;流動(dòng)相水-10mMNH4OH_ACN;方法C:柱Watersx-BidgeC18150X4.6毫米5微米；流動(dòng)相水-lOmMNH4OH_ACN;方法D:柱WatersXbridge2.1X50毫米5微米C18;流動(dòng)相水-10mMNH40H-ACN。<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>O、乂/"Y""、NH2向配備有攪拌棒的250毫升RBF(圓底燒瓶)中加入溴環(huán)丁烷(3.49毫升，37.0毫摩爾)與70毫升乙醚。使燒瓶冷卻至-78t:(丙酮/干冰浴)。然后經(jīng)由注射器向此溶液中加入2.0當(dāng)量濃度為1.7M的叔丁基鋰溶液(43.6毫升，74.1毫摩爾)。將混合物攪拌60分鐘，接著在-78°〇經(jīng)由套管加到含有硫酰氯(6.00毫升，74.1毫摩爾)的30毫升乙醚溶液的500毫升燒瓶中。使懸浮液溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將白色混合物以40毫升乙醚稀釋，過濾，并靜置。借助干冰/異丙醇浴，使配備有攪拌棒及裝有無水THF(10毫升)的3頸500毫升RBF冷卻至_65°C，并將氣態(tài)氨緩慢噴射到燒瓶中。然后經(jīng)由注射器滴加先前合成的環(huán)丁基磺酰氯(5.2克，33.6毫摩爾)(粗制混合物在約200毫升的乙醚/THF中)。使氨氣噴射再繼續(xù)5分鐘。使混合物在-65t:保持4小時(shí)，接著使其緩慢溫?zé)嶂潦覝?。過濾反應(yīng)混合物，并以100毫升THF洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到2.1克所要的磺酰胺(46%產(chǎn)率)，其為淡黃色油性固體。力NMR(500MHz，DMS0-D6):S卯m1.81-1.89(m，2H)，2.16-2.22(m，2H)，2.23-2.31(m，2H)，3.66-3.74(m，1H)，6.68(s，2H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>力NMR(500MHz，DMS0-D6):Sppm0.94(m，3H)，1.20(m，3H)，1.30—1.45(m，1H)，1.90(m，1H)，2.76(m，1H)，6.59(s，2H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>力NMR(500MHz，DMS0-D6):Sppm1.02(d，J=6.95Hz，6H)，2.11(m，1H)，2.86(d，J=6.22Hz，2H)，6.71(s，2H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>^NMR(500MHz，DMS0-D6):Sppm1.51—1.66(m，4H)，1.86(m，4H)，3.37(m，1H)，6.65(s，2H)。力NMR(500MHz，DMS0-D6)力NMR(500MHz，DMS0-D6)O,F'S、、oSppm4.24(m，2H)，7.46(s，2H)0-S—NH20Sppm2.70(m，2H)3.20(m，2H)，7.01(s，2H)力NMR(500MHz，DMS0-D6):S卯m1.07-1.17(m，1H)，1.22-1.38(m，4H)，1.62(m，1H)，1.78(m，2H)，2.05(m，2H)，2.68—2.77(m，1H)，6.57(s，2H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>力NMR(300MHz，DMS0-D6):Sppm1.22(d，J=6.59Hz，6H)，3.00(m，1H)，6.59(s，2H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>10-((仲丁基磺?；?氨甲?；?-13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-噴哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-e-甲酸甲酯.向100毫升圓底燒瓶(RBF)中加入羧酸丄(575毫克，1.291毫摩爾)與l，l'_羰基二咪唑(460毫克，2.84毫摩爾)在THF(15毫升)中的溶液，得到黃色溶液。將混合物在室溫及氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，然后在油浴中加熱至7(TC并保持90分鐘。使混合物冷卻，并加入仲丁基磺酰胺(921毫克，6.71毫摩爾)在4毫升THF中的溶液連同純凈的DBU(O.389毫升，2.58毫摩爾)。將RBF放回到油浴中，并在7(TC加熱過夜。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，以100毫升DCM稀釋，以IOO毫升O.5MHC1洗滌3次，接著以100毫升1120洗滌，及最后以飽和NaCl洗滌。使有機(jī)混合物以MgS04干燥，過濾，及濃縮，得到713毫克所要的?；酋０穅，其為黃色固體(96%產(chǎn)率)，將其置于真空下過夜。在配備有Phenomenex-Luna10ii，C18，4.6X30毫米柱的ShimadzuLC-10AS液相色譜上記錄LC數(shù)據(jù)，使用檢測器波長為220納米的SPD-10AVUV-Vis檢測器。使用以下洗脫條件流速為5毫升/分鐘，梯度為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度時(shí)間為2分鐘，保持時(shí)間為1分鐘，及分析時(shí)間為3分鐘，其中溶劑A為10%Me0H/90%H20/0.1%三氟乙酸，而溶劑B為10%H20/90%Me0H/0.1%三氟乙酸。使用MicromassPlatform用于LC以電噴霧模式來確定MS數(shù)據(jù)。NMR(500MHz，CD30D):S卯m0.84-0.92(m，3H)，1.03(t，J=7.32Hz，3H)，1.23(m，1H)，1.28-1.44(m，7H)，1.58(m，1H)，1.72(m，2H)，1.85(m，1H)，1.95—2.07(m，3H)，2.17(m，1H)，2.78(m，1H)，3.69(m，2H)，3.83—3.91(m，3H)，7.02(s，1H)，7.11(m，1H)，7.47(d，J=7.63Hz，1H)，7.74(m，3H)，8.25(s，1H)。LC/MS:m/z565.22，Rf:2.192分鐘，97.5%純度。5-((仲丁基磺?；?氨甲?；?-S-環(huán)己基-ll-甲氧基-l，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯.在室溫向在100毫升RBF中的63.1毫克95%NaH在5毫升無水DMF中的溶液中加入629毫克碘化三甲基氧化锍。將混合物在室溫及氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。經(jīng)由注射器加入中間體9的溶液(在7毫升DMF中)，并將反應(yīng)混合物攪拌15-20分鐘。使反應(yīng)混合物以冰浴快速冷卻至Ot:，加入1毫升1MHC1，接著加入60毫升冰水。將不均勻的混合物攪拌30分鐘。過濾混合物，并以冰水洗滌黃色固體。將固體吸收在2X甲醇/DCM中，并使用BiotageHorizonMPLC(使用40+M柱以及2%甲醇/DCM至10%甲醇/DCM的溶劑梯度)來純化。蒸發(fā)溶劑后，得到450毫克(62%產(chǎn)率)化合物，其為黃色固體。在配備有Phenomenex-Luna10ii，C18，4.6X30毫米柱的ShimadzuLC-10AS液相色譜上記錄LC數(shù)據(jù)，使用檢測器波長為220納米的SPD-10AVUV-Vis檢測器。