專利名稱：用于治療血脂異常和相關(guān)疾病的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的可藥用鹽、包含它們的藥物組合物、它們的制備方法，這些化合物在醫(yī)藥中的用途以及其制備中所涉及的中間體。本發(fā)明涉及PCSK9的拮抗劑，其可用于治療由PCSK9酶介導(dǎo)的疾病，例如血脂異常。本發(fā)明的化合物還降低LDL-c。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、它們的可藥用鹽和包含它們的藥物組合物，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中‘HET’上的取代基代表一個(gè)或更多個(gè)選自下述的基團(tuán) 氫或任選取代的選自(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基的基團(tuán)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中‘HET’上的取代基選自(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、芳基或雜芳基，其各自可以進(jìn)一步被取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)代表‘HET’的基團(tuán)被進(jìn)一步取代時(shí)，所述取代基選自鹵素、烷基、商代烷基、烷氧基、硫烷基衍生物、亞磺酰基衍生物、磺?；苌?、磺?；趸?。
5.式(I)的化合物，其中代表‘HET’的基團(tuán)選自氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、 咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、 嗎啉基、硫代嗎啉基、2-氧代嗎啉基、氮雜萆基、二氮雜革基、氧雜革,基、硫氮雜萆基、r巧唑烷基、噻唑烷基、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氫呋喃基、苯并二氫噻吩基、吡唑并嘧啶酮基、氮雜喹唑啉酮基、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯丙『恐嗪基、苯并^f嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基、 吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、異-惡唑基、.二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫吲哚基、吲哚基、氮雜吲哚基、 氮雜二氫吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮雜喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、噠嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、 萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩巧嗪基、苯并Λ拜唑基、苯并噻唑基。
6.式(I)的化合物，選自N-(芐氧基)-2-甲基-5-((5-甲基-2-苯基》嚴(yán)唑-4-基)甲基)-1，3_ 二巧焼-2-甲酰胺；N-(芐氧基)-2-甲基-5-c- ((5-甲基-2-苯基噴唑-4-基)甲基)-1，3- 二》1烷-2-甲酰胺；N-(芐氧基)-2-甲基-5-t- ((5-甲基-2-苯基A卩生_4_基)甲基)，3_ 二.噴烷_(kāi)2_甲酰胺；N-羥基-2-甲基-5-((5-甲基-2-苯基-惡唑-4-基)甲基)-1，3-二^惡烷-2-甲酰胺；5-c- (3- (9H-咔唑-9-基)丙基)-N-羥基-2-甲基-1，3- 二P惡烷_(kāi)2_甲酰胺； N-羥基-2-甲基-5-c-((5-甲基-2-苯基.喝唑-4-基)甲基)-1，3_ 二嗎烷-2-甲酰胺；N-羥基-2-甲基-5-t-((5-甲基-2-苯基呼唑-4-基)甲基)-1，3_ 二嗎烷-2-甲酰胺；2-甲基-5- ((5-甲基-2-苯基，惡唑-4-基)甲基)-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，3_ 二》f烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-c-((5-甲基-2-苯基fl唑-4-基)甲基)-N-((四氫-2H-吡喃-4-基) 甲基)-1，3_ 二/惡燒-2-甲酰胺；2-甲基-5-t-((5-甲基-2-苯基噴唑-4-基)甲基)-N-((四氫-2H-吡喃-4-基) 甲基)-1，3_ 二4烷-2-甲酰胺；(2-甲基-5-((5-甲基-2-苯基#惡唑-4-基)甲基)-1，3_ 二w惡烷-2-基)(嗎啉基) 甲酮；(2-甲基-5-c-((5-甲基-2-苯基#惡唑-4-基)甲基)-1，3_ 