專利名稱：頭孢菌素化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有強(qiáng)大的抗微生物活性的新穎的頭孢菌素化合物及其合成的中間產(chǎn)物。
迄今為止，人們已經(jīng)知道許多頭孢菌素抗生素可作為抗菌劑，例如，在日本專利第二公報(bào)(Kokoku)第5916/1987中已揭示了(6R，7R)-7-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-羧基丙-2-基)-氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-(1-吡啶鎓甲基)頭孢-3-基-4-羧酸鹽(普通名頭孢噻甲羧肟Ceftazidime)具有強(qiáng)大的抗微生物活性。
本發(fā)明涉及一種下式的新穎的頭孢菌素化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽以及它的合成的中間產(chǎn)物。
其中R1是氨基或被保護(hù)的氨基，R2是有1-3個(gè)雜原子的取代的或未取代的雜環(huán)基，雜原子選自由氧原子和硫原子所組成的組;R3是羧基或被護(hù)的羧基;R4是親核殘基;R5是羧基、被護(hù)的羧基或是式為-COO-的基團(tuán)。
本發(fā)明的新穎的頭孢菌素化合物及其鹽對(duì)包括革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的種種微生物顯示出強(qiáng)大的抗微生物活性，它作為抗菌劑則是一種有用的藥物。例如，所需求化合物(Ⅰ)作為化療劑使用于恒溫動(dòng)物(包括人)以及作為動(dòng)物飼料中的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物時(shí)它可用來治療由上述革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌所引起的感染疾病。
較優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中親核殘基R是乙酰氧基、任選地有取代基的吡啶(鎓)基、任選地有取代基的喹啉(鎓)基、異喹啉(鎓)基、2，3-環(huán)戊(并)吡啶(鎓)基、5，6，7，8-四氫喹啉(鎓)基、菲啶(鎓)基、取代的噻唑啉(鎓)基、取代的四唑基硫代基或是式為
的基團(tuán)(其中R6是低級(jí)鏈烯基、任選地有取代基的低級(jí)烷基、任選地有取代基的苯基或是含氮雜環(huán)基)。
在上述的化合物中，治療上更優(yōu)選的化合物是這些式(Ⅰ)化合物，其中親核殘基R4是乙酰氧基;吡啶(鎓)基;有1-3個(gè)取代基的吡啶(鎓)基，該取代基是選自由氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基甲?；捅交M成的組(例如，3-氨基-2-甲基吡啶(鎓)基、5-氨基-3-甲氧基吡啶(鎓)、3-氨基甲?；拎?鎓)基、4-苯基吡啶(鎓)基;喹啉(鎓)基;被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵原子所取代的喹啉(鎓)基(例如，6-氯喹啉(鎓)基、6-氟喹啉(鎓)基、6-溴喹啉(鎓)基、6-甲基喹啉(鎓)基、6-甲氧基喹啉(鎓)基、3-溴喹啉(鎓)基、4-氯喹啉(鎓)基、4-甲基喹啉(鎓)基;異喹啉(鎓)基;2，3-環(huán)戊(并)吡啶(鎓)基;5，6，7，8-四氫喹啉(鎓)基;菲啶(鎓)基;低級(jí)烷基取代的噻唑啉(鎓)基(例如，4-甲基噻唑啉(鎓)基);低級(jí)烷基取代的四唑基硫代基(例如，1-甲基四唑基-5-硫代基);或是式為
的基團(tuán)[其中R6是低級(jí)鏈烯基(例如丙烯基);低級(jí)烷基(例如，甲基);有取代基的低級(jí)烷基，該取代基選自由低級(jí)烷基硫代基、苯基、羥基取代的苯基、硫代氨基甲酰基和N-低級(jí)烷基硫代氨基甲?；M成的組(例如，甲基硫代甲基、硫代氨基甲?；谆?、硫代氨基甲酰基丙基、N-甲基硫代氨基甲?；谆⑵S基、3，4-二羥基苯乙基;有取代基的苯基，該取代基選自由羥基和氨基所組成的組(例如4-羥苯基、3，4-二羥苯基、3-氨基-4-羥苯基)或是2-(橋)氧基-吡咯烷基。
本發(fā)明化合物的另一些實(shí)例是這些式(Ⅰ)化合物，其中R1是氨基;R3是羧基;R5是羧基或是式為-COO-的基團(tuán)。
較優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中R2是呋喃基或噻吩基。
最優(yōu)選的化合物是這些式(Ⅰ)化合物，其中R4是喹啉(鎓)基、6-氯喹啉(鎓)基或式為
的基團(tuán)(其中R6是硫代氨基甲?；谆?，4-二羥苯基或3，4-二羥基苯乙基)。
在本發(fā)明化合物(Ⅰ)中，當(dāng)R1是被護(hù)的氨基時(shí)，在肽合成中用作保護(hù)氨基的種種保護(hù)基團(tuán)可被用作保護(hù)基團(tuán)。這類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例是諸如甲?；⒁阴；蛐挛祯；牡图?jí)烷?；?諸如氯乙?；?、三氟乙?；膯我弧⒍蛉u代低級(jí)烷?；?諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基的低級(jí)烷氧基羰基;諸如芐氧基羰基和對(duì)-甲氧基芐氧基羰基的取代或未取代的芐氧基羰基;諸如芐基、對(duì)-甲氧基芐基和3，4-二甲氧基芐基的取代的或未取代的苯基低級(jí)烷基;諸如二苯甲基和三苯甲基的二-或三苯基低級(jí)烷基。另一方面，當(dāng)R3和R5是被護(hù)的羧基時(shí)，較好地是采用諸如水解、酸處理或還原的除去基團(tuán)的常規(guī)方法方便地除去在羧基上的保護(hù)基團(tuán)。這類保護(hù)基團(tuán)合適的例子是諸如甲基、乙基和叔丁基的低級(jí)烷基;諸如芐基、對(duì)-甲氧基芐基和對(duì)-硝基芐基的取代的或未取代的苯基低級(jí)烷基;二苯甲基;諸如三甲基甲硅烷基的三低級(jí)烷基甲硅烷基，等等。
除非另作說明式子的組成部分
包括下式的幾何異構(gòu)體
或
或它們的混合物。但是，當(dāng)本發(fā)明的所需求化合物(Ⅰ)用作藥物時(shí)，式(Ⅰ)化合物中氧基亞氨基是(z)-構(gòu)型時(shí)則顯示出更優(yōu)秀的生物活性。
根據(jù)本發(fā)明，通過下列方法可以判得所需求化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
(A)將下式(Ⅱ)的氧基亞氨基乙酸化合物、它的鹽或它的活性衍生物。
(其中R11是氨基或被護(hù)的氨基;R31是羧基或被護(hù)的羧基;R2的定義與上述定義相同)與下式(Ⅲ)的7-氨基頭孢菌素化合物或它的鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)
(其中R51是羧基、被護(hù)的羧基或式為-COO-的基團(tuán);R4的定義同上)，或者(B)使下式(Ⅳ)的頭孢菌素化合物或它的鹽
(其中X1是反應(yīng)基;R2、R11、R31和R51的定義同上)與親核化合物(Ⅴ)或它的鹽進(jìn)行反應(yīng)，或者(C)將下式(Ⅵ)的頭孢菌素化合物或它的鹽
(其中R11、R4和R51的定義同上)與式(Ⅶ)的化合物
(其中Z是反應(yīng)基;R2和R31的定義同上)或它的鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)，或者(D)當(dāng)R11是被護(hù)的氨基和/或R31(和/或)R51是被護(hù)的羧基時(shí)，如果需要，從中除去所述的保護(hù)基團(tuán)，以及(E)如果需要，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受的鹽。
起始親核化合物(Ⅴ)包括乙酸、吡啶。有取代基的吡啶(例如有1-3個(gè)取代基的吡啶，該取代基選自由低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、氨基甲?；捅交M成的組)，喹啉，有取代基的喹啉(例如，有選自由低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵原子所組成的組的取代基的喹啉，異喹啉，2，3-環(huán)戊(并)吡啶，5，6，7，8-四氫喹啉，菲啶，低級(jí)烷基取代的噻唑，(取代的四唑基)硫醇或式為
的基團(tuán)(其中R6的定義同上)，在上述反應(yīng)中這些親核化合物(Ⅴ)可采用它的鹽的形式(例如無機(jī)酸鹽，堿金屬鹽)。
本發(fā)明的起始化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)的鹽可以采用常規(guī)的無機(jī)鹽類和有機(jī)胺鹽類。
在化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)中，當(dāng)R11是被護(hù)的氨基，以及R31和R51是被護(hù)的羧基時(shí)，這些保護(hù)基團(tuán)可以是如上述的R1、R3和R5的保護(hù)基團(tuán)。
在上述方法(A)中，在脫水劑的存在下于合適的溶劑中使游離的氧基亞氨基乙酸化合物(Ⅱ)與7-氨基頭孢菌素化合物(Ⅲ)進(jìn)行縮合反應(yīng)。脫水劑包括諸如二環(huán)己基碳化二亞胺、磷酰氯、硫酰氯、草酰氯和由二甲基甲酰胺與磷酰氯、草酰氯、碳酰氯或硫酰氯所制得的Vilsmeier試劑的常規(guī)的脫水劑。溶劑的合適例子是二噁烷、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、吡啶、乙醇、水和它們的混合物。該反應(yīng)較好地在冷卻或室溫下進(jìn)行。
另一方面，可在堿物質(zhì)的存在下或無堿物質(zhì)存在下使氧基亞氨基乙酸化合物(Ⅱ)的活性衍生物(例如，酸酐、混合酸酐、活性酯等)與7-氨基頭孢菌素化合物(Ⅲ)或它的鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)。該反應(yīng)可在上述相同的溶劑中進(jìn)行。堿物質(zhì)的合適例子是堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、三烷基胺、N，N-二烷基苯胺、吡啶等。該反應(yīng)較好地是在冷卻下或室溫下進(jìn)行。
在上述方法(B)中，起始化合物(Ⅳ)的合適例子是這些化合物，其中反應(yīng)基X′是氨基甲酰基、低級(jí)烷酰基氧基或鹵原子等。較好地是在室溫下或加熱的條件下在溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)溶劑的合適例子是水、諸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、丙酮、醇類、乙腈、二甲亞砜、四氫呋喃等的親水有機(jī)溶劑或它們的混合物。較好地在pH2-8下，最好在pH5-8下進(jìn)行該反應(yīng)。如果需要，為了促進(jìn)反應(yīng)，可加入堿金屬鹵化物、堿金屬硫氰酸鹽、三鹵代甲磺醇三烷基甲硅烷酯、堿金屬碳酸氫鹽、具有表面活性性質(zhì)的季銨鹽(例如，三一低級(jí)烷基芐基銨鹵化物)、磷酸緩沖溶液等等。
在上述反應(yīng)(C)中，起始化合物(Ⅶ)的合適例子是這些化合物，其中反應(yīng)基Z是羥基、鹵原子、烷基磺?；蚍蓟酋；??？稍诿撍畡┗驂A物質(zhì)存在下于合適的溶劑中進(jìn)行該縮合反應(yīng)。較好地采用偶氮二羧酸二-低級(jí)烷基酯(例如，偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二異丙酯)和膦化合物(例如，三苯基膦、二苯基甲基膦)的摻合物作為脫水劑。堿物質(zhì)可以是方法(A)中所述的任何堿物質(zhì)。溶劑的合適例子是二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二噁烷-四氫呋喃、乙醚、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙腈或它們的混合物。較好地在-60℃至室溫下進(jìn)行該反應(yīng)。
