專利名稱：使用cMET和AXL抑制劑和ErbB抑制劑治療癌癥的方法
使用cMET和AXL抑制劑和ErbB抑制劑治療癌癥的方法相關(guān)申請數(shù)據(jù)本申請要求2008年5月5日提交的美國臨時申請61/050322的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用靶向多種激酶(包括cMET和AXL)的抑制劑與ErbB抑制劑組合來 治療癌癥的方法。一般而言，癌癥起因于控制細(xì)胞分裂、分化和凋亡的正常過程的失調(diào) (deregulation) 0凋亡(程序性細(xì)胞死亡)在胚胎發(fā)育和各種疾病如變性神經(jīng)元疾病 (degenerative neuronal disease)、心血管疾病和癌癥的致病中起著關(guān)鍵作用。一種最常 研究的途徑，其涉及凋亡的激酶調(diào)節(jié)，是從細(xì)胞表面的生長因子受體到細(xì)胞核的細(xì)胞信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)(Crews and Erikson，Cell，74 :215_17，1993)，具體而言，是來自erbB家族的生長因 子受體的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。ErbB-I (也已知為EGFR或HER1)禾Π erbB-2 (也已知為HER2)是erbB家族的蛋白 酪氨酸激酶跨膜生長因子受體。蛋白酪氨酸激酶催化在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化中涉及的各種 蛋白中的特異性酪氨酰殘基的磷酸化(A. F. Wilks，Progress in Growth Factor Research, 1990, 2., 97-111 ；S. A. Courtneidge, Dev. Supp · 1, 1993,57-64 ； J. A. Cooper, S em in. Cell Biol.，1994,5(6),377-387 ；R. F. Paulson, Semin.Immunol.，1995,7(4) , 267-277 ； Α. C. Chan, Curr. Opin. Immunol.，1996,8 (3), 394-401)。ErbB-3 (也已知為HER3)為erbB家族的生長因子受體，其具有配體結(jié)合域但缺乏 內(nèi)源性酪氨酸激酶活性。HER3通過一種其細(xì)胞外配體Gf^Lheregulin(HRG))活化，然后 變成用于二聚作用和隨后通過HER1、HER2和HER4磷酸化的底物；正是這種磷酸化的HER3 導(dǎo)致了促有絲分裂或轉(zhuǎn)化作用的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化。這些受體酪氨酸激酶在上皮組織、間充質(zhì)組織(mesenchymal tissue)和神經(jīng)元 組織中廣泛表達(dá)，在這些組織中它們起到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活和分化的作用(Sibilia and Wagner, Science,269 234(1995) ；Threadgill et al.，Science,269 :230 (1995))。 野 生型erbB-2或erbB_l的表達(dá)增加或組成性活化的受體突變體的表達(dá)在體外轉(zhuǎn)化細(xì)胞 (Di Fiore et al. ,1987 ；DiMarco et al. , Oncogene,4 831(1989) ；Hudziak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. ,84 :7159(1987) ；Qian et al. ， Oncogene，10 :211 (1995))。 erbB-2或erbB_l的表達(dá)增加與一些乳腺癌和多種其他惡性腫瘤中的較差的臨床結(jié)果有 關(guān)(Slamon et al. , Science,235177(1987) ；Slamon et al. , Science,244 :707(1989)； Bacus et al.，Am. J. Clin. Path，102 :S13 (1994))。HRG 和 / 或 HER3 的過表達(dá)已在多 種癌癥包括胃腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤、膀胱腫瘤和乳腺腫瘤中報道，并且與較差的 預(yù)后相關(guān)(B. Tanner, J Clin Oncol. 2006,24(26) :4317-23 ；Μ.Hayashi, Clin. Cancer Res.2008.14(23) :7843-9. ；H. Kaya, Eur J Gynaecol Oncol. 2008 ；29 (4) :350-6)。靶向erbB的方式包括單克隆抗_erbB_2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)、 抗-erbB-Ι抗體西妥昔單抗(cetuximab)、抗_erbB3抗體諸如單克隆抗人erbB3抗體mab3481(商購于R&D Systems，Minneapolis，MN)，以及小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)諸 如erbB-l/erbB-2選擇性抑制劑拉帕替尼(Iapatinib)，和erbB_l選擇性抑制劑吉非替尼 (gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)。然而，這些藥劑作為單一藥劑已顯示出有限的活性 (Moasser, British J. Cancer 97:453,2007)。因此，發(fā)現(xiàn)能改善抑制erbB功效的治療來治 療多種癌癥將會是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面，本發(fā)明為治療患者的癌癥的方法，其包括給予所述患者治療有效量 的a)式A化合物
權(quán)利要求
1.治療患者的癌癥的方法，其包括給予所述患者治療有效量的 a)式A化合物(R3)R2A或其可藥用鹽；以及(b)erbB抑制劑，其抑制erbB-Ι或erbB_2或erbB_3受體或它們的組合； 其中R1為C1-C6-烷基； R2 為 C「C6-烷基或-(CH2) n-N (R5) 2 ； R3為Cl或F ； R4為Cl或F ；各R5獨立為C1-C6-烷基，或與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉代、哌啶基或吡嗪基 η為2、3或4 ； P為0或1 ；以及 q為0、1或2。
2.權(quán)利要求1的方法，其中q為0或1；以及R1為甲基。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中式A化合物由式I化合物或其可藥用鹽表示
4.權(quán)利要求1-3中任意方法，其中所述erbB抑制劑為式II化合物或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述erb抑制劑為式II化合物的二甲苯磺酸鹽或二甲苯磺 酸鹽一水合物。
6.權(quán)利要求1至3中任一項的方法，其中所述erbB抑制劑為式III化合物
7.權(quán)利要求1至3中任一項的方法，其中所述erbB抑制劑為式IV化合物
8.權(quán)利要求1至3中任一項的方法，其中所述erbB抑制劑為曲妥珠單抗。
9.權(quán)利要求1至3中任一項的方法，其中所述erbB抑制劑為西妥昔單抗。
10.權(quán)利要求1至3中任一項的方法，其中所述erbB抑制劑為單克隆抗人erbB3抗體。
11.權(quán)利要求1至10中任一項的方法，其中所述癌癥為胃癌、肺癌、食管癌、頭頸癌、皮 膚癌、表皮癌、卵巢癌或乳腺癌。
12.治療患有乳腺癌或頭頸癌的患者的方法，其包括給予所述患者治療有效量的式I 化合物
13.權(quán)利要求12的方法，其為治療患有乳腺癌的患者的方法。
14.權(quán)利要求12的方法，其為治療患有頭頸癌的患者的方法。
15.權(quán)利要求1至14中任一項的方法，其中可藥用賦形劑與式A化合物或可藥用鹽；或與erbB抑制劑；或與它們的組合包括在一起。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療患者的癌癥的方法，其包括給予所述患者治療有效量的a)式A化合物或其可藥用鹽，其中R1-R4、p和q如定義的那樣；以及(b)erbB抑制劑，其抑制erbB-1或erbB-2或erbB-3受體或它們的組合。本發(fā)明的方法致力于在本領(lǐng)域中發(fā)現(xiàn)一種組合療法的需要，所述組合療法顯示出比先前披露的療法更有效的證據(jù)。
文檔編號C07D413/00GK102083824SQ200980126159
公開日2011年6月1日 申請日期2009年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月5日
發(fā)明者劉莉, 托納·M·吉爾莫, 石紅, 詹姆斯·G·格雷格 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司