本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種抗感染藥物頭孢布烯晶型化合物及其組合物。
背景技術(shù)：
：頭孢布烯(Ceftibuten)是由日本鹽野義公司研制的第三代口服廣譜頭孢菌素，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌及部分陽(yáng)性球菌有較強(qiáng)的抗菌作用,對(duì)質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,且具有抗生素后效應(yīng)；具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、生物利用度高等特點(diǎn)，用于治療由敏感菌株引起的各種感染，包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、沁尿系統(tǒng)感染、腸炎和胃腸炎等。頭孢布烯的化學(xué)名稱為(+)-(6R,7R)-7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-4-羧基-2-(Z)-丁烯酰胺]-8-氧-5-硫-1-氮雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二水物，結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示：β-內(nèi)酰胺抗生素，如青霉素類藥物和頭孢菌素類藥物，由于母核的穩(wěn)定性較差，容易發(fā)生重排、分解和聚合反應(yīng)，所形成的聚合物產(chǎn)物與過(guò)敏性休克有密切的關(guān)系。青霉素中聚合物雜質(zhì)平均在21.44μg/g時(shí)，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.2％；聚合物雜質(zhì)平均在51.24μg/g時(shí)，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.43％；聚合物雜質(zhì)平均為76.7μg/g時(shí)，過(guò)敏率為0.74％。頭孢菌素過(guò)敏反應(yīng)雖不及青霉素如此嚴(yán)重，但聚合物高時(shí)，同樣會(huì)引起人體過(guò)敏反應(yīng)。頭孢布烯遇光、熱、水、氧化等不穩(wěn)定，易產(chǎn)生降解產(chǎn)物，特別是遭受高溫的情況下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，生成頭孢布烯二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，從而導(dǎo)致藥物活性成分含量降低，色澤加強(qiáng)，聚合物雜質(zhì)含量升高。另外，過(guò)期的頭孢布烯抗生素，由于存放時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，也常常使藥物活性成分含量降低，顏色變深，聚合物含量升高。還有，在某些情況下，由于生產(chǎn)工藝控制不當(dāng)，所得到的頭孢布烯二水合物，頭孢布烯二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物含量特別高。而聚合物含量高時(shí)，易使人體產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。所以對(duì)于這類聚合物雜質(zhì)含量高的頭孢布烯二水合物或頭孢布烯藥物制劑，有必要進(jìn)一步進(jìn)行純化，得到高品質(zhì)的、純度高的頭孢布烯二水合物晶體。此外，頭孢布烯的水溶性差、流動(dòng)性不好、具有吸濕性等給制劑的制備帶來(lái)了困難，其制備的干混懸劑大都存在流動(dòng)性不好，穩(wěn)定性差，聚合物含量高等缺陷。US4812561公開了一種口服頭孢菌素的結(jié)晶性水合物及其組合物，其公開的結(jié)晶水合物為二水合物、三水合物或其混合物，該結(jié)晶水合物的制備方法為：將原料溶解再酸水溶液中，使溶液的PH在約室溫(具體在0-70℃)上升(具體是升至PH1.5-5.0)以分出結(jié)晶。必要時(shí)，攪拌混合物使結(jié)晶完全。分離出濕的結(jié)晶，在室溫和約大氣壓下，在相對(duì)濕度不低于15％的惰性氣體中干燥。該方法制得的結(jié)晶水合物具有高度的穩(wěn)定性，經(jīng)加速試驗(yàn)證實(shí)，在一個(gè)月后，其仍能保持97.8％的效能。