在這樣制得的所需求化合物中，當(dāng)R11是被護(hù)的氨基和/或R3(和/或)R51是被護(hù)的羧基時(shí)，如果需要，可除去它們的保護(hù)基團(tuán)。根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的種類來選擇采用諸如水解、溶劑分解、酸處理和還原或者將這些方法結(jié)合在一起的常規(guī)除去基團(tuán)的方法來除去這些保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明所需求化合物(Ⅰ)和它的鹽對(duì)種種微生物顯示出強(qiáng)大的抗微生物活性，種種微生物包括這些屬于腸球菌屬(例如，糞便腸球菌)葡萄球菌屬(例如，金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌)克雷白桿菌屬(例如，K，肺炎桿菌)、摩根氏菌屬(Morganella)[例如，摩根氏桿菌(M.morganiv)]、檸檬酸細(xì)菌屬(例如，C.freuncii)和假單胞菌屬(例如，綠膿假單胞菌7的微生物，該化合物及其鹽的進(jìn)一步特征在于它們對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌都具有強(qiáng)大的抗微生物活性。
例如，本發(fā)明的7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[1-(喹啉(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽對(duì)糞便腸球菌CN-478、Morganellamorganii6501、肺炎桿菌5038和CitrobceterfremnaiiGN-346具有抗微生物活性，其活性比上述的頭孢噻甲羧肟要強(qiáng)4倍。
本發(fā)明的7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝3-[(1-硫代氨基甲?；谆?4-吡啶(鎓)基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽、7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[(1-硫代氨基甲?；谆?4-吡啶(鎓)基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽以及7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[6-氯-1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽對(duì)金黃色葡萄球菌209PJC-1具有抗微生物活性，其活性比頭孢噻甲羧肟要強(qiáng)4倍。
進(jìn)一步地，本發(fā)明的7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-｛[1-(3，4-二羥苯基)-4-吡啶(鎓)基]硫代甲基｝-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽對(duì)綠膿假單胞菌35R的抗微生物活性比頭孢噻甲羧肟的活性強(qiáng)32倍。
此外，化合物(Ⅰ)及其鹽對(duì)屬于埃希氏桿菌屬(例如，大腸桿菌)、腸桿菌屬(例如，產(chǎn)氣腸桿菌、泄殖腔腸桿菌(E，cloacal))、沙雷菌屬(枯質(zhì)沙雷菌)、變形桿菌屬(雷特格變形桿菌)、志賀(桿)菌屬和沙門菌屬的微生物顯示出強(qiáng)大的抗微生物活性。
進(jìn)一步地說，由于化合物(Ⅰ)及其鹽在活器官中的可吸收性高或者其療效持續(xù)長(zhǎng)，所以它們對(duì)于由各種細(xì)菌(包括金黃色葡萄球菌和綠膿假單胞菌)所引起的微生物感染顯示出強(qiáng)大的抵御作用。此外，化合物(Ⅰ)及其鹽的特征在于它們具有高的穩(wěn)定性，尤其對(duì)于β-乳酸酶產(chǎn)生細(xì)菌尤為穩(wěn)定。另外，化合物(Ⅰ)顯示出低毒性，故作為藥物它是安全的。
本發(fā)明的頭孢菌素化合物(Ⅰ)可呈游離形式或呈其藥學(xué)上可接受鹽的形式用于藥用。化合物(Ⅰ)藥學(xué)上可接受鹽的合適例子是諸如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或鋁鹽的無毒的金屬鹽;與諸如三烷基胺(例如，三乙胺)、吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺的無毒胺所成的鹽;與諸如鹽酸、硫酸或氫溴酸的無機(jī)酸所成的或酒石酸的有機(jī)酸所成的鹽;帶有諸如甘氨酸、賴氨、冬氨酸或谷氨酸的氨基酸的加成鹽等等。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)的鹽可以是一種帶有樹脂的鹽，例如，它包括含有氨基、季銨基或磺酸基的聚苯乙烯樹脂或者包括諸如聚丙烯酸樹脂之類的含有羧基的樹脂。進(jìn)一步地，它可與諸如鐵或銅，或與諸如氯化銨的銨鹽一起成復(fù)合物。所以，本發(fā)明所需求化合物(Ⅰ)及其鹽的構(gòu)成形式包括其內(nèi)鹽、其加成鹽、其復(fù)合物、其溶劑化物及其水合物。
本發(fā)明頭孢菌素化合物(Ⅰ)及其鹽可口服給藥或非腸胃道給藥(例如，靜脈注射、肌肉注射、皮下注射)。本發(fā)明的頭孢菌素化合物(Ⅰ)可以諸如片劑、顆粒劑、膠囊劑、粉劑及注射劑的常規(guī)藥物制劑形式而被合適地使用。
本發(fā)明頭孢菌素化合物(Ⅰ)或其鹽的劑量視給藥方法、病人的年齡、體重或病情以及被治療的疾病而定。通常，所述化合物(Ⅰ)或其鹽較好的每日劑量是約2-200mg/kg，特殊的每日劑量是5-40mg/kg。
在上述本發(fā)明中，由于
其中＊表示不對(duì)稱碳原子，R2和R3(或R31)的定義同上]部分而具有所需求化合物(Ⅰ)、起始化合物(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅶ)的旋光異構(gòu)體，因而本發(fā)明也包括這些旋光異構(gòu)體及外消旋化合物。
本發(fā)明的起始化合物(Ⅱ)是新穎化合物，可通過將化合物(Ⅶ)與下式(Ⅷ)化合物
(其中-CO2Y是羧基或被護(hù)的羧基，R11的定義同上)進(jìn)行反應(yīng)，給出式(Ⅸ)化合物
(其中所有符號(hào)的定義同上)，或者將化合物(Ⅻ)與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的堿金屬鹽反應(yīng)給出式(Ⅹ)的化合物
(其中所有符號(hào)的定義同上)，然后，進(jìn)一步用低級(jí)烷基肼處理所述化合物(Ⅹ)給出式(Ⅺ)的化合物
(Ⅺ)(其中所有符號(hào)的定義同上)，進(jìn)一步地再將所述化合物(Ⅺ)與式(Ⅻ)的二羥乙酸化合物反應(yīng)
(其中所有符號(hào)的定義同上)，如果需要，再?gòu)乃龅幕衔?Ⅻ)中除去保護(hù)基團(tuán)，這樣便可制得化合物(Ⅱ)。
用前述步驟(C)相同的方法使化合物(Ⅶ)和化合物(Ⅷ)進(jìn)行反應(yīng)。
較好地是在冷卻下于合適的溶劑中(例如，二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃及其混合物)進(jìn)行化合物(Ⅶ)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的堿金屬鹽的反應(yīng)。較好地是在冷卻下于合適的溶劑中(例如，二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃及其混合物)用低級(jí)烷基肼(如甲基肼)來處理化合物(Ⅹ)。較好地在冷卻-加熱下于合適溶劑中(例如，乙腈、四氫呋喃、水、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜及其混合物)以及為了調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)膒H值可有堿存在或無堿存在下(例如，堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物)使化合物(Ⅺ)和(Ⅻ)反應(yīng)。用以所需求化合物中除去保護(hù)基團(tuán)的相同方法來除去所得化合物(Ⅸ)中的保護(hù)基團(tuán)。
通過下列實(shí)施例和參比實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)的闡述，但本發(fā)明不被它們所限制。
實(shí)施例1(1)在冰冷卻下將1，3-雙(三甲基甲硅烷基)脲(1.47g)加至7-氨基頭孢菌素酸(0.65g)在乙腈(6ml)的懸浮液中，使混合物在室溫下攪拌4小時(shí)(所得的溶液稱為“溶液A”)。另外，將2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[-(2-噻吩基)-(叔丁氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酸(1.25g)、1-羥基苯并三唑(0.3g)和二環(huán)己基碳化二亞胺(0.45g)在二甲基甲酰胺(6ml)中的懸浮液在室溫下攪拌1.5小時(shí)(所得的溶液稱為“懸浮液B”)。在氬氣氛下用冰冷卻溶液A，并向內(nèi)滴加懸浮液B，然后將混合物在室溫下攪拌22小時(shí)。將混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，干燥，然后減壓蒸去溶劑。殘留物被溶于四氫呋喃(20ml)中，并向內(nèi)加入二苯基重氮甲烷(1.15g)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。進(jìn)一步地，將混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。讓混合物干燥后，減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑∶己烷/乙酸乙酯/氯仿)純化給，出7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(叔丁氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸二苯甲酯(0.85g)的淺棕色粉末。
IRν液體石蠟最大值Cm-13280，1790，1730，1680MS(m/z)1046(MH+)(2)將水(1ml)滴加到該產(chǎn)物(0.82g)在甲酸(4ml)中的溶液內(nèi)，使混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將混合物過濾，減壓濃縮濾液以除去溶劑。向殘留物中加入苯甲醚(5ml)并用冰冷卻混合物。向內(nèi)加入三氟乙酸(5ml)，并在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮混合物以蒸去溶劑。用異丙醚處理殘留物使其粉末化并用過濾法收集粉末。將粉末溶于碳酸氫鈉水溶液中并用非離子吸附聚合樹脂(商品名DiaionHP-20;由三井石油化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社制造;下面稱為HP-20)的柱色譜法(用水作為溶劑)進(jìn)行純化。收集含有所需求產(chǎn)物的組份，然后濃縮，凍干后給出7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基]頭孢菌素酸二鈉(0.31g)譜的無色粉末。