二ν惡烷-2-基)(嗎啉基)甲酮；(2-甲基-5-t-((5-甲基-2-苯基’惡唑-4-基)甲基)-1，3_ 二P惡烷-2-基)(嗎啉基)甲酮；(2-甲基-5-c- ((5-甲基-2-苯基I唑-4-基)甲基)-1，3- 二 I烷-2-基)甲基哌嗪-1-基)甲酮；(2-甲基-5-c-((5-甲基-2-苯基ρ惡唑-4-基)甲基)-1，3_ 二 P惡烷-2-基)(哌啶-1-基)甲酮；(2-甲基-5-c-((5-甲基-2-苯基·^唑-4-基)甲基)-1，3-二*惡烷-2-基)(硫代嗎啉基)甲酮；(1，1_ 二氧化硫代嗎啉基)(2-甲基-5-c-((5-甲基-2-苯基/惡唑-4-基)甲基)_1， 3-二巧烷-2-基)甲酮；2-甲基-5-((5-甲基-2-苯基_惡唑-4-基)甲基)-N-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-1，3- 二P惡烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-c-((5-甲基-2-苯基111唑-4-基)甲基)-N-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-1， 3- 二巧燒-2-甲酰胺；2-甲基-5-t-((5-甲基-2-苯基ρ丹唑-4-基)甲基)-N-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-1， 3- 二P惡燒-2-甲酰胺；2-甲基-5-c- ((5-甲基-2-苯基*惡唑-4-基)甲基)-N- (2- (4-甲基哌嗪基)_2_氧代乙基)-1，3_ 二哽烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-c- ((5-甲基-2-苯基噴唑-4-基)甲基)-N- (2-氧代-2-(哌啶-1-基) 乙基)-1，3_ 二 烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-c-((5-甲基-2-苯基》^唑-4_基)甲基)-N-(2-氧代-2-硫代嗎啉基乙基)-1，3_ 二燒-2-甲酰胺；N-(2-(1,1- 二氧化硫代嗎啉基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-c- ((5-甲基-2-苯基惡唑-4-基)甲基)-1，3_ 二噴焼-2-甲酰胺；2-甲基-5-c- ((5-甲基-2-苯基唑-4-基)甲基)-N- (2-氧代_2_ (((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)_1，3-二喝焼-2-甲酰胺；2-甲基-5-c-((5-甲基-2-苯基Pj^唑-4-基)甲基)-N-(3-嗎啉基-3-氧代丙基)-1， 3- 二_惡.燒-2-甲酰胺；2-甲基-5-c-((5-甲基-2-苯基^^唑-4-基)甲基)-N-(3-氧代-3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)丙基)-1，3_ 二》^^焼力-甲酰胺；2-甲基-5-c-((5-甲基-2-苯基巧唑-4-基)甲基)-N-(3-氧代-3-硫代嗎啉基丙基)-1，3_ 二螺烷-2-甲酰胺；N-(3-(1，1_ 二氧化硫代嗎啉基)-3-氧代丙基)-2-甲基-5-c-((5-甲基-2-苯基-惡唑_4_基)甲基)—υ—二巧烷_(kāi)2_甲酰胺；2-甲基-5-c- ((5-甲基-2-苯基唑-4-基)甲基)-N- (3-氧代-3-(哌啶-1-基) 丙基)-1，3_ 二巧焼-2-甲酰胺；2-甲基-5-c-((5-甲基-2-苯基1卩生-4-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-I，3_ 二噁；焼-2-甲酰胺；2-甲基-5-((5-甲基-2-苯基-惡唑-4-基)甲基)-N-(3-氧代-1-苯基丁-2-基)-1， 3- 二0烷-2-甲酰胺；N-芐氧基-2-甲基-5- (2- (5-甲基-2-苯基噴唑-4-基)乙基)-I，3- 二？評(píng)焼-2-甲酰胺；N-羥基-2-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基1卩生-4_基)乙基)_1，3-二明焼-2-甲酰胺；N-羥基-2-甲基-5-c-(2-(5-甲基-2-苯基/惡唑-4-基)乙基)_1，3-二”惡烷-2-甲酰胺；N-羥基-2-甲基-5-t-(2-(5-甲基-2-苯基P惡唑-4-基)乙基)_1，3-二ρ嚴(yán)烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基ρ嚴(yán)唑-4-基)乙基)-N-((四氫_2H_吡喃-4-基) 甲基)-1，3_ 二.