專利名稱：頭孢菌素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥物，尤其可用作抗菌劑的頭孢菌素衍生物或其鹽類，以及涉及頭孢菌素衍生物中間體或其鹽類。
由于頭孢菌素抗菌劑顯示出對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌等具有很寬范圍的抗菌活性，因此人們對(duì)頭孢菌素化合物的合成進(jìn)行了大量的研究。
例如，日本未審查已公開(kāi)的專利申請(qǐng)(Kokai)No.3-232891揭示了一種化合物其中異噁坐烷環(huán)連接在頭孢菌素環(huán)的3一位，日本未審查已公開(kāi)的專利申請(qǐng)(Kokai)No.56-55392揭示了一種帶有低級(jí)烷氧羰基或氰基取代的乙烯基的化合物。
另外，日本未審查已公開(kāi)的專利申請(qǐng)(Kokai)No.1-156984揭示了一種化合物其中在頭孢菌素環(huán)的3-位引入了3-(氨基甲?；谆一装?-1-丙烯-1-基。
然而，人們現(xiàn)在非常關(guān)注研究開(kāi)發(fā)更優(yōu)良的頭孢菌素抗菌劑。
本發(fā)明的發(fā)明者對(duì)頭孢菌素衍生物進(jìn)行了創(chuàng)造性的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有技術(shù)中的化合物不同的化合物，其中頭孢菌素的3-位與一種乙烯基連接，該乙烯基用一種含氮雜環(huán)或其季鹽(可以含有氧原子)或者一種含有兩個(gè)氮原子的六元雜環(huán)取代，該化合物顯示出對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌具有優(yōu)良的抗菌活性，由此完成了本發(fā)明。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種由下面通式(I)所表示的頭孢菌素衍生物，它甚至對(duì)抗菌素抗性菌株如MRSA等也是有效的。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供由下面通式(II)和(A)所表示的化合物，它們可用作合成創(chuàng)造性的頭孢菌素衍生物(I)時(shí)所用的中間體。
本發(fā)明涉及一種由下面通式(I)所表示的頭孢菌素衍生物或其為制藥學(xué)上可接受的鹽類。 (式中的符號(hào)具有下列含義R1氫原子、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、對(duì)羥基或者取代或非取代的低級(jí)烷基的保護(hù)性基團(tuán)；R2氫原子、酯殘基或負(fù)電荷；R3(1)一種由下式所表示的基團(tuán) R4、R5可相同或互不相同，各表示一種低級(jí)烷氧基或者一種取代的或未取代的氨基，或者R4和R5可以與相鄰四氫噠嗪環(huán)結(jié)合起來(lái)生成取代的或未取代的縮合五員或六員環(huán)基，或者(2)一種由下式表示的基團(tuán) R6、R7可相同或互不相同，各表示氫原子、氨基、疊氮基、未取代的或被氨基、疊氮基、氨基甲酰基或鹵素取代的低級(jí)烷基，氨基甲?；蛘呷〈蛭慈〈奈鍐T或六員雜環(huán)基(雜環(huán)上的氮原子可以被取代與取代基一起生成一種季銨)，X次甲基(-CH＝)或氮原子，以及環(huán)A一種四員或五員含氮雜環(huán)，它可含氧原子，下文中相同)；本發(fā)明還涉及由下面通式(II)表示的頭孢菌素衍生物 (R8表示氫原子、負(fù)電荷或羧基保護(hù)基，下文中相同)；以及一種由下式(A)表示的頭孢菌素衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽 (Ra氫原子、苯乙?；?、由下式所表示的基團(tuán) 或氨基保護(hù)基，Rc氫原子或氨基保護(hù)基，Rb氫原子或羧基保護(hù)基，下文中相同)。
下面詳細(xì)敘述本發(fā)明的化合物(I)、(II)和(A)。
除非另有說(shuō)明，在通式的定義中所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指含有1至6個(gè)碳原子的直或分支碳鏈。
“未取代的低級(jí)烷基”R1的說(shuō)明性實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等等。其中優(yōu)選的是甲基、乙基和丙基。
“低級(jí)鏈烯基”是指含有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其說(shuō)明性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、甲基丙烯基、二甲基乙烯基、戊烯基、甲基丁烯基、二甲基丙烯基、乙基丙烯基、己烯基、二甲基丁烯基、甲基戊烯基、等等。其中優(yōu)選的是乙烯基、丙烯基或丁烯基。
“低級(jí)炔基”是指含有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，其說(shuō)明性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲基丙炔基、戊炔基、甲基丁炔基、己炔基等等。其中優(yōu)選的是乙炔基、丙炔基或丁炔基。
“環(huán)烷基”的說(shuō)明性實(shí)例包括含有3至8個(gè)碳原子的的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等等。其中優(yōu)選的是環(huán)戊基或環(huán)己基。
“取代的低級(jí)烷基”是指在任意位置被一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵原子、羧基、低級(jí)烷氧羰基、環(huán)烷基等取代的低級(jí)烷基，而取代基環(huán)烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基如低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵原子、羧基以及低級(jí)烷氧羰基取代。
在此，“低級(jí)烷基”的定義如前所述?！暗图?jí)烷氧羰基”的說(shuō)明性實(shí)例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基、2-甲基丁氧羰基、1，2-二甲基丙氧羰基、1-乙基丙氧羰基、己氧羰基等等。
“羥基保護(hù)基”的說(shuō)明性實(shí)例包括低級(jí)烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等；低級(jí)烷氧甲基如甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基等等；四氫吡喃基；芳烷基如苯甲基、對(duì)甲氧基苯甲基、2，4-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對(duì)硝基苯甲基、三苯甲基等等；?；缂柞；?、乙酰基等等；低級(jí)烷氧羰基如叔丁氧羰基、2-碘乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等等；烯氧羰基如2-丙烯基氧基羰基、2-氯-2-丙烯基氧基羰基、3-甲氧羰基-2-丙烯基氧基羰基、2-甲基-2-丙烯基氧基羰基、2-丁烯基氧基羰基、肉桂基氧基羰基等等；以及芳烷氧基羰基如苯甲基氧基羰基、對(duì)甲氧基苯甲基氧基羰基、鄰硝基苯甲基氧基羰基、對(duì)硝基苯甲基氧基羰基等等；其中優(yōu)選的是2-戊烯基氧基羰基、對(duì)硝基苯甲基氧基羰基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等。
“環(huán)烷基”的定義如前所述，“低級(jí)烷氧基”的說(shuō)明性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等等。
“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“酯殘基”R2是指在活體中被代謝水解的酯殘基，其說(shuō)明性實(shí)例包括常用的酯殘基如低級(jí)鏈烷醇基氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基羰基氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)鏈烷醇基氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基羰基氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)羰基氧基-低級(jí)烷基、苯甲?；趸?低級(jí)烷基、2-氧代四氫呋喃-5-基、2-氧代-5-烷基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基、 四氫呋喃基羰基氧基甲基，3-苯并[c]酮基等等。
對(duì)于由下式所表示的基團(tuán) 在R3的定義中，“取代的氨基”R4和R5是指被例如1或2個(gè)上述烷基取代的氨基，其說(shuō)明性實(shí)例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等等。
“低級(jí)烷氧基”的說(shuō)明性實(shí)例如前所述，其中優(yōu)選的是甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“由R4和R5與相鄰四氫噠嗪環(huán)結(jié)合起來(lái)生成取代的或未取代的縮合五員或六員環(huán)基”的實(shí)例包括由下式表示的基團(tuán) 這些環(huán)可以在任意位置帶有作為取代基的“低級(jí)烷基”，這些“低級(jí)烷基”的實(shí)例如前所述，優(yōu)選的是甲基、乙基和丙基。
對(duì)于由下式所表示的基團(tuán) 在R6或R7的含義中“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。“低級(jí)烷基”的實(shí)例如前所述，優(yōu)選的是甲基、乙基和丙基?！叭〈幕蛭慈〈奈鍐T或六員雜環(huán)”包括吡啶基、呋喃基、2-硝基呋喃基等等。通過(guò)與雜環(huán)上的氮原子連接生成季銨的取代基的實(shí)例包括三甲基吡啶并、1-甲基吡啶并、1-乙基吡啶并等等。
在“環(huán)A”定義中的“可以含有氧原子的四員或五員含氮雜環(huán)”包括氮雜環(huán)丁基、吡啶基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、吡啶并、噁唑啉并、噁唑烷并、異噁唑烷并、異噁唑啉并等等。
可以優(yōu)選使用含氧原子的任何含氮五員雜環(huán)，更理想的基團(tuán)是不被芳香化的基團(tuán)，例如異噁唑啉基、異噁唑烷基、噁唑烷并和異噁唑烷并等等。
在本發(fā)明的化合物中的“氨基保護(hù)基”是指現(xiàn)有技術(shù)中常用的保護(hù)基，酰基類氨基保護(hù)基的典型實(shí)例包括低級(jí)鏈烷醇基如甲?；⒁阴；?、丙?；鹊?；低級(jí)烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等等；低級(jí)鏈烷磺?；缂谆酋；⒁一酋；鹊龋坏图?jí)烷氧羰基如叔丁氧羰基(下文中稱作BOC)等等。以及脂族酰基如甲氧基乙酰基、甲氧基丙酰基、苯甲?；?、芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基等等；或者雜環(huán)?；s環(huán)低級(jí)鏈烷醇基如噻吩基乙酰基、噻唑基乙酰基、四唑基乙?；鹊纫约半s環(huán)乙醛酰基如吡咯基乙醛?；⑧绶曰胰；鹊取７纪榛惏被Ｗo(hù)基的實(shí)例包括芐基、對(duì)甲氧基芐基(下文中稱作PMB)、二苯甲基、三苯甲基等等。也可使用三-低級(jí)烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等等。
羧基保護(hù)基的說(shuō)明性實(shí)例包括低級(jí)烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等等；鹵代低級(jí)烷基如2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基等等；低級(jí)鏈烷醇基氧基烷基如乙酸基甲基、丙?；趸谆?、新戊酰氧基甲基、1-乙酸基乙基、1-丙酰基氧基乙基等等；低級(jí)烷氧羰基氧基烷基如1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(異丙氧基羰基氧基)乙基等等；低級(jí)鏈烯基如2-丙烯基、2-氯-2-丙烯基、3-甲氧基羰基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、肉桂基等等；芳烷基如芐基、對(duì)甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、二苯甲基、二(對(duì)甲氧基苯基)甲基等等；(5-取代的-2-氧基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基如(5-甲基-2-氧基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基等等；低級(jí)烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等；以及2，3-二氫化茚基、2-苯并[c]呋喃酮基、甲氧基甲基等等；其中優(yōu)選的是2-丙烯基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、二苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等。
本發(fā)明的化合物(I)或(II)可以在4位羧基和某些3位取代基之間生成分子內(nèi)鹽。在某些情況下，當(dāng)4位上帶有羧基或根據(jù)3位取代基的類型可以與其它的酸或堿生成鹽。
這樣的鹽是用制藥學(xué)上可接受的酸或堿生成的，該酸式鹽的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)酸的酸式加成鹽類，這些無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，或者與有機(jī)酸的酸式加成鹽，這些有機(jī)酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等等。
堿式鹽的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)堿形成的鹽類，這些無(wú)機(jī)堿包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等等，與有機(jī)堿形成的鹽類，這些有機(jī)堿包括甲胺、乙胺、乙醇胺等等以及堿性氨基酸如賴氨酸、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸等等以及銨鹽。
本發(fā)明的化合物(I)和(A)在7位帶有2-氨基噻唑基或5-氨基噻二唑基，并含有亞氨醚類肟，因此其順式、反式等幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等均包括在發(fā)明化合物范圍內(nèi)。另外還存在順式(Z)和反式(E)類幾何異構(gòu)體，因?yàn)?位取代基含有雙鍵。還存在顯示R，S或RS的光學(xué)異構(gòu)體，這是因?yàn)樗膯T或五員含氮雜環(huán)(可以含有氧原子)上的碳原子連接在3位乙烯基上。這些基于3位取代基的Z和E類幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體以及其混合物均包括在本發(fā)明的化合物(II)中。另外本發(fā)明的化合物也可形成水合物、與乙醇的溶劑化物等等或多晶型物。
另外，基于7位取代基及其混合物的Z型和E型幾何異構(gòu)體包括在下面的化合物中7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯以及7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯。
在本發(fā)明的化合物(I)和(II)中，R3較好的是由下面通式所表示的基團(tuán) 更好的是由下面通式所表示的基團(tuán) (其中虛線表示可以形成雙鍵)。(制備方法)本發(fā)明的化合物及其中間體可以使用各種合成方法進(jìn)行生產(chǎn)。下面敘述其典型的制備方法。制備方法1 (在上式中，R1a表示從R1上消去氫原子得到的基團(tuán)，R9表示氨基保護(hù)基。)本發(fā)明的化合物(VI)可以通過(guò)由通式(III)所表示的丁二烯化合物與由通式(IV)表示的偶氮二羧酸酯的環(huán)化反應(yīng)得到一種由通式(V)表示的四氫噠嗪基化合物(第一步)然后從化合物(V)上消去保護(hù)基(第二步)而制備的。第一步是通過(guò)在惰性溶劑中冷卻或加熱下攪拌化合物(III)和其反應(yīng)當(dāng)量的化合物(IV)。
作為惰性溶劑可以使用有機(jī)溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯等等。
在第二步中的保護(hù)基的消除可以通過(guò)通常所用的方法進(jìn)行，例如當(dāng)該保護(hù)基為三-低級(jí)烷基甲硅烷基等時(shí)用水進(jìn)行處理。當(dāng)保護(hù)基為二苯甲基、對(duì)甲氧基芐基、三苯甲基、叔丁基、甲酰基等時(shí)，可以通過(guò)用一種酸如甲酸、三氟乙酸、三氟乙酸-苯甲醚混合物、氫溴酸-鹽酸混合物、鹽酸-二噁烷混合物等進(jìn)行處理輕易地將其消除。
制備方法2是用于制備頭孢菌素環(huán)的3位帶有被含氮五員雜環(huán)(含有氧原子)取代的乙烯基的化合物的方法。
在方法A中，本發(fā)明的目的化合物(IX)是通過(guò)由通式(III)所表示的丁二烯化合物與由通式(VII)所表示的硝基化合物的環(huán)化反應(yīng)得到一種由通式(VIII)表示的異噁唑烷基化合物(第一步)，然后如果需要從如此得到的化合物(VIII)上消去保護(hù)基(第二步)而制備的。
第一步是通過(guò)在惰性溶劑中室溫下使化合物(III)和反應(yīng)當(dāng)量的化合物(VII)反應(yīng)而進(jìn)行的。
作為惰性溶劑可以使用有機(jī)溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃等等。
在第二步中保護(hù)基的消去可以用與上述相同的方法進(jìn)行。
在方法B中，本發(fā)明的化合物(XII)用與方法A相同的方法進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而制備，除了用氧化腈化合物(X)替代硝基化合物(VII)，以得到一種由通式(XI)表示的異噁唑啉基化合物(第一步)，然后如果需要從如此得到的化合物(XI)上消去保護(hù)基(第二步)。
第一步是通過(guò)在惰性溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、二噁烷等中冷卻或加熱下使由通式(III)表示的丁二烯化合物和反應(yīng)當(dāng)量的化合物(X)反應(yīng)而進(jìn)行的。
在第二步中保護(hù)基的消去可以用與上述相同的方法進(jìn)行。制備方法3 (在上式中，Z表示鹵代磺酰基。)制備方法3是用于制備頭孢菌素環(huán)的3位帶有被含氮四員雜環(huán)取代的乙烯基的化合物的方法。
本發(fā)明的目的化合物(XV)是通過(guò)由通式(III)所表示的丁二烯化合物與由通式(XII)所表示的異氰酸酯化合物的環(huán)化反應(yīng)得到一種由通式(XIV)表示的內(nèi)酰胺化合物(第一步)，然后如果需要從如此得到的化合物(XIV)上消去保護(hù)基(第二步)而制備的。
該內(nèi)酰胺化合物在消去保護(hù)基之前可以任選地進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，由此導(dǎo)入低級(jí)烷基。
第一步是通過(guò)在惰性溶劑中冷卻或室溫下攪拌化合物(III)和反應(yīng)當(dāng)量的化合物(XIII)而進(jìn)行的。
作為惰性溶劑可以使用二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚、脂族烴、芳香烴等等。N-烷基化反應(yīng)可以用通常的方法進(jìn)行。例如，可以根據(jù)后面將要敘述的制備方法5進(jìn)行。制備方法4 (在上式中，R10表示在R9定義中的?；惏被Ｗo(hù)基。)本發(fā)明的目的化合物(I)是通過(guò)由通式(XVI)所表示的3-取代-7-氨基-3-頭孢菌素核-4-羧酸(或被保護(hù)的羧酸)與由通式(XVII)所表示的α-(噻唑基或噻二唑基)-α-取代亞氨乙酸或其活性衍生物反應(yīng)，然后如果需要從該反應(yīng)產(chǎn)物中消去保護(hù)基而制備的。
化合物(XVI)和反應(yīng)當(dāng)量的化合物(XVII)或其活性衍生物的反應(yīng)通常是在溶劑中冷卻或室溫下進(jìn)行的。對(duì)于溶劑沒(méi)有特別限制，只要它不發(fā)生反應(yīng)。常用的溶劑實(shí)例包括丙酮、二噁烷、乙醚、四氫呋喃、丁酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等等。這些溶劑可以作為混合物任選使用。
化合物(XVII)可以以游離羧酸或該羧酸的活性衍生物的形式用于反應(yīng)中。該羧酸的活性衍生物的實(shí)例包括活性酯(例如苯并三唑等)、混合的酸酐、酰基鹵、活性酰胺、酸酐、?；B氮等等。當(dāng)化合物(XVII)以游離羧酸形式使用時(shí)，最好使用縮合劑如N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N-二乙基碳化二亞胺等等。
根據(jù)所用的羧酸活性衍生物的類型，在某些情況下最好在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)以使反應(yīng)平緩進(jìn)行。該堿的實(shí)例包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等等以及有機(jī)堿如三甲胺、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶等等。
從如此得到的產(chǎn)物中消去保護(hù)基是容易進(jìn)行的，例如當(dāng)該保護(hù)基為三-低級(jí)烷基甲硅烷基等時(shí)用水進(jìn)行處理。當(dāng)該保護(hù)基為二苯甲基、對(duì)甲氧基芐基、三苯甲基、叔丁基、甲酰基等基團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)用酸如甲酸、三氟乙酸-苯甲醚混合物、氫溴酸-乙酸混合物、鹽酸-二噁烷混合物等處理而輕易消去。制備方法5(制備三甲胺內(nèi)酯)當(dāng)上述環(huán)A是一種三甲銨內(nèi)酯(季銨)時(shí)，可以通過(guò)在惰性溶劑如二甲基甲酰胺、氯仿、苯等中室溫或加熱下攪拌含氮雜環(huán)化合物和低級(jí)烷基鹵或低級(jí)烷基三糠酯而制備。 (在上式中，Hal表示鹵原子)本發(fā)明的目的化合物(XXII)是通過(guò)在堿的存在下使由通式(XIX)所表示的來(lái)自由通式(XVIII)表示的三苯膦與由通式(XX)所表示的羰基化合物反應(yīng)，得到一種由通式(XXI)表示的內(nèi)酰胺化合物，然后從如此得到的化合物中消去保護(hù)基而制備的。