得率64%M.P.＞150℃分解IRν液體石蠟最大值cm-13340，3200，1760，1600MS(m/z)266(MH+)NMR(D2，O)δ2.11(3H，S)，3.21(1H，d，J＝18Hz)3.54(1H，d，J＝18Hz)，4.70(1H，d，J＝12Hz)，4.89(1H，d，J＝12Hz)，5.09(1H，d，J＝4.8Hz)5.72(1H，d，J＝4.8Hz)，，5.77(1H，s)，7.04(1H，s)，7.07(1H，d，d，J＝5.4，3.1Hz)，7.25(1H，d，J＝3.1Hz)，
7.48(1H，dd，J＝5.4，1Hz)實(shí)施例2(1)在冰冷卻及氬氣氛下將磷酰氯(0.73g)和二氯甲烷(3ml)依次加至二甲基甲酰胺(0.57g)中，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至-60℃。向混合物中滴加入2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(二苯基甲氧基碳基)甲氧基亞氨基]乙酸(2.47g)在二氯甲烷(25ml)中的溶液，并在-60℃至-55℃下攪拌50分鐘(所得的溶液稱為“反應(yīng)溶液A”)。另外，在冰冷卻及氬氣氛下將雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.85ml)加至7-氨基頭孢菌素酸(1.42g)在二氯甲烷(15ml)中的懸浮液內(nèi)，將混合物在室溫下攪拌40分鐘(所得的溶液稱為“反應(yīng)溶液B”)。將反應(yīng)溶液A冷卻至-60℃再向內(nèi)滴加反應(yīng)溶液B。將混合物在-60℃--30℃下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)以后，將混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，并從中除去溶劑，給出7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基三唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸的粗產(chǎn)品(3.37g)。
(2)將該粗產(chǎn)品(3.37g)溶于甲酸(45ml)中，在冰冷卻下向內(nèi)加入水(5ml)，將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)后，將水(5ml)加至混合物中，濾去不溶的物質(zhì)，濃縮濾液，除去溶劑。向殘留物中加入乙醇，通過過濾收集沉淀，用醚洗滌沉淀并干燥，給出7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羰基)甲氧基亞氨基｝乙酰氨基]頭孢菌素酸的淺黃色粉末(1.58g)。
得率84%M.P.＞150℃分解IRν液體石蠟最大值cm-13300，3200，2200-2800，1770，1730
MS(m.z)566(MH+)NMR(DMSO-d6)2.03(3H，s)，3.24-3.80(4H，m)，4.67和4.69(1H，dx2，J＝13.7Hz和12.7Hz)，4.89和5.00(1H，dx2 J＝12.7Hz和13.7Hz)8.07和5.13(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.0Hz)5.62和5.65(H，sx2)，5.75和5.78(1H，dx2，J＝4.8Hz和4.9Hz)，6.50(1H，m)，6.58(1H，m)，6.80和6.82(1H，sx2)，7.72(1H，s)9.54(1H，d，J＝7.8Hz)該產(chǎn)物的二鈉鹽M.P.＞150℃分解IRν液體石蠟最大值cm-13350，3200，1770，1610MS(m/z)510(MH+)實(shí)施例3(1)用實(shí)施例2-(1)的相同方法來處理2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2[(s)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酸(641mg)和7-氨基頭孢菌素酸(413mg)，給出7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(s)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸二苯甲酯(727mg)。
得率84%M.P.188-189℃(分解)[α]20D+19.7℃(C＝1.0，氯仿)(2)用實(shí)施例2-(2)的相同方法處理該產(chǎn)物(708mg)和98%甲酸(10ml)，給出7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(s)-(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸的淺黃色粉末(454mg)。
M.P.＞150℃分解IRν液體石蠟最大值cm-13300-2200，1770，1720，1670，1630，1220，1020，750MS(m/z)566(MH+)，309，154，137MNR(DMSO-d6)δ2.04(3H，s)，2.9-3.80(2H+H2O，m)4.67(1H，d，J＝12.7Hz)，4.98(1H，d，J＝12.7Hz)，5.07(1H，d，J＝5.4Hz)，5.59(1H，s)，5.77(1H，dd，J＝4.9，7.8Hz)6.49(1H，dd，J＝2.0，3.4Hz)，6.5-6.6(1H，m)，6.80(1H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，9.5-9.6(1H，m)實(shí)施例4(1)用實(shí)施例2-(1)的相同方法處理2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(R)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酸(721mg)和7-氨基頭孢菌素酸(463mg)，給出7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(R)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸(912mg)。
得率94%M.P.151-153℃(分解)(2)用實(shí)施例2-(2)相同的方法來處理該產(chǎn)物(900mg)和98%甲酸(10ml)，給出7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(R)-(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸的淺黃色粉末(570mg)，M.P.＞150℃分解IRν液體石蠟最大值cm-13400-2300，1770，1720，1670，1630，1220，1030，750MS(m/z)566(MH)，506，442，167，154MNR(DMSO-d)δ2.04(3H，s)，3.0-3.60(1H+HO，m)，3.6(1H，d，J＝18.1Hz)，4.69(1H，d，J＝12.7Hz)，5.00(1H，d，J＝12.7Hz)，5.88(1Hd，J＝12.7Hz)，5.12(1H，d，J＝4.9Hz).5.63(1H，s)，5.77(1H，dd，J＝4.9，7.8Hz)，6.49(1H，dd，J＝1.73.2Hz)，6.59(1H，d，J＝3.4Hz)，6.79(1H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，9.57(1H，d，J＝7.8Hz)，13.0-14.0(2H，brm)實(shí)施例5(1)用實(shí)施例2-(1)的相同方法來處理2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3-噻吩基)-(二苯基甲氧基羰基)甲氧基氨基]乙酸(4.12g)和7-氨基頭孢菌素酸(2.29g)，給出7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3-噻吩基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸的粗產(chǎn)品(6.07g)。
用實(shí)施例2-(2)的相同方法來處理該粗產(chǎn)品，并溶于水和碳酸氫鈉水溶液中，進(jìn)一步用HP-20柱色譜法(溶劑水和5%甲醇水溶液)進(jìn)行純化。收集含有所需求產(chǎn)品的組份，并對(duì)其濃縮。殘留物凍干后給出7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3-噻吩基)(羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸二鈉鹽的淺黃色粉末(2.39g)。)。
得率76%M.P.＞150℃分解IRν液體石蠟最大值cm-13315(br)，3195，1760，1600(br)MS(m/z)648(MNa)，626(MH)MNR(DO)δ2.106和2.114(3H，sx2)，3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.54和3.55(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)，4.70和4.73(1H，dx2，J＝12Hz和13Hz)，4.87和4.88(1H，dx2，J＝12Hz和13Hz)，5.095和5.101(1H，dx2，J＝4.4Hz和4.9Hz)，5.64(1H，brs)，5.73和5.76(1H，dx2，J＝4.4Hz和4.9Hz)，7.03(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝4.9Hz1.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝4.9，2.9Hz)，7.54(1H，m)實(shí)施例6(1)用與實(shí)施例2-(1)的相同方法來處理2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3-呋喃基)-(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酸(5.08g)和7-氨基頭孢菌素酸(2.87g)，給出7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸的粗產(chǎn)品(9.29g)。
讓該產(chǎn)品用與實(shí)施例2-(2)相同的方法處理后，通過HP-20柱色譜法(溶劑水和20%甲醇水溶液)純化它。收集含有所需求產(chǎn)品的組份并濃縮。殘留物凍干后給出7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸二鈉鹽的淺黃色粉末。
得率63%M.P.189-190℃分解IRν液體石蠟最大值cm-13310，1760，1730，1650，1600MS(m/z)632(MNa+)MNR(D2O)δ2.10(3H，s)，3.29(1H，d，J＝18.1Hz)，3.59和3.60(1H，dx2，J＝18.1Hz和J＝18.1Hz)，4.71(1H，d，J＝12.7Hz)，4.89(1H，d，J＝12.7Hz)，5.13和5.15(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，5.53和5.54(1H，sx2)，5.76和5.80(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，6.58(1H，d，J＝1Hz)，7.04(1H，s)，7.51(1Hz，t)，7.67(1H，d)實(shí)施例7(1)將(R)-2-呋喃基-2-羥基乙酸二苯甲酯(0.31g)、7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基｝頭孢菌素酸二苯甲酯(0.85g)和三苯膦(0.39g)在四氫呋喃(15ml)中的溶液在氬氣氛下冷卻至-60℃，向內(nèi)滴加入二乙基偶氮二羧酸酯(0.24ml)，然后在同樣的溫度下將混合物攪拌30分鐘?；旌衔镌谑覝叵略贁嚢?0小時(shí)，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑乙酸乙酯-己烷)純化，給出7β-｛(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(s)-(2-(呋喃基)-二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素二苯甲酯的淺黃色粉末(0.3g)。M.P110-113℃(分解)。