喁烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-c- (2- (5-甲基-2-苯基工唑-4-基)乙基)-N-((四氫-2H-吡喃~4~基) 甲基)-1，3_ 二巧焼-2-甲酰胺；2-甲基-5-t- (2- (5-甲基-2-苯基/惡唑-4-基)乙基)-N-((四氫-2H-吡喃-4-基) 甲基)-1，3_ 二明焼-2-甲酰胺；(2-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基P惡唑-4-基)乙基)-1，3_ 二P惡烷-2-基)(嗎啉基)甲酮；(2-甲基-5-c-(2-(5-甲基-2-苯基.明唑-4-基)乙基)-1，3_ 二“工烷-2-基)(嗎啉基)甲酮；(2-甲基-5-t-(2-(5-甲基-2-苯基釋惡唑-4-基)乙基)-1，3_ 二F惡燒-2-基)(嗎啉基)甲酮；(2-甲基-5-c- (2- (5-甲基-2-苯基ν惡唑-4-基)乙基)-1，3- 二P惡燒_2_基)(4-甲基吡嗪-1-基)甲酮；(2-甲基-5-c-(2-(5-甲基-2-苯基碑,唑-4-基)乙基)-1，3_ 二喝烷-2-基)(哌啶-1-基)甲酮；(2-甲基-5-c-(2-(5-甲基-2-苯基嚙唑-4-基)乙基)-1，3_ 二,縛烷-2-基)(硫代嗎啉基)甲酮；(1，1_ 二氧化硫代嗎啉基)(2-甲基-5-c-(2-(5-甲基-2-苯基7巧唑-4-基)乙基)_1， 3-二P惡烷-2-基)甲酮；2-甲基-5- (2- (5-甲基-2-苯基惡唑-4-基)乙基)-N- (2-嗎啉基-2-氧代乙基)_1， 3- 二巧焼-2-甲酰胺；2-甲基-5-c-(2-(5-甲基-2-苯基ν惡唑-4-基)乙基)-N-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-1，3-二_惡烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-t-(2-(5-甲基-2-苯基巧唑-4-基)乙基)-N-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-1，3_ 二螺烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-c- (2- (5-甲基-2-苯基 惡唑-4-基)乙基)-N- (2-氧代-2-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)-1，3_ 二焼-2-甲酰胺；2-甲基-5-c-(2-(5-甲基-2-苯基於惡唑-4-基)乙基)-N42-(4-甲基哌嗪-I-基)-2-氧代乙基)-I，3- 二噁烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-c-(2-(5-甲基-2-苯基P惡唑-4-基)乙基)-N-(2-氧代_2_硫代嗎啉基乙基)-1，3_ 二.嚅烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-c- (2- (5-甲基-2-苯基P惡唑-4-基)乙基)-N- (2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1，3_ 二》燒-2-甲酰胺；2-甲基-5-(2-(5-甲基-2-苯基1唑-4-基)乙基)-N-(3-氧代-1-苯基丁 -2-基)-1，3- 二^焼-2-甲酰胺；2-甲基-5- (2- (5-甲基-2-苯基惡唑-4-基)乙基)-N- (2-氧基-2- ((3-氧代-1-苯基丁-2-基)氨基)乙基)-1，3_ 二喝焼-2-甲酰胺；N-芐氧基-2-甲基-5-((5-甲基-2-(對(duì)甲苯基),唑-4-基)甲基)-1，3_ 二-惡烷-2-甲酰胺；N-芐氧基-2-甲基-5-c-((5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)廣惡唑-4-基)甲基)-1，3_ 二F惡烷-2-甲酰胺；N-芐氧基-2-甲基-5-t-((5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)‘1唑_4_基)甲基)—ι 3_ 二^J: 烷-2-甲酰胺；N-羥基-2-甲基-5- ((5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)嚴(yán)惡唑-4-基)甲基)-1，3- 二ι 惡烷_(kāi)2_甲酰胺；N-羥基-2-甲基-5-c-((5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)&惡唑-4-基)甲基)-1，3_ 二P惡烷-2-甲酰胺；N-羥基_2_甲基-5_t-((5-甲基_2_(對(duì)甲苯基)巧唑_4_基)甲基)-1，3_二# 烷-2-甲酰胺；2-甲基-5- ((5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)P惡唑-4-基)甲基)-N-((四氫-2H-吡喃-4-基) 甲基)-1，3_ 二 P惡烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-c-((5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)惡唑-4-基)甲基)-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，3_ 