一種采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)的鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物及制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài) 優(yōu)化技術(shù)的鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物及制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸頭孢甲肟，其化學(xué)名稱為：（6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞 氨基乙酰氨基]-3-[[l-甲基-1H-四唑-5-基）-硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán) [4 · 2 · 0]辛-2-烯-2-甲酸鹽酸鹽(2:1)，分子式:CwHnNgO- · 1/2HC1，分子量:529 · 79，結(jié)構(gòu) 式為：
[0003]
[0004]鹽酸頭孢甲肟為日本武田公司研制開發(fā)的第三代頭孢菌素，1983年在日本首次上 市，是一種廣譜抗生素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成而達(dá)到殺菌作用。
[0005] 關(guān)于鹽酸頭孢甲肟的合成方法，根據(jù)文獻(xiàn)報道，主要以7-ACA為原料，（1)先3位縮 合，再7位縮合；（2)先7位縮合，再3位縮合。目前市場上采用上述方法制備的鹽酸頭孢甲肟， 其純度較差，色級不好，穩(wěn)定性差，從而影響了其制劑質(zhì)量。
[0006] 鹽酸頭孢甲肟常規(guī)晶型的穩(wěn)定性較差，對熱、偏酸環(huán)境、偏堿環(huán)境均不穩(wěn)定，表現(xiàn) 在外觀易變色、含量降低、出現(xiàn)降解產(chǎn)物等問題。解決這個問題必須研發(fā)新型結(jié)晶生產(chǎn)技 術(shù)，以優(yōu)化溶劑、溫度、反應(yīng)時間、添加劑等過程工藝參數(shù)，使結(jié)晶在適合的條件下進(jìn)行，從 而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。
[0007] 本發(fā)明主要針對鹽酸頭孢甲肟存在的以上問題，對晶體形成過程中溶劑、溫度、外 力、添加劑等因素充分考察的基礎(chǔ)上，采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)得 到了一種純度高、色級好、流動性好、穩(wěn)定性好的鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物，該合成步驟 較以往的制備過程更注重合成過程中的試劑及參數(shù)的控制，步驟簡單，使用的原料等均為 價格便宜、無毒或低毒產(chǎn)品，適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。利用本發(fā)明中所述的化合物制成的制 劑，較以往制劑具有更好的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物，該化合物采用粒子 過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)制備而來，具有純度高、色級好、穩(wěn)定性好的特點。
[0009] 本發(fā)明所述的鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物用X射線粉末衍射測定，以2Θ衍射角表 示的X射線粉末衍射圖譜在6.25° ±0.2°，13.04° ±0.2°，14.31° ±0.2°，17.21° ±0.2°， 18.18° ±0.2°，19.95° ±0.2°，22.77° ±0.2°，23.76° ±0.2°，25.88° ±0.2°，29.19° ±0.2° 處顯示特征衍射峰，如附圖1所示。
[0010] 本發(fā)明所述的鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物制備包括下列步驟：
[0011] (1)將二氯甲烷、乙醇、（6R，7R)-7-氨基-3-[[α_甲基-1-H-四氮唑-5-基)硫代]甲 基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽(7-ATCA · HC1)和三乙胺 混合反應(yīng)，加入2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯(ΑΕ活性酯）， 水萃取，合并水相，活性炭脫色，收集濾液，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值，過濾，洗滌，真空干燥，得鹽酸 頭孢甲肟粗品。
[0012] ⑵將鹽酸頭孢甲肟粗品溶于水中，緩慢加入堿液，攪拌反應(yīng)，調(diào)節(jié)PH，活性炭脫 色，過濾，收集濾液。將濾液滴加入丙酮、純化水和濃鹽酸的混合溶液中，反應(yīng)結(jié)束，活性炭 脫色，過濾，濾液中加 NaHC03溶液和注射用水，攪拌養(yǎng)晶，過濾，洗滌，干燥，得精制的鹽酸頭 孢甲肟。
[0013] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述的7-ATCA · HC1與AE活性酯的重量比為1:1~1:3。 更優(yōu)選地，重量比為1: 2。
[0014] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述的步驟（1)中所述的鹽酸濃度為5~8mol/L。更優(yōu)選 地，鹽酸濃度為6mol/L。
[0015] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述的步驟（1)中所述的鹽酸調(diào)節(jié)的pH為1~3。更優(yōu)選 地，pH 為 2.5。
[0016]優(yōu)選地，上述制備方法中，所述的步驟(2)中所述的堿液為8~12 %的碳酸氫鈉水 溶液。更優(yōu)選地，堿液為1 〇 %的碳酸氫鈉水溶液。