(2)用與實(shí)施例2-(2)相同的方法處理該產(chǎn)物(0.28g)，給出7β-｛(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(s)-(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸的淺黃色粉末(0.13g)。該產(chǎn)物的物理-化學(xué)性質(zhì)與實(shí)施例3-(2)中所得產(chǎn)物的物理化學(xué)性質(zhì)相同。
實(shí)施例8在-20℃至-15℃下將三乙胺(1.8ml)滴加到7β-氨基3-(1-喹啉(鎓)基)甲基-3-頭孢-4-羧酸(0.34g)在水(2.2ml)和乙醇(3.5ml)中的懸浮液內(nèi)，在同樣溫度下將混合物攪拌10分鐘(所得溶液稱為“溶液A”。另外，在-25℃至-20℃下將磷酰氯(0.37ml)滴加至(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2[(s)-(2-呋喃基)-(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基乙酸(0.72g)在二甲基乙酰胺(1.5ml)和二氯甲烷(1.5ml)中的溶液內(nèi)。將混合物在-10℃-5℃下攪拌5分鐘，然后在-40℃下攪拌30分鐘(所得的溶液稱為“溶液B”。將溶液A加至溶液B中，然后將混合物在-35-25℃下攪拌30分鐘。將混合物倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗滌，干燥后蒸去溶劑，給出7β-[(z)-2-(三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2[(s)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基乙酰氨基｝-3-[(1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽(1.0g)的淺黃色粗產(chǎn)品。將產(chǎn)物溶于甲酸(12ml)中，向內(nèi)加入水(3ml)。將混合物在室溫下攪拌14小時(shí)，濾去不溶的物質(zhì)。不溶的物質(zhì)用80%甲酸洗滌。將濾液和洗滌的水合并在一起并減壓濃縮，向殘留物中加入含水乙腈，用碳酸氫鈉水溶液把混合物調(diào)至pH8。蒸去乙腈，水層用HP-20柱色譜法(溶劑水-20%甲醇水溶液)純化。收集含有所需求產(chǎn)品的組分并濃縮。殘留物凍干后給出7β-[(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2[(s)-(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基乙酰氨基｝-3-[(1-喹啉(鎓)基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽的淺黃色粉末(265mg)。
M.P.170℃分解IRν液體石蠟最大值cm-13400-3300，1770，1600，720MSm/z)679(MN+)，657(MH+)，484，309，177，139，119NMR(D2O)δ2.88(1H，d，J＝17.1Hz)，3.37(1H，d，J＝18.6Hz)，5.12(1H，d，J＝4.9Hz)，5.62(1H，s)5.76(1H，d，J＝4.4Hz)，5.86(1H，d，J＝15.1Hz)，5.95(1H，3，J＝16.1Hz)，6.19(1H，dd，J＝2.0，3.4Hz)，6.48(1H，d，J＝3.4Hz)，6.98(1H，s)7.29(1H，d，J＝1.0Hz)，7.9-8.1(2H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.41(1H，d，J＝8.3Hz)，8.51(1H，d，J＝9.3Hz)，9.19(1H，d，J＝8.3Hz)，9.27(1H，d，J＝5.9Hz)，實(shí)施例9使7β-氨基-3-[(1-吡啶(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽(0.96g)在二氯甲烷(5ml)和乙腈(5ml)中的懸浮液冷卻至-10℃，并向內(nèi)滴加雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.26ml)，將混合物在-70-50℃下攪拌2小時(shí)(所得的溶液稱為“反應(yīng)溶液A”)。另外，將磷酰氯(0.34g)在二氯甲烷(2ml)中的溶液在攪拌和冰冷卻下滴加至二甲基甲酰胺(0.26g)中，在室溫下將混合物攪拌50分鐘，然后冷至-60℃。向該溶液內(nèi)滴加2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[-(2-噻吩基)(叔丁氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酸(1.25g)在二氯甲烷(8ml)中的溶液，并在-60℃下攪拌50分鐘(所得的溶液稱為“反應(yīng)溶液B”)。在-60℃下將反應(yīng)溶液A加至反應(yīng)溶液B中，并在-60--20℃下攪拌50分鐘。然后向內(nèi)加入水以終止反應(yīng)并用二氯甲烷萃取。用水洗滌萃取液并干燥。蒸去溶劑，殘留物用醚粉化并通過過濾法收集。將此粉末(1.0g)溶于甲酸(6ml)中，在冰冷卻下向內(nèi)加入水(1.5ml)。在室溫下將混合物攪拌1.5小時(shí)并過濾。減壓濃縮濾液。向殘留物中加入三氟乙酸(5ml)和苯甲醚(5ml)，讓混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。向混合物中加入醚，通過過濾法收集所得的粉末。將該粉末溶于水和碳酸氫鈉水溶液中，并用HP-20柱色譜法(溶劑、水純化。收集含有所需求產(chǎn)物的組份并濃縮。將殘留物凍干，給出7β-[(z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[(1-吡啶(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽淺黃色粉末(0.3g)。
M.P.＞150℃分解IRν液體石蠟最大值cm-13350，1770，1660，1610NMR(D2O)δ2.92(1H，d，J＝18Hz)，3.52(1H，d，J＝18Hz)，5.16(1H，d，J＝4.9Hz)，5.26(1H，d，J＝14Hz)，5.56(1H，d，J＝14Hz)，5.76(1H，m)，5.76(1H，s)，6.91(1H，dd)6.99(1H，s)7.19(1H，m)，7.33(1H，dd)，8.09(2H，t)，8.58(2H
，t，J＝7.8Hz)，8.94(2H，d，J＝5.9Hz)，實(shí)施例10(1)在冰冷卻下將雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.14ml)滴加到7β-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸(0.79g)在二氯甲烷(7ml)中的懸浮液內(nèi)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)(所得的溶液稱為“反應(yīng)溶液A”)。另外，在冰冷卻下及攪拌下將磷酰氯(0.34g)在二氯甲烷(1ml)中的溶液滴加至二甲基甲酰胺(0.26g)，將混合物在室溫下攪拌50分鐘，并冷卻至-60℃。在-60℃下向該溶液中滴加入2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(叔丁氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酸(1.25g)在二氯甲烷(9ml)中的溶液，并在同樣溫度下攪拌1小時(shí)(所得的溶液稱為“反應(yīng)溶液B”)。在-60℃下將反應(yīng)溶液A滴加入反應(yīng)溶液B中，并在-60-20℃下攪拌1.5小時(shí)。向混合物中加入水并用氯仿萃取。萃取液用水洗滌，干燥，并從中蒸去溶劑。將殘留物溶于四氫呋喃(20ml)中，并向內(nèi)加入二苯基重氮甲烷(1.2g)，進(jìn)一步在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮混合物以除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法純化(溶劑∶己烷/乙酸乙酯)，給出7β-[(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(2-噻吩基)(叔丁氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基｝-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯的粉末(0.96g)。
IRν液體石蠟最大值cm-13280，1790，1730，1680，1620，MS(m/z)1102(MH+)(2)將該產(chǎn)物(0.88g)溶于甲酸(8ml)中，并在冰冷卻下向內(nèi)滴加入水(2ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。濾去不溶的物質(zhì)，減壓濃縮濾液以除去溶劑。在冰冷卻下向殘留物中加入苯甲醚(5ml)和三氟乙酸(5ml)，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)一步地減壓蒸去溶劑。向殘留物中加入己烷，并通過過濾法收集所得的粉末。將該粉末溶于水和碳酸氫鈉水溶液中，并通過HP-20柱色譜法(溶劑∶水)純化。收集含有所需求產(chǎn)品的組份并濃縮。將殘留物凍干，給出7β-[(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-噻吩基)(羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽的淺黃色粉末(0.25g)。
M.P.＞180℃分解IRν液體石蠟最大值cm-13360，1760，1660，1600MS(m/z)682(MN+)NMR(D2O)δ3.25(1H，d，J＝18Hz)，3.62和3.64(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)4.00和4.02(1H，dx2，J＝13Hz和13Hz)4.02和4.03(3H，sx2)，4.29和4.32(1H，dx2，J＝13Hz和13Hz)5.05和5.06(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)5.65和5.68(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，5.78(1H，s)，7.03(2H，m)7.24(1H，d)，7.46(1H，d)實(shí)施例11在80℃下將7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸二鈉鹽(0.94g)、5-甲酰氨基-3-甲氧基吡啶(0.69g)和碘化鈉(2.25g)溶于水(20ml)中，在同樣溫度下氬氣氛中攪拌50分鐘。冷卻后，混合物用HP-20柱色譜法(溶劑水和15%甲醇水溶液)純化，并減壓蒸去溶劑。殘留物凍結(jié)后給出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[(5-甲酰氨基-3-甲氧基-1-吡啶(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽(0.51g)的淺黃色粉末。在40℃下將該產(chǎn)品(0.51g)在5%鹽酸(6ml)中的懸浮粹攪拌50分鐘并冷卻?；旌衔镉锰妓釟溻c水溶液堿化并用HP-20柱色譜法(溶劑10%甲醇水溶液)純化。收集含有所需求產(chǎn)品的組份并濃縮。殘留物凍干后給出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[(5-氨基-3-甲氧基-1-吡啶(鎓)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽的淺黃色粉末(0.35g)。