使用以下洗脫條件流速為5毫升/分鐘，梯度為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度時(shí)間為2分鐘，保持時(shí)間為1分鐘，及分析時(shí)間為3分鐘，其中溶劑A為10%MeOH/90%H20/0.1X三氟乙酸，而溶劑B為10%H20/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。使用MicromassPlatform用于LC以電噴霧模式來確定MS數(shù)據(jù)。丄HNMR(300MHz，CD30D):S卯m0.19(m，0.35H)，1.03-1.14(m，3H)，1.19-1.34(m，2.65H)，1.43(m，5H)，1.55-1.66(m，2H)，1.74(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，1.99-2.14(m，3H)，2.64-2.95(m，2H)，3.35(d，J=15.00Hz，0.65H)，3.48(m，2H)，3.67-3.81(m，2H)，3.85(s，3H)，3.90-3.98(m，0.35H)，5.17(m，0.35H)，5.36(m，0.65H)，6.91—6.98(m，1H)，7.09(m，0.35H)，7.16(m，0.65H)，7.19-7.27(m，1H)，7.52-7.65(m，1H)，7.83(m，1H)，8.09(s，0.35H)，8.29(s，0.65H)。LC/MS:m/z579.31，Rf:2.167分鐘，95.2%純度。8-環(huán)己基-5-((環(huán)己基磺酰基)氨甲?；?-ll-甲氧基-l，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-la(2H)-甲酸甲酯？HNMR(300MHz，CD30D):S卯m0.23(m，0.35H)，1.14-1.53(m，10H)，1.60-1.79(m，3H)，1.91(m，3H)，2.09(m，1.65H)，2.18(m，3H)，2.81-2.98(m，3H)，3.41—3.46(m，0.65H)，3.50(m，2H)，3.71—3.79(m，2H)，3.88(s，3H)，3.99-4.04(m，0.35H)，5.25(m，0.35H)，5.45(m，0.65H)，6.97—7.02(m，1H)，7.13(m，0.35H)，7.21(m，0.65H)，7.26—7.32(m，1H)，7.55—7.65(m，1H)，7.85—7.92(m，1H)，8.11(s，0.35H)，8.32(s，0.65H)。LC/MS:m/z605.42，Rf:2.223分鐘，99.2%純度。8-環(huán)己基-5_((環(huán)戊基磺?；?氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯？HNMR(300MHz，CD30D):S卯m0.23(m，0.35H)，1.27(m，2.65H)，1.39(m，2H)，1.60-1.79(m，7H)，1.91-2.19(m，8H)，2.67—2.97(m，2H)，3.47(m，0.65H)，3.50(m，3H)，3.78-3.87(m，3H)，4.10(m，0.35H)，4.29(m，1H)，5.22(m，0.35H)，5.43(m，0.65H)，6.98-7.02(m，1H)，7.14(m，0.35H)，7.21(m，0.65H)，7.26-7.32(m，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.85—7.91(m，1H)，8.lO(s，O.35H)，8.32(s，0.65H)。LC/MS:m/z591.33，Rf:2.200分鐘，100%純度。S-環(huán)己基-ll-甲氧基-5-(((3，3，3-三氟丙基)磺?；?氨甲?；?_1，12b_二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(ffl)-甲酸甲酯。^NMRC300MHz，CD30D):Sppm0.19(m，0.35H)，1.25(m，1.65H)，1.41(m，2H)，1.65(m，1H)，1.76(m，2H)，1.94(m，2H)，2.04(m，1H)，2.61-2.84(m，6H)，2.88-2.96(m，1H)，3.35-3.40(m，0.65H)，3.48(m，2H)，3.80(m，2H)，3.86(m，3H)，3.89—3.98(m，0.35H)，5.18(m，0.35H)，5.38(m，0.65H)，6.96-7.01(m，1H)，7.13(m，0.35H)，7.20(m，0.65H)，7.24-7.30(m，1H)，7.58-7.69(m，1H)，7.84-7.90(m，1H)，8.13(s，0.35H)，8.34(s，0.65H)。LC/MS:m/z619.32，Rf:2.188分鐘，99.5%純度。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>8-環(huán)己基-11_甲氧基-5-(((2，2，2-三氟乙基)磺?；?氨甲?；?_1，12b_二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯。^NMR(300MHz，CD30D):Sppm0.13(m，0.35H)，1.18(m，1.65H)，1.38(m，2H)，1.57—1.62(m，2H)，1.73(m，2H)，1.87(m，2H)，1.96-2.05(m，1H)，2.60-2.90(m，1.35H)，3.17-3.22(m，0.65H)，3.45(m，2H)，3.74(m，1H)，3.84(m，2H)，4.04—4.10(m，3H)，4.38—4.53(m，2H)，5.06(m，0.35H)，5.18(m，0.65H)，6.90-6.96(m，1H)，7.06(m，0.35H)，7.13(m，0.65H)，7.16—7.22(m，1H)，7.63(m，0.65H)，7.70-7.80(m，1.35H)，8.14(s，0.35H)，8.33(s，0.65H)。LC/MS:m/z605.29，Rf:2.178分鐘，96.5%純度。8-環(huán)己基-5-((異丁基磺酰基)氨甲?；?-ll-甲氧基-l，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸甲酯？HNMR(300MHz，CD30D):S卯m0.17(m，0.35H)，1.09(m，6H)，1.22(m，1.65H)，1.38(m，2H)，1.49-1.60(m，1H)，1.73(m，2H)，1.87(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，2.15-2.39(m，1H)，2.61-2.87(m，2H)，2.96(d，J=6.22Hz，2H)，3.19(m，2H)，3.43(m，2H)，3.70(m，2H)，3.84(m，2H)，5.06-5.11(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)，7.05-7.11(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.67-782(m，2H)，8.20(s，0.35H)，8.39(s，0.65H)。LC/MS:m/z579.30，Rf:2.190分鐘，96.2%純度。將式I酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)酰胺的一般操作向100毫升圓底燒瓶中加入1N氫氧化鈉(3當(dāng)量，l.583毫升，1.583毫摩爾)與橋接的酯(bridgedester)丄(l當(dāng)量，O.528毫摩爾)在甲醇(4.00毫升)與THF(4.00毫升)中的溶液，得到黃色溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。