本發(fā)明還提供了一種能長(zhǎng)期保持穩(wěn)定的組合物，發(fā)現(xiàn)將此水合物裝入明膠硬膠囊并用明膠帶封住可使它極不易變色和失活。本發(fā)明膠囊的制備具體如下：將藥理有效量的水合物與添加劑(如填充劑、潤(rùn)滑劑)相混合，然后裝入膠囊，在膠囊蓋和體整個(gè)連接處的周邊涂上明膠水溶液，干燥形成明膠帶。明膠硬膠囊可是通常的商品膠囊，沒有特殊的大小及顏色的限制，可以含燃料和/或色素。但是，申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究證實(shí)，本發(fā)明所得的結(jié)晶水合物的雜質(zhì)含量，尤其是聚合物含量仍很高，其流動(dòng)性、溶解性也還有待提高。制得的膠囊劑雖然純度及穩(wěn)定性較好，但其溶出度、聚合物雜質(zhì)含量并不理想。CN105153198A公開了一種頭孢布烯的制備方法該方法是一種新的制備頭孢布烯的方法，其收率高，純度高，操作簡(jiǎn)便，是一條綠色清潔的生產(chǎn)工藝，適合于一定規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。HPLC純度98.5％—99.2％，經(jīng)測(cè)定其衍射數(shù)值與US4812561相近，所得結(jié)晶水合物的雜質(zhì)含量，尤其是聚合物含量高，其流動(dòng)性、溶解性也較差。CN101468018A公開了一種頭孢布烯干混懸劑的制備及應(yīng)用，其特征在于包含但不限于以下藥學(xué)上可接受的輔料：填充劑為蔗糖、甘露醇等，述矯味劑為氯化鈉、阿司帕坦、草莓香精等，助懸劑為卡泊姆、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉等；采用濕法制粒制備干混懸劑。經(jīng)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，此方法制備的干混懸劑流動(dòng)性差，聚合物含量高，穩(wěn)定性也有待進(jìn)一步提高。本發(fā)明人以現(xiàn)有頭孢布烯粗品為原料，經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)，制得了一種完全不同于現(xiàn)有技術(shù)(如US4812561、CN105153198A、市售產(chǎn)品等等)的新晶型的頭孢布烯晶型化合物，并通過(guò)試驗(yàn)，驚喜地發(fā)現(xiàn)該晶型化合物純度高，聚合物含量低，穩(wěn)定性好，且不易吸濕、流動(dòng)性好，大大提高了其溶解性。利用該晶型化合物制成的干混懸劑流動(dòng)性好、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的第一目的在于提供一種抗感染藥物頭孢布烯晶型化合物，該晶型化合物不僅純度高，聚合物含量低，穩(wěn)定性好，而且其不易吸濕，流動(dòng)性、溶解性等明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。本發(fā)明的第二目的在于提供所述的頭孢布烯晶型化合物的制備方法，該方法工藝簡(jiǎn)單，收率高，重復(fù)性強(qiáng)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的第三目的在于提供一種頭孢布烯干混懸劑，所述的干混懸劑含有本發(fā)明所提供的頭孢布烯晶型化合物或本發(fā)明的制備方法制得的頭孢布烯晶型化合物。該干混懸劑流動(dòng)性好、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種抗感染藥物頭孢布烯晶型化合物，其特征在于，所述的頭孢布烯晶型化合物的結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示，該晶型化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示，為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種本發(fā)明所述的抗感染藥物頭孢布烯晶型化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟：1)室溫下，將頭孢布烯粗品加入到N,N-二甲基甲酰胺溶液中，攪拌至完全溶解；2)在聲場(chǎng)的作用下，邊攪拌邊加入水、丙酮、乙醚的混合溶液；3)水、丙酮、乙醚的混合溶液加完后，在聲場(chǎng)的作用下，降溫，養(yǎng)晶2-4小時(shí)，洗滌，真空干燥，得到頭孢布烯化合物。