第一步是進(jìn)行維悌希(WITTIG)反應(yīng)，其中通過(guò)使通式(XVIII)的化合物和常用的堿如氫氧化鈉、鋰化合物等反應(yīng)得到由通式(XIX)表示的正膦化合物。然后通過(guò)在不溶性溶劑中冷卻或加熱下攪拌如此得到的化合物(XIX)和反應(yīng)當(dāng)量的通式(XX)的化合物得到通式(XXI)的化合物。該惰性溶劑可以選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲基亞砜、苯、甲苯、己烷得到。制備方法7(成鹽反應(yīng))本發(fā)明的化合物的鹽類可以通過(guò)使用常用的成鹽反應(yīng)進(jìn)行制備。
例如，堿金屬鹽可以通過(guò)加入2-乙基己酸的堿金屬鹽的丁醇溶液，然后加入具有不同溶解度的有機(jī)溶劑進(jìn)行制備；帶有有機(jī)堿或堿性氨基酸的鹽可以通過(guò)與同樣或略為過(guò)量的有機(jī)堿或堿性氨基酸(例如二環(huán)己胺、三乙胺、環(huán)己胺、二乙醇胺、精氨酸、賴氨酸等等)反應(yīng)而制備的，銨鹽可以通過(guò)加入氨水而制備。
本發(fā)明的化合物(I)及其鹽類的分離和純化可以用通常的方法通過(guò)用有機(jī)溶劑萃取和結(jié)晶以及通過(guò)柱色譜法分離和純化而進(jìn)行的。制備方法8(中間體的制備)
化合物(XXVIII)作為本發(fā)明的化合物的中間體可以用在制備方法1至3中所述的相同方法進(jìn)行制備，除了使用7-酰氨基-3-丁二烯頭孢菌素核化合物(XXIV)替代丁二烯化合物(III)作為原料。
因此，制備方法7將只敘述7-酰氨基-3-丁二烯頭孢菌素核化合物(XXIV)的酰化反應(yīng)。酰化反應(yīng)可以通過(guò)在惰性溶劑中室溫或加熱下攪拌7-氨基-3-丁二烯頭孢菌素核化合物(XXIII)和反應(yīng)當(dāng)量的羧酸或其活性衍生物(XXVIII)而進(jìn)行的。該惰性有機(jī)溶劑可以選自四氫呋喃、二噁烷、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈等等。
當(dāng)化合物(XXVIII)以游離羧酸形式使用時(shí)，使用縮合劑如N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N-二乙基碳化二亞胺等有利于反應(yīng)的進(jìn)行。
化合物(XXVIII)的活性衍生物的實(shí)例包括?；u如?；?、酰基溴等、酰基疊氮、帶有N-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺等的活性酯、合成的酸酐以及混合的酸酐如帶有烷基碳酸或?qū)妆交撬岬哪切┧狒?br> 根據(jù)活性衍生物的類型，在某些情況下最好在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)以使反應(yīng)平緩進(jìn)行，該有機(jī)堿的實(shí)例包括三乙胺、吡啶甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N′-二甲基苯胺或者一種無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀、氫氧化鈉等等。吡啶也可用作溶劑。制備方法9該方法是制備一種化合物其中3位取代基帶有1，3-丁間二烯基。 (在上式中，除了已經(jīng)敘述過(guò)的符號(hào)之外，其它符號(hào)的定義如下Rc′∶Ra的所有原子，除了在Ra中R1的氫原子，Rd在Rb定義中的羧基保護(hù)基，以及Re、Rf、Rg可以相同或互不相同，各表示氫原子、低級(jí)烷基、氨基羰基、低級(jí)烷氧基、氰基、低級(jí)烷氧羰基或硝基。)在該制備方法中，化合物(A)是通過(guò)一系列步驟制備的，其中使由通式(XXX)表示的化合物與化合物(XXXI)反應(yīng)得到由通式(XXXII)表示的化合物其隨后與磷酸酯化劑反應(yīng)得到化合物(XXXIII)，在鹵供體的存在或不存在下使該化合物(XXXIII)(較好的是在3位具有E型(反式)構(gòu)型)與一種堿反應(yīng)得到化合物(XXXIV)，如果需要，可進(jìn)一步進(jìn)行消去1或2個(gè)保護(hù)基、用常用方法酯化以及成鹽反應(yīng)。
鹵原子的說(shuō)明性實(shí)例包括碘原子、溴原子、氯原子和氟原子。
在該制備方法的第一步中，在一種鈀化合物的存在下，使由通式(XXX)表示的化合物與反應(yīng)當(dāng)量的由通式(XXXI)表示的化合物反應(yīng)得到由通式(XXXII)表示的化合物。
鈀化合物的說(shuō)明性實(shí)例包括四(三苯基膦)合鈀(O)、二(二亞芐基丙酮)合鈀(O)、三(二亞芐基丙酮)合鈀(O)、二氯二(芐腈)合鈀(II)、羰基三(三苯基膦)合鈀(O)、反式-二甲基二(三苯基膦)合鈀(II)、反式-(4-叔丁基環(huán)己烯基-1)氯二(三苯基膦)合鈀(II)等等，其中優(yōu)選的是二(二亞芐基丙酮)合鈀(O)。在某些情況下，通過(guò)加入鈀配位體可加速反應(yīng)，該配位體的實(shí)例包括三苯基膦、三(2-呋喃基)膦、三(2-噻吩基)膦等等，其中優(yōu)選的是三(2-呋喃基)膦。
在該反應(yīng)中所用的溶劑為一種對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的惰性溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、sulforane、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮等等，其中優(yōu)選的是四氫呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等，或者這些溶劑的混合物。
反應(yīng)溫度為從室溫至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間，雖然隨反應(yīng)條件而變化，為從幾小時(shí)至幾十小時(shí)。
在第二步中，使在第一步中生成的由通式(XXXII)表示的化合物與反應(yīng)當(dāng)量的磷酸酯化劑反應(yīng)得到與通式(XXXIII)表示的化合物。即，在該步驟中，與磷酸酯化劑(磷酸的活性衍生物)的反應(yīng)是在惰性溶劑中在酸清除劑(二甲胺吡啶等)的存在下進(jìn)行的，以得到一種帶有被導(dǎo)入至頭孢菌素環(huán)3位的4-磷酰基氧-2-丁烯-1-基。作為在此情況下所用的溶劑，較好的是芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等，也可以使用乙醚、二噁烷、四氫呋喃、環(huán)己烷、氯仿、二氯甲烷、乙腈、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙醇等等。
在第三步中，使在第二步中生成的由通式(XXXIII)表示的化合物(較好的是在其3位具有E型(反式)構(gòu)型)在其鹵化后或直接與一種堿(較好的是脂族叔胺等)反應(yīng)以得到由通式(XXXIV)表示的化合物。即，在該步驟中，在惰性溶劑中，使通過(guò)在惰性溶劑中冷卻或室溫下使由通式(XXXIII)表示的化合物與一種鹵供體反應(yīng)得到的4-鹵代-2-丁烯-1-基-頭孢菌素化合物或由通式(XXXIII)表示的化合物本身與反應(yīng)當(dāng)量或過(guò)量的脂族叔胺等反應(yīng)以得到1，3-丁二烯-1-基-頭孢菌素化合物(XXXIV)。
該堿的實(shí)例包括芳族或脂族胺，但較好的是脂族叔胺如二異丙基乙胺、二丙基乙胺、二異丙基甲胺、二乙基甲胺、二丙基甲胺等等。
鹵供體的說(shuō)明性實(shí)例包括鹵化物如帶有堿金屬、堿土金屬等的那些、鹵代甲硅烷基化合物如三烷基甲硅烷基鹵化物等以及鹵代錫化合物如三烷基錫鹵化物、二烷基錫二鹵化物、一烷基錫三鹵化物等等。
在該步驟中所用的惰性溶劑可選自在上述第二步中所用的那些。
從由通式(XXXIV)表示的化合物中消去保護(hù)基是容易進(jìn)行的，例如當(dāng)該保護(hù)基為三-低級(jí)烷基甲硅烷基等時(shí)用水進(jìn)行處理。當(dāng)該保護(hù)基為二苯甲基、對(duì)甲氧基芐基、三苯甲基、叔丁基、甲?；然鶊F(tuán)時(shí)，可以通過(guò)用酸如甲酸、三氟乙酸、三氟乙酸-苯甲醚混合物、氫溴酸-乙酸混合物、鹽酸-二噁烷混合物等處理而輕易消去。另外，對(duì)于可在溫和的條件下輕易消去的羥基保護(hù)基如低級(jí)?；瓤赏ㄟ^(guò)使用含堿水溶液溶劑如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化銨、碳酸銨、氨基甲酸銨等進(jìn)行溶劑分解而消去。制備方法10該方法用于制備本發(fā)明的7位為氨基的化合物(A)。 (Rh在Ra的定義中苯乙?；陌被Ｗo(hù)基)該方法是用于制備由通式(XXXVI)表示的頭孢菌素衍生物，它是本發(fā)明的化合物(A)中的一員。即，在該方法中使五氯化磷與由通式(XXXV)表示的化合物反應(yīng)得到由式(XXXVI)表示的化合物以形成亞氨基氯化合物，向該化合物中加入低級(jí)醇以進(jìn)行亞氨醚化，然后加入水進(jìn)行水解。
從反應(yīng)溶液中分離和純化所需化合物可以用常用方法進(jìn)行，這些方法可以是有機(jī)溶劑萃取、色譜分析、結(jié)晶等技術(shù)的任意組合。當(dāng)化合物(A)帶有醚基時(shí)，可以用通常的方法通過(guò)酯化劑如醇或其鹵化物、磺酸鹽、硫酸鹽、重氮化合物等反應(yīng)得到，而化合物(A)的鹽可以通過(guò)采用通常的成鹽反應(yīng)得到。制備方法11 在該方法中，本發(fā)明的化合物(XXXIV)可以通過(guò)使由通式(XXXVII)表示的胺化合物與由通式(XXXVII)表示的碳酸或其活性衍生物進(jìn)行?；磻?yīng)而制備。
化合物(XXXVII)與化合物(XXXVIII)或其活性衍生物的?；磻?yīng)通常是在溶劑中冷卻或室溫下進(jìn)行的。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要它不參與反應(yīng)。常用的溶劑實(shí)例包括二噁烷、乙醚、四氫呋喃、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、水等等。這些溶劑任意地作為混合物使用。?；磻?yīng)是用制備方法4和8中所述的相同方法進(jìn)行的。制備方法12 (在上述反應(yīng)式中，Rj可以相同或互不相同，各表示低級(jí)烷基。)該制備方法是導(dǎo)入丁間二烯基的反應(yīng)。除導(dǎo)入丁間二烯基的反應(yīng)之外的其它反應(yīng)被略去，因?yàn)樗鼈兣c制備方法9中的相同。
上述化合物(XXXIV)是通過(guò)在惰性溶劑中室溫下在反應(yīng)促進(jìn)劑(如鹵代鋅、鹵代鋰、三氟膦、二(二芐叉丙酮)鈀等)的存在下使三氟甲烷磺酰氧基化合物(XXXX)與反應(yīng)當(dāng)量的有機(jī)錫(XXXXI)或硼化合物反應(yīng)而得到的。
惰性溶劑的實(shí)例包括甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等等。
下列表中顯示了由通式(I)表示的化合物及其中間體的典型實(shí)例，它們是用前面詳述的本發(fā)明的制備方法制備的。表1 表2 表3 表4 表5 表6 表7 表8 表9 表10 表11 表12 表13 表14 表15 表16 表17 表18 表19 表20 表21 表22 表23 表24 表25 表26 表27 表28 表29 工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物對(duì)寬范圍的革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌尤其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性耐抗菌素的菌如MRSA等顯示出優(yōu)良的抗菌活性。
本發(fā)明的化合物的抗菌活性如下表所示。
表30 最低抑菌濃度
對(duì)小鼠腹部感染的療效測(cè)試待測(cè)菌株的細(xì)胞經(jīng)37℃培養(yǎng)過(guò)夜后，以粘蛋白懸溶，以常規(guī)方法將0.5ml的懸液接種入一個(gè)小鼠(ICR或ddY雄鼠，4至5周齡)的體內(nèi)進(jìn)行感染。感染2小時(shí)后，皮下注射0.2ml的每種待測(cè)溶液，觀察7天內(nèi)的死亡率，然后以Probit或Weil法計(jì)算ED50。每10只小鼠為一組，待測(cè)樣品以生理鹽水溶解。由實(shí)施例14獲得的本發(fā)明的異構(gòu)體B被用作待測(cè)化合物，日本未審查已公開(kāi)專利申請(qǐng)(Kokai)NO.1-156984(下文引為E-1077)和Flomoxef被用作對(duì)金黃色葡萄球菌Smith的系統(tǒng)感染具有療效的對(duì)照化合物，E-1077和頭孢噻甲酸被用作對(duì)綠膿桿菌具有療效的對(duì)照化合物。
結(jié)果本發(fā)明的化合物對(duì)金黃色葡萄球菌的抗感染效果比E-1077和Flomoxet高10倍，并且對(duì)綠膿桿菌的抗感染效果比E-1077高2倍。
頭孢噻甲酸是一種廣泛用于臨床的化合物，因?yàn)樗苡行У氐挚垢锾m氏陰性菌，尤其是導(dǎo)致機(jī)會(huì)性致病菌感染的致病菌綠膿桿菌，但是本發(fā)明中的化合物的療效更佳。
在本發(fā)明的各種化合物中，以通式(II)和(A)表示的化合物是上述用來(lái)生產(chǎn)以通式(I)表示的本發(fā)明的目的化合物的制備方法4的有用的中間體。尤其是，以通式(A)表示的丁二烯化合物由于其不同于現(xiàn)有技術(shù)的制備方法而具有一個(gè)全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
利用一種載體，一種賦形劑和其它制藥時(shí)常用的添加劑來(lái)制備一種具有如同活性組分1或更多數(shù)目本發(fā)明的化合物(I)的藥物制劑。載體和賦形劑可以是固體或液體，包括，例如，乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇和其它常用物質(zhì)。
有效的給藥方式可以是口服片劑、丸劑、膠囊、藥粒、粉劑、溶液等等，或是用靜脈注射、肌肉注射等等的針劑形給藥，栓劑、透皮吸收制劑等等。計(jì)量的選定取決于每個(gè)病人的癥狀、年齡、性別等等，而且，通常為每天約200至4,000mg。
下面給出的用于說(shuō)明的本發(fā)明的實(shí)施例，但不應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明受其所限。
這樣，用于制備原料化合物的實(shí)施例作為參照實(shí)施例進(jìn)行敘述。參照實(shí)施例1(1)在氬氣氛中，將6.36g(8mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢菌素核-4-羧酸甲氧基芐基酯、2.78g(8.03mmol)(E)-3-羥基-1-三丁基甲錫烷基-1-丙烯、92mg(0.16mmol)二(二亞芐基丙酮)合鈀(O)和74.4mg(0.32mmol)三(2-呋喃基)膦加入至無(wú)水四氫呋喃(64ml)中?；亓骷訜?小時(shí)后，減壓下蒸去溶劑。將如此得到的殘余物與50ml乙腈混合并用50ml己烷洗滌兩次，然后在減壓下蒸去乙腈層。
對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(2∶3v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到6g(92％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羥基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.88(1H，dd，J＝14.2，7.3Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.2，4.9Hz)，3.56(1H，d，J＝18.1Hz)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，3.86(2H，d，J＝4.9Hz)，4.66(1H，t，J＝5.4Hz)，5.1-5.63(3H，m)，6.71(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.2-7.3(17H，m)，8.82(1H，s)，9.51(1H，d，J＝7.8Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；816(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)1784，1522，1250，702cm-1(2)在氬氣氛中，將如此得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羥基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(3.26g)溶解在二氯甲烷(25ml)中，將該溶液冷卻至-50℃，與N，N-二甲基氨基吡啶(733mg)和二苯基氯磷酸鹽(1.2ml)混合并在-50℃下攪拌80分鐘。隨后將該反應(yīng)混合物注入二氯甲烷(200ml)中并用10％磷酸二氫鈉水溶液(100ml，兩次)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、水(100ml，兩次)以及飽和氯化鈉水溶液(100ml)依次進(jìn)行洗滌，得到的有機(jī)層用硫酸鎂進(jìn)行干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。
對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(3∶4v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到3.3g(79％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.94(1H，dd，J＝13.4，6.7Hz)，3.19(1H，dd，J＝13.4，4.8Hz)，3.26(1H，d，J＝18.3Hz)，3.45(1H，d，J＝18.3Hz)，3.73(3H，s)，3.80(3H，s)，4.71(2H，t，J＝6.7Hz)，5.10(1H，d，J＝4.3Hz)，5.16(2H，dd，J＝19.5，12.2Hz)，5.64(1H，dt，J＝10.4，5.5Hz)，5.69(1H，t，J＝6.1Hz)，5.75-5.79(1H，m)，6.71(1H，s)，6.91(2H，d，J＝7.9Hz)，7.22-7.43(27H，m)，8.83(1H，s)，9.53(1H，d，J＝7.9Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；1048(M)+紅外吸收譜νmax(KBr)1784，1520，1492，1190，1168，956cm-1參照實(shí)施例2(1)在氬氣氛中，將38.96g(80mmol)7β-〔2-苯基乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯、27.69g(80mmol)(E)-3-羥基-1-三丁基甲錫烷基-1，3-丁二烯、920mg(1.6mmol)二(二亞芐基丙酮)合鈀(O)和743mg(3.2mmol)三(2-呋喃基)膦加入至400ml無(wú)水二甲基甲酰胺中。
回流加熱3小時(shí)后，減壓下蒸去溶劑。將如此得到的殘余物與400ml乙腈混合并用400ml己烷洗滌三次。然后在減壓下蒸去乙腈層。將如此得到的殘余物與400ml乙酸乙酯-苯(1∶1，v/v)混合并用400ml水洗滌三次。對(duì)有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，然后在減壓下蒸去。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用氯仿-甲醇(100∶1v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，得到38.5g(94.6％)7β〔2-苯基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羥基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo)準(zhǔn))δ(ppm)2.88(1H，dd，J＝14.2，7.3Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.2，4.9Hz)，3.36(1H，d，J＝18.1Hz)，3.52(2H，dd，J＝28.8，14.2Hz)，3.57(1H，d，J＝18.1Hz)，3.75(3H，s)，3.88(2H，brs)，4.67(1H，t，J＝5.4Hz)，5.08(1H，d，J＝4.4Hz)，5.12(1H，d，J＝12.2Hz)，5.22(1H，d，J＝12.2Hz)，5.51-5.57(1H，m)，5.59-5.65(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.3(5H，m)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，9.09(1H，d，J＝8.3Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；509(M+1)+
紅外吸收譜νmax(KBr)3292，3048，2972，1784，1718，1654，1618，1540，1520，1366，1252，1174，700cm-1(2)在氬氣氛中，將33.3g(66mmol)在上面步驟中得到的7β〔2-苯基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羥基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在350ml二氯甲烷中，將該溶液冷卻至-70℃，與32.0gN，N-二甲基氨基吡啶混合。然后在50分鐘時(shí)間內(nèi)溫度-70℃至-65℃滴加54.6ml(262mmol)二苯氯磷酸酯，隨后在-65℃下攪拌10分鐘。