M.P.＞150℃(分解)液體石蠟IRν cm-13330，3200，1600最大值MS(m/z)668(MH+)NMR(D2O)δ2.75和2.84(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)，3.42和3.47(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)，3.89和3.91(3H，sx2，4.92和4.94(1H，dx2，J＝15Hz和15Hz)，5.35和5.37(1H，dx2，J＝15Hz和15Hz)，5.68和5.70(1H，dx2，J＝4.9 H2和4.9Hz)，5.76(1H，s)，6.88(1H，m)，6.93和6.95(1H，sX2)，7.18(2H，m)7.33(1H，dd)，7.87(2H，m)實(shí)施例12用與實(shí)施例11相同的方法處理7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸二鈉鹽和3-甲酰氨基-2-甲基吡啶，給出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[(3-氨基-2-甲基-1-吡啶(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽。
M.P.＞200℃(分解)液體石蠟IRν cm-13360，3200(尖)，1770，1610(寬)最大值MS(m/z)658(MNa+)NMR(DO)δ2.55(3H，s)，2.87和2.89(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)，3.27和3.29(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)，5.12(1H，J＝4.9Hz)5.30(1H，brd)，5.51(1H，d，J＝16Hz)，5.61和5.63(1HsX2)，5.74和5.77(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，6.23-6.37(1H，m)，6.50和6.53(1H，dx2，J＝2.9和3.4Hz)，7.02(1H，s)，7.43(1H，m)，7.55-7.61(1H，m)，7.71(1H，d，J＝7.3Hz)，8.07(1H，d，J＝5.9Hz)實(shí)施例13(1)在氬氣氛下，將三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯加至喹啉(1.1g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液內(nèi)，將溶液在室溫下攪拌10分鐘，向內(nèi)加入7β-｛(Z)-2-(三苯甲基-氨基噻唑-4-基)-2-[(S)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氨基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸(974mg)，并將混合物在室溫下攪拌7小時(shí)。蒸去溶劑，向殘留物中加入二乙醚和水。攪拌該混合物，并除去上層。將水加至殘留物中，通過過濾法收集沉淀，經(jīng)洗滌后減壓干燥，給出7β-｛(Z)-2-(三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(S)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[(1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽的淺黃色粉末(630mg)。
M.P.143-145℃(分解)液體石蠟IRν cm-13370，3200，1780，1740，1680最大值MS(m/z)1043(MH+)NMR(DMSO-d6)3.10，3.30(2H，ABq，J＝18Hz)，5.08(1H，d，J＝4.9Hz)，5.74(1H，dd，J＝7.3，4.9Hz)，5.86(1H，s)，6.04(2H，brs)，6.32(1H，m)，6.46(1H，d，J＝3.4Hz)，6.75(1H，s)，6.89(1H，s)，7.21-7.40(25H，m)，7.54(1H，brs)，8.09(1H，m)，8.23-8.35(2H，m)，8.49-8.58(2H，m)，9.01(1H，brs)，9.32-9.42(2H，m)，9.62(H，d，J＝7.3Hz)(2)將水加至該產(chǎn)品(1.04g)在甲酸(12ml)中的溶液內(nèi)，將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。濾去不溶的物質(zhì)，并用80%甲酸水溶液洗滌不溶物質(zhì)。合并濾液和洗滌溶液并減壓濃縮，將含水乙腈加至殘留物中。用碳酸氫鈉水溶液將混合物的pH值調(diào)至δ，然后蒸去乙腈。用HP-20柱色譜法(溶劑水-20%甲醇水溶液)純化水溶液。收集含有所需求產(chǎn)品的組份并使之濃縮。將殘留物凍干后，給出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(S)(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-(1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽的淺黃色粉末(530mg)
該產(chǎn)品的物理化學(xué)性質(zhì)與實(shí)施例8中所得產(chǎn)品的物理-化學(xué)性質(zhì)相同。
實(shí)施例14將7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸二鈉鹽(0.85g)、喹啉(0.90g)和碘化鈉(2.0g)溶于水(15ml)和乙腈(5ml)的混合物中，然后滴加入乙酸將其pH值調(diào)至6.5。在氬氣氛下將混合物于80℃下攪拌1小時(shí)，蒸去溶劑。用碳酸氫鈉水溶液將混合物的pH值調(diào)至8.2，用HP-20柱色譜法進(jìn)行純化(溶劑水-20%甲醇水溶液)。收集含有所需求產(chǎn)品的組份并濃縮，然后凍干，給出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[(1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽的淺黃色粉末(0.19g)。
M.P.＞200℃(分解)液體石蠟IRν cm-13360，1770，1610最大值MS(m/z)679(MH+)，657(MH+)NMR(D2O)δ2.83和2.86(1H，dx2，J＝18Hz和J＝18Hz)，3.30和3.35(1H，dx2，J＝18Hz和J＝18Hz)，5.09和5.10(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，5.56和5.61(1H，sX2)，5.73和5.74(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，5.87(1H，d，J＝15Hz)，5.92(1H，d，J＝15Hz)，6.13和6.19(1H，ddx2，J＝3.4，2.0
Hz和3.4，2.0Hz)，6.38和6.48(1H，dx2J＝3.4Hz和3.4Hz)，6.94(1H，s)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，7.99-8.51(5H，m)，9.17(1H，d，J＝8.3Hz)，9.25(1H，d，J＝5.9Hz)實(shí)施例15在氬氣氛下，將三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.4ml)加至6-氯代喹啉(1.45g)在二氯甲烷(10ml)的溶液內(nèi)，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。向內(nèi)加入7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸(0.59g)，將混合物回流攪拌4小時(shí)。通過過濾法分離出沉淀，將濾液濃縮。向殘留物內(nèi)加入水(5ml)和乙腈(10ml)，讓混合物在室溫下靜置20分鐘。通過加入碳酸氫鈉水溶液而將混合物調(diào)至pH8，蒸去乙腈。用HP-20柱色譜法(溶劑水和5-30%甲醇)來純化水溶液。收集含有所需求產(chǎn)品的組份并使之濃縮。將殘留物凍干，給出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[(6-氯-1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽的淺黃色粉末(300mg)。
M.P.206-210℃(分解)液體石蠟IRν cm-13350(寬)，3200(尖)，1770(尖)，1610(寬)最大值MS(m/z)550(MNa+-6-氯代喹啉)528(MH+-6-氯代喹啉)NMR(DO)δ2.87和2.88(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)
3.34和3.40(1H，dx2，J＝18Hz和18Hz)5.11和5.14(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，5.58和5.63(1H，sX2)，5.74和5.75(1H，dx2，J＝4.9Hz和4.9Hz)，5.88(2H，brs)，6.21和6.26(1H，mX2)，6.44和6.51(1H，dx2，J＝3.4Hz和3.4Hz)，6.91和6.92(1H，sX2)，7.36(1H，m)，8.12-8.23(2H，m)，8.40(1H，d，J＝2.0Hz)，8.50和8.52(1H，dx2，J＝9.3Hz和9.3Hz)，9.09(1H，d，J＝8.8Hz)，9.26(1H，d，J＝4.5Hz)實(shí)施例16-38用與實(shí)施例14和15相同的方法來處理7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基或噻吩基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸和含氮雜環(huán)化合物，給出下表1中的化合物。
表1
其中化合物(Ⅰ-A)具有Z-構(gòu)型;符號(hào)＊表示不對(duì)稱碳原子;表中的(S)和(R)表示其不對(duì)稱碳原子的構(gòu)型。