二巧烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-t-((5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)0丹唑-4-基)甲基)-N-((四氫-2H-吡喃_4_基)甲基)_1，3_ 二咣烷_(kāi)2_甲酰胺；(2-甲基-5-((5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)4唑-4-基)甲基)-1，3_ 二惡燒-2-基)(嗎啉基)甲酮；(2-甲基-5-c-( (5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)喊唑-4-基)甲基)-1，3_ 二夠惡烷-2-基) (嗎啉基)甲酮；(2-甲基-5-t-( (5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)工唑-4-基)甲基)_1，3-二P惡燒-2-基) (嗎啉基)甲酮；2-甲基-5-((5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)唑-4-基)甲基)-N-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-1，3_ 二P惡燒-2-甲酰胺；2-甲基-5-c-((5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)惡唑-4-基)甲基)-N-(2-嗎啉基_2_氧代乙基)-1，3_ 二P惡烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-t-((5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)？^！唑-^基)甲基)-N-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-1，3_ 二 j烷-2-甲酰胺；N-(芐氧基)-5-((2-(叔丁基)-5-甲基ν惡唑-4-基)甲基)-2-甲基-1，3-二_惡烷-2-甲酰胺；5-( -(叔丁基)-5-甲基唑-4-基)甲基)-N-羥基-2-甲基-1，3-二》1烷-2-甲酰胺；(5- ((2-(叔丁基)-5-甲基唑-4-基)甲基)-2-甲基-1，3- 二ν惡烷-2-基)(嗎啉基)甲酮；2-甲基-5-c-((5-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)噴唑-4-基)甲基)_N_((四氫-2H-吡喃_4_基)甲基)-1，3_ 二 惡烷_(kāi)2_甲酰胺；2-甲基-5-t-((5-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)產(chǎn)惡唑-4-基)甲基)_N_((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，3- 二0烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-c-((5-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)0唑-4-基)甲基)-1，3_ 二 A 烷-2-基)(嗎啉基)甲酮；2-甲基-5-t-((5-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)唑-4-基)甲基)_1，3_ 二τ惡烷-2-基)(嗎啉基)甲酮；N-芐氧基-2-甲基-5-c-((5-甲基-2-(吡啶-4-基)^惡唑-4-基)甲基)-1，3_ 二 ^烷-2-甲酰胺；N-芐氧基-2-甲基-5-t-((5-甲基-2-(吡啶-4-基)彳I唑-4-基)甲基)-1，3_ 二嗉烷-2-甲酰胺；N-羥基-2-甲基-5-c-((5-甲基-2-(吡啶-4-基)噴唑-4-基)甲基)_1，3_ 二噴烷-2-甲酰胺；N-羥基-2-甲基-5-t-((5-甲基-2-(吡啶-4-基)唑-4-基)甲基)_1，3_ 二f 烷-2-甲酰胺；(2-甲基-5-c-( (5-甲基-2-(吡啶-4-基)巧唑-4-基)甲基)_1，3-二》 惡烷-2-基) (嗎啉基)甲酮；(2-甲基-5-t-( (5-甲基-2-(吡啶-4-基)>工唑-4-基)甲基)_1，3-二-惡烷-2-基) (嗎啉基)甲酮；2-甲基-5-c-((5-甲基-2-(吡啶-4-基)唑-4-基)甲基)-N-((四氫-2H-吡喃_4_基)甲基)_1，3_ 二喁,焼_2_甲酰胺；2-甲基-5-t-((5-甲基-2-(吡啶-4-基)巧唑-4-基)甲基)-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，3_ 二明焼-2-甲酰胺；2-甲基-5-c- ((5-甲基-2-(吡啶-4-基)巧唑-4-基)甲基)-N- (2-嗎啉基-2-氧代乙基)-1，3- 二噴焼-2-甲酰胺；2-甲基-5-t- ((5-甲基-2-(吡啶-4-基)巧唑-4-基)甲基)-N- (2-嗎啉基-2-氧代乙基)-1，3_ 