接著加入3當(dāng)量1NHCl，將產(chǎn)物以乙酸乙酯稀釋，然后萃取，以鹽水洗滌，并以MgS(^干燥。過濾，接著蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，得到羧酸^(接近定量產(chǎn)率)。在配備有TeflonTM內(nèi)襯螺紋帽的2打蘭(dram)小瓶中向0.10毫摩爾羧酸2在1毫升無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中加入0.3毫摩爾(3當(dāng)量)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基鑠四氟硼酸鹽(TBTU)在1.0毫升無水DMF中的溶液，接著加入0.2毫摩爾(2當(dāng)量)胺2在1.0毫升無水DMF與0.4毫摩爾潔凈的N，N-二異丙基乙胺中的溶液。在室溫使反應(yīng)混合物在88VWRVortex-Genie2混合器上振蕩過夜。然后，在SavantSpeedvac中減小反應(yīng)混合物的體積，并將粗產(chǎn)物吸收在1.2毫升甲醇中，且通過Shimadzu制備性HPLC使用以下條件來純化甲醇/水及0.lX三氟乙酸緩沖劑，PhenomenexLuna，C18，30毫米X100毫米，10微米柱，40-100%B的梯度，40毫升/分鐘的流速，歷時(shí)10分鐘，及保持5-10分鐘，得到甲酰胺4，其為黃色無定形固體(65%-70%產(chǎn)率)。純化后的LC/MS數(shù)據(jù)在Shimadzu分析性LC/MicromassPlatformLC(ESI+)(220納米)上使用下組條件來得到柱I(Phenomenex10微米C18，4.6X30毫米)，溶劑系統(tǒng)1(0-100%B的梯度，其中B=90%HPLC級(jí)甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC級(jí)水)，歷時(shí)2分鐘，及保持1分鐘，流速為5毫升/分鐘。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>la-((3-(芐基(甲基)氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛_8_基)羰基)-8-環(huán)己基-N-(異丙基磺?；?-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5_甲酰胺.將芐基甲基氨基托烷1吸收在1.5mL乙腈中并在如下條件下進(jìn)行純化，所述條件為使用Shimadzu制備性HPLC，使用乙腈/水禾口10mM乙酸銨緩沖液，XbridgePREP0BD，C18，30mmX100mm，5ym柱，30-100%B的梯度，流速為40mL/min，歷時(shí)10分鐘，然后保持10分鐘，得到異構(gòu)體A和B。異構(gòu)體ANMR(500MHz，CD30D):S卯m0.20(m，0.35H)，0.92(m，0.35H)，1.18(m，3H)，1.26(m，0.65H)，1.42(m，11H)，1.54(m，0.65H)，1.81(m，4H)，1.98(m，2H)，2.12(m，2H)，2.35(m，3H)，2.51(m，1H)，2.73-2.86(m，1H)，2.96-3.03(m，1H)，3.19(m，1H)，3.47-3.60(m，2H)，3.95—4.03(m，6H)，4.19—4.45(m，1H)，4.47(m，1H)，5.07(m，1H)，6.98-7.06(m，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.31(m，1H)，7.40(m，4H)，7.48(m，0.65H)，7.69(m，1H)，7.79(m，0.35H)，7.86(m，1H)，7.99(s，0.65H)，8.14(s，0.35H)。LC/MS:m/z764.34，Rf:1.830分鐘，97.8%純度。異構(gòu)體B:111NMR(500MHz，CD30D):S卯m0.28(m，0.35H)，0.95(m，0.35H)，1.18-1.48(m，13.65H)，1.54(m，3.65H)，1.83(m，3H)，1.99(m，2H)，2.12(m，2H)，2.35(m，2H)，2.51(m，1H)，2.73-2.86(m，1H)，2.98(m，1H)，3.19(m，1H)，3.47-3.62(m，2H)，3.95-4.03(m，4H)，4.13(m，1H)，4.37(m，1H)，4.47(m，1H)，4.58(m，1H)，5.26(m，1H)，6.98-7.06(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.31(m，1H)，7.49(m，4H)，7.62(m，1H)，7.70-7.83(m，2H)，8.04-8.23(m，1H)。LC/MS:m/z764.26，Rf:1.828分鐘，96.2%純度。N-(仲丁基磺?；?-S-環(huán)己基-ll-甲氧基-la-((3-(甲基氨基)_8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5_甲酰胺。'HNMR(300MHz，CD30D):Sppm0.28(m，0.35H)，0.94—1.08(m，3.65H)，1.25(m，2H)，1.32-1.47(m，6H)，1.58(m，4H)，1.77(m，3H)，1.94(m，4H)，2.03-2.18(m，3H)，2.46(m，2H)，2.69(m，1H)，2.76(m，3H)，2.94(m，1H)，3.55(m，3H)，3.82-3.92(m，3H)，4.16(m，1H)，4.44(m，1H)，5.02(m，1H)，6.95(m，1H)，7.13(d，J=2.20Hz，1H)，7.21—7.26(m，1H)，7.65-7.70(m，0.65H)，7.73—7.81(m，1.35H)，8.02(s，0.65H)，8.32(m，0.35H)。LC/MS:m/z687.41，Rf:1.807分鐘，98.5%純度。la-((3-(節(jié)基氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛_8_基)羰基)_8_環(huán)己基_N_(異丙基磺?；?-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5_甲酰胺。'HNMR(300MHz，CD30D):Sppm0.19(m，0.20H)，1.10(m，0.20H)，1.30-1.57(m，13.60H)，1.66(m，2H)，1.82(m，3H)，1.90-2.16(d，J=13.17Hz，6H)，2.47(m，1H)，2.62(m，2H)，2.88(m，1H)，3.01(m，1H)，3.66(m，1H)，3.92(m，4H)，4.23(m，2H)，4.60(m，1H)，5.09(m，1H)，7.01—7.080n，1H)，7.17—7.240n，1H)，7.34(m，1H)，7.490n，5H)，7.57—7.690n，1H)，7.88-8.13(m，2H)。LC/MS:m/z749.53，Rf:1.818分鐘，95.7%純度。90S-環(huán)己基-N-(異丙基磺?；?-ll-甲氧基-la-((3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜罩-5_甲酰胺。