隨后將該反應(yīng)混合物注入650ml二氯甲烷中并用500ml飽和氯化銨水溶液(兩次)、500ml飽和碳酸氫鈉水溶液、500ml水以及500ml飽和氯化鈉水溶液依次進(jìn)行洗滌，得到的有機(jī)層用硫酸鎂進(jìn)行干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(10∶1v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，然后在減壓下蒸去溶劑，得到32.9g 7β(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)2.93(1H，dd，J＝14.7，7.3Hz)，3.21(1H，dd，J＝14.0，5.5Hz)，3.29(1H，d，J＝18.3Hz)，3.53(2H，dd，J＝36.0，14.0Hz)，3.54(1H，d，J＝18.3Hz)，3.73(3H，s)，4.73(2H，dd，J＝8.5，6.1Hz)，5.07(1H，d，J＝4.9Hz)，5.18(2H，dd，J＝35.4，12.2Hz)，5.65-5.68(1H，m)，5.70-5.73(1H，m)，5.77-5.83(1H，m)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.1-7.4(17H，m)，9.10(1H，d，J＝8.5Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；741(M+1)+紅外吸收譜 νmax(CHCl3)；3440，3012，2976，1788，1728，1688，1616，1594，1494，1286，1168，1014，964cm-1參照實(shí)施例3(1)在氬氣氛中，將7.95g(10mmol)7β(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(2-甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯、3.47g(10mmol)(E)-3-羥基-1-三丁基甲錫烷基-1-丙烯、115mg(0.2mmol)二(二亞芐基丙酮)合鈀(O)和93mg(0.4mmol)三(2-呋喃基)膦加入至80ml無(wú)水四氫呋喃中。回流加熱3小時(shí)后，減壓下蒸去溶劑。將如此得到的殘余物與200ml乙腈混合并用200ml和100ml己烷洗滌，然后在減壓下蒸去乙腈層。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(梯度為從1∶1至3∶7，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到5.94g(72.7％)7β〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羥基-2-丁烯-1-基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.87(1H，dd，J＝13.7，6.8Hz)，3.16(1H，dd，J＝13.7，4.6Hz)，3.54(1H，d，J＝18.6Hz)，3.75(3H，s)，3.88(5H，m)，3.86(2H，d，J＝4.9Hz)，4.66(1H，t，J＝5.5Hz)，5.1-5.21(3H，m)，5.49-5.70(2H，m)， 5.72(1H，m)，6.92(2H，d，J＝8.8 Hz)，7.2-7.4(17H，m)，9.50(1H，d，J＝8.8Hz)，9.99(1H，s)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；817(M+H)+紅外吸收譜 νmax(KBr)3416，3316，2952，1778，1726，1690，1520，1248，1042，702cm-1(2)在氬氣氛中，將在上面步驟(1)中得到的7β(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羥基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯5g(6.1mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中。將該溶液冷卻至-50℃，與N，N-二甲基氨基吡啶(826mg)和磷酸二苯酯氯化物(1.55ml)混合并在-45℃下攪拌60分鐘。隨后將該反應(yīng)混合物注入二氯甲烷(200ml)中并用10％磷酸二氫鈉水溶液(100ml，兩次)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、水(100ml，兩次)以及飽和氯化鈉水溶液(100ml)依次進(jìn)行洗滌。得到的有機(jī)層用硫酸鎂進(jìn)行干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(2∶3至3∶7，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到7β(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯(5.17g，80.5％)。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.91(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)， 3.18(1H，dd，J＝14.2，5.1Hz)，3.24(1H，d，J＝18.6Hz)，3.51(1H，d，J＝1 8.6Hz)，3.73(3H，s)，3.89(3H，s)，4.71(2H，t，J＝5.9Hz)，5.07-5.2(3H，m)，5.65-5.8(3H，m)，6.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21-7.44(27H，m)，9.51(1H，d，J＝8.3Hz)，9.99(1H，s)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；1049(M)+紅外吸收譜νmax(KBr)3300，2952，1778，1726，1686，1520，1492，1394，1248，1188，1168，1094，1040，952，754，702，690cm-1參照實(shí)施例4(1)在氬氣氛中，將9.23g(10mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯、3.47g(10mmol)(E)-3-羥基-1-三丁基甲錫烷基-1-丙烯、115mg(0.2mmol)二(二亞芐基丙酮)合鈀(O)和93mg(0.4mmol)三(2-呋喃基)膦加入至80ml無(wú)水四氫呋喃中?；亓骷訜?小時(shí)后，減壓下蒸去溶劑。將如此得到的殘余物與200ml乙腈混合并用100ml己烷洗滌兩次，然后在減壓下蒸去乙腈層。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(梯度為從1∶1至2∶3，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到9.15g(9 6.9％)7β〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羥基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.35(15H，s)，2.90(1H，dd，J＝14.2，7.3Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.2，4.9Hz)，3.35(1H，d，J＝8.6Hz)，3.55(1H，d，J＝18.6Hz)，3.74(3H，s)，3.86(2H，m)，4.66(1H，t，J＝5.5Hz)，5.1-5.21(3H，m)，5.49-5.67(3H，m)，6.69(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，8.79(1H，s)，9.29(1H，d，J＝8.3)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；944(M)+紅外吸收譜νmax(KBr)3416，3072，2992，1790，1728，1690，1520，1372，1302，1248，1174，1144，702cm-1(2)在氬氣氛中，將9.1g(9.6mmol)在上面步驟(1)中得到的7β(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羥基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯溶解在62ml二氯甲烷中。將該溶液冷卻至-50℃，與1.28g N，N-二甲基氨基吡啶和2.39ml磷酸二苯酯氯化物混合，然后在-45℃下攪拌2小時(shí)。隨后將該反應(yīng)混合物注入二氯甲烷(200ml)中并用10％磷酸二氫鈉水溶液(100ml，兩次)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、水(100ml，兩次)以及飽和氯化鈉水溶液(100ml)依次進(jìn)行洗滌。得到的有機(jī)層用硫酸鎂進(jìn)行干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(3∶2至2∶3，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到10.21g(90％)7β〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷?；趸?2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.34(15H，s)，2.95(1H，dd，J＝14.6，7.4Hz)，3.19(1H，m)，3.52(1H，d，J＝18.3Hz)，3.72(3H，s)，4.71(2H，t，J＝6.1Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.6-5.8(3H，m)，6.69(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18-7.43(27H，m)，8.79(1H，s)，9.28(1H，d，J＝8.5Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；1176(M)+紅外吸收譜νmax(KBr)3412，3072，2988，1788，1728，1692，1520，1494，1368，1300，1192，1172，1144，1012，954，759，702cm-1參照實(shí)施例5
(1)將5.15g(12mmol)(Z)-2-羥基亞氨基-2-(三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸懸浮在60ml二氯甲烷中并在4℃下向其中加入5.2ml2-甲氧基丙烯。在室溫下攪拌30分鐘后，在減壓下蒸去溶劑。在-25℃下將得到的殘余物依次與50ml二氯甲烷和2.63g五氯化磷混合。在-45℃至-20℃下將該混合物攪拌60分鐘，得到一種(Z)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基乙酸氯化物。分開(kāi)地，將7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯鹽酸(ACLE.HCl)懸浮在50ml二氯甲烷中，并在10℃向其中加入2.8ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰氨。在室溫下攪拌30分鐘后，在-60℃下依次加入4ml吡啶和上述乙酸氯化物溶液。在-35至-20℃下攪拌30分鐘后，將其注入150ml飽和磷酸二氫鉀水溶液中并用100ml二氯甲烷萃取兩次。用飽和磷酸二氫鉀水溶液洗滌萃取液并用硫酸鎂進(jìn)行干燥，在減壓下蒸去溶劑，對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(3∶1至1∶1，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑得到7.65g(81.5％)泡沫狀3-氯甲基-7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.11(3H，s)，3.53(1H，d，J＝18.1Hz)，3.70(11，d，J＝18.6Hz)，3.74(3H，s)，4.50(2H，q，J＝23.4，J＝11.2Hz)，5.1-5.3(3H，m)，5.73(1H，q，J＝4.9Hz)，6.71(1H，s)，6.92(2H，d，J＝6.8Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.86(1H，s)，9.53(1H，d，J＝8.3)
陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；852(M)+紅外吸收譜νmax(KBr)3416，3072，紅外吸收譜νmax(KBr)3416，3072，2948，1794，1730，1692，1630，1618，1522，1386，1374，1250，1178，1164，1068，956，924，702cm-1(2)在氬氣氛中，將8.53g(0.01mmol)3-氯甲基-7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯、3.47g(0.01mol)3-羥基-1-三丁基甲錫烷基-1-丙烯、115mg(0.2mmol)二(二亞芐基丙酮)合鈀(O)和93mg(0.4mmol)三(2-呋喃基)膦加入至80ml無(wú)水四氫呋喃中?；亓骷訜?3小時(shí)后，減壓下蒸去溶劑。將如此得到的殘余物與100ml乙腈混合并用100ml己烷洗滌兩次，然后在減壓下蒸去乙腈層。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(梯度為從3∶2至2∶3，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到2.54g(29.2％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羥基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.38(6H，s)，2.89(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.2，5.4Hz)，3.31(3H，s)，3.35(d，J＝18.6Hz)，3.55(1H，d，J＝18.6Hz)，3.74(3H，s)，3.86(2H，m)，4.65(1H，t，J＝5.4Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.5-5.7(4H，m)，6.71(1H，s)，6.92(2H，d，J＝6.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，8.85(1H，s)，9.45(1H，d，J＝7.8)
陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；874(M)+，802(M-C(CH3)2OCH3+ 1)+紅外吸收譜 νmax(KBr)3416，3072，3008，2952，2848，1788，1728，1686，1618，1520，1376，1300，1248，1176，1072，1034，978，902，848，824，754，702cm-1(3)在氬氣氛中，將1.6g(1.83mmol)在上面步驟(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羥基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在12ml二氯甲烷中。將該溶液冷卻至-50℃，與0.27g(2mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和0.455ml二苯基磷酸氯化物混合，然后在-45℃下攪拌2小時(shí)。隨后將該反應(yīng)混合物注入100ml10％磷酸二氫鈉水溶液并用50ml二氯甲烷萃取兩次。萃取液20ml飽和碳酸氫鈉水溶液、20ml水(兩次)和20ml飽和氯化鈉水溶液依次進(jìn)行洗滌并用硫酸鎂進(jìn)行干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(3∶2至1∶1至2∶3，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到1.46g(71.9％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷?；趸?2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)1.37(6H，s)，2.95(1H，dd，J＝14.7，6.8Hz)，3.10(3H，s)，3.18(1H，dd，J＝14.7，9.3Hz)，3.29(1H，d，J＝18.6Hz)，3.54(1H，d，J＝18.6Hz)，3.72(3H，s)，4.70(2H，dd，J＝9.3，8.8Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.6-5.8(3H，m)，6.71(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.44(27H，m)，8.86(1H，s)，9.47(1H，d，J＝7.8Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；1106(M)+，1034(M-C(CH3)2OCH3+1)+紅外吸收譜 νmax(KBr)3420，3072，2954，2884，1788，1728，1686，1592，1520，1492，1376，1286，1248，1220，1190，1166，1072，1012，954，772，754，702，692cm-1參照實(shí)施例6(1)將1.38g(3.0mmol)(Z)-2-(2-(三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酸懸浮在30ml二氯甲烷中并在-10℃下向其中加入621mg(3.0mmol)五氯化磷。在同樣溫度下攪拌30分鐘后，得到一種酸性氯化物溶液。另外，將1.22g(3.0mmol)ACLE鹽酸懸浮在30ml二氯甲烷中，并向其中加入1.5ml N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和1.5ml吡啶。攪拌10分鐘后，將該溶液冷卻至-50℃，與上述制備的酸性氯化物溶液混合并在同樣溫度下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)溶液注入160ml飽和磷酸二氫鈉水溶液中。分離所得到的有機(jī)層，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用氯仿-甲醇(20∶1)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚使所得到的泡沫狀產(chǎn)物固化得到1.87g(76.8％)3-氯甲基-7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.53(1H，d，J＝17.6Hz)，3.70(1H，d，J＝17.6Hz)，3.76(3H，s)，4.46(1H，d，J＝11.2Hz)，4.53(1H，d，J＝11.2Hz)，5.10-5.25(3H，m)，5.70(2H，d，J＝55.2Hz)，5.72(1H，m)，6.88(1H，s)，6.93(1H，d)，7.20-7.40(17H，m)，8.92(1H，s)，9.77(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；812(M+1)+紅外吸收譜 νmax(KBr)1792，1730，1692，1522，149 6，1366，1250，1176，1098，1068，702cm-1(2)在氬氣氛中，將1.7g(2.1mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯、724mg(2.1mmol)3-羥基-1-三丁基甲錫烷基-1-丙烯、24mg(0.042mmol)二(二亞芐基丙酮)合鈀(O)和20mg(0.086mmol)三(2-呋喃基)膦加入至80ml無(wú)水四氫呋喃中?；亓骷訜?小時(shí)后，減壓下蒸去溶劑。將如此得到的殘余物與25ml乙腈混合并用20ml己烷洗滌兩次，然后在減壓下蒸去乙腈層。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(梯度為從3∶2至2∶3，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到1.48g(84.8％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羥基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.89(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.2，5.4Hz)，3.34(1H，d，J＝18.6Hz)，3.55(1H，d，J＝18，6Hz)，3.74(3H，s)，3.86(2H，m)，4.65(1H，t，J＝5.5Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.51-5.6 5(4H，m)，5.76(1H，s)，6.88(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，8.91(1H，s)，9.71(1H，d，J＝7.8)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；834(M+1)+紅外吸收譜 νmax(KBr)3416，3320，3068，3040，2972，1784，1728，1686，1520，1368，1302，1248，1174，1096，1034，966，754，702cm-1(3)在氬氣氛中，將1.4g(1.68mmol)在上面步驟(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羥基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在11ml二氯甲烷中。將該溶液冷卻至-50℃，與0.25g(2mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和0.42ml二苯基磷酸氯化物混合，然后在-45℃至-35℃下攪拌5小時(shí)。隨后將該反應(yīng)混合物注入100ml10％磷酸二氫鈉水溶液并用50ml二氯甲烷萃取兩次。萃取液20ml飽和碳酸氫鈉水溶液、20ml水(兩次)和20ml飽和氯化鈉水溶液依次進(jìn)行洗滌并用硫酸鎂進(jìn)行干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(3∶2至1∶1至2∶3，v/v)洗脫。使含有所需化合物的部分沉淀，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到1.34g(74.8％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷?；趸?2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.95(1H，dd，J＝14.7，7.3Hz)，3.20(1H，dd，J＝14.7，5.4Hz)，3.25(1H，d，J＝18.1Hz)，3.51(1H，d，J＝18.6Hz)，3.73(3H，s)，4.70(2H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.6-5.8(6H，m)，6.80-6.94(3H，m)，7.2-7.44(27H，m)，8.91(1H，s)，9.72(1H，d，J＝8.3Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；1066(M)+紅外吸收譜 νmax(KBr)3420，3300，3072，2976，1786，1728，1686，1592，1520，1492，1370，1286，1248，1224，1190，1168，1096，1070，1012，952，754，702，690cm-1參照實(shí)施例7(1)用1.34g(1.65mmol)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯作為原料，重復(fù)參照實(shí)施例3的程序得到1.25g(91.0％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羥基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.87(1H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，3.16(1H，dd，J＝4.9，13.7Hz)，3.32(1H，d，J＝18.6Hz)，3.55(1H，d，J＝18.6Hz)，3.75(3H，s)，3.86(2H，m)，4.65(1H，t，J＝5.5Hz)，5.1-5.21(3H，m)，5.49-5.75(4H，m)，5.83(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.2-7.5(17H，m)，9.68(1H，d，J＝8.3Hz)，10.08(1H，s)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；835(M+1)紅外吸收譜 νmax(KBr)3416，3044，2972，1780，1724，1692，1618，1532，1520，1450，1394，1368，1304，1248，1174，1124，1076，1004，754，702cm-1(2)用上面步驟(1)中得到的1.25g(1.5mmol)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羥基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯作為原料，重復(fù)參照實(shí)施例3(2)的程序得到1.4g(87.5％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氯甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.92(1H，dd，J＝7.3，14.7Hz)，3.19(1H，m)，3.24(1H，d，J＝18.6Hz)，3.52(1H，d，J＝18.6Hz)，3.73(3H，s)，4.70(2H，dd，J＝5.9，8.8Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.6-5.9(5H，m)，6.91(2H，d，J＝8.5Hz)，7.1-7.5(27H，m)，9.68(1H，d，J＝8.3Hz)，10.08(1H，s)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；1067(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3416，3280，3072，2976，1784，1726，1692，1616，1592，1522，1492，1452，1392，1368，1286，1250，1222，1188，1164，1124，1076，1012，954，756，702，690，522cm-1實(shí)施例1將在參照實(shí)施例1(2)中得到的3.03g(2.89mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷?；趸?2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在60ml乙腈中。向在冰浴冷卻的所得到的溶液中滴加二異丙基乙胺(1.5ml)。在相同溫度下攪拌一天一夜，在減壓下蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到2.19g(94％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.61(1H，d，J＝17.6Hz)，3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，3.89(1H，d，J＝17.6Hz)，5.18(1H，d，J＝4.9Hz)，5.20(2H，s)，5.26(1H，d，J＝11.5Hz)，5.39(1H，d，J＝17.1Hz)，5.69(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，6.3-6.4(1H，m)，6.7-6.8(3H，m)，6.94(2H，d，J＝9.2Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.85(1H，s)，9.59(1H，d，J＝7.9Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；799(M+2)-紅外吸收譜 νmax(KBr)3304，1780，1724，1686，1520，1306，1248，1168，1038，702cm-1實(shí)施例2將32.1g(43mmol)7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-4-二苯基磷?；趸?2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在480ml乙腈中。向在冰浴中冷卻的所得到的溶液中滴加14.6ml(86mmol)二異丙基乙胺。在相同溫度下攪拌一天一夜后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用二異丙基醚洗滌并在減壓下干燥得到5.1g7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。
對(duì)上面所得到的濾液在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(10∶1v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到4.9g7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.53(2H，dd，J＝25.9，14.2Hz)，3.62(1H，d，J＝17.6Hz)，3.75(3H，s)，3.94(1H，d，J＝17.6Hz)，5.15(1H，d，J＝4.9Hz)，5.17-5.27(3H，m)，5.39(1H，d，J＝17.1Hz)，5.70(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，6.66-6.77(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.32(5H，m)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，9.16(1H，d，J＝8.3Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；491(M+1)+紅外吸收譜紅外吸收譜 νmax(KBr)3284，3048，2976，1780，1718，1660，1538，1520，1388，1360，1234，1170，698cm-1可供選擇的另一方法在氬氣氛中，將586mg(1mmol)7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-三氟甲烷磺酰氧基-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中。然后，向其中加入273mg(2mmol)氯化鋅、12mg(0.05mmol)三(2-呋喃基)膦和15mg(0.025mmol)二(二亞芐基丙酮)合鈀(O)。攪拌10分鐘后，加入377mg(1.1mmol)(E)-1-三丁基甲錫烷基-1，3-丁二烯和2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，隨后在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。用30ml乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)溶液，用水洗滌三次及用飽和氯化鈉洗滌一次并用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。然后在減壓下蒸去溶劑。將如此得到的殘余物溶解在80ml乙腈混合并用己烷洗滌三次。濃縮該乙腈層，并用硅膠柱色譜層析純化所得到的粗產(chǎn)物(608mg)，從而得到385mg(79％)所需化合物。該混合物的理化性質(zhì)與實(shí)施例2(3)中得到的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯的相同。實(shí)施例3在氬氣氛中，將312mg(1.5mmol)五氯化磷溶解在5ml二氯甲烷中，在5℃下使該溶液與122μl(1.5mmol)吡啶混合，隨后攪拌一小時(shí)。向如此得到的反應(yīng)溶液中加入245mg(0.5mmol)在實(shí)施例2中得到的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯，然后在8℃下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至-30℃并與2ml甲醇混合，在-15℃將該混合物攪拌1.5小時(shí)。然后，加入5ml二氯甲烷和10ml水。從反應(yīng)溶液中分離水層，用水萃取剩余的有機(jī)層，合并水層，在冰浴中冷卻下用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然后用氯仿萃取。該氯仿萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥之后，在減壓下蒸去溶劑得到1 75mg部分純化的7β-氨基-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯產(chǎn)物。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.32(2H，brs)，4.82(1H，d，J＝4.9Hz)，5.04(1H，d，J＝5.4Hz)，5.19(2H，d，J＝2.4Hz)，5.23(1H，d，J＝11.7Hz)，5.97(1H，d，J＝16.6Hz)，6.38(1H，dt，J＝17.1，9.8Hz)，6.63-6.75(2H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；372(M+1)+實(shí)施例4將在參照實(shí)施例3(2)中得到的5g(4.76mmol)一部分的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷?；趸?2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在100ml乙腈中，在室溫下向所得到的溶液中滴加二異丙基乙胺(2.6ml)。在室溫下攪拌一天一夜，在減壓下蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到3.4g(89.5％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.58(1H，d，J＝17.6Hz)，3.74(3H，s)，3.85-3.93(5H，s，d)，5.17(2H，m)，5.21(1H，d，J＝11.7Hz)，5.38(1H，d，J＝17.1Hz)，5.77(1H，m)，6.3-6.5(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.2-7.4(17H，m)，9.57(1H，d，J＝8.3Hz)，9.99(1H，s)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；799(M+1)+紅外吸收譜 νmax(KBr)3296，2952，1778，1724，1688，1520，1388，1364，1248，1220，1160，1042，702cm-1實(shí)施例5將在參照實(shí)施例4(2)中得到的9.95g(8.46mmol)一份的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在177ml乙腈中，向在冰浴中冷卻的所得到的溶液中滴加二異丙基乙胺(4.6ml)。在相同溫度下攪拌一天一夜之后，在減壓下蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到7.53g(96.3％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))(ppm)1.35(15H，s)，3.60(1H，d，J＝17.6Hz)，3.91(1H，d，J＝15.8Hz)，5.09-5.20(1H，m)，5.20(2H，s)，5.25(1H，d，J＝11.2Hz)，5.38(1H，d，J＝16.6Hz)，5.70(1H，m)，6.3-6.45(1H，m)，6.69-6.78(3H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.80(1H，s)，9.36(1H，d，J＝8.3Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；926(M+1)+紅外吸收譜 νmax(KBr)3408，2922，2952，1788，7126，1696，1520，1386，1368，1304，1252，1220，1168，1146，1006，702cm-1實(shí)施例6將在參照實(shí)施例5(3)中得到的1.4g(1.27mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷?；趸?2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在20ml乙腈中，在冰浴中向所得到的溶液中滴加0.69ml二異丙基乙胺。在冰浴中攪拌三天之后，在減壓下蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到896mg(82.7％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.39(6H，s)，1.7-2.1(1H，m)，2.2-2.8(5H，m)，3.0-3.3(4H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.75(3H，s)，3.86(1H，d，J＝17.6Hz)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.68(1H，s)，6.09(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.2-7.5(17H，m)，8.86(1H，s)，9.5-9.6(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；856(M)+，784(M-C(CH3)2OCH3+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3416，3072，3004，2968，1788，1726，1688，1618，1520，1376，1306，1452，1376，1306，1250，1218，1178，1156，1070，958，894，754，702cm-1可供選擇的另一方法將2.1g(4.9mmol)(Z)-(2-羥基亞氨基)-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸懸浮在25ml二氯甲烷中，并在4℃下向其中加入2.1ml二甲氧基丙烯。在室溫下攪拌30分鐘后，在減壓下蒸去溶劑。將得到的殘余物與20ml二氯甲烷混合，然后與1.05g五氯化磷混合，在-45℃至-20℃將該混合物攪拌50分鐘，得到(Z)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸氯化物溶液。另外，將1.82g(4.45mmol)7β-氨基-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯氫氯化物懸浮在20ml二氯甲烷中，在4℃下向其中加入1.12ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰氨。在室溫下攪拌30分鐘后，在-60℃下依次加入1.6ml吡啶和上述乙酸氯化物溶液。在-35℃至-20℃下攪拌30分鐘后，將其注入100ml飽和磷酸二氫鉀水溶液中，并用100ml二氯甲烷對(duì)該混合物萃取兩次。用飽和磷酸二氫鉀水溶液洗滌萃取液并用無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸去溶劑，對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(3∶2至1∶1，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，得到625mg(16.4％)泡沫狀化合物7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。實(shí)施例7將在參照實(shí)施例6(3)中得到的1.32g(1.24mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷?；趸?2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在20ml乙腈中。向在冰浴中冷卻所得到的溶液中加入0.67ml二異丙基乙胺。在冰浴中攪拌二天二夜之后，在減壓下蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到966mg(95.6％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.62(1H，d，J＝17.6Hz)，3.88(1H，d，J＝17.6Hz)，5.09-5.30(4H，m)，5.39(1H，d，J＝17.1Hz)，5.63(1H，s)，5.70(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，5.77(1H，s)，6.3-6.5(1H，m)，6.65-6.8(2H，m)，6.89(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.92(1H，s)，9.77(1H，d，J＝7.8Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；816(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3312，3068，3040，2980，2844，1788，1726，1692，1616，1520，1466，1386，1364，1306，1248，1220，1168，1098，1068，1034，1004，770，702cm-1實(shí)施例8將5.69g(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基乙酸與60ml二氯甲烷和8.5ml2-甲氧基丙烯混合，在室溫下將該混合物攪拌30分鐘。然后，在減壓下蒸去溶劑，得到7.22g泡沫狀化合物(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基乙酸。將1.72g(4.77mmol)如此得到的化合物溶解在20ml二氯甲烷中。將該溶液在-20℃下與1.03g(4.95mmol)五氯化磷混合并攪拌1小時(shí)以制備一種酸性氯化物。另外，將1.601g(4.30mmol)7-氨基-3-(1，3-丁二烯基)-3-頭孢菌素核-4-羧酸4-甲氧基芐基酯與20ml二氯甲烷和1.12ml二三甲基甲硅烷基乙酰氨(BSA)混合，并在室溫下將該混合物攪拌85分鐘以制備一種均勻溶液。將該溶液冷卻至-40℃并依次與1.6ml吡啶和上述乙酸氯化物溶液混合以進(jìn)行1.5小時(shí)反應(yīng)。將該反應(yīng)溶液注入100ml飽和磷酸二氫鈉溶液中，并用100ml氯仿萃取兩次。合并有機(jī)相，用飽和磷酸二氫鈉溶液洗滌三次及用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。隨后，在減壓下蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脫，得到368mg 7β-〔(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.46(6H，s)，1.50(9H，s)，3.17(3H，s)，3.63 and 3.95(2H，ABq)，3.76(3H，s)，5.21(1H，d，J＝6Hz)，5.23-5.27(2H，m)，5.38(1H，d，J＝17Hz)，5.88(1H，q，J＝6.8Hz)，6.38-6.42(1H，m)，6.7(1H，m)，6.94 and 7.36(4H，ABq)，9.69(1H，d)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；643(M-C(CH3)2OCH3+1)+紅外吸收譜 νmax(KBr)2996，1788，1722，1548，1386，1374，1250，1154cm-1實(shí)施例9(1)將4.9g(10mmol)一份的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯，1.23g(15mmol)乙酸鈉和1.58mg(20mmol)38％甲醛水溶液于150m1四氫呋喃，加入已溶于20ml80％乙醇水溶液中的1.25g(15mmol)N-甲基羥基胺鹽酸鹽?；亓骷訜?.5小時(shí)之后，在減壓下蒸去溶劑。將得到的殘余物溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后在減壓下蒸去溶劑。