二嘌烷_(kāi)2_甲酰胺；2-甲基-5-c-((5-甲基-2-(吡啶-4-基)碑唑-4-基)甲基)-N-(2-氧代-2-(((0氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)_1，3-二巧烷-2-甲酰胺；2-甲基-5-t- ((5-甲基-2-(吡啶-4-基)φ坐-4-基)甲基)-N- (2-氧代-2-(((0 氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)_1，3-二碑烷-2-甲酰胺；N-芐氧基-2-甲基-5-( 甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)_1， 3- 二焼-2-甲酰胺；N-羥基-2-甲基-5-((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-1，3_ 二 惡烷-2-甲酰胺；1-(2-甲基-5-( 甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-1，3_ 二於惡烷-2-基)-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)甲烷胺；(2-甲基-5-G4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-1，3_ 二？評(píng)烷-2-基)(嗎啉基)甲酮；(2-甲基-5-C-G4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-1，3_ 二巧烷-2-基)(嗎啉基)甲酮；(2-甲基-5-t-(甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-1，3_ 二P惡烷-2-基)(嗎啉基)甲酮；5-c-(3-(9H-咔唑-9-基)丙基)-N-羥基-2-甲基_1，3-二焼-2-甲酰胺； N-羥基-5-c- (3- (10H-吩噻嗪-10-基)丙基)-2-甲基-1，3- 二f軍烷-2-甲酰胺； N-(芐氧基)-5- ((3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)-2-甲基-1， 3- 二^烷-2-甲酰胺；N-(羥基)-5-c- ((3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)-2-甲基-1， 3- 二嗜烷-2-甲酰胺；N-(羥基)-5-t- ((3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)-2-甲基-1， 3- 二 J烷-2-甲酰胺；5- ((3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)-2-甲基-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，3_ 二-惡燒-2-甲酰胺；5-((3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)_1，3-二ν惡烷-2-甲酰胺；(5-((3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)-2-甲基-1，3-二巧烷-2-基)(嗎啉基)甲酮；5-((3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)-2-甲基-N42-嗎啉基-2-氧代乙基)-1，3- 二巧烷-2-甲酰胺；(5-((3-(叔丁基)-1-(對(duì)甲苯基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)-2-甲基-1，3-二巧烷-2-基)甲基吡嗪-1-基)甲酮；N-(芐氧基)-5-c-((244-甲氧基苯基)-5-甲基-I’唑-4-基)甲基)-2-甲基-1， 3- 二4烷-2-甲酰胺；N-(芐氧基)-5-t-((2-甲氧基苯基)-5-甲基/惡唑-4-基)甲基)-2-甲基-1，.3- 二螺烷-2-甲酰胺；N-羥基-5-c-G2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基唑-4-基)甲基)-2-甲基_1，3_ 二嗜烷-2-甲酰胺；N-羥基-5-t- ((2- (4-甲氧基苯基)-5-甲基龍卩生-4-基)甲基)-2-甲基-1，3- 二巧烷-2-甲酰胺；(5-c-((2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基巧唑-4-基)甲基)-2-甲基-1，3-二夂惡. 