^NMR(500MHz，CD30D):Sppm0.09(m，0.35H)，1.16(m，0.65H)，1.20(m，3H)，1.34-1.42(m，10H)，1.73(m，2H)，1.87—2.03(m，5H)，1.96(m，1H)，1.98—2.04(m，1H)，2.54(m，1H)，2.69(m，1H)，2.87-2.96(m，1H)，3.56(d，J=15.56Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.89(m，1H)，4.14(m，1H)，4.55(m，1H)，4.76(m，1H)，4.86(m，1H)，5.05(m，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.31(m，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.90(m，1H)，7.97—8.12(m，1H)。LC/MS:m/z658.38，Rf:2.028分鐘，99.4%純度。8-環(huán)己基_la-((3-羥基_3_甲基_8_氮雜二環(huán)[3.2.1]辛_8_基)羰基)-N-(異丙基磺?；?-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺。NMR(300MHz，CD30D):Sppm0.07(m，0.20H)，0.09(m，0.20H)，0.了l0n，1.60H)，1.050n，2H)，1.200n，3H)，1.37—1.480n，8H)，1.570n，2H)，1.770n，310，1.90-2.05(m，6H)，2.10(m，1H)，2.68(m，1H)，2.84(m，1H)，2.91—3.06(m，1H)，3.53(m，1H)，3.86-3.99(m，4H)，4.13(m，1H)，4.35(m，2H)，5.06(m，1H)，6.98(m，1H)，7.11—7.17(m，1H)，7.28(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.83-8.09(m，2H)。LC/MS:m/z674.83，Rf:2.047分鐘，98.0%純度。N-(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?-8-環(huán)己基-la-((3-羥基_3_甲基_8_氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5_甲酰胺。NMR(300MHz，CD3OD):S卯m0.08(m，0.25H)，0.73(m，1H)，1.06(m，1.75H)，1.18(m，2H)，1.29-1.48(m，4H)，1.58(m，3H)，1.76(m，3H)，1.91-2.10(m，5H)，2.15-2.30(m，4H)，2.66(m，1H)，2.83(m，1H)，2.97(m，1H)，3.53(m，1H)，3.83-3.89(m，3H)，914.10-4.25(m，5H)，4.36(m，1H)，5.07(m，1H)，6.97(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.51-7.64(m，1H)，7.87(m，1H)，7.92-8.10(m，1H)。LC/MS:m/z687.66，Rf:2.033分鐘，96.6%純度。8-環(huán)己基-N-(二甲基氨磺?；?-la-((3_羥基_3_(三氟甲基)_8_氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺。'HNMR(500MHz，CD30D):S卯m0.12(m0.20H)，0.89-1.09(m，1H)，1.20-1.35(m，2.80H)，1.43(m，4H)，1.73-1.81(m，4H)，1.86-2.05(m，5H)，2.30-2.41(m，2H)，2.60-2.86(m，1H)，2.94—3.02(m，7H)，3.38—3.56(m，1H)，3.82—3.97(m，3H)，4.12(m，1H)，4.60(m，1H)，4.78(m，1H)，5.02(m，1H)，6.98(dd，J=8.39，2.59Hz，1H)，7.11-7.31(m，2H)，7.49-7.60(m，1H)，7.80-8.08(m，2H)。LC/MS:m/z729.75，Rf:2.120分鐘，98.6%純度。S-環(huán)己基-N-(環(huán)丙基磺?；?-ll-甲氧基-la-((3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺。'HNMR(300MHz，氯仿-D):S卯m0.33(m，0.30H)，1.11—1.17(m，2.70H)，1.23(m，2H)，1.36-1.51(m，7H)，1.73—1.88(m，3H)，1.99(m，3H)，2.02—2.12(m，2H)，2.32—2.44(m，2H)，2.690n，1H)，2.810n，1H)，2.91—3.040n，1H)，3.170n，1H)，3.350n，2H)，3.65(d，J=15.37Hz，1H)，3.89(s，3H)，4.78(m，1H)，5.21(d，J=15.OOHz，1H)，6.91-7.01(m，1.30H)，7.13(d，J=2.56Hz，0.70H)，7.27-7.32(m，1H)，7.54(m，1H)，7.87(m，1H)，7.96-8.03(m，1H)。LC/MS:m/z656.54，Rf:2.038分鐘，96.0%純度。92S-環(huán)己基-ll-甲氧基-N-(甲基磺?；?-la-((3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺。'HNMR(300MHz，氯仿-D):S卯m0.33(m，0.30H)，1.03(m，0.70H)，1.15-1.29(m，2H)，1.35-1.53(m，4H)，1.79(m，3H)，2.04(m，5H)，2.37—2.54(m，2H)，2.69(m，2H)，2.96(m，1H)，3.46(m，3H)，3.61-3.77(m，3H)，3.89(s，3H)，4.20(m，1H)，4.72(m，1H)，5.22(d，J=15.37Hz，1H)，6.92-6.99(m，1.30H)，7.13(d，J=2.20Hz，0.70H)，7.26—7.32(m，1H)，7.62(m，1H)，7.87(d，J=8.78Hz，1H)，7.97-8.06(m，1H)。LC/MS:m/z630.51，Rf:1.992分鐘，100%純度。N-(仲丁基磺酰基)-8-環(huán)己基-11-甲氧基-Ia-((IR，5S)_3_氧雜_9_氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基羰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜罩-5-甲酰胺。NMR(300MHz，CD3OD):S卯m0.lO(m，O.35H)，1.07(m，3H)，1.24(m，1.65H)，1.37(m，6H)，1.73(m，7H)，1.89-2.80(m，6H)，2.47(m，1H)，2.58(m，1H)，2.77-2.96(m，1H)，3.50(m，1H)，3.68—3.78(m，5H)，3.85(s，3H)，4.01—4.09(m，2H)，4.38(m，1H)，4.94(m，1H)，6.95(m，1H)，7.07-7.15(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.84(m，1H)，8.03(m，1H)。LC/MS:m/z674.45，Rf:2.120分鐘，99.2%純度。93N-(環(huán)丁基磺?；?-S-環(huán)己基-ll-甲氧基-la-(3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基羰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺。'