本發(fā)明中，所述的頭孢布烯粗品可以是采用現(xiàn)有技術(shù)的方法所公開的頭孢布烯的合成方法制備得到的頭孢布烯二水合物，也可以是市售的頭孢布烯二水合物原料藥。本發(fā)明制備方法中，其中，步驟1)中所述N,N-二甲基甲酰胺溶液體積為頭孢布烯重量的6-8倍(g/ml)。步驟2)、步驟3)中所述聲場(chǎng)頻率為20-30KHz、輸出功率為40-50W。步驟2)中所述水、丙酮、乙醚的混合溶液的體積為頭孢布烯重量4-6倍(g/ml)，水、丙酮、乙醚的體積比為3:1:3。步驟3)中降溫至-5℃-0℃，所述降溫速度為10℃-15℃/小時(shí)。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第三目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種頭孢布烯干混懸劑，其特征在于，所述的組合物含有本發(fā)明所提供的頭孢布烯晶型化合物或本發(fā)明的制備方法制得的頭孢布烯晶型化合物。所述的頭孢布烯干混懸劑，以重量份計(jì)，由100重量份的頭孢布烯、1300-1340重量份的蔗糖粉、130-150羥丙甲纖維素、130-150重量份的黃原膠組成。所述的頭孢布烯干混懸劑，以重量份計(jì)，由100重量份的頭孢布烯、1320重量份的蔗糖粉、140羥丙甲纖維素、140重量份的黃原膠組成。所述的頭孢布烯干混懸劑，由以下制備方法制備而成：1)過(guò)篩：將蔗糖、頭孢布烯過(guò)60目篩，羥丙甲纖維素及黃原膠過(guò)80目篩，備用。2)預(yù)混：稱取處方量的頭孢布烯及蔗糖粉混合20分鐘。3)總混：加入處方量羥丙甲纖維素及黃原膠充分混合均勻。4)中間品檢驗(yàn)。5)包裝，全檢合格后入庫(kù)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)本發(fā)明所提供的頭孢布烯晶型化合物不僅純度高，聚合物含量低，穩(wěn)定性好，而且其不易吸濕，流動(dòng)性、溶解性等明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。(2)本發(fā)明所提供的頭孢布烯的制備方法工藝簡(jiǎn)單，收率高，重復(fù)性強(qiáng)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)；(3)本發(fā)明所提供的含有該頭孢布烯晶型化合物的干混懸劑流動(dòng)性好、雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好。附圖說(shuō)明圖1為本發(fā)明的頭孢布烯晶型化合物的X射線粉末衍射圖。圖2為本發(fā)明的頭孢布烯晶型化合物的熱分析圖譜。具體實(shí)施方式以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來(lái)決定。實(shí)施例1頭孢布烯晶型化合物的制備(1)室溫下，將頭孢布烯粗品加入到體積為頭孢布烯重量的7倍的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，攪拌至完全溶解；(2)在頻率為25KHz、輸出功率為45W的聲場(chǎng)下，邊攪拌邊加入體積為頭孢布烯重量5倍的水、丙酮、乙醚的混合溶液，水、丙酮、乙醚的體積比為3:1:3；(3)水、丙酮、乙醚的混合溶液加完后，在頻率為25KHz、輸出功率為45W的聲場(chǎng)下，以15℃/小時(shí)降溫至-5℃，養(yǎng)晶2-4小時(shí)，洗滌，真空干燥，得到頭孢布烯化合物。用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定(測(cè)定方法同US4812561)，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在6.6°、8.6°、13.2°、16.7°、20.3°、22.9°、26.1°、32.3°處顯示有特征衍射峰。元素分析：實(shí)測(cè)值：C40.35％、H4.07％、N12.54％、O28.69％、S14.36％。理論值：C40.35％、H4.06％、N12.55％、O28.67％、S14.36％。元素分析結(jié)果與理論值基本一致。采用卡氏水分測(cè)定法測(cè)定水分含量為8.08wt％，與理論值基本吻合。采用熱重分析測(cè)定，結(jié)果如圖2所示，結(jié)晶水含量為8.09wt％，與理論值基本吻合。