實(shí)施例39在氬氣氛下將7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸二鈉鹽(0.81g)、1-[(硫代氨基甲酰基)甲基]-4-硫代吡啶酮(0.24g)、碘化鈉(1.8g)、乙腈(10ml)和水(12ml)的混合物在65-70℃下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮混合物以除去乙腈。用碳酸氫鈉水溶液堿化殘留物。用HP-20柱色譜法(溶劑10-20%甲醇水溶液)純化混合物。依次減壓濃縮所需求組分的初始部分、中間部分和最后部分。將每種濃縮組分凍干依次給出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[1-(硫代氨基甲?；谆?-4-吡啶(鎓)基]硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽的α-異構(gòu)體、α-異構(gòu)體和β-異構(gòu)體的混合物以及β-異構(gòu)體。α-異構(gòu)體得率0.1gM.P.180-183℃(分解)液體石蠟IRν cm-13400-3100，1760，1630，1600最大值MS(m/z)728(MH+)NMR(DO)δ3.25(1H，d，J＝17Hz)，3.53(1H，d，J＝17Hz)，4.25(2H，s)，5.08(1H，d，J＝4.4Hz)，5.36(2H，s)，5.64(1H，d，J＝4.4Hz)，5.79(1H，s)，6.93(1H，s)，7.00(1H，t)，7.22(1H，d，J＝3Hz)7.41(1H，d，J＝4.4Hz)，7.81(2H，d，J＝6.8Hz)，8.24(2H，d，J＝6.8Hz)
α-和β-異構(gòu)體的混合物得率0.25gM.P.＞170℃(分解)液體石蠟IRν cm-13400-3100，1760，1630，1600最大值MS(m/z)728(MH+)NMR(DO)δ3.18和3.25(1H，dX2，J＝18Hz和18Hz)3.48和3.53(1H，dX2，J＝17Hz和17Hz)，4.25(2H，s)，5.05和5.08(1H，dX2，J＝4.4Hz和4.4Hz)，5.37(2H，s)，5.60和5.63(1H，dX2，J＝4.4Hz和4.4Hz)，5.76和5.79(1H，dX2)，6.93和6.94(1H，sX2)，6.99(1H，dd)，7.20(1H，dd)，7.40(1H，dd)，7.82(2H，d)，8.25(2H，m)β-異構(gòu)體得率0.05gM.P.＞170℃(分解)液體石蠟IRν cm-13400-3100，1760，1630，1600最大值MS(m/z)728(MH+)NMR(D2O)δ3.18(1H，d，J＝18Hz)，3.48(1H，d，J＝17Hz)，4.25(2H，s)，5.05(1H，d，J＝4.4Hz)，5.37(2H，s)，5.60(1H，d，
J＝4.4Hz)，5.76(1H，s)，6.94(1H，s)6.98(1H，t)，7.19(1H，d，J＝3.4Hz)，7.39(1H，d，J＝4.9Hz)，7.82(2H，d，J＝6.1Hz)，8.27(2H，d，J＝6.1Hz)實(shí)施例40在碳酸氫鈉(0.24g)在水(15ml)中的水溶液內(nèi)加入7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸(0.79g)、乙腈(15ml)、1-芐基-4-硫代吡啶酮(0.38g)和碘化鈉(2.10g)并使之?dāng)嚢?。用乙酸將混合物的pH值調(diào)至6.2以后，在氬氣氛和65-70℃下將混合物攪拌7小時(shí)。濃縮混合物以蒸去溶劑，過濾除去不溶物質(zhì)，再將濾液進(jìn)行濃縮。用碳酸氫鈉將殘留物的pH值調(diào)至8，然后用HP-20柱色譜法純化(溶劑20-30%甲醇水溶液)。純化后減壓蒸去溶劑，凍干后給出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[1-芐基-4-吡啶(鎓)基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽的粉末(0.48g)。
M.P.＞170℃(分解)液體石蠟IRν cm-13350，1760，1620，1600最大值MS(m/z)751(MNa+)，729(MH+)NMR(D2O)δ3.23和3.25(1H，dX2，J＝17Hz和17Hz)3.51和3.54(1H，dX2，J＝17Hz和17Hz)4.20(1H，d，J＝14Hz)，4.27和4.30(1H，dX2，J＝14Hz和14Hz)，5.01和
5.03(1H，dX2，J＝4.9Hz和4.4Hz)，5.57-5.63(4H，m)，6.37(1H，m)，6.48(1H，m)，6.94(1H，s)，7.44(6H，brs)，7.81(2H，brd)，8.46(2H，d，J＝7.3Hz)實(shí)施例41用與實(shí)施例40所述的相同方法來處理7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸和1-甲基-2-硫代吡啶酮，給出7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝-3-[(1-甲基-2-吡啶(鎓)基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽。
M.P.180-190℃(分解)液體石蠟IRν cm-13400-3100，1760，1600最大值MS(m/z)669(MH+)NMR(D2O)δ3.27和3.29(1H，dX2，J＝17.3Hz和17Hz)，3.56和3.58(1H，dX2，J＝17.3Hz和17Hz)，4.25(1H，d，J＝13.7Hz)，4.41(1H，d，J＝13.7Hz)，5.05和5.06(1H，dX2，J＝4.4Hz和4.4Hz)，5.64和5.67(1H，dX2，J＝4.4Hz和4.4Hz)，5.78(1H，s)，7.01(1H，s)，7.06(1H，d，d，J＝4.9Hz，J＝3.4Hz)，7.23(1H，d，J＝3.4Hz)，7.48(1H，d，J＝4.9Hz)，7.68(1H，t)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)，8.28(1H，m)，8.64(1H，d，
J＝6.3Hz)實(shí)施例42-60用與實(shí)施例39或40相同的方法處理7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基或呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基｝頭孢菌素酸和吡啶酮化合物，給出下表2中的化合物表2
其中化合物(Ⅰ-B)具有Z-構(gòu)型。
參比實(shí)施例1將N-羥基鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(31.1g)在二甲基甲酰胺(250ml)中的懸浮液在氬氣氛下冷卻至0℃以下，在4℃下向該溶液中滴加入2-溴-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯(33.0g)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液。在同樣溫度下將混合物攪拌1小時(shí)。將混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后干燥。將溶液過濾后減壓蒸去溶劑，給出2-苯二甲酰亞氨基氧基-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯的黃棕色油狀產(chǎn)品(41.4g)。
得率97%液體石蠟IRν cm-11790，1740，1610最大值MS(m/z)286(M+-C4H9O)(2)將該產(chǎn)物(41.3g)在二氯甲烷(300ml)中的溶液在氬氣氛下冷卻至-50℃，向內(nèi)滴加甲基肼(5.3g)，讓混合物在-50℃-0℃下攪拌1小時(shí)，再在0-5℃下攪拌20分鐘。使混合物過濾，用冰水洗滌濾液，然后干燥。將溶液過濾后減壓蒸去溶劑。用硅膠柱色譜法(溶劑己烷/乙酸乙酯)純化殘留物給出2-氨氧基-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯的淺黃色油狀產(chǎn)物(24.5g)。
得率93%液體石蠟IRν cm-13330，3260，3110，1740，1580最大值MS(m/z)197(M+-32)(3)將產(chǎn)品(127mg)和2-三苯甲基氨基噻唑-4-基二羥乙酸(200mg)溶于乙腈(2ml)、四氫呋喃(1ml)和水(2.6ml)的混合物中。用碳酸氫鈉水溶液將混合物調(diào)至pH5.0，然后將混合物在室溫下攪拌22小時(shí)。用碳酸氫鈉水溶液將混合物的pH值調(diào)至7.85以后，減壓蒸去溶劑。用10%鹽酸將殘留物的pH值調(diào)至1.98并用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，干燥，然后從中蒸去溶劑。用異丙醚處理殘留物，給出2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(2-噻吩基)(叔丁氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酸的粉末(256mg)。
得率89%液體石蠟IRν cm-13240，2800-2200，1740最大值MS(m/z)626(MH+)參比實(shí)施例2(1)將二苯基重氮甲烷(19.4g)加入(2-呋喃基)二羥乙酸(7克)在醚(100ml)中的溶液內(nèi)，并將混合物在室溫下攪拌2天。減壓濃縮混合物，用硅膠柱色譜法(溶劑己烷/乙酸乙酯)純化殘留物，給出(2-呋喃基)二羥乙酸二苯甲酯的淺黃色晶體(14.7g)。
得率96%M.P.33-34℃液體石蠟IRν cm-11730，1670最大值MS(m/z)167(ph2CH+)(2)將該產(chǎn)品(10.2g)在四氫呋喃(24ml)和水(0.6ml)的混合物中的溶液冷至-15℃，并向內(nèi)加入氫硼化鈉(1.0g)，將該混合物在-15--10℃下攪拌20分鐘。向該混合物中加入冰水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)的混合物，用草酸水溶液將其pH值調(diào)至4。收集乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯洗滌。合并乙酸乙酯溶液并用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥。減壓蒸去溶劑后給出2-(2-呋喃基)-2-羥基乙酸二苯甲酯的晶體(10g)。
得率97%M.P87-88℃液體石蠟IRν cm-13450，3410，1740，1600最大值MS(m/z)308(M+)(3)-(a)在冰冷卻下將三溴化磷(1.01g)滴加入該產(chǎn)物(0.77g)和碳酸鉀(0.5g)在四氫呋喃(5ml)中的懸浮液內(nèi)，在相同溫度下將混合物攪拌40分鐘。將混合物過濾，向?yàn)V液中加入2N氫氧化鈉水溶液(7ml)和乙酸乙酯(7ml)，通過加入碳酸氫鈉水溶液而使混合物堿化。收集乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯溶液，并用鹽水洗滌。干燥后，減壓蒸去溶劑給出2-(2-呋喃基)-2-溴乙酸二苯甲酯(0.85g，得率92%)的油狀粗產(chǎn)品。在0℃及氬氣氛下將該粗產(chǎn)品(0.85g)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液滴加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(1.60g)在二甲基甲酰胺(8ml)中的懸浮液內(nèi)。以后用與參比實(shí)施例1-(1)相同的方法來處理該混合物，殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑己烷/乙酸乙酯)純化，給出2-(2-呋喃基)-2-(苯二甲酰亞氨基氨基)乙酸二苯甲酯的無色晶體(0.58g)。
M.P.142-144℃液體石蠟IRν cm-11790，1760，1740最大值MS(m/z)167(ph2CH+)