[0017] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述的步驟(2)中所述的堿液調(diào)節(jié)的pH為6~8。更優(yōu)選 地，pH 為 7.0。
[0018] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述的步驟(2)中所述的養(yǎng)晶時間為2~4h。更優(yōu)選地， 養(yǎng)晶時間為3~3.5h。
[0019] 本發(fā)明第二目的在于提供一種包含本發(fā)明所述鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物的鹽 酸頭孢甲肟藥物組合物，該藥物組合物制備過程操作簡單，較以往產(chǎn)品具有更好的穩(wěn)定性 且副作用小。
[0020] 本發(fā)明所述的鹽酸頭孢甲肟藥物組合物按重量份數(shù)計包括以下重量份的組分:鹽 酸頭孢甲肟（以頭孢甲肟計)40~80份和碳酸氫鈉20~60份。
【附圖說明】
[0021 ]圖1:鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物的X-射線粉末衍射圖，圖中衍射峰編號對應(yīng)的2Θ 值參見表1。
【具體實施方式】
[0022] 下面將通過【具體實施方式】對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但并不因此將本發(fā)明限制在所 述的實施例范圍中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本
【發(fā)明內(nèi)容】
所做的等同替換，或相應(yīng)的改 進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0023] 實施例1:鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物的制備
[0024] (1)向反應(yīng)瓶內(nèi)依次加入二氯甲烷250ml，乙醇25ml、（6R，7R)-7-氨基-3-[ [ (1-甲 基-1-H-四氮唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜· 1-氮雜雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸 鹽酸鹽（7-ATCA · HCl)25g，三乙胺20ml，室溫反應(yīng)30min后，加入2-(2-氨基-4-噻唑基）-2-(甲氧亞氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯）50.0g，控制合適的溫度反應(yīng)8h，加水萃取2 次，每次150ml，合并水相，經(jīng)活性炭室溫脫色，過濾，用乙醇洗滌炭層，洗液合并，用6mol/L 鹽酸調(diào)pH值至1.5,養(yǎng)晶3h，過濾，水洗過濾物，于40°C真空干燥，得鹽酸頭孢甲肟粗品。 [0025] (2)向反應(yīng)瓶中加入鹽酸頭孢甲肟粗品25.9g和水230ml，攪拌30min，緩慢加入 10 %的碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液的pH值為6.5~7.0，室溫攪拌反應(yīng)30min，經(jīng)0.5g活性炭脫 色lOmin、過濾、冰水洗滌，濾液合并，將濾液滴加入丙酮50ml、純化水100ml和濃鹽酸25ml的 混合溶液中，反應(yīng)結(jié)束，加入活性炭0.5g脫色1 Omin，過濾，濾液中加10 %的碳酸氫鈉溶液， 攪拌養(yǎng)晶3.5h，過濾，乙醇洗滌2次，每次50ml，40°C真空干燥，得精制的鹽酸頭孢甲肟。 [0026]采用X-射線粉末衍射法(XRPD)來研究和表征鹽酸頭孢甲肟的新的結(jié)晶形式。
[0027] 儀器設(shè)備:EMPYREAN(銳影)X射線衍射儀(荷蘭Panalytical公司）。
[0028] 實施例1產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖譜在6.25°，13.04°，14.31°，17.21°，18.18°， 19.95°，22.77°，23.76°，25.88°，29.19°處顯示特征衍射峰。具體參見說明書附圖1。
[0029] 所述XRro衍射的具體數(shù)據(jù)如下表所示：
[0030] 表1鹽酸頭孢甲肟晶型
[0031]
[0032]^實施例2:鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物的制備
[0033] (1)向反應(yīng)瓶內(nèi)依次加入二氯甲烷250ml，乙醇25ml、（6R，7R)-7-氨基-3-[ [ (1-甲 基-1-H-四氮唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜· 1-氮雜雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸 鹽酸鹽（7-ATCA · HCl)25g，三乙胺20ml，室溫反應(yīng)30min后，加入2-(2-氨基-4-噻唑基）-2-(甲氧亞氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯）25.Og，控制合適的溫度反應(yīng)8h，加水萃取2 次，每次150ml，合并水相，經(jīng)活性炭室溫脫色，過濾，用乙醇洗滌炭層，洗液合并，用8mol/L 鹽酸調(diào)pH值至2.0，養(yǎng)晶3h，過濾，水洗過濾物，于40°C真空干燥，得鹽酸頭孢甲肟粗品。 [0034] (2)向反應(yīng)瓶中加入鹽酸頭孢甲肟粗品25.1 g和水230ml，攪拌30min，緩慢加入 10 %的碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液的pH值為6.7~6.9，室溫攪拌反應(yīng)30min，經(jīng)0.5g活性炭脫 色lOmin、過濾、冰水洗滌，濾液合并，將濾液滴加入丙酮50ml、純化水100ml和濃鹽酸25ml的 混合溶液中，反應(yīng)結(jié)束，加入活性炭