HNMR(500MHz，DMF-d7):Sppm0.19(m，0.35H)，1.16—1.25(m，1.65H)，1.38—1.47(m，3H)，1.52(m，1H)，1.59(m，1H)，1.75(m，4H)，1.90(m，2H)，1.96(m，1H)，2.05(m，4H)，2.32-2.41(m，2H)，2.49-2.57(m，3H)，2.83(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，3.28(m，1H)，3.49(m，2H)，3.76(m，2H)，3.89(m，1H)，3.94—3.98(m，3H)，4.01—4.11(m，1H)，4.20—4.39(m，1H)，4.56-4.65(m，1H)，4.99—5.16(m，1H)，7.05—7.11(m，1H)，7.21—7.28(m，1H)，7.35—7.40(m，1H)，7.71-7.80(m，1H)，7.94-8.01(m，1H)，8.30-8.40(m，1H)，11.67(brs，1H)。LC/MS:m/z672.42，Rf:2.103分鐘，99.6%純度。8-環(huán)己基-ll-甲氧基-la-(3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬_9-基羰基)_N_((3，3，3-三氟丙基)磺?；?-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5-甲酰胺。NMR(500MHz，DMF-d7):S卯m0.19(m，0.35H)，1.16-1.26(m，1.65H)，1.39-1.45(m，3H)，1.50(m，1H)，1.60(m，1H)，1.75(m，4H)，1.90(m，2H)，2.03-2.15(m，3H)，2.44-2.63(m，3H)，2.86(m，1H)，2.89—3.01(m，2H)，3.39—3.51(m，2H)，3.70—3.80(m，2H)，3.91-3.95(m，4H)，3.96-4.07(m，3H)，4.23-4.50(m，1H)，5.02-5.15(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.38(m，1H)，7.74-7.83(m，1H)，7.93-8.01(m，1H)，8.36(m，1H)，12.11(brs，lH)。LC/MS:m/z714.41，Rf:2.130分鐘，99.5%純度。8-環(huán)己基-la-(3，7-二氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬_9-基羰基)-11-甲氧基-N-((2，2，2-三氟乙基)磺?；?-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜革-5-甲酰胺ZHNMR(500MHz，DMF-d7):S卯m0.20(m，0.35H)，1.16-1.25(m，1.65H)，1.38-1.47(m，2H)，1.52(m，1H)，1.61(m，1H)，1.74(m，2H)，1.90(m，1H)，2.03—2.12(m，3H)，2.61-2.69(m，1H)，2.84(m，1H)，2.94—3.12(m，1H)，3.42—3.61(m，1H)，3.77—3.88(m，4H)，943.92(s，3H)，4.00(m，3H)，4.29(m，2H)，4.96(m，2H)，5.06—5.22(m，1H)，7.04—7.11(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.38(dd，J=8.55，3.36Hz，1H)，7.76-7.84(m，1H)，7.96-8.01(m，1H)，8.33-8.42(m，1H)。LC/MS:m/z702.37，Rf:1.982分鐘，98.9%純度。8-環(huán)己基-N-(環(huán)戊基磺酰基)-la-(3，7-二氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬_9_基羰基)-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5-甲酰胺。'HNMR(500MHz，DMF-d7):Sppm0.20(m，0.35H)，1.22(m，1.65H)，1.37—1.47(m，2H)，1.51(m，1H)1.60(m，1H)，1.67-1.76(m，6H)，1.89(m，1H)，2.08(m，7H)，2.60-2.67(m，1H)，2.82(m，1H)，2.94-3.16(m，1H)，3.45-3.60(m，1H)，3.73-3.88(m，4H)3.92(s，3H)，4.05(m，3H)，4.10(m，1H)，4.28-4.37(m，2H)，5.05—5.21(m，1H)，7.09(m，1H)，7.21(m，1H)，7.38(m，1H)，7.76(m，1H)，7.97(m，1H)，8.36(s，1H)，11.65—11.71(m，1H)。LC/MS:m/z688.43，Rf:2.012分鐘，100%純度。8-環(huán)己基-la-(3，7-二氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬_9-基羰基)-11-甲氧基-N-((3，3，3-三氟丙基)磺酰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5-甲酰胺。'HNMR(500MHz，CD30D):S卯m0.13(m，0.35H)，1.11(m，0.35H)，1.23-1.31(m，2.65H)，1.36-1.44(m，2H)，1.46(m，1H)，1.62(m，0.65H)，1.77(m，2H)，1.91(m，1H)，1.95(m，1H)，2.02—2.11(m，2H)，2.51—2.73(m，1H)，2.71—2.80(m，3H)，2.83(m，1H)，2.90-2.98(m，1H)，3.13(m，1H)，3.35(m，1H)，3.41(m，1H)，3.63(d，J=15.26Hz，1H)，3.77-3.84(m，3H)，3.85-3.88(m，3H)，3.92(m，1H)，4.01(m，1H)，4.08-4.21(m，1H)，5.08(d，J=15.26Hz，1H)，6.97(m，1H)，7.09-7.17(m，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.58(m，1H)，7.88(d，J=8.55Hz，1H)，8.07-8.ll(m，lH)。LC/MS:m/z716.39，Rf:2.007分鐘，96.5%純度。958-環(huán)己基-11_甲氧基-la-((lR，5S)-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬_9_基羰基)-N-((2，2，2-三氟乙基)磺酰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]口引哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5-甲酰胺。NMR(300MHz，CD30D):S卯m0.14(m，0.35H)，1.lO(m，O.35H)，1.20-1.35(m，1.65H)，1.37—1.53(m，3.65H)，1.69(m，1H)，1.79(m，3H)，1.89—2.01(m，3H)，2.02-2.09(m，3H)，2.30(m，1H)，2.51-2.68(m，2H)，2.89(m，1H)，3.47-3.62(m，1H)，3.74(m，1H)，3.84(m，1H)，3.88—3.92(m，3H)，3.97(m，1H)，4.04—4.14(m，1H)，415—4.47(m，1H)，4.61-4.75(m，3H)，5.01(m，1H)，7.00(m，1H)，7.11-7.23(m，1H)，7.29(m，1H)，7.52-7.66(m，1H)，7.84-7.93(m，1H)，8.04-8.15(m，1H)。LC/MS:m/z700.40，Rf:2.097分鐘，99.3%純度。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>S-環(huán)己基-N-(環(huán)己基磺?