對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(50∶1，v/v)洗脫，將含有所需化合物的部分合并，然后在減壓下蒸去溶劑，得到5.35g作為異構(gòu)體混合物的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.9(1H，m)，2.3(1H，m)，2.54(3H，brs)，2.67(1H，m)，3.1(1H，m)，3.5-3.6(3H，m)，3.75(3H，s)，3.88(1H，brd)，4.34 and 4.59(1H)，5.1-5.3(3H，m)，5.7(1H，m)，6.1(1H，m)，6.6-6.7(1H，m)，6.94(2H，m)，7.2-7.4(7H，m)，9.15(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；550(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3296，1780，1720，1670，1618，1590，1536，1520，1390，828，698cm-1
(2)在氬氣氛中，將625mg(3mmol)五氯化磷溶解在10ml氯仿中，在5℃下向其中加入243μl(3mmol)吡啶，隨后攪拌一小時(shí)。將如此得到的反應(yīng)溶液與550mg(1mmol)在上面步驟(1)中制備的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯混合，然后在8℃下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至-30℃并與4.1ml甲醇混合，在-15℃將該混合物攪拌1.5小時(shí)。
反應(yīng)之后，加入10ml氯仿和20ml飽和氯化鈉水溶液。從反應(yīng)溶液中分離水層，用水萃取剩余的有機(jī)層，合并水層，在冰浴中冷卻下用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然后用氯仿萃取。該氯仿萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥之后，在減壓下蒸去溶劑得到7β-氨基-3-〔(E)-2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯產(chǎn)物。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.75(3H，s)，4.79(1H，d，J＝4.9Hz)，5.01(1H，m)，6.04(1H，brs)，6.63(1H，m)，6.93(2H，m)，7.37(2H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；432(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)2848，1780，1726，1618，1394，1358，1304，1248，1176cm-1實(shí)施例10在氬氣氛中，將208mg(0.26mmol)在實(shí)施例1中得到的7β-〔(Z)-2-(3-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在2.6ml苯中，將得到的溶液與二乙基偶氮二羧酸酯(32μl)混合，將該混合物回流加熱10.5小時(shí)。
反應(yīng)完成之后，在減壓下蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用己烷-乙酸乙酯(500∶40v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到87mg 7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，2-二(乙氧基羰基)-1，2，3，6-四氫-3-噠嗪基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.75(3H，s)，3.79(3H，s)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；972(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3320，1792，1728，1618，1520，1218，702cm-1(2)在氬氣氛中，將160mg在上面步驟(1)中制備的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，2-二(乙氧基羰基)-1，2，3，6-四氫-3-噠嗪基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在二氯甲烷(3ml)和苯甲醚(2ml)中。冷卻至10℃之后，向其中滴加三氟乙酸(5ml)。在10℃至室溫下攪拌60分鐘之后，在減壓下蒸去溶劑和三氟乙酸，加入乙醚-己烷使得到的殘余物固化并過(guò)濾收集。將其加入至已冷卻至10℃的三氟乙酸中，并向其中滴加水(5ml)。
在室溫下攪拌60分鐘之后，減壓下蒸去三氟乙酸，使得到的殘余物與乙醇混合并進(jìn)行共沸蒸餾以去除水分。加入乙醚使如此得到的殘余物固化并過(guò)濾收集。將如此收集的粉末溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液中并用HP-20柱色譜層析純化得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，2-二(乙氧基羰基)-1，2，3，6-四氫-3-噠嗪基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸鈉(71mg)。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.82(3H，s)，7.20(2H，brs)，陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；608(M-Na)+紅外吸收譜νmax(KBr)1772，1694，1618，1540，1386，1344，1220，1076，1040cm-1實(shí)施例11在氬氣氛中，將160mg(0.2mmol)在實(shí)施例1中得到的7β-〔(Z)-2-(3-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1.3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在二氯甲烷(1ml)中。在冰浴中向得到的溶液中加入4-甲基-1，2，4-三唑-3，5-二酮(15mg，0.13mmol)。
在冰浴中攪拌30分鐘之后，對(duì)該溶液進(jìn)行薄層分離色譜層析純化并用二氯甲烷-乙酸乙酯(100∶8v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫產(chǎn)物固化得到90mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，3-二氧基-2-甲基-2，3，5，8-四氫-1H-〔1，2，4〕三唑〔1，2-a〕噠嗪-5-基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)2.90(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，3.75(3H，s)，3.79(3H，s)，4.01(1H，brd，J＝14.6Hz)，4.20(1H，brd，J＝15.9Hz)，5.14(1H，d，J＝4.9Hz)，5.21(2H，dd，J＝26.9，12.2Hz)，5.58(1H，brs)，5.7(2H，m)，6.19(1H，brd，J＝10.4Hz)，6.70(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.82(1H，s)，9.51(1H，d，J＝7.9Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；911(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)1780，1712，1520，1472，1250，1220，1178，1036，702cm-1(2)在氬氣氛中，將160mg(0.18mmol)在上面步驟(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，3-二氧基-2-甲基-2，3，5，8-四氫-1H-〔1，2，4〕三唑〔1，2-a〕噠嗪-5-基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯酯溶解在二氯甲烷(3ml)和苯甲醚(2ml)中。冷卻至10℃之后，向其中滴加三氟乙酸(5ml)。在10℃至室溫下攪拌60分鐘之后，在減壓下蒸去溶劑和三氟乙酸，加入乙醚-己烷使得到的殘余物固化并過(guò)濾收集。
將其加入至已冷卻至10℃的三氟乙酸中，并向其中滴加水(5ml)。在室溫下攪拌60分鐘之后，減壓下蒸去三氟乙酸，使得到的殘余物與乙醇混合并進(jìn)行共沸蒸餾以去除水分。加入乙醚使如此得到的殘余物固化并過(guò)濾收集。將如此收集的粉末溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液中并用HP-20柱色譜層析純化得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，2-二氧基-2-甲基-2，3，5，8-四氫-1H-〔1，2，4〕三唑〔1，2-a〕噠嗪-5-基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸鈉(74mg)。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.92(3H，s)，3.08(1H，d，J＝17.1Hz)，3.17(1H，d，J＝17.1Hz)，3.82(3H，s)，3.94(1H，d，J＝14Hz)，4.18(1H，d，J＝14 Hz)，4.95(1H，d，J＝4.9Hz)，5.57(1H，m)，5.89(1H，m)，6.0(2H，m)，6.72(1H，s)，7.20(2H，s)，9.45(1H，d，J＝7.9Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；547(M-Na)+紅外吸收譜νmax(KBr)1764，1698，1614，1540，1488，1398，1362，1284，1038cm-1實(shí)施例12(1)將5.59g(7mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(2-甲氧基亞氨基)乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯、861mg(10.5mmol)乙酸鈉和1.1ml(14mmol)38％甲醛水溶液溶解在112ml四氫呋喃中。然后向其中滴加已溶解在18ml80％乙醇水溶液中的878mg(10.5mmol)N-甲基羥基胺鹽酸鹽隨后回流加熱2.5小時(shí)。
然后，在減壓下蒸去溶劑，將得到的殘余物溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后在減壓下蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用氯仿-甲醇(100∶1，v/v)洗脫，將含有所需化合物的部分合并，然后在減壓下蒸去溶劑，得到5.97g作為異構(gòu)體混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基)-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.8(5H，m)，3.14(1H，m)，3.56(1H，m)，3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，3.87(1H，m)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.2(3H，m)，5.7(1H，m)，6.1(1H，m)，6.7(1H，m)，6.72(1H，s)，6.9(2H，m)，7.2-7.4(17H，m)，8.84(1H，s)，9.59(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；857(M+1)+紅外吸收譜 νmax(KBr)3352，2944，2860，1784，1724，1632，1580，1518，1246cm-1可供選擇的另一方法將310mg(0.7mmol)(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酸溶解在9ml二氯甲烷-N-N-二甲基甲酰胺混合液(2∶1，v/v)中。然后向其中加入95mg(0.7mmol)1-羥基苯并三唑和144mg(0.7mmol)1，3-二環(huán)己基碳化二亞氨，并在室溫下攪拌1.5小時(shí)得到一種酯化合物。在冰浴中冷卻下，將其加入至9ml二氯甲烷-N，N-二甲基甲酰胺混合液(2∶1，v/v)中，其中已溶解了280mg在實(shí)施例9中得到的7β-氨基-3-〔(E)-2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯，在冰浴溫度至室溫下將得到的混合物攪拌15小時(shí)。反應(yīng)完成后，在減壓下蒸去溶劑，并將如此得到的殘余物與50ml氯仿混合及依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。
得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸去溶劑，對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用氯仿-甲醇(100∶0至100∶3，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑，得到7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。
(2)在氬氣氛中，將170mg在上面步驟(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯酯溶解在二氯甲烷(3ml)和苯甲醚(2ml)中，將該溶液冷卻至10℃并與三氟乙酸(5ml)混合。然后在10℃至室溫下將該混合物攪拌60分鐘。
然后，在減壓下蒸去溶劑，使得到的殘余物與乙醇混合并進(jìn)行共沸蒸餾以去除水分，將如此得到的乙醚溶液與二異丙基醚混合以收集過(guò)濾沉淀的不溶物。將如此得到的粉末用高性能液相分離色譜純化以得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸的兩種異構(gòu)體(異構(gòu)體12A和異構(gòu)體12B)。理化性質(zhì)(12A)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.9(1H，m)，2.3-2.8(4H，m)，3.84(3H，s)，4.33 and 4.62(1H)，5.09(1H，d，J＝4.6Hz)，5.6(1H，m)，5.75(1H，m)，6.74(1H，s)，6.84(1H，d，J＝15.9Hz)，7.19(2H，brd)，9.56(1H，d，J＝8.2Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；495(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)1770，1676，1608，1538，1388，1038cm-1理化性質(zhì)(12B)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.9(1H，m)，2.3-2.8(4H，m)，3.84(3H，s)，4.32 and 4.59(1H)，5.03(1H，brd)，5.6(3H，m)，6.74(1H，s)，6.87(1H，d，J＝15.9Hz)，7.19(2H，brs)，9.55(1H，d，J＝7.9Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；495(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)1768，1674，1612，1542，1388，1038cm-1實(shí)施例13將在實(shí)施例12(1)中得到的5.84g 7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在117mlN，N-二甲基甲酰胺中，將得到的溶液與2.12ml甲基碘混合，得到的混合物在室溫下攪拌一天一夜。
然后，在減壓下蒸去溶劑和剩余的甲基碘，得到的泡沫狀產(chǎn)物用二異丙基醚固化得到5.83g作為異構(gòu)體混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯碘化物。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.56(1H，m)，2.82(1H，m)，4.1(1H，m)，4.2(1H，m)，5.1-5.3(3 H，m)，5.7(1H，m)，6.2(1H，m)，6.7(1H，s)，6.85(1H，d，J＝16.1Hz)，6.94(2H，m)，7.2-7.4(17H，m)，8.85(1H，brs)，9.59(1H，d，J＝7.8Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；871(M-1)+紅外吸收譜νmax(KBr)1786，1724，1670，1520，1390，1248，1222，1036，704cm-1(2)在氬氣氛中，將5.72g在上面步驟(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯碘化物溶解在30ml二氯甲烷和20ml苯甲醚中，將該溶液冷卻至4℃并與50ml三氟乙酸混合，然后在4℃至室溫下將該混合物攪拌60分鐘。再使其冷卻至4℃，與50ml三氟乙酸和50ml水混合，并使該混合物攪拌60分鐘。
然后，在減壓下蒸去溶劑，使得到的殘余物與乙醇混合并進(jìn)行共沸蒸餾以去除水分，將如此得到的乙醚溶液與二異丙基醚混合以收集過(guò)濾沉淀的不溶物。將如此得到的粉末用HP-20柱層析色譜及高性能液相分離色譜純化以得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯的兩種異構(gòu)體(異構(gòu)體13A和異構(gòu)體13B)。理化性質(zhì)(13A)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.5(1H，m)，2.7(1H，m)，3.4(2H，brs)，3.52(3H，s)，3.55(3H，s)，3.84(3H，s)，4.0-4.1(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，5.02(1H，d，J＝4.9Hz)，5.19(1H，m)，5.5-5.6(2H，m)，6.74(1H，s)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz)，7.21(2H，brs)，9.55(1H，d，J＝7.8Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；509(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)1770，1668，1610，1540，1390，1356，1038cm-1理化性質(zhì)(13B)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.5(1H，m)，2.7(1H，m)，3.51(3H，s)，3.54(3H，s)，3.84(3H，s)，4.0-4.1(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，5.03(1H，d，J＝4.9Hz)，5.18(1H，m)，5.5-5.6(2H，m)，6.74(1H，s)實(shí)施例14(1)將800mg(1mmol)在實(shí)施例3中得到的化合物溶解在16ml四氫呋喃中，將得到的溶液與123mg(1.5mmol)乙酸鈉及0.16ml(2mmol)甲醛水溶液混合。在冰浴中冷卻下向該溶液滴加已溶解在80％乙醇水溶液中的125mg(1.5mmol)N-甲基羥基胺鹽酸鹽中?；亓骷訜?.25小時(shí)之后，在減壓下蒸去溶劑。將得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用氯仿-甲醇(100∶1，v/v)洗脫，將含有所需化合物的部分合并，然后在減壓下蒸去溶劑，得到774mg7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，3-噻二唑-3基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.7(2H，m)，2.5(3H，m)，3.14(2H，m)，3.31(3H，s)，3.52(1H，ABq)，3.86(1H，ABq)，3.75(3H，s)，3.90(3H，s)，4.2-4.6(1H，m)，5.1-5.2(3H，m)，5.7(1H，m)，6.1(1H，m)，6.64(1H，d，J＝15Hz)，6.93(2H，ABq，J＝8Hz)，7.2-7.4(17H，m)，9.57(1H，m)，9.90(1H，brs)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；858(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)29 5 2，1784，1724，1688，1520，1390，1220，1042，752，702cm-1(2)將766mg(0.89mmol)在上面步驟(1)中得到的化合物溶解在4mlDMF中，將所得到的溶液與277μl甲基碘(4.5mmol)混合并在室溫下使該混合物攪拌過(guò)夜。然后在減壓下蒸去溶劑，加入乙醚使得到的殘余物固化，過(guò)濾收集并干燥得到827mg(93％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯碘化物。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)2.5-2.9(2H，m)，3.4-3.6(9H，m)，3.75(3H，s)，3.8(2H，ABq)，3.90(3H，s)，4.0-4.2(2H，m)，5.1-5.2(3H，m)，5.8(1H，m)，6.2(1H，m)，6.83(1H，d，J＝16Hz)，6.94(2H，ABq，J＝8Hz)，7.2-7.5(17H，m)，9.56(1H，d，J＝8Hz)，10.0(1H，s)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；872(M-I)+紅外吸收譜νmax(KBr)3456，2952，1784，1724，1670，1520，1392，1039cm-1(2)將一份785mg(0.79mmol)在上面步驟(2)中得到的化合物溶解在9ml二氯甲烷和2ml苯甲醚中，將該溶液冷卻至10℃并與15ml三氟乙酸混合。然后在10℃至室溫下將該混合物攪拌1.5小時(shí)。在冰浴冷卻下，將其與5ml水混合并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液與50ml正己烷混合以分離水層。剩余的有機(jī)相用水萃取兩次，將該水層與上面的水層合并。在減壓下濃縮該合并的水層，得到的殘余物用于HP-20柱。用水-乙腈進(jìn)行洗脫，將含有所需化合物的部分合并。