(3)-(b)將2-(2-呋喃基)-2-羥基乙酸二苯甲酯(3.08g)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(2.69g)和三苯膦(3.93g)在四氫呋喃(50ml)中的懸浮液冷卻至-55℃，向該懸浮液中滴加入偶氮二羧酸二乙酯(2.61g)，然后將混合物在-55℃-0℃下攪拌3.5小時(shí)。使該混合物過濾，減壓濃縮濾液以蒸去溶劑。用硅膠柱色譜法(溶劑己烷/乙酸乙酯)純化殘留物，給出2-(2-呋喃基)-2-(苯二甲酰亞氨基氧基)乙酸二苯甲酯的無色晶體(2.87g，得率63%)。該產(chǎn)品的物理-化學(xué)性質(zhì)與上述(a)步驟中所得產(chǎn)品的物理-化學(xué)性質(zhì)相同。
(4)將該產(chǎn)品(0.45g)在二氯甲烷(2ml)中的溶液在氬氣氛下冷卻至-50℃，并向內(nèi)加入甲肼(53μl)。用與參比實(shí)施例1-(2)相同的方法處理混合物，給出2-(2-呋喃基)-2-氨基氧基乙酸二苯甲酯的淺黃色油狀產(chǎn)品(0.30g，得率92%)。
液體石蠟IRν cm-13320，1750，1600，1580最大值MS(m/z)324(MH+)(5)將該產(chǎn)品(1.46g)和2-三苯甲基氨基噻唑-4-基-二羥乙酸(1.74g)溶于乙腈(6ml)、四氫呋喃(16ml)和水(6ml)的混合物中，用與參比實(shí)施例1-(3)相同的方法處理該混合物，給出2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酸的晶體(2.46g)。
得率81%M.P.142-143℃(分解)液體石蠟IRν cm-13230，2800-2200，1740，1700，1650，1600最大值
MS(m/z)720(MH+)參比實(shí)施例3(1)將噻吩-3-乙酸(56.9g)、二氧化硒(66.6g)、二噁烷(500ml)、乙酸(35ml)和水(10ml)回流攪拌24小時(shí)，并過濾。濃縮濾液，并向殘留物中加入乙酸乙酯(700ml)。濾去不溶的物質(zhì)，使濾液干燥，然后蒸去溶劑。將殘留物溶于四氫呋喃(11)中，在冰冷卻下于30分鐘內(nèi)向內(nèi)加入二苯基重氮甲烷(103g)。在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)，然后過濾，濃縮濾液，并用硅膠柱色譜法(溶劑己烷/乙酸乙酯)純化，給出(3-噻吩基)二羥乙酸二苯甲酯(88.1g)。
得率68%M.P.63-64℃液體石蠟IRν cm-11730，1675最大值(2)將該產(chǎn)品(20g)在四氫呋喃(120ml)和水(5ml)混合物中的溶液冷卻至-25℃，并向內(nèi)加入氫硼化鈉(2.35g)。使混合物在-25--5℃下攪拌30分鐘，用與參比實(shí)施例2-(2)相同的方法處理，給出2-(3-噻吩基)-2-羥基乙酸二苯甲酯(19.5g)。
得率97%M.P.93-96℃液體石蠟IRν cm-13430，1730最大值(3)用與參比實(shí)施例2-(3)-(b)相同的方法處理該產(chǎn)品(16.3g)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(13.5g)、三苯膦(19.7g)和偶氮二羧酸二乙酯(13.1g)在四氫呋喃(250ml)中的溶液，給出2-(3-噻吩基)-2-(鄰苯二甲酰亞氨基氧基)乙酸二苯甲酯(17.8g)得率76%M.P.120-121.5℃液體石蠟IRν cm-11790，1725最大值(4)用與參比實(shí)施例1-(2)相同的方法處理該產(chǎn)品(3.83g)在二氯甲烷(25ml)和甲肼(0.46ml)中的溶液，定量地給出2-氨基氧基-2-(3-噻吩基)乙酸二苯甲酯(2.77g)液體石蠟IRν cm-13315，3260，1750，1590最大值(5)用與參比實(shí)施例1-(3)相同的方法處理該產(chǎn)品(13.0g)和2-三苯甲基氨基噻唑-4-基-二羥乙酸(14.5g)，給出2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3-噻吩基)(二苯甲基羰基)甲氧基亞氨基]乙酸(22.1g)。
M.P.149-151℃液體石蠟IRν cm-13230，1745，1700最大值MS(m/z)736(MH+)參比實(shí)施例4(1)在氬氣氛下將氫化鈉(63%油狀分散液，7.7g)加至二甲亞砜(60ml)中，將混合物在70-75℃下加熱45分鐘，然后冷卻。向內(nèi)加入四氫呋喃(50ml)，進(jìn)一步滴加入呋喃-3-羧酸甲酯(10.6g)在四氫呋喃(40ml)中的溶液內(nèi)。在2℃至室溫的溫度下將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，然后在冷卻條件下向內(nèi)加入乙酸(15ml)。減壓蒸去溶劑。向殘留物中加入乙酸酐(160ml)和乙酸鈉(15g)，讓混合物回流30分鐘。蒸去溶劑，向殘留物中加入乙酸乙酯。濾去不溶的物質(zhì)，濃縮濾液和洗液以蒸去溶劑。將殘留物(油狀的)溶于甲醇(200ml)中，向內(nèi)加入氫氧化鋰(6g)在水(20ml)中的懸浮液。在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下用濃鹽酸將混合物調(diào)至pH1-2，然后減壓蒸去溶劑。將殘留物懸浮于醚(200ml)和甲醇(50ml)中，并在1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)向內(nèi)加入二苯基重氮甲烷(14g)，在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液，并向內(nèi)加入乙酸乙酯和水，分離出乙酸乙酯層。水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用水洗滌，干燥后蒸去溶劑。用硅膠柱色譜法(溶劑己烷/乙酸乙酯)純化殘留物，給出2-(3-呋喃基)-2-羥基乙酸二苯甲酯(3.65g)M.P.94-96℃液體石蠟IRν cm-13450，3400，1740最大值(2)用與參比實(shí)施例2-(3)-(b)相同的方法處理該產(chǎn)品(4.2g)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(3.67g)、三苯膦(5.36g)和偶氮二羧酸二乙酯(3.56g)在四氫呋喃(70ml)中的溶液，給出2-(3-呋喃基)-2-(鄰苯二甲酰亞氨基氧基)-乙酸二苯甲酯(4.82g)。
得率116-117.5℃液體石蠟IRν cm-11785，1750，1720最大值(3)用與參比實(shí)施例1-(2)相同的方法處理該產(chǎn)品(4.75g)在二氯甲烷(30ml)和甲肼(0.56ml)中的溶液，定量地給出2-氨氧基-2-(3-呋喃基)乙酸二苯甲酯(3.69g)。
得率99%液體石蠟IRν cm-13330，3260，3150，3065，3030，1750最大值(4)用與參比實(shí)施例1-(3)相同的方法處理該產(chǎn)品(3.32g)和2-三苯甲基氨基噻唑-4-基-二羥乙酸(14.5g)給出2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧亞氨基]乙酸(5.15g)。
得率77%M.P.161-162℃液體石蠟IRν cm-13240，3110，3060，3030，1750，1700最大值MS(m/z)720(MH+)參比實(shí)施例5(1)將白屈菜酸(18.72g)、4-氨基藜蘆醚(15.58g)和二甲亞砜(100ml)加熱至160-170℃并蒸去溶劑。向殘留物中加入氯仿并用稀鹽酸萃取混合物。將萃取液堿化，然后再用氯仿萃取。洗滌萃取液，干燥再蒸去溶劑。向殘留物中加入氯仿和乙酸乙酯的混合物，收集所得的晶體，給出1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-吡啶酮(16.38g)。
熔點(diǎn)168-170℃(3)將上述步驟(1)中所得的產(chǎn)物(8.0g)加至二氯甲烷(100ml)中，并使混合物冷卻。向內(nèi)滴加入三溴化硼(17.38g)，并在同樣溫度下攪拌混合物，然后在室溫下攪拌混合物。攪拌以后再讓混合物再冷卻并向殘留物中加入甲醇。蒸去溶劑，并用甲醇/乙酸乙酯使殘留物重結(jié)晶，給出1-(3，4-二羥基苯基)-4-羥基吡啶(鎓)基溴化物(9.40g)M.P.260-265℃(分解)(3)將上述步驟(2)所得產(chǎn)物(9.40g)、乙酸酐(10.1g)和吡啶(100ml)在室溫下進(jìn)行攪拌，并蒸去溶劑。使殘留物溶于氯仿中，并用水洗滌。干燥以后從中蒸去溶劑。將乙酸乙酯/己烷加至殘留物中，通過濾法收集析出的結(jié)晶，給出1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-4-吡啶酮)(7.06g)。
M.P.162-165℃(4)將上述步驟(3)所得的產(chǎn)物(7.0g)、二甲氧基乙烷(120ml)和吡啶(30ml)加熱，并向內(nèi)加入Lawesson試劑、[2-4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷乙烷-2，4-二硫化物](5.92g)并回流。從反應(yīng)溶液中蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法純化殘留物。這樣所得的產(chǎn)物用乙酸乙酯洗滌，給出1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-4-硫代吡啶酮(4.76g)。
M.P.193-196℃(5)在氬氣氛下將上面步驟(4)所得的產(chǎn)物(0.50g)、水(4ml)、甲醇(6ml)和碳酸氫鈉(0.35g)進(jìn)行攪拌。向反應(yīng)溶液中加入鹽酸，并從中蒸去溶劑。用硅膠柱色譜法純化殘余物。用乙酸乙酯洗滌所得的產(chǎn)物，給出1-(3，4-二羥基苯基)-4-硫代吡啶酮(0.30g)。
M.P.259-261℃(分解)用與上述步驟(1)-(5)相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，給出下列化合物(ⅰ)1-(3，4-二羥基苯乙基)-4-硫代吡啶酮M.P.220-223℃(ⅱ)1-(4-羥基苯基)-4-硫代吡啶酮液體石蠟IRν cm-11620，1120最大值參比實(shí)施例6將4-氯吡啶氫氯化物(7.5g)溶于水中，并用碳酸氫鈉水溶液堿化混合物，然后用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥后減壓蒸去溶劑。向殘留物中加入芐基溴(10.3g)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。將醚加至混合物中，并過濾沉淀。將沉淀物溶于水中，并向內(nèi)加入18%硫醇鈉(8ml)。濾得沉淀物并用硅膠柱色譜法純化，給出1-芐基-4-硫代吡啶酮(3.54g)M.P.184-185℃(分解)參比實(shí)施例7(1)在冰冷卻下將二苯基重氮甲烷(820ml)在四氫呋喃(5ml)中的溶液滴加到(R)-2-呋喃基-2-羥乙酸(571mg，從番木鱉堿鹽制得)在四氫呋喃(10ml)中的溶液內(nèi)。在室溫下將混合物攪拌15小時(shí)，然后減壓蒸去溶劑。用硅膠柱色譜法純化殘留物，并進(jìn)一步用異丙醚/正己烷的混合溶劑重結(jié)晶，給出(R)-2-呋喃基-2-羥基乙酸二苯甲酯(950mg)M.P.99-101℃[α]20D-23.0°(C＝1.0，氯仿)與用參比實(shí)施例2-(3)-(b)，(4)和(5)處理相應(yīng)的(R，S)異構(gòu)體相同的方法處理該產(chǎn)物，給出下列化合物(2)(S)-2-(2-呋喃基)-2-(鄰苯二甲酰亞氨基氧基)乙酸二苯甲酯M.P.114-115℃ [α]20D+88.9(C＝1.0，氯仿)(3)(S)-2-(2-呋喃基)-2-氨氧基乙酸二苯甲酯M.P.76-77℃