烷-2-基)(嗎啉基)甲酮；(5-t- ((2- (4-甲氧基苯基)-5-甲基唑-4-基)甲基)-2-甲基-1，3- 二P惡烷_(kāi)2_基) (嗎啉基)甲酮；.5-c-((2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基> I唑-4-基)甲基)-2-甲基-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，3_ 二工烷-2-甲酰胺；.5-t-((2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噴唑-4-基)甲基)-2-甲基-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，3_ 二印'烷-2-甲酰胺；(5-c- ((2- (4-甲氧基苯基)-5-甲基f唑-4-基)甲基)-2-甲基-1，3- 二*惡烷-2-基) G-甲基吡嗪-1-基)甲酮；(5-t-((2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基ι 惡唑-4-基)甲基)-2-甲基-1，3-二 P惡烷-2-基)甲基哌嗪-1-基)甲酮；N-(芐氧基)-2-甲基-5-c-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)惡唑-4-基)甲基)-1，3_ 二巧烷-2-甲酰胺；N-(芐氧基)-2-甲基-5-t-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)P惡唑-4-基)甲基)-1，3_ 二惡燒-2-甲酰胺；N-羥基-2-甲基-5-c-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)w惡唑-4-基)甲基)-1， 3-二 1烷-2-甲酰胺；N-羥基-2-甲基-5-t-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)「嚴(yán)唑-4-基)甲基)_1， 3- 二仏烷-2-甲酰胺；(2-甲基-5-c- ((5-甲基-2- (4-(三氟甲基)苯基)丨,111唑-4-基)甲基)-1，3- 二》嚴(yán)烷-2-基)(嗎啉基)甲酮；(2-甲基-5-t- ((5-甲基-2- (三氟甲基)苯基)τ乇唑-4-基)甲基)-1，3- 二 0 烷-2-基)(嗎啉基)甲酮；.2-甲基-5-c-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)嚴(yán)惡唑-4-基)甲基)-N-((四氫-2H-吡喃_4_基)甲基)-1，3_ 二噴烷_(kāi)2_甲酰胺；.2-甲基-5-t-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)P惡唑-4-基)甲基)-N-((四氫-2H-吡喃_4_基)甲基)_1，3_ 二P惡烷_(kāi)2_甲酰胺。
7.一種藥物組合物，其包含治療有效量的如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其用于治療血脂異常和相關(guān)疾病。
9.一種治療由于血脂異常和相關(guān)疾病引起的病癥的方法，包括向需要此治療的患者施用有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物或前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物組合物在制備用于治療血脂異常和相關(guān)疾病的藥物中的用途。
11.一種用于治療由于血脂異常和相關(guān)疾病引起的病癥的醫(yī)學(xué)方法，包括向需要此治療的患者或?qū)ο笫┯弥委熡行Я康娜缜笆鰴?quán)利要求中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或其藥物組合物。
12.一種選擇PCSK9的小分子抑制劑的方法，其通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)鑒定與PCSK9催化部位相結(jié)合的分子，接著檢查所鑒定分子對(duì)PCSK9蛋白的結(jié)合潛力。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述分子結(jié)合一個(gè)或更多個(gè)氨基酸，所述氨基酸包含單獨(dú)的催化三聯(lián)體HIS 226 SER 386 ASP 186或者其與所述催化部位的其他氨基酸的組口 O
14.結(jié)合PCSK9的催化部位的小分子，作為PCSK9的抑制劑。
15.PCSK9的小分子抑制劑，其結(jié)合PCSK9蛋白的催化部位。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的可藥用鹽以及包含它們的藥物組合物，它們的制備方法，這些化合物在醫(yī)藥中的用途以及其制備中所涉及的中間體。
文檔編號(hào)C07D417/14GK102596941SQ201080050166
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月1日
發(fā)明者V·V·M·塞伊拉姆·卡拉帕塔普, 哈里基肖爾·彭格利, 潘卡伊·馬卡迪亞, 穆庫(kù)爾·R·賈殷 申請(qǐng)人:卡迪拉保健有限公司