在減壓下使該沉淀部分濃縮，然后凍干得到270mg(68％)7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯。由于該產(chǎn)物是5位異噁唑基的異構(gòu)體(異構(gòu)體14A和異構(gòu)體14B)1∶1混合物，每種異構(gòu)體用高效液相色譜法純化。理化性質(zhì)(14A)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)2.5-2.7(1H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.52(3H，m)，3.55(3H，s)，3.91(3H，s)，4.07-4.16(2H，m)，5.01(1H，d，J＝5Hz)，5.18(1H，m)，5.54-5.62(2H，m)，7.10(1H，d，J＝16Hz)，8.14(1H，s)，9.51(1H，d，J＝8.5Hz)紅外吸收譜νmax(KBr)3428，1770，1670，1608，1532，1394，1354，1042cm-1理化性質(zhì)(14B)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.5-2.7(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.51(3H，s)，3.55(1H，s)，3.91(3H，s)，4.07-4.19(2H，m)，5.04(1H，d，J＝5Hz)，5.17(1H，m)，5.5-5.6(2H，m)，7.10(1H，d，J＝16Hz)，8.13(1H，s)，9.51(1H，d，J＝8.5Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；510(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3424，1770，1670，1610，1530，1464，1356，1040cm-1實(shí)施例15用與實(shí)施例14相同的方法使一份600mg(0.70mmol)在實(shí)施例14中得到的化合物脫保護(hù)并用HP-20柱色譜法純化得到269mg(78％)7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸。由于該產(chǎn)物是5位異噁唑烷為基礎(chǔ)的異構(gòu)體(異構(gòu)體15A和異構(gòu)體15B)1∶1化合物，每種異構(gòu)體用高效液相色譜法純化。理化性質(zhì)(15A)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.9-2.0(1H，m)，2.3-2.7(6H，m)，3.52(1H，ABq，J＝17Hz)，3.72(1H，ABq，J＝17Hz)，3.91(3H，s)，4.36 and 4.63(1H，m)，5.11(1H，d，J＝5Hz)，5.72(2H，q，J＝8.5Hz)，5.9(1H，m)，6.82(1H，d，J＝15Hz)，8.13(2H，brs)，9.56(1H，C，J＝8Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；496(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3432，1772，1678，1604，1530，1398，1042cm-1理化性質(zhì)(15B)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.7(6H，m)，3.50(1H，ABq，J＝16Hz)，3.68(1H，ABq，J＝16Hz)，4.37 and 4.63(1H，m)，5.09(1H，d，J＝5Hz)，5.72(2H，q，J＝9.5Hz)，5.86(1H，m)，6.82(1H，d，J＝16Hz)，8.13(2H，brs)，9.56(1H，d，J＝9Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；496(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3432，1772，1678，1530，1396，1042cm-1實(shí)施例16(1)將一份1.2g(1.5mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯、308mg(1.5mmol)二溴甲醛肟和638mg(7.5mmol)碳酸氫鈉懸浮在20ml二氯甲烷中，在室溫下將該懸浮液攪拌5小時(shí)。然后，將其與飽和氯化銨水溶液混合并用飽和氯化銨水溶液洗滌兩次。所得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸去溶劑，對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用二氯甲烷-乙酸乙酯(10∶1，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑得到1.04g作為異構(gòu)體混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-三溴-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.1(1H，m)，3.5-3.6(2H，m)，3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，3.9(1H，m)，5.70(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，6.17(1H，dd，J＝15.6，7.3Hz)，6.71(1H，s)，6.77(1H，d，15.6Hz)，6.93(2H，m)，7.2-7.4(17H，m)，8.84(1H，brs)，9.6(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；920(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3320，1788，1728，1688，1518，1250，1220，1038，702cm-1(2)在氬氣氛中，將200mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-三溴-5異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在2ml二氯甲烷和1ml苯甲醚中。在10℃至室溫下向得到的溶液中滴加5ml三氟乙酸。在室溫下攪拌60分鐘后，在減壓下蒸去溶劑和三氟乙酸并通過(guò)加入乙醚-己烷使如此得到的殘余物固化并過(guò)濾收集。在10℃下將其加入5ml三氟乙酸中，然后在室溫或更低溫度下滴加2.5ml水。在室溫下攪拌60分鐘之后，在減壓下蒸去三氟乙酸，使得到的殘余物與乙醇混合并進(jìn)行共沸蒸餾以去除水分，加入10ml乙醚使殘余物固化并過(guò)濾收集。將如此得到的粉末溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液中并用HP-20柱色譜純化以得到56mg作為異構(gòu)體混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-溴-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸鈉。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.0-3.1(1H，m)，3.84(3H，s)，5.59(1H，dd，J＝7.3，4.4Hz)，7.23(2H，brs)，9.57(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；581(M+2)+紅外吸收譜νmax(KBr)3448，1766，1670，1612，1538，1386，1040cm-1實(shí)施例17(1)將485mg(0.61mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯和236mg(1.22mmol)4-吡啶基氧肟酰氯鹽酸鹽懸浮在5ml二噁烷中。然后在室溫下向其滴加含有338μl(2.44mmol)三乙胺。滴加完成后在室溫下將該懸浮液攪拌1小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾去除不溶物，對(duì)所得到的濾液進(jìn)行濃縮。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用氯仿洗脫。將含有所需化合物的部分合并，在減壓下蒸去溶劑得到275mg(49％)作為異構(gòu)體混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(吡啶基)-5-異噁唑啉基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.1-3.3(2H，m)，3.5-3.7(3H，m)，3.74(3H，s)，3.81(3H，s)，5.3(1H，m)，5.7(1H，m)，6.2-6.3(1H，m)，7.6(2H，m)，8.68(2H，m)，8.84(1H，brs)，9.6(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；918(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)1786，1724，1686，1600，1520，1218，1038，754，702cm-1(2)在氬氣氛中，將92mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(4-吡啶基)-5-異噁唑啉基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在2ml二氯甲烷和1ml苯甲醚中。在10℃至室溫下向得到的溶液中滴加5ml三氟乙酸。在室溫下攪拌60分鐘后，在減壓下蒸去溶劑和三氟乙酸并通過(guò)加入乙醚-己烷使如此得到的殘余物固化并過(guò)濾收集。在10℃下將其加入5ml三氟乙酸中，然后在室溫或更低溫度下滴加2.5ml水。在室溫下攪拌60分鐘之后，在減壓下蒸去三氟乙酸，使得到的殘余物與乙醇混合并進(jìn)行共沸蒸餾以去除水分，加入10ml乙醚使殘余物固化并過(guò)濾收集。將如此得到的粉末溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液中并用HP-20柱色譜純化以得到21mg作為異構(gòu)體混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(4-吡啶基)-5-異噁唑啉基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸鈉。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)5.2(1H，m)，7.2(2H，brs)，7.6(2H，m)，8.6(2H，m)，9.6(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；556(M+2)+，278(M+Na+2)+，600(M+Na+2)+紅外吸收譜νmax(KBr)3432，1766，1672，1608，1540，1386，1040cm-1實(shí)施例18(1)將148mg(0.16mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(吡啶基)-5-異噁唑啉基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在2ml二甲基甲酰胺中，將得到的溶液與甲基碘混合，在室溫下將該混合物攪拌17小時(shí)。反應(yīng)完成后，在減壓下蒸去溶劑，得到的泡沫狀產(chǎn)物通過(guò)加入乙醚-己烷進(jìn)行固化得到166mg幾乎定量收率的作為異構(gòu)體混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(1-甲基-4-吡啶并)5-異噁唑啉基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯碘化物。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，4.35(3H，s)，5.48(1H，m)，6.24(1H，m)，8.28(2H，dd，J＝14.6，6.7Hz)，8.84(1H，s)，9.02(2H，d，J＝6.7Hz)，9.59(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；932(M)+紅外吸收譜νmax(KBr)3432，1784，1684，1520，1250，1220，1176，1036，704cm-12)在氬氣氛中，將154mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(1-甲基-4-吡啶并)-5-異噁唑啉基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯碘化物溶解在2ml二氯甲烷和1ml苯甲醚中。在10℃至室溫下向得到的溶液中滴加5ml三氟乙酸。在室溫下攪拌60分鐘后，在減壓下蒸去溶劑和三氟乙酸并通過(guò)加入乙醚-己烷使如此得到的殘余物固化并過(guò)濾收集。在10℃下將其加入5ml三氟乙酸中，然后在室溫或更低溫度下滴加2.5ml水。在室溫下攪拌60分鐘之后，在減壓下蒸去三氟乙酸，使得到的殘余物與乙醇混合并進(jìn)行共沸蒸餾以去除水分，加入10ml乙醚使殘余物固化并過(guò)濾收集。將如此得到的粉末溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液中并用HP-20柱色譜純化以得到53mg作為異構(gòu)體混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(1-甲基4-吡啶并)-5-異噁唑啉基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)3.83(3H，s)，4.35(3H，s)，5.03(1H，m)，5.3-5.5(2H，m)，5.58(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，5.72(1H，m)，6.73，6.79(1H，s)，7.0-7.1(1H，m)，7.24(2H，brs)，8.28(2H，m)，9.04(2H，m)，9.56(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；570(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3416，1770，1642，1608，1534，1386，1036，932cm-1實(shí)施例19(1)向含有400mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯、62mg無(wú)水乙酸鈉和0.09ml 38％甲醛水溶液的8ml四氫呋喃溶液中滴加含有127mgN-氨基甲酰基羥胺鹽酸鹽的80％乙醇水溶液，然后回流加熱5小時(shí)。然后，蒸去溶劑并將所得到的殘余物溶解在二氯甲烷中。用飽和氯化銨水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶劑得到280mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-氨基甲?；谆?5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.8-3.4(4H，m)，3.56(1H，m)，3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，3.85(1H，m)，4.52(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.7(1H，m)，6.1(1H，m)，6.67(1H，d，J＝16Hz)，6.71(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.83(1H，s)，9.58(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；900(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3400，2952，1786，1684，1520，1036，704cm-12)在氬氣氛中，將260mg一部分的在步驟(1)中得到的化合物溶解在6ml二氯甲烷和4ml苯甲醚中，在冰浴中冷卻下將所得到的溶液與10ml三氟乙酸混合，并在0℃至室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)后。蒸去溶劑后，將所得到的殘余物與乙醚混合并通過(guò)過(guò)濾收集由此生成的沉淀。將如此得到的粉末懸浮在10ml水中，在冰浴中冷卻下向該懸浮液中加入10ml三氟乙酸，然后在0℃至室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后，向殘余物中加入乙醚，并通過(guò)過(guò)濾收集由此生成的沉淀。將如此得到的粉末溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液中并用HP-20高效液相分離色譜純化以得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-氨基甲?；谆?5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸鈉鹽的兩種異構(gòu)體19(A)(30mg)和19(B)(25mg)。理化性質(zhì)(19A)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)1.96(1H，m)，2.46(1H，m)，2.8-3.4(4H，m)，3.50(1H，d，J＝17.1Hz)，3.66(1H，d，J＝17.1Hz)，3.84(3H，s)，4.4-4.6(1H，m)，5.10(1H，d，J＝4.9Hz)，5.66(1H，m)，5.7-5.9(1H，m)，6.6(1H，d，J＝16Hz)，6.75(1H，s)，6.85(2H，d，J＝16.1Hz)，7.12(2H，d，J＝14.2Hz)，7.21(1H，m)，9.58(1H，d，J＝8.3Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；538(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3546，1768，1670，1394，1040cm-1理化性質(zhì)(19B)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.94(1H，m)，2.3-2.6(1H，m)，2.8-3.4(4H，m)，3.52(1H，d，J＝17.1Hz)，3.69(1H，d，J＝17.1Hz)，3.84(3H，s)，4.58(1H，m)，5.11(1H，d，J＝4.4Hz)，5.69(1H，m)，5.89(1H，m)，6.74(1H，s)，6.87(1H，d，J＝16Hz)，7.12(2H，d，J＝15.1Hz)，7.21(1H，m)，9.58(1H，d，J＝8.3Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；538(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3480，1774，1676，1388，1040cm-1實(shí)施例20
(1)將400mg 7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯溶解在5ml乙腈中。然后加入213mg 4-(R，S)-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧基-1-(亞甲基)-1，2-吡唑烷炔化物，然后回流加熱5小時(shí)。然后，蒸去溶劑，對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶劑得到215mg3-〔(E)-2-(1R或1S，6R或6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氧基-2，3，7，6-1H，5H-吡唑并〔1，2-a〕吡唑-1-基)乙烯基〕-7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.38(9H，s)，1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.7(3H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.4-3.9(9H，m)，4.2-4.6(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.68(1H，m)，5.9-6.1(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.1-7.6(17H，m)，8.83(1H，m)，9.59(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；1011(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3424，2988，1786，1696，1520，1166，1038，704cm-1(2)用320mg在上面步驟(1)中得到的化合物，重復(fù)實(shí)施例19(2)的程序得到異構(gòu)體20A(30mg)和異構(gòu)體20B(28mg)，以及與異構(gòu)體20A和異構(gòu)體20B不同的異構(gòu)體36∶64的混合物12C(58mg)3-〔(E)-2-(1R或1S，6R或6S)-6-氨基-7-氧基-2，3，7，6-1H，5H-吡唑并〔1，2-a〕吡唑-1-基)乙烯基〕-7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸。理化性質(zhì)(20A)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.98(1H，m)，2.3-2.7(3H，m)，3.23(1H，m)，3.47(1H，d，J＝17.1Hz)，3.60(1H，d，J＝17.1Hz)，3.81(1H，m)，3.84(3H，s)，4.01(1H，m)，4.45(1H，m)，5.08(1H，d，J＝4.9Hz)，5.6-5.8(2H，m)，6.74(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7(1H，d，J＝15.6Hz)，7.22(2H，s)，9.58(1H，d，J＝7.9Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；549(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3424，2988，1786，1696，1520，1166，1038，704cm-1理化性質(zhì)(20B)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.94(1H，m)，2.4-3.2(4H，m)，3.48(1H，d，J＝17.1Hz)，3.63(1H，d，J＝17.1Hz)，3.84(3H，s)，4.06(1H，m)，4.39(1H，m)，5.10(1H，d，J＝4.9Hz)，5.65(1H，m)，5.76(1H，dd，J＝6.7，9.1Hz)，6.74(1H，s)，6.90(1H，d，J＝16.1Hz)，7.21(1H，m)，9.58(1H，d，J＝7.9Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；549(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3452，1768，1674，1540，1388，1040cm-1理化性質(zhì)(二種異構(gòu)體的36∶64的混合物，20℃)δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-3.1(4H，m)，3.2-4.0(7H，m)，4.3-4.5(1H，m)，5.0-5.1(1H，m)，5.6-5.8(2H，m)，6.74(1H，s)，6.8-7.1(1H，m)，7.2(2H，s)，9.5-9.6(1H，m)紅外吸收譜νmax(KBr)3456，1768，1684，1538，1390，1038cm-1實(shí)施例21(1)將3441mg〔7-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-2-乙酰氨基-4-(對(duì)甲氧基芐氧基羰基)-3-頭孢菌素核-3-基甲基〕三苯磷鎓碘化物溶解在100ml氯仿中，將該溶液與12ml 1N NaOH混合，然后攪拌10分鐘。加入飽和氯化鈉水溶液以分離有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。向上述溶液中加入含有1.38g5-甲酰-2-異噁唑烷，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌該反應(yīng)溶液然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮溶劑后，對(duì)如此得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜層析純化并用氯仿-甲醇(100∶0至99∶1至95∶5，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶劑得到517mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E，Z)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。這是一種基于(E，Z)和異噁唑在5位(RS)的異構(gòu)體的混合物。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)1.7-2.0(1H，m)，2.3-2.7(5H，m)，3.1(1H，m)，3.50(1H，m)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.2(2H，m)，5.20-5.25(1H，m)，5.48-5.57(1H，m)，5.70(1H，m)，6.2(1H，m)，6.71(1H，s)，6.9(2H，m)，7.2-7.7(17H，m)，8.84(1H，s)，9.56(1H，d)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；857(M+H)+2)在氬氣氛中，將261mg在上面步驟(1)中得到的化合物溶解在5ml二氯甲烷和0.2ml苯甲醚中，將所得到的溶液冷卻至10℃并與5ml三氟乙酸混合。然后在10℃至室溫下攪拌60分鐘。在減壓下蒸去二氯甲烷和三氟乙酸并將如此得到的殘余物再次冷卻至10℃并與5ml三氟乙酸和3ml水混合。攪拌1小時(shí)之后，蒸去溶劑，使得到的殘余物與乙醚混合得到粗產(chǎn)物。當(dāng)用分析用高效液相分離色譜分析發(fā)現(xiàn)在粗產(chǎn)物中E/Z之比為1∶4。該粗產(chǎn)物用高效液相分離色譜純化得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸(異構(gòu)體21A和異構(gòu)體21B)。在室溫下，每種異構(gòu)體在NMR上顯示兩種相應(yīng)的構(gòu)象異構(gòu)體。理化性質(zhì)(異構(gòu)體21A)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)1.85(1H，m)，2.30(1H，m)，2.51(3H，s)，3.13(1H，m)，3.45(1H，m)，3.46(1H，ABq，J＝17Hz)，3.60(1H，ABq，J＝17Hz)，3.84(3 H，s)，4.51 and 4.76(each 0.5 H，m)， 5.17(1H，d，J＝5Hz)，5.43(1H，dd，J＝12，10Hz)，5.73(1H，dd，J＝8，5Hz)，6.31(1H，m)，6.74(1H，s)，7.2(1H，m)，9.59(1H，d，J＝8Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；495(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3424，1722，1670，1610，1538，1388，1354，1040cm-1理化性質(zhì)(異構(gòu)體21B)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.90(1H，m)，2.3(1H，m)，2.50(3H，m)，2.55(1H，m)，3.14(1H，m)，3.37(2H，m)，3.71(2H，m)，3.85(3H，s)，4.58 and 4.86(each 0.5 H，m)，5.09(1H，d，J＝5Hz)，5.30(1H，m)，5.61(1H，dd，J＝8，5Hz)，6.52(1H，m；1H，d，J＝13Hz under heatingat 80℃)，6.75(1H，s)，7.21(1H，m)，9.55(1H，d，J＝8Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；495(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3432，1772，1670，1606，1540，1394，1356，1040cm-1實(shí)施例22
將227mg在實(shí)施例21(1)中得到的化合物溶解在4ml二甲基甲酰胺中，將所得到的溶液與50μl甲基碘混合，在室溫將該混合物攪拌過(guò)夜。在減壓下蒸去溶劑之后，將如此得到的固體物溶解在5ml二氯甲烷中，與0.2ml苯甲醚和5ml三氟乙酸混合，并在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，在減壓下蒸去二氯甲烷，將該反應(yīng)溶液冷卻至10℃并與8ml三氟乙酸和3ml水混合，然后攪拌1小時(shí)。蒸去水和三氟乙酸，加入乙醚使得到的殘余物固化，過(guò)濾收集然后干燥，得到165mg粗產(chǎn)物。用高效液相分離色譜純化得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯(異構(gòu)體22A和異構(gòu)體22B)。理化性質(zhì)(異構(gòu)體22A)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.5-2.8(2H，m)，3.36(1H，ABq，J＝17Hz)，3.53(3H，s)，3.56(3H，s)，3.69(1H，ABq，J＝17Hz)，3.90(3H，s)，4.07(1H，m)，4.20(1H，m)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，5.39(1H，m)，5.44(1H，m)，5.68(1H，d，J＝5Hz)，6.70(1H，d，J＝12Hz)，6.80(1H，s)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；509(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3488，1770，1666，1608，1538，1388，1356，1038cm-1理化性質(zhì)(異構(gòu)體22B)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)2.5-2.8(2H，m)，3.30(1H，ABq，J＝17Hz)，3.51(3H，s)，3.54(3H，s)，3.61(1H，ABq，J＝17Hz)，3.83(1H，s)，4.03(1H，m)，4.18(1H，m)，5.07(1H，d，1H，d，J＝5Hz)，5.34(1H，m)，5.48(1H，m)，5.62(1H，dd，J＝8，5Hz)，6.62(1H，d，J＝12Hz)，7.21(1H，s)，9.57(1H，d，J＝8Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；509(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3432，1776，1662，1608，1540，1464，1392，1360，1040cm-1實(shí)施例23(1)向含有925mg(1mmol)在實(shí)施例(5)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯、123mg(1mmol)乙酸鈉和0.17ml(2mmol)38％甲醛水溶液的20ml四氫呋喃溶液中滴加含有126mg(1.5mmol)N-甲基羥基胺鹽酸鹽的80％乙醇水溶液，在室溫下將該混合物攪拌30分鐘，然后回流加熱3小時(shí)。然后，通過(guò)過(guò)濾除去所生成的不溶物并蒸去溶劑。對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用氯仿-甲醇(15∶1，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶劑得到800mg(81.3％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)1.3-1.4(15H，m)，1.8-2.1(1H，m)，2.3-2.7(5H，m)，3.13(1H，m)，3.55(1H，m)，3.74(3H，s)，3.84(1H，m)，4.3-4.7(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.7(1H，m)，6.0-6.2(1H，m)，6.66(1H，d，J＝15.6Hz)，6.69(1H，s)，6.93(2H，d，J＝6.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，8.80(1H，s)，9.35(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；999(M-1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3420，2992，1790，1728，1690，1520，1372，1306，1252，1146，704cm-1(2)向含有492mg(0.5mmol)在上面步驟(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯的6ml二甲基甲酰胺溶液滴加入355mg(2.5mmol)甲基碘。在室溫下攪拌過(guò)夜后，蒸去溶劑，如此得到的殘余物用乙醚固化定量地得到560mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯碘。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)1.2-1.6(15H，m)，2.5-2.6(1H，m)，2.7-3.0(1H，m)，3.4-3.7 (8H，m)，3.76(3H，m)，3.88(1H，d，J＝16.0)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.73(1H，m)，6.21(1H，m)，6.69(1H，s)，6.84(1H，d，J＝15.6Hz)，6.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.1-7.5(17H，m)，8.80(1H，s)，9.37(1H，d，J＝7.8Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；985(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3432，2992，1788，1726，1686，1520，1388，1372，1306，1250，1222，1178，1146，970，704cm-1(3)將一份530mg(0.47mmol)在上面步驟(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。碘化物溶解在9ml二氯甲烷和6ml苯甲醚中，在冰浴中冷卻下將所得到的溶液與15ml三氟乙酸混合。然后在0℃至室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。蒸去溶劑，通過(guò)加入乙醚使如此得到的殘余物固化并過(guò)濾收集。將如此得到的粉末懸浮在15ml水中，在冰浴中冷卻下與15ml三氟乙酸混合，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后，將所得到的殘余物與乙醚混合，并通過(guò)過(guò)濾收集由此生成的粉末。將如此得到的粉末溶解在水中并用HP-20高效液相分離色譜純化以得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯的兩種異構(gòu)體23(A)(52mg)和23(B)(37mg)。理化性質(zhì)(23A)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.44(3H，s)，1.46(3H，s)，2.4-2.6(1H，m)，2.75(1H，m)，3.3-3.7(9H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.08(1H，d，J＝4，9Hz)，5.21(1H，m)，5.6-5.8(2H，m)，6.73(1H，s)，7.07(1H，d，J＝15.6Hz)，7.26(2H，brs)，9.7-10.0(1H，brs)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；581(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3452，3052，1774，1670，1598，1540，1470，1392，1164，980cm-1理化性能(23B)δ(ppm)1.42(3H，s)，1.47(3H，s)，2.4-2.7(2H，m)，3.4-3.7(9H，m)，4.07(1H，m)，4.25(1H，m)，5.12(1H，d，J＝4，9Hz)，5.35(1H，m)，5.63(1H，m)，5.70(1H，m)，6.72(1H，s)，7.05(1H，d，J＝15.6Hz)，7.23(2H，brs)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；581(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3448，3052，1772，1672，1598，1538，1470，1394，1164，980cm-1實(shí)施例24(1)用816mg(1mmol)在實(shí)施例7中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯作為原料，重復(fù)實(shí)施例12(1)的程序得到630mg(72.0％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.7-2.1(1H，m)，2.3-2.8(5H，m)，3.13(1H，m)，3.57(1H，d，J＝17.6Hz)，3.75(3H，s)，3.83(1H，d，J＝17.6Hz)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.62(1H，s)，5.69(1H，m)，5.76(1H，s)，6.09(1H，m)，6.6-6.8(1H，m)，6.89(1H，s)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.2-7.5(17H，m)，8.92(1H，s)，9.7-9.9(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；875(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3412，2972，1786，1726，1684，1616，1520，1388，1306，1250，1220，1098，988，702cm-1(2)用438mg(0.5mmol)在(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯作為原料，重復(fù)實(shí)施例13(1)的程序定量地得到510mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯碘化物。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.5-3.0(2H，m)，3.4-3.7(8H，m)，3.75(3H，s)，3.86(1H，d，J＝17.6Hz)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.63(1H，s)，5.73(1H，m)，5.77(1H，s)，6.19(1H，m)，6.89(1H，s)，6.95(2H，d，J＝7.8Hz)，7.1-7.5(17H，m)， 8.93(1H，s)，9.78(1H，d，J＝7.8Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；889(M-1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3456，2976，1786，1724，1670，1616，1520，1390，1250，1220，1222，1178，1098，984，704cm-1(3)用500mg(0.49mmol)在上面步驟(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。碘化物作為原料，重復(fù)實(shí)施例13(2)的程序分別得到85mg和87mg 7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯的兩種異構(gòu)體24A和24B。理化性質(zhì)(24A)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)2.4-3.0(2H，m)，3.2-3.6(8H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.07(1H，d，J＝4.9Hz)，5.21(1H，m)，5.5-5.7(3H，m)，5.80(1H，s)，6.19(1H，m)，6.91(1H，s)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz)，7.30(2H，brs)，9.77(1H，d，J＝8.4Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；527(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3448，1770，1670，1612，1540，1388，1098，984cm-1理化性質(zhì)(24B)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.4-3.0(2 H，m)，3.2-3.6(8H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.08(1H，d，J＝4.9Hz)，5.20(1H，m)，5.5-5.7(3H，m)，5.80(1H，s)，6.19(1H，m)，6.90(1H，s)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz)，7.29(2H，brs)，9.77(1H，d，J＝8.4Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；527(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3456，2940，1774，1674，1612，1540，1390，1098，970cm-1實(shí)施例25(1)用856mg(1mmol)在實(shí)施例6中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯作為原料，重復(fù)實(shí)施例12(1)的程序得到640mg(70.0％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))s(ppm)1.39(6H，s)，1.7-2.1(1H，m)，2.2-2.8(5H，m)，3.0-3.3(4H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.75(3H，s)，3.86(1H，d，J＝17.6Hz)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.68(1H，s)，6.09(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.2-7.5(17H，m)，8.86(1H，s)，9.5-9.6(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；915(M+1)+紅外吸收譜 νmax(KBr)3416，3072，3004，2968，1788，1726，1688，1618，1520，1376，1306，1452，1376，1306，1250，1218，1178，1156，1070，958，894，754，702cm-1(2)用458mg(0.5mmol)在上面步驟(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯作為原料，重復(fù)實(shí)施例13(1)的程序定量地得到520mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-乙基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-異噁唑烷基)乙烯并〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。碘化物。理化性質(zhì)