；?-ll-甲氧基-la-(3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基羰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺。'HNMR(300MHz，CD30D):Sppm0.15(m，0.35H)，1.10(m，0.35H)，1.28-1.35(m，4H)，1.37-1.51(m，3.65H)，1.64—1.70(m，3.65H)，1.72—1.82(m，4H)，1.90—2.02(m，5H)，2.10-2.25(m，4H)，2.51(m，2H)，2.58—2.72(m，2H)，2.82—3.04(m，1H)，3.50—3.66(m，1H)，3.70-3.85(m，3H)，3.91(m，4H)，3.98(m，1H)，4.05-4.20(m，1H)，4.27-4.43(m，1H)，5.04(m，1H)，7.00(m，1H)，7.15-7.21(m，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.52-7.65(m，1H)，7.84-7.93(m，1H)，8.04-8.14(m，1H)。LC/MS:m/z700.51，Rf:2.180分鐘，99.6%純度。8-環(huán)己基-N-(環(huán)己基磺?；?-la-(3，7-二氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬_9_基羰基)-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5-甲酰胺？HNMR(500MHz，CD30D):Sppm0.19(m，0.35H)，1.17(m，0.35H)，1.29-1.51(m，10.65H)，1.67(m，3H)，1.87(m，3H)，1.97(m，4H)，2.00—2.25(m，4.65H)，2.57—2.68(m，1H)，2.89(m，2H)，3.02(m，1H)，3.21(m，1H)，3.47(m，1H)3.68(d，J=15.26Hz，1H)，3.72—3.79(m，1H)，3.86-3.94(m，3H)，4.07(m，1H)，4.40(m，1H)，5.13(d，J=14.95Hz，1H)，7.00—7.08(m，1H)，7.16(m，0.35H)，7.23(m，0.65H)，7.30—7.37(m，1H)，7.57—7.66(m，1H)，7.94(m，1H)，8.11-8.20(m，1H)。LC/MS:m/z702.45，Rf:2.072分鐘，98.8%純度。8-環(huán)己基-N-(環(huán)戊基磺酰基)-ll-甲氧基-la-((lR，5S)-3-氧雜_9_氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基羰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺。'HNMR(300MHz，CD3OD):Sppm0.11(m，0.35H)，1.07(m，0.35H)，1.26(m，1.65H)，1.39(m，3.65H)，1.68-1.83(m，7H)，1.93(m，6H)，2.07(m，6H)，2.47(m，1H)，2.60(m，1H)，2.73-2.99(m，1H)，3.53(d，J=15.OOHz，1H)，3.69-3.80(m，2H)，3.85-3.91(m，3H)，3.96(m，2H)，4.01-4.15(m，1H)，4.21-4.34(m，2H)，4.99(m，1H)，6.91-7.01(m，1H)，7.11(m，0.35H)，7.16(m，0.65H)，7.20-7.27(m，1H)，7.47-7.61(m，1H)，7.85(m，1H)，8.01-8.06(m，1H)。LC/MS:m/z686.43，Rf:2.132分鐘，99.0%純度。978-環(huán)己基-N-(異丙基磺?；?-ll-甲氧基-la-((lR，5S)-3-氧雜_9_氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基羰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l_a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺。丄HNMR(300MHz，CD30D):S卯m0.13(m，0.35H)，1.00—1.31(m，3.65H)，1.35-1.49(m，9H)，1.76(m，5H)，1.91(m，5H)，2.50(m，1H)，2.64(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，2.96(m，IH)，3.53—3.80(m，3H)，3.83—3.91(m，3H)，3.97(m，2H)，4.12(m，1H)，4.39(m，IH)，5.05(m，IH)，6.94—7.03(m，1H)，7.10—7.18(m，1H)，7.30(m，1H)，7.51—7.63(m，1H)，7.84-7.96(m，IH)，8.07-8.11(m，IH)。LC/MS:m/z660.43，Rf:2.075分鐘，99.0%純度。8-環(huán)己基-N-(異丁基磺酰基)-ll-甲氧基-la-((lR，5S)-3-氧雜_9_氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基羰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l_a][2]苯并氮雜罩-5-甲酰胺。'HNMR(300MHz，CD30D):S卯m0.10(m，0.35H)，1.13(m，6.65H)，1.24(m，2H)，1.40(m，3H)，1.60(m，1H)，1.75(m，4H)，1.90(m，4H)，2.02(m，2H)，2.29(m，1H)，2.47(m，IH)，2.59(m，IH)，2.77—2.93(m，1H)，3.41—3.55(m，3H)，3.68—3.80(m，2H)，3.86(s，3H)，4.01-4.10(m，2H)，4.39(m，1H)，4.75(m，1H)，4.96(m，1H)，6.96(m，1H)，7.14-7.25(m，2H)，7.47-7.61(m，1H)，7.84(m，IH)，8.03(m，IH)。LC/MS:m/z674.47，Rf:2.143分鐘，99.5%純度。8-環(huán)己基-la-(3，7-二氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬_9_基羰基)_N_(異丁基磺?；?-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5-甲酰胺。'HNMR(300MHz，CD30D):Sppm0.14(m，0.35H)，1.12(m，6.65H)，1.28(m，1H)，1.43(m，3H)，1.59(m，IH)，1.77(m，2H)，1.93(m，4H)，2.30(m，1H)，2.60(m，1H)，2.85(m，2H)，3.47(m，4H)，3.87(m，11H)，5.00(m，1H)，6.97(m，1H)，7.10-7.26(m，2H)，7.56(m，1H)，7.86(m，1H)，8.07(m，lH)。LC/MS:m/z676.47，Rf:2.012分鐘，97.4%純度。98N-(仲丁基磺?；?-8-環(huán)己基-11-甲氧基-la-((lR，5S)-3-氧雜_9_氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基羰基)-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l_a][2]苯并氮雜萆-5_甲酰胺。'