實(shí)施例2頭孢布烯晶型化合物的制備(1)室溫下，將頭孢布烯粗品加入到體積為頭孢布烯重量的6倍的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，攪拌至完全溶解；(2)在頻率為30KHz、輸出功率為40W的聲場(chǎng)下，邊攪拌邊加入體積為頭孢布烯重量6倍的水、丙酮、乙醚的混合溶液，水、丙酮、乙醚的體積比為3:1:3；(3)水、丙酮、乙醚的混合溶液加完后，在頻率為20KHz、輸出功率為50W的聲場(chǎng)下，以10℃/小時(shí)降溫至0℃，養(yǎng)晶2-4小時(shí)，洗滌，真空干燥，得到頭孢布烯化合物。用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。實(shí)施例3頭孢布烯晶型化合物的制備(1)室溫下，將頭孢布烯粗品加入到體積為頭孢布烯重量的8倍的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，攪拌至完全溶解；(2)在頻率為20KHz、輸出功率為50W的聲場(chǎng)下，邊攪拌邊加入體積為頭孢布烯重量4倍的水、丙酮、乙醚的混合溶液，水、丙酮、乙醚的體積比為3:1:3；(3)水、丙酮、乙醚的混合溶液加完后，在頻率為30KHz、輸出功率為40W的聲場(chǎng)下，以15℃/小時(shí)降溫至-5℃，養(yǎng)晶2-4小時(shí)，洗滌，真空干燥，得到頭孢布烯化合物。用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。實(shí)施例4頭孢布烯晶型化合物的制備(1)室溫下，將頭孢布烯粗品加入到體積為頭孢布烯重量的6倍的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，攪拌至完全溶解；(2)在頻率為20KHz、輸出功率為40W的聲場(chǎng)下，邊攪拌邊加入體積為頭孢布烯重量4倍的水、丙酮、乙醚的混合溶液，水、丙酮、乙醚的體積比為3:1:3；(3)水、丙酮、乙醚的混合溶液加完后，在頻率為20KHz、輸出功率為40W的聲場(chǎng)下，以10℃/小時(shí)降溫至-5℃，養(yǎng)晶2-4小時(shí)，洗滌，真空干燥，得到頭孢布烯化合物。用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。實(shí)施例5頭孢布烯晶型化合物的制備(1)室溫下，將頭孢布烯粗品加入到體積為頭孢布烯重量的8倍的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，攪拌至完全溶解；(2)在頻率為30KHz、輸出功率為50W的聲場(chǎng)下，邊攪拌邊加入體積為頭孢布烯重量6倍的水、丙酮、乙醚的混合溶液，水、丙酮、乙醚的體積比為3∶1∶3；(3)水、丙酮、乙醚的混合溶液加完后，在頻率為30KHz、輸出功率為50W的聲場(chǎng)下，以15℃/小時(shí)降溫至0℃，養(yǎng)晶2-4小時(shí)，洗滌，真空干燥，得到頭孢布烯化合物。用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實(shí)施例1?！局苿?shí)施例1】頭孢布烯干混懸劑以重量份計(jì)，處方組成如下：處方用量(以重量份計(jì))頭孢布烯100蔗糖1320羥丙甲纖維素140黃原膠140頭孢布烯為本發(fā)明所提供的頭孢布烯晶型化合物或本發(fā)明的制備方法制得的頭孢布烯晶型化合物。制備方法：1)過(guò)篩：將蔗糖、頭孢布烯過(guò)60目篩，羥丙甲纖維素及黃原膠過(guò)80目篩，備用。2)預(yù)混：稱取處方量的頭孢布烯及蔗糖粉混合20分鐘。3)總混：加入處方量羥丙甲纖維素及黃原膠充分混合均勻。4)中間品檢驗(yàn)。5)包裝，全檢合格后入庫(kù)。【制劑實(shí)施例2】頭孢布烯干混懸劑以重量份計(jì)，處方組成如下：處方用量(以重量份計(jì))頭孢布烯100蔗糖1300羥丙甲纖維素150黃原膠130頭孢布烯為本發(fā)明所提供的頭孢布烯晶型化合物或本發(fā)明的制備方法制得的頭孢布烯晶型化合物。制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢布烯為實(shí)施例2所制備的頭孢布烯晶型?！局苿?shí)施例3】頭孢布烯干混懸劑以重量份計(jì)，處方組成如下：處方用量(以重量份計(jì))頭孢布烯100蔗糖1340羥丙甲纖維素130黃原膠150頭孢布烯為本發(fā)明所提供的頭孢布烯晶型化合物或本發(fā)明的制備方法制得的頭孢布烯晶型化合物。制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢布烯為實(shí)施例3所制備的頭孢布烯晶型。