(4)2-(2-三苯甲基噻唑-4-基)-2-[(S)-(2-呋喃基)(二苯基甲基羰基)甲氧基亞氨基]乙酸M.P.155-156℃(分解)[α]20D+21.6(C＝0.97，氯仿)參比實(shí)施例8(1)將(S)-1-(2-萘基磺?；?吡咯烷-2-羧酸氯化物(4.82g)在四氫呋喃(15ml)中的溶液在冰冷卻下滴加到2-呋喃基-2-羥基乙酸二苯甲酯(3.06g)和吡啶(2.35g)在四氫呋喃(50ml)中的溶液內(nèi)，并將混合物攪拌1小時(shí)。減壓蒸去溶劑。在冰冷卻下向殘留物中加入鹽水，混合物用乙酸乙酯萃取，洗滌后干燥。減壓蒸去溶劑，并用硅膠柱色譜法純化，然后用醚結(jié)晶，并進(jìn)一步用乙酸乙酯和異丙醚的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，給出2-(2S)-(2-呋喃基)-2-[(2S)-1-(2-萘基磺?；?吡咯烷-2-羰基氧基]乙酸二苯甲酯的無色晶體(2.40g)。
M.P.145-146℃(2)將該產(chǎn)物(238mg)溶于四氫呋喃(5ml)和甲醇(5ml)的混合溶劑中，在常溫大氣壓下有鈀黑(20mg)存在時(shí)，讓混合物進(jìn)行催化還原反應(yīng)。濾去催化劑，并減壓蒸去溶劑。殘留物用正己烷使其粉化，給出2-(2S)-(2-呋喃基)-2-｛(2S)-1-(2-萘基磺?；?吡咯烷-2-羰基氧基｝乙酸(209mg)液體石蠟IRν cm-13500-3450，3250-3200，2700-2300，最大值1760-1730，1330，1150，750(3)在冰冷卻下向該產(chǎn)物(1.54g)在四氫呋喃(24ml)中的溶液中加入5%氫氧化鈉水溶液(7.5ml)并使之?dāng)嚢?.5小時(shí)。減壓濃縮后，將水加到混合物中，并用醚洗滌混合物。減壓濃縮水層，并用強(qiáng)酸離子交換樹脂(40ml)進(jìn)行處理。減壓濃縮洗脫液，然后用冰冷卻。過濾除去沉淀，減壓蒸去溶劑，給出(S)-2-呋喃基-2-羥基乙酸(484mg)。
(4)用與參比實(shí)施例7-(1)的相同方法酯化該產(chǎn)物(484mg)，給出(S)-2-呋喃基-2-羥基乙酸二苯甲酯的無色針狀體(829mg)。
得率86%M.P.101-103℃用在參比實(shí)施例2-(3)-(b)，(4)和(5)中所述的處理相應(yīng)的(R，S)-異構(gòu)體相同方法處理該產(chǎn)物給出下列化合物(5)(R)-2-(2-呋喃基)-2-(鄰苯二甲酰亞氨基氧基)乙酸二苯甲酯M.P.115-116℃(6)(R)-2-(2-呋喃基)-2-氨基氧基乙酸二苯甲酯M.P.68-70℃(7)2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(R)-(2-呋喃基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基]乙酸M.P.145-146(分解)參比實(shí)施例9在氬氣氛下向7-氨基頭孢菌素酚(2.72g)和喹啉(5.81g)在二氯甲烷(55ml)中的懸浮液內(nèi)滴加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(8.7ml)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后蒸去溶劑將水(10ml)加至殘留物中，并讓混合物經(jīng)過HP-20柱色譜法(溶劑水)純化。收集含有所需求產(chǎn)物的組份，并通過加入碳酸氫鈉水溶液將基pH值調(diào)至6.0-6.5。濃縮混合物，然后用HP-20柱色譜法純化(溶劑水/20-30%甲醇水溶液)。收集含有所需求產(chǎn)物的組份，并使之濃縮。將殘留物凍干，給出7-氨基-3-(1-喹啉(鎓)基)甲基-3-頭孢-4-羧酚鹽的淺黃色粉末(1.54g)。
M.P.-140℃(分解)液體石蠟IRν cm-13300(寬)，1760，1610，1590最大值
權(quán)利要求
1.一種頭孢菌素化合物，其特征在于它是下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1是氨基或被護(hù)的氨基，R2是有1-3個(gè)雜原子的取代的或未取代的雜環(huán)基，雜原子選自由氧原子和硫原子所組成的組；R3是羧基或被護(hù)的羧基；R4是親核化合物的殘基，R5是羧基，被護(hù)的羧基或式為-COO-的基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其中的親核殘基R4是乙酰氧基，任選地有取代基的吡啶(鎓)基，任選地有取代基的喹啉(鎓)基，異喹啉(鎓)基，2，3-環(huán)戊(并)吡啶(鎓)基，5，6，7，8-四氫喹啉(鎓)基，菲啶(鎓)基，取代的噻唑啉(鎓)基，取代的四唑基硫代基或式為
的基團(tuán);R6是低級(jí)鏈烯基，任選地有取代基的低級(jí)烷基，任選地有取代基的苯基或是含氮雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于其中的親核殘基R4是乙酰氧基;吡啶(鎓)基;有1-3個(gè)取代基的吡啶(鎓)基，該取代基選自由氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基甲酰基和苯基所組成的組;喹啉(鎓)基;有選自由低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵原子所組成組的取代基的喹啉(鎓)基;異喹啉(鎓)基;2，3-環(huán)戊(并)吡啶基;5，6，7，8-四氫喹啉(鎓)基;菲啶(鎓)基;低級(jí)烷基取代的噻唑(鎓)基;低級(jí)烷基取代的四唑基硫代基或式為
的基團(tuán);R6是低級(jí)鏈烯基，低級(jí)烷基;有取代基的低級(jí)烷基，該取代基選自由低級(jí)烷基硫代基、苯基、羥基取代的苯基、硫代氨基甲酰基和N-低級(jí)烷基硫代氨基甲?；M成的組;有取代基的苯基，該取代基選自由羥基和氨基所組成的組;或是2-(橋)氧基吡咯烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于其中R4是乙酰氨基、吡啶(鎓)基、3-氨基-2-甲基吡啶(鎓)基、5-氨基-3-甲氧基吡啶(鎓)基、3-氨基甲?；拎?鎓)基-4-苯基吡啶(鎓)基、喹啉(鎓)基、6-氯喹啉(鎓)基、6-氟喹啉(鎓)基、6-溴喹啉(鎓)基、6-甲基喹啉(鎓)基、6-甲氧基喹啉(鎓)基、3-溴喹啉(鎓)基、4-氯喹啉(鎓)基、4-甲基喹啉(鎓)基、異喹啉(鎓)基、2，3-環(huán)戊(并)吡啶(鎓)基、5，6，7，8-四氫喹啉(鎓)基、菲啶(鎓)基、1-甲基四唑基-5-硫代基、4-甲基噻唑啉(鎓)基或是式為
的基團(tuán);R6是丙烯基、甲基、甲基硫代甲基、硫代氨基甲?；谆⒘虼被柞；-甲基硫代氨基甲?；谆?、4-羥苯基、3，4-二羥苯基、3-氨基-4-羥苯基、芐基、3，4-二羥基苯乙基或2-(橋)氧基-吡咯烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于其中R1是氨基;R3是羧基;R5是羧基或是式為-COO-的基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于其中R2是呋喃基，噻吩基或氨基噻唑基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于其中R2是呋喃基或噻吩基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于其中的R4是喹啉(鎓)基、6-氯喹啉(鎓)基或式為
的基團(tuán);R6是硫代氨基甲酰基甲基、3，4-二羥苯基或3，4-二羥基苯乙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于它是7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基)-乙酰氨基｝-3-[(1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于它是7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2[(S)-2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基-乙酰氨基｝-3-[(1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于它是7β-｛(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-[(2-呋喃基)(羧基)甲氧基亞氨基)-乙酰氨基｝-3-｛(6-氯-1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于它是7β-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(S)-2-呋喃](羧酸)甲氧基亞氨基)-乙酰氨基｝-3-[(6-氯-1-喹啉(鎓)基)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽。
13.一種噻唑基乙酸衍生物，其特征在于它是下式化合物或它的鹽
其中R11是氨基或被護(hù)的氨基;R2是有1-3雜原子的取代的或未取代的雜環(huán)基，雜原子選自由氧原子和硫原子所組成的組;R3是羧基或被護(hù)的羧基;式為-COO-的基團(tuán)是羧基或被護(hù)的羧基。
14.一種下式頭孢菌素化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法
(其中R1是氨基或被護(hù)的氨基;R2是有1-3個(gè)雜原子的取代的或未取代的雜環(huán)基，雜原子選自由氧原子和硫原子所組成的組;R3是羧基或被護(hù)的羧基;R4是親核化合物的殘基;R5是羧基，被護(hù)的羧基或式為-COO-的基團(tuán)，其特征在于該方法包括下列的一個(gè)或多個(gè)步驟(A)將下式(Ⅱ)的氧基亞氨基乙酸化合物、它的鹽或它的活性衍生物
(其中R11是氨基或被護(hù)的氨基;R31是羧基或被護(hù)的羧基;R2的定義同上)與下式(Ⅲ)的7-氨基頭孢菌素化合物或它的鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)
(其中R51是羧基、被護(hù)的羧基或是式為-COO-的基團(tuán)，R4的定義同上)，或者(B)將下式(Ⅳ)的頭孢菌素化合物或它的鹽
(其中X1是反應(yīng)基，R2、R11，R31和R51的定義同上)與親核化合物(Ⅴ)或它的鹽進(jìn)行反應(yīng)，或者，(C)將下式(Ⅵ)的頭孢菌素化合物或其鹽
(其中R11，R4和R51的定義同上)與式為
的化合物或它的鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)(式(Ⅶ)中Z是反應(yīng)基;R2和R31的定義同上)，以及(D)當(dāng)R11是被護(hù)的氨基和/或R31(和/或)R51是被護(hù)的羧基時(shí)，如果需要，從中除去所述的保護(hù)基團(tuán)，以及
(E)如果需要，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種藥物組合物，其特征在于它包括抗微生物有效量的權(quán)利要求1的頭孢菌素化合物或它的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
16.權(quán)利要求1所給通式的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的用途，其特征在于它可用來治療恒溫動(dòng)物的由微生物引起的感染。
全文摘要
一種式(I)的頭孢菌素化合物其藥學(xué)上可按受的鹽及其合成的中間產(chǎn)物。式I中R
文檔編號(hào)C07D501/24GK1043717SQ8910968
公開日1990年7月11日 申請(qǐng)日期1989年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1988年12月29日
發(fā)明者和田征夫, 斎藤邦夫, 高村則夫, 松下忠弘, 山口東太郎 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社