HNMR(300MHz,CD30D):S卯m0.lO(m，O.35H)，1.07(m，3H)，1.24(m，1.65H)，1.37(m，6H)，1.73(m，7H)，1.89-2.80(m，6H)，2.47(m，1H)，2.58(m，1H)，2.77-2.96(m，1H)，3.50(m，1H)，3.68—3.78(m，5H)，3.85(s，3H)，4.01—4.09(m，2H)，4.38(m，1H)，4.94(m，1H)，6.95(m，1H)，7.07-7.15(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.84(m，1H)，8.03(m，1H)。LC/MS:m/z674.45，Rf:2.120分鐘，99.2%純度。la-((3-(節(jié)基(甲基)氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基)_N_(仲丁基磺?；?-8-環(huán)己基-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺。'HNMR(300MHz，CD3OD):Sppm0.26(m，0.25H)，1.05(m，3.75H)，1.22(m，4H)，1.39(m，6H)，1.62(m，4H)，1.77(m，3H)，1.92—2.06(m，7H)，2.53—2.86(m，6H)，2.95(m，1H)，2.50(m，1H)，2.72(m，2H)，3.89(m，3H)，4.17(m，1H)，4.59(m，1H)，5.04(m，1H)，7.02(m，1H)，7.18(m，1H)，7.26(m，1H)，7.49(m，5H)，7.61(m，1H)，7.88(m，2H)。LC/MS:m/z778.48，Rf:1.902分鐘，99.2%純度。998-環(huán)己基-la-(3，7_二氧雜_9_氮雜二環(huán)[3.3.1]壬_9_基羰基)_N_(異丙基磺酰基)-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆_5_甲酰胺。'HNMR(500MHz，CD30D):Sppm0.17(m，0.30H)，1.26(m，0.30H)，1.32(m，3.40H)，1.41-1.50(m，9H)，1.65(m，1H)，1.80(m，2H)，1.93-2.10(m，3H)，2.65(m，1H)，2.78-2.87(m，3H)，2.98(m，2H)，3.16(m，1H)，3.44(m，1H)，3.65(d，J=15.26Hz，1H)，3.81—3.90(m，3H)，3.95-4.03(m，2H)，4.11(m，1H)，4.25(m，1H)，5.09(m，1H)，6.97-7.04(m，1H)，7.12(m，0.30H)，7.19(m，0.70H)，7.28-7.36(m，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.90(d，J=8.24Hz，1H)，8.09-8.13(s，1H)。LC/MS:m/z662.43，Rf:1.945分鐘，96.9%純度。N-(仲丁基磺?；?-8-環(huán)己基-la-(3，7-二氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬_9_基羰基)-ll-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺。'HNMR(300MHz，CD30D):Sppm0.16(m，0.35H)，1.04-1.16(m，3.65H)，1.15(m，2H)，1.37-1.52(m，6H)，1.49—1.80(m，3H)，1.83—2.12(m，5H)，2.51—3.00(m，3H)，3.44(m，1H)，3.60(m，1H)，3.72-3.91(m，6H)，3.93-4.15(m，5H)，4.84(m，1H)，5.06(m，1H)，6.99(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.54-7.62(m，1H)，7.88(d，J=8.42Hz，1H)，8.04-8.ll(m，1H)。LC/MS:m/z676.41，Rf:2.038分鐘，95.8%純度。(laR，12bS)_8_環(huán)己基_N_[(二甲基氨基)磺?；鵠_la_(3，7_二氧雜_9_氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基羰基)-l，la，2，12b-四氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺在室溫向(laR，12bS)-8-環(huán)己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-l，12b-二氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-la(2H)-甲酸(30mg，1000.054mmol)、3，7-二氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(11.2mg，0.086,1)和2-(lH-苯并[d][1，2，3]三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基異錫四氟硼酸鹽(87mg，0.272,1)于DMF(lml)中的混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(62iil，O.353mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將混合物用MeOH稀釋并通過Shimadzu-VP制備性反相HPLC使用如下分離方法來純化溶劑A=10%MeOH-90%H20_0.1%TFA，溶劑B=90%MeOH-10%H20_0.1%TFA，起始％B=0，最終％B=100，梯度時(shí)間=6分鐘，流速=30mL/分鐘，柱XterraPr印MSC185ii30X50mm，餾分收集6.79-6.39分鐘(在220nm處進(jìn)行UV檢測)，得到(laR，12bS)-8-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-la-(3，7-二氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基羰基)-l，la，2，12b-四氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5-甲酰胺(30.lmg)，其為灰白色固體。LC/MS通過使用在220nm處進(jìn)行UV檢測的Shimadzu-VP設(shè)備和WatersMicromass來進(jìn)行。HPLC方法溶劑A=10%MeOH-90%H20-0.1%TFA，溶劑B=90%MeOH-10%H20_0.1%TFA，起始%B=0，最終％B=100，梯度時(shí)間=2分鐘，流速=5ml/分鐘，柱:XterraMSC18S73.OX50mm;(ES+)m/z(M+H)+=663.58，HPLCRt(HPLC保留時(shí)間)=1.798分鐘。HPLC方法溶齊[JA=5%MeCN(乙腈)-95%H20-10mMNH4OAc，溶劑B=95%MeCN-5%H20_10mMNH4OAc，起始％B=0，最終％B=100，梯度時(shí)間=2分鐘，流速=51111/分鐘，柱PhenomenexLinaC185iim3.OX50mm;(ES+)m/z(M+H)+=663.40，HPLCRt=1.253分鐘。8-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-la-(3，7-二氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基羰基)-l，la，2，12b-四氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜蕈-5_甲酰胺.