【制劑實(shí)施例4】頭孢布烯干混懸劑以重量份計(jì)，處方組成如下：處方用量(以重量份計(jì))頭孢布烯100蔗糖1300羥丙甲纖維素130黃原膠130頭孢布烯為本發(fā)明所提供的頭孢布烯晶型化合物或本發(fā)明的制備方法制得的頭孢布烯晶型化合物。制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢布烯為實(shí)施例4所制備的頭孢布烯晶型?！局苿?shí)施例5】頭孢布烯干混懸劑以重量份計(jì)，處方組成如下：處方用量(以重量份計(jì))頭抱布烯100蔗糖1340羥丙甲纖維素150黃原膠150頭孢布烯為本發(fā)明所提供的頭孢布烯晶型化合物或本發(fā)明的制備方法制得的頭孢布烯晶型化合物。制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢布烯為實(shí)施例5所制備的頭孢布烯晶型。試驗(yàn)品1：本發(fā)明實(shí)施例1所制備的頭孢布烯晶型化合物。試驗(yàn)品2：本發(fā)明實(shí)施例4所制備的頭孢布烯晶型化合物。對(duì)照品1：按照CN105153198A實(shí)施例1的方法制得頭孢布烯晶型化合物。對(duì)照品2：按照US4812561例2的方法制得頭孢布烯晶型化合物。實(shí)驗(yàn)例1：流動(dòng)性試驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)例通過(guò)測(cè)定樣品的休止角來(lái)評(píng)價(jià)樣品的流動(dòng)性，具體方法如下：取樣品顆粒，從固定的小漏斗中流入圓形的表面皿中，直到得到最高的圓椎體，量取圓錐體高度H和半徑R，按tanα＝H/R計(jì)算休止角α，結(jié)果見表1，休止角越大，流動(dòng)性越差。表1流動(dòng)性試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)品1試驗(yàn)品2對(duì)照品1對(duì)照品2休止角32°33°48°40°從表1可知，與現(xiàn)有技術(shù)中的頭孢布烯相比，本發(fā)明所制備的頭孢布烯化合物流動(dòng)性顯著提高，有利于制劑的制備，溶出度、生物利用度的提高。實(shí)驗(yàn)例2：溶解性試驗(yàn)在帶有恒溫夾套的小容量瓶中加入適量的蒸餾水，在20℃下加入頭孢布烯至不再溶解為止，啟動(dòng)電磁攪拌器，恒溫下持續(xù)攪拌，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中體系始終處于兩相共存的狀態(tài)，70分鐘后體系的液相中頭孢布烯的濃度即為該溫度下的溶解度。在2小時(shí)后進(jìn)行取樣分析，取相鄰兩次結(jié)果相近的平均值作為實(shí)驗(yàn)測(cè)定值，取樣前，為了使固液充分分離，停止攪拌后，未溶的頭孢布烯沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的濾頭過(guò)濾，從濾液中取樣品，通過(guò)HPLC測(cè)出頭孢布烯的含量(濃度(mg/ml))。結(jié)果見表2。表2室溫下本發(fā)明頭孢布烯新晶型化合物與現(xiàn)有技術(shù)晶型的水溶性對(duì)比樣品第一次含量第二次含量平均值試驗(yàn)品10.070.080.075試驗(yàn)品20.080.090.085對(duì)照品10.0080.0090.0085對(duì)照品20.0080.010.009市售0.010.010.01從表2可以看出，本發(fā)明頭孢布烯新晶型化合物的水溶性與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著提高。實(shí)驗(yàn)例3：吸濕性試驗(yàn)將各樣品開口置潔凈培養(yǎng)皿中，攤成≤5mm厚的薄層，各兩份，分別放入恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度75％與92.5％的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，以費(fèi)歇爾法測(cè)定各樣品的水分含量，試驗(yàn)結(jié)果與0天比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。表3吸濕性試驗(yàn)結(jié)果從上表可以看出，本發(fā)明制備的頭孢布烯晶型化合物在高濕度條件下基本不吸濕，其在高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于采用現(xiàn)有技術(shù)的頭孢布烯。