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.39(6H，s)，2.5-2.9(2H，m)，3.11(3H，s)，3.4-3.7(8H，m)，3.76(3H，s)，3.93(1H，d，J＝17.6Hz)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.70(1H，m)，6.20(1H，m)，6.73(1H，s)，6.84(1H，d，J＝15.6Hz)，6.94(2H，d，J＝7.8Hz)，7.1-7.5(17H，m)，8.87(1H，s)，9.54(1H，d，J＝7.8Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；929(M-1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3448，3012，1786，1728，1672，1618，1520，1388，1250，1220，1180，1068，976，894，754，704cm-1(3)用500mg(0.47mmol)在上面步驟(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-乙基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。碘化物作為原料，重復(fù)實(shí)施例13(2)的程序得到35mg7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯(化合物25A)和20mg 7β-〔(E)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯)(化合物25B)。理化性質(zhì)(25A)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)2.4-2.6(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.2-3.6(8H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.03(1H，m)，5.18(1H，m)，5.5-5.7(2H，m)，5.80(1H，s)，6.65(1H，s)，6.91(1H，s)，7.0-7.2(3H，s)，9.40(1H，d，J＝7.8Hz)，11.33(1H，brs)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；495(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3448，3048，1772，1608，1540，1394，1184，1048，970cm-1理化性質(zhì)(25B)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.4-2.6(1H，m)，2.6-2.9(1H，m)，3.2-3.6(8H，m)， 4.0-4.3(2H，m)，5.04(1H，m)，5.21(1H，m)，5.5-5.7(2H，m)，7.11(1H，d，J＝15.6Hz)，7.20(2H，s)，7.50(1H，s)，9.27(1H，m)，12.61(1H，m)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；495(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3448，2360，1768，1672，1610，1534，1394，1180，1004，970cm-1實(shí)施例26(1)將351mg(0.49mmol)一份的在實(shí)施例8中得到的化合物溶解在8ml四氫呋喃中，將得到的中冷卻下向該溶液滴加溶解在80％乙醇中的62mg(0.735mmol)N-甲基羥基胺鹽酸鹽，然后回流加熱3小時(shí)。然后，蒸去溶劑，對(duì)所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化并用氯仿-甲醇(100∶2，v/v)洗脫。將含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶劑得到244mg 7β-〔(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-甲基-1-甲氧基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.46(6H，s)，1.51(9H，s)，1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.7 (3H，m)，2.5(3H，s)，3.16(2H，m)，3.28 and 3.31(3 H，each s)，3.58(1H，ABq)，3.76(3H，s)，3.90(1H，ABq)，4.2-4.6(1H，m)，5.19-5.24(3H，m)，5.88(1H，q，J＝5，8Hz)，6.1(1H，m)，6.64(1H，d，J＝15Hz)，6.94，7.36(4H，ABq)，9.68(1H，m)，12.4(1H，brs)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；774(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)1790，1722，1548，1520，1374，1250，1222，1176，1156cm-1(2)將230mg(0.30mmol)在上面步驟(1)中得到的化合物溶解在4mlDMF中，將該溶液與93μl(1.5mmol)甲基碘混合，該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓下蒸去溶劑，得到的殘余物通過(guò)加入乙醚固化，過(guò)濾收集然后干燥，得到251mg7β-〔(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。碘化物。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.46(6H，s)，1.51(9H，s)，2.5(1H，m)，2.8(1H，m)，3.16(3H，s)，3.54(1H，ABq)，3.6(6H，m)，3.76(3H，s)，3.9(1H，ABq)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.2(4H，m)，5.9(1H，m)，6.2(1H，m)，6.84(1H，d，J＝16Hz)，6.95(2H，ABq，J＝8Hz)，7.36(2H，ABq，J＝8Hz)，9.70(1H，d，J＝8Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；788(M-I)+紅外吸收譜νmax(KBr)1788，1720，1552，1388，1248，1154cm-1(3)將251mg在上面步驟(2)中得到的化合物和0.2ml苯甲醚溶解在2ml二氯甲烷中，將所得到的溶液與2ml三氟乙酸混合并在室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物再與2ml三氟乙酸和4ml二氯甲烷混合，并在室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，使得到的殘余物與乙醚混合得到167mg粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用HP-20柱色譜純化得到135mg 7β-〔(EZ)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羥基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯。其進(jìn)一步用高效液相色譜純化得到基于上述化合物的肟E，Z的兩種組分(26A和26B)。這是基于5位異噁唑烷的非對(duì)映體混合物。理化性質(zhì)(組分26A)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)2.6-2.7(2H，m)，3.3-3.6(8H，m)，4.0-4.18(2H，m)，5.01，5.04(1H，each d，J＝5Hz)，5.18-5.20(1H，m)，5.56-5.66(1H，m)，7.08(1H，d，J＝16Hz)，8.06(2H，brs)，9.38(1H，d，J＝8Hz)，11.95(1H，brs)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；496(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3416，1770，1670，1604，1526，1392，1178cm-1理化性質(zhì)(組分26B)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.7-2.8(2H，m)，3.4-3.7(8H，m)，4.07-4.18(2H，m)，5.04 and 5.05(1H，each d，J＝5Hz)，5.19-5.21(1H，m)，5.19-5.21(1H，m)，5.58-5.66(2H，m)，7.10(1H，d，J＝16Hz)，8.07(1H，s)，8.78(1H，d，J＝8Hz)，12.7(1H，brs)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；496(M+H)+紅外吸收譜νmax(KBr)3432，1770，1680，1606，1518，1394，1356cm-1實(shí)施例27(1)用1.4g(1.3mmol)在參照實(shí)施例10中得到的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟-甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-二苯基磷酰氧基-2-丁烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯作為原料，重復(fù)實(shí)施例4的程序得到840mg(79.1％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，2-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)3.60(1H，d，J＝17.6Hz)，3.75(3H，s)，3.90(1H，d，J＝17.6Hz)，5.09-5.20(1H，m)，5.19(2H，s)，5.25(1H，d，J＝10.7Hz)，5.38(1H，d，J＝17.1Hz)，5.70(1H，s)，5.80(1H，m)，5.84(1H，s)，6.3-6.45(1H，m)，6.34-6.76(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.2-7.4(17H，m)，9.75(1H，d，J＝8.3Hz)，10.08(1H，s)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；817(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3308，3040，2980，1780，1698，1616，1520，1450，1390，1366，1306，1250，1222，1168，1124，1076，1004，756，702cm-1實(shí)施例28(1)用810mg(0.99mmol)在實(shí)施例27中得到的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，2-丁二烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯作為原料，重復(fù)實(shí)施例14(1)的程序得到678mg(78.2％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)1.7-2.1(1H，m)，2.2-2.8(5H，m)，3.13(1H，m)，3.55(1H，m)，3.75(3H，s)，3.84(1H，m)，4.2-4.7(1H，m)，5.0-5.3(3H，m)，5.70(1H，s)，5.79(1H，m)，5.84(1H，s)，6.08(1H，m)，6.6-6.7 1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，9.75(1H，m)，10.08(1H，s)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；876(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3416，2976，1788，1724，1696，1616，1520，1450，1392，1372，1306，1250，1222，1178，1124，1076，1006，754，702cm-1(2)用640mg(0.73mmol)在上面步驟(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯作為原料，重復(fù)實(shí)施例14(2)的程序得到700mg(94.2％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯·碘化物。理化性質(zhì)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)2.4-2.6(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.4-3.7(7H，m)，3.75(3H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.70(1H，s)，5.8-5.9(2H，m)，6.1-6.3(1H，m)，6.84(1H，d，J＝15.6Hz)，6.94(2H，m)，7.2-7.5(17H，m)，9.76(1H，m)，10.09(1H，s)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；890(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3464，3040，2976，1786，1724，1684，1616，1520，1452，1394，1366，1306，1250，1222，1178，1124，1074，1004，860，756，704cm-1(3)用690mg(0.68mmol)在上面步驟(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯碘化物作為原料，重復(fù)實(shí)施例14(3)的程序得到7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯的兩種異構(gòu)體A(81mg)和B(115mg)。理化性質(zhì)異構(gòu)體28A核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))
δ(ppm)2.43-2.6(1H，m)，2.65-2.8(1H，m)，3.3-3.6(8H，m)，4.0-4.23(2H，m)，5.04(1H，d，J＝4.9Hz)，5.20(1H，m)，5.55-5.65(2H，m)，5.72(1H，s)，5.86(1H，s)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz)，8.24(2H，s)，9.71(1H，d，J＝8.3Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；528(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3448，3056，1772，1676，1610，1532，1454，1398，1354，1180，1144，1086，1064，992，864cm-1異構(gòu)體28B核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ(ppm)2.45-2.6(1H，m)，2.68-2.8(1H，m)，3.3-3.7(9H，m)，4.0-4.23(2H，m)，5.05(1H，d，J＝4.9Hz)，5.19(1H，m)，5.55-5.66(2H，m)，5.72(1H，s)，5.86(1H，s)，7.09(1H，d，J＝15.6Hz)，8.26(1H，s)，9.72(1H，d，J＝8.3Hz)陽(yáng)離子-FAB-質(zhì)譜m/z；528(M+1)+紅外吸收譜νmax(KBr)3452，1770，1674，1610，1532，1464，1398，1354，1182，1140，1088，1062，998，860cm-1
權(quán)利要求
1.一種由下面通式(I)所表示的頭孢菌素衍生物 (式中的符號(hào)具有下列含義R1氫原子、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、羥基或者取代或非取代的低級(jí)烷基的保護(hù)性基團(tuán)；R2氫原子、酯殘基或負(fù)電荷；R3(1)一種由下式所表示的基團(tuán) R4、R5可相同或互不相同，各表示一種低級(jí)烷氧基或者一種取代的或未取代的氨基，或者R4和R5可以與相鄰四氫噠嗪環(huán)結(jié)合起來(lái)生成取代的或未取代的縮合五員或六員環(huán)基，或者(2)一種由下式表示的基團(tuán) R6、R7可相同或互不相同，各表示氫原子、鹵原子、氨基、疊氮基、未取代的或被氨基、疊氮基、氨基甲?；螓u素取代的低級(jí)烷基，氨基甲?；蛘呷〈蛭慈〈奈鍐T或六員雜環(huán)基(雜環(huán)上的氮原子可以被取代與取代基一起生成一種季銨)，X次甲基(-CH＝)或氮原子，以及環(huán)A一種四員或五員含氮雜環(huán)，它可含氧原子)或其鹽類。
2.如權(quán)利要求1所述的頭孢菌素衍生物或其鹽類，其特征在于R3由下面通式表示 R6、R7可相同或互不相同，各表示氫原子、鹵原子、氨基、疊氮基、未取代的或被氨基、疊氮基、氨基甲?；螓u素取代的低級(jí)烷基，氨基甲?；蛘呷〈蛭慈〈奈鍐T或六員雜環(huán)基(雜環(huán)上的氮原子可以被取代與取代基一起生成一種季銨)，X次甲基(-CH＝)或氮原子，以及環(huán)A一種四員或五員含氮雜環(huán)，它可含氧原子。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R3由下式表示-CH＝CH-Y(式中的符號(hào)具有下列含義Y由下式所表示的基團(tuán) 虛線可以生成雙鍵，以及R6、R7可相同或互不相同，各表示氫原子、鹵原子、氨基、疊氮基、未取代的或被氨基、疊氮基、氨基甲?；螓u素取代的低級(jí)烷基，氨基甲?；蛘呷〈蛭慈〈奈鍐T或六員雜環(huán)基(雜環(huán)上的氮原子可以被取代與取代基一起生成一種季銨))。
4.如權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1為氫原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或羧基低級(jí)烷基。
5. 7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯或其制藥學(xué)上可接受的鹽類。
6. 7β-〔(Z)-5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯或其制藥學(xué)上可接受的鹽類。
7. 7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯或其制藥學(xué)上可接受的鹽類。
8. 7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羥基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯或其制藥學(xué)上可接受的鹽類。
9. 7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯或其制藥學(xué)上可接受的鹽類。
10. 7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-異噁唑烷并)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯或其制藥學(xué)上可接受的鹽類。
11. 7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯或其制藥學(xué)上可接受的鹽類。
12. 7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-異噁唑烷基)乙烯基〕-3-頭孢菌素核-4-羧酸酯或其制藥學(xué)上可接受的鹽類。
13.一種由下面通式(II)表示的頭孢菌素衍生物 (式中的符號(hào)具有下列含義R8表示氫原子、負(fù)電荷或羧基保護(hù)基，R3(1)一種由下式所表示的基團(tuán) R4、R5可相同或互不相同，各表示一種低級(jí)烷氧基或者一種取代的或未取代的氨基，或者R4和R5可以與相鄰四氫噠嗪環(huán)結(jié)合起來(lái)生成取代的或未取代的縮合五員或六員環(huán)基，或者(2)一種由下式表示的基團(tuán) R6、R7可相同或互不相同，各表示氫原子、鹵原子、氨基、疊氮基、未取代的或被氨基、疊氮基、氨基甲?；螓u素取代的低級(jí)烷基，氨基甲?；蛘呷〈蛭慈〈奈鍐T或六員雜環(huán)基(雜環(huán)上的氮原子可以被取代與取代基一起生成一種季銨)，X次甲基(-CH＝)或氮原子，以及環(huán)A一種四員或五員含氮雜環(huán)，它可含氧原子)或其鹽類。
14.一種由下式(A)表示的頭孢菌素衍生物(Ra氫原子、苯乙?；?、由下式所表示的基團(tuán) 或氨基保護(hù)基，Rc氫原子或氨基保護(hù)基，X次甲基(-CH＝)或氮原子，R1氫原子、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、對(duì)羥基或者取代或非取代的低級(jí)烷基的保護(hù)性基團(tuán)，以及Rb氫原子或羧基保護(hù)基)，或其制藥學(xué)上可接受的鹽類。
15.如權(quán)利要求14所述的頭孢菌素衍生物或其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其特征在于R1為氫原子或者取代或未取代的低級(jí)烷基。
全文摘要
一種由下面通式(I)所表示的頭孢菌素衍生物(式中的符號(hào)具有下列含義R(2)一種由上式Ⅲ表示的基團(tuán)。R
文檔編號(hào)C07D498/04GK1119867SQ9419156
公開(kāi)日1996年4月3日 申請(qǐng)日期1994年3月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月26日
發(fā)明者原龜一郎, 板鼻弘恒, 坂元健一郎, 久道弘幸, 長(zhǎng)野憲昭 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社