由外消旋的酸即8-環(huán)己基-5-[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-l，12b-二氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l_a][2]苯并氮雜罩-la(2H)-甲酸以與(laR，12bS)-8-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-la-(3，7-二氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基羰基)-l，la，2，12b-四氫-ll-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并氮雜萆-5_甲酰胺相似的方式進(jìn)行制備。101<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>8-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1，la，2，12b-四氫_11_甲氧基-la-(3_氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-9-基羰基)-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜罩_5-甲酰胺.以與上述相似的方式通過外消旋的酸和3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷鹽酸鹽之間的偶聯(lián)進(jìn)行制備。通過Shimadzu-VP制備性反相HPLC使用如下分離方法來純化:溶劑A=10%MeOH-90%H20_0.1%TFA，溶齊[JB=90%MeOH-10%H20_0.1%TFA，起始XB=0，最終％B=100，梯度時(shí)間=6分鐘，流速=30mL/分鐘，柱XterraPr印MSC185ii30X50mm，餾分收集7.07-7.67分鐘(在220nm處進(jìn)行UV檢測)。LC/MS通過使用在220nm處進(jìn)行UV檢測的Shimadzu-VP設(shè)備和WatersMicromass來進(jìn)行。HPLC方法溶劑A=10%MeOH-90%H20_0.1%TFA，溶齊[JB=90%MeOH-10%H20_0.1%TFA，起始XB=0，最終％B=100，梯度時(shí)間=2分鐘，流速=5ml/分鐘，柱XterraMSC18S73.OX50mm;(ES+)m/z(M+H)+=661.57，HPLCRt=1.950分鐘。HPLC方法溶劑A=5%MeCN-95%H20-10mMNH40Ac，溶劑B=95%MeCN-5%H20_10mM朋4(^"起始％B=0，最終％B=100，梯度時(shí)間二2分鐘，流速二5ml/分鐘，柱PhenomenexLinaC185iim3.0X50mm;(ES+)m/z(M+H)+=661.60，HPLCRt=1.503分鐘。權(quán)利要求式I化合物或其可藥用鹽其中R1為-CO2R5或-CONR6R7；R2為R3為氫、鹵素、烷基、烯基、羥基、芐基氧基或烷氧基；R4為環(huán)烷基；R5為氫或烷基；R6為氫、烷基、烷基SO2-、環(huán)烷基SO2-、鹵代烷基SO2-、(R10)(R11)NSO2-或(R12)SO2-；R7為氫或烷基；R8為氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基或芐基；R9為氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基或芐基；或-NR8R9一起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或高嗎啉基；R10為氫或烷基；R11為氫或烷基；R12為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌啶基或高嗎啉基；R13為氫或烷基；以及R14為氫、烷基、環(huán)烷基或鹵代烷基。F2008800163317C00011.tif,F2008800163317C00012.tif2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-C0NR6R7;R6為烷基S0廠、環(huán)烷基S02-、鹵代烷基S02-、(R1。)(R")NS02-或(R12)S02-;以及R7為氫。3.權(quán)利要求l的化合物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R"為氫、烷基或環(huán)烷基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫。5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為甲氧基。6.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為環(huán)己基。7.權(quán)利要求l的化合物，其中R6為(R10)(R")NS02-或(R12)S02-。8.權(quán)利要求1的化合物，其具有如下立體化學(xué)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>9.權(quán)利要求1的化合物，其具有如下立體化學(xué)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>10.權(quán)利要求l的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>11.一種組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。12.權(quán)利要求11所述的組合物，其還包含至少一種額外的對(duì)HCV具有治療益處的化合物，其中所述化合物選自干擾素、環(huán)孢菌素、白細(xì)胞介素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCVNS4B蛋白抑制劑、HCV進(jìn)入抑制劑、HCV組裝抑制劑、HCV釋出抑制劑、HCVNS5A蛋白抑制劑、HCVNS5B蛋白抑制劑和HCV復(fù)制子抑制劑。13.—種治療丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。14.權(quán)利要求13的方法，其還包括給藥至少一種額外的對(duì)HCV具有治療益處的化合物，其中所述化合物選自干擾素、環(huán)孢菌素、白細(xì)胞介素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCVNS4B蛋白抑制劑、HCV進(jìn)入抑制劑、HCV組裝抑制劑、HCV釋出抑制劑、HCVNS5A蛋白抑制劑、HCVNS5B蛋白抑制劑和HCV復(fù)制子抑制劑。全文摘要本發(fā)明披露了式I化合物及使用所述化合物的組合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并可用于治療被HCV感染的那些患者。文檔編號(hào)A61P31/00GK101730698SQ200880016331公開日2010年6月9日申請(qǐng)日期2008年3月13日優(yōu)先權(quán)日2007年3月14日發(fā)明者丁敏,凱瑟琳·A·格蘭特-揚(yáng),托馬斯·W·赫迪馬,楊革新,涂勇,皮亞塞納·休厄瓦薩姆,約翰·A·本德,約翰·F·卡多,羅伯特·G·金特爾斯,鄭曉帆申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司