實(shí)驗(yàn)例4：影響因素試驗(yàn)將試驗(yàn)品和對(duì)照品模擬上市包裝，在高溫60℃、光照4500Lx、高濕(RH90％±5％)條件下放置10天，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，與0天樣品比較，結(jié)果見表4。表4化合物影響因素試驗(yàn)結(jié)果藥品質(zhì)量的高低直接關(guān)系到千百萬(wàn)勞動(dòng)人民身體的健康，也關(guān)系到我國(guó)經(jīng)濟(jì)建設(shè)的成效、國(guó)防的鞏固和民族的興旺發(fā)達(dá)；它已遠(yuǎn)不是醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)本身范圍的事，而是整個(gè)民族、世界的大事。本領(lǐng)域技術(shù)人員均清楚知曉，在制藥技術(shù)發(fā)達(dá)的當(dāng)代，藥品安全標(biāo)準(zhǔn)被不斷提升，所制備的藥品的純度也越來(lái)越高，有效地降低雜質(zhì)含量，哪怕是零點(diǎn)幾個(gè)百分點(diǎn)，也可以有效地降低不良反應(yīng)的發(fā)生，因此雜質(zhì)含量對(duì)藥品質(zhì)量和人民用藥安全至關(guān)重要。藥品從生產(chǎn)到流通過(guò)程中需要貯存和運(yùn)輸才能治病救人，因此，貯存和運(yùn)輸過(guò)程中藥品的質(zhì)量顯得尤為重要，穩(wěn)定性是決定藥品質(zhì)量好壞的關(guān)鍵，在藥品貯存和運(yùn)輸過(guò)程中，穩(wěn)定性不好，雜質(zhì)變化大直接影響人民用藥安全。從上表可以看出，采用本發(fā)明的方法制得的頭孢布烯晶型化合物的有關(guān)物質(zhì)、聚合物等含量均很低，且穩(wěn)定性顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的頭孢布烯，有效地提升了藥品安全性及存儲(chǔ)的穩(wěn)定性，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例的頭孢布烯晶型化合物也進(jìn)行了上述實(shí)驗(yàn)例1-4，其獲得的結(jié)果相似。實(shí)驗(yàn)例5：處方篩選實(shí)驗(yàn)(采用本發(fā)明干混懸劑制備方法制備)表5處方篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果由上表可以看出，本發(fā)明制得的頭孢布烯干混懸劑(處方六)不僅流動(dòng)性，而且聚合物、總雜含量顯著降低。實(shí)驗(yàn)例6：制劑影響因素試驗(yàn)制劑試驗(yàn)品1：本發(fā)明制劑實(shí)施例1所制備的頭孢布烯干混懸劑。制劑試驗(yàn)品2：本發(fā)明制劑實(shí)施例3所制備的頭孢布烯干混懸劑。制劑對(duì)照品1：按照CN101468018A實(shí)施例1的方法制備的頭孢布烯干混懸劑(頭孢布烯為市售、現(xiàn)有技術(shù)方法制得或本發(fā)明方法制得，影響因素試驗(yàn)結(jié)果基本一致)。高溫試驗(yàn)取試驗(yàn)品和對(duì)照品，開口置密封潔凈容器中，60℃度溫度下放置10天，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。高濕試驗(yàn)取試驗(yàn)品和對(duì)照品，開口置恒濕潔凈容器中(相對(duì)濕度90％±5％)放置10天，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。強(qiáng)光試驗(yàn)取試驗(yàn)品和對(duì)照品，開口置光照箱中，于4500LX條件下放置10天，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。表6制劑影響因素試驗(yàn)結(jié)果由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所制備的含有該頭孢布烯晶型化合物的組合物干混懸劑流動(dòng)性好、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。對(duì)本發(fā)明其它制劑實(shí)施例的頭孢布烯干混懸劑也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3