專利名稱：用于治療癌癥的化合物和方法
專利說(shuō)明用于治療癌癥的化合物和方法 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明一般性涉及抗癌治療領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明提供了有機(jī)砷化合物和它們用于治療癌癥如白血病和實(shí)體瘤的方法。

背景技術(shù)：
盡管白血病治療已經(jīng)取得了進(jìn)展，但大多數(shù)患有白血病的成年患者仍然會(huì)死于疾病的發(fā)展。已經(jīng)證明，無(wú)機(jī)化合物三氧化二砷可以治療復(fù)發(fā)性或頑固性急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)，還評(píng)價(jià)了它對(duì)其他類(lèi)型的白血病的治療。但是，來(lái)自中國(guó)和近來(lái)在美國(guó)試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)表明，三氧化二砷在其他血液性癌癥中也具有作用。因此，目前正在研究三氧化二砷作為抗白血病藥在許多類(lèi)型的白血病中的活性。盡管就所研究的一些白血病類(lèi)型的應(yīng)答率結(jié)果看起來(lái)比較良好，但三氧化二砷的全身毒性是個(gè)問(wèn)題(Soignet等人，1999；Wiernik等人，1999；Geissler等人，1999；Rousselot等人，1999)。
所制備的人用有機(jī)砷劑(arsenical)(OA)僅有美拉胂醇，已經(jīng)評(píng)價(jià)了其抗白血病活性(WO9924029，EP1002537)。不幸的是，當(dāng)以治療錐蟲(chóng)病的濃度使用時(shí)，該化合物對(duì)患有白血病的患者具有非常大的毒性。因此，需要鑒別出這樣的砷的衍生物，其可以用于一般性治療血液性惡性病和癌癥，具有與三氧化二砷相似或更大的活性，并且毒性較低。
發(fā)明概述 本發(fā)明的一個(gè)方面提供了具有抗癌性質(zhì)的有機(jī)砷化合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中 X是S或Se； W是O、S或(R)(R)，其中出現(xiàn)的每個(gè)R獨(dú)立地是H或C1-2烷基； n是2-20的整數(shù)，優(yōu)選5-20； R1和R2各自獨(dú)立地是C1-10烷基； R3是-H、C1-10烷基或C0-6烷基-COOR6； R3’是H、氨基、氰基、鹵素、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基、C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基，優(yōu)選H； R4是-OH、-H、-CH3、氨基、-OC(O)C1-10芳烷基、-OC(O)C1-10烷基、-OC(O)芳基或谷氨酰胺取代基；或 R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的芳環(huán)； R5是-OH、氰基、C1-10烷氧基、氨基、O-芳烷基、-OC(O)C1-10芳烷基、-OC(O)C1-10烷基、-OC(O)芳基或甘氨酸取代基；和 R6是H或C1-10烷基。
本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將通過(guò)下文的詳述變得顯而易見(jiàn)。然而，應(yīng)當(dāng)理解，盡管給出了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但詳細(xì)的描述和具體的實(shí)施例僅僅作為例示給出，因?yàn)橥ㄟ^(guò)該詳述，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種變化和修飾對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見(jiàn)。
附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示了在砷化合物A、B和C存在下，HL-60白血病細(xì)胞的體外抗增殖響應(yīng)。
圖2顯示了在砷化合物A、D、E和F存在下，HL-60白血病細(xì)胞的體外抗增殖響應(yīng)。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了許多有機(jī)砷化合物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的有機(jī)砷化物具有式(I)的結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中 X是S或Se，優(yōu)選S； W是O、S或(R)(R)，其中出現(xiàn)的每個(gè)R獨(dú)立地是H或C1-2烷基，優(yōu)選O； n是2-20的整數(shù)，優(yōu)選9-14； R1和R2獨(dú)立地是C1-10烷基，優(yōu)選R1和R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基和異丙基； R3是-H、C1-10烷基或C0-6烷基-COOR6，優(yōu)選H； R3’是H、氨基、氰基、鹵素、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基、C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基，優(yōu)選H； R4是-OH、-H、-CH3、氨基、-OC(O)C1-10芳烷基、-OC(O)C1-10烷基或-OC(O)芳基，優(yōu)選H； R5是-OH、氰基、C1-10烷氧基、氨基、O-芳烷基、-OC(O)C1-10芳烷基、-OC(O)C1-10烷基或-OC(O)芳基，優(yōu)選OH或C1-10烷氧基，更優(yōu)選OH；和 R6是H或C1-10烷基，優(yōu)選H。
在某些實(shí)施方案中，X是S，W選自O(shè)和(H)(H)，優(yōu)選O，且n是9-20的整數(shù)。在某些這樣的實(shí)施方案中，n是9-15的整數(shù)。
在某些實(shí)施方案中，R1和R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基和異丙基。在某些實(shí)施方案中，R1和R2兩者均是甲基。在某些實(shí)施方案中，R3和R3’兩者均是H，R4是H，且R5是OH。
在某些實(shí)施方案中，式(I)的化合物選自

和
本發(fā)明的另一方面涉及合成式(II)化合物的方法，
其中 X是S或Se，優(yōu)選S； W是O、S或(R)(R)，其中出現(xiàn)的每個(gè)R獨(dú)立地是H或C1-2烷基，優(yōu)選O或(R)(R)； n是0或1，優(yōu)選1； R1和R2獨(dú)立地是C1-10烷基，優(yōu)選R1和R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基和異丙基； R3是-H或C0-6烷基-COOR6； R3’是H、氨基、氰基、鹵素、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基、C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基，優(yōu)選H； R4是-OH、-H、-CH3、-OC(O)C1-10芳烷基、-OC(O)C1-10烷基、-OC(O)芳基或谷氨酰胺； R5是-OH、氰基、C1-10烷氧基、氨基、O-芳烷基、-OC(O)C1-10芳烷基、-OC(O)C1-10烷基、-OC(O)芳基或甘氨酸取代基；和 R6是H或C1-10烷基，優(yōu)選H， 其中在胺的存在下，使具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 (R1)(R2)AsCl 與具有式(III)結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)，以提供式(II)的化合物。

優(yōu)選地，選擇所述胺，使得所述胺的鹽酸鹽可溶于二氯甲烷。在某些實(shí)施方案中，所述胺選自三甲胺、三乙胺和三異丙胺，優(yōu)選三甲胺。
在某些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)混合物不含吡啶。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，在胺的存在下，使下式的化合物 (R1)(R2)AsCl 其中R1和R2獨(dú)立地是C1-10烷基，優(yōu)選R1和R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基和異丙基； 與具有下式結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)，以提供式(II)的化合物。

在某些這樣的實(shí)施方案中，選擇所述胺，使得所述胺的鹽酸鹽可溶于二氯甲烷。在某些這樣的實(shí)施方案中，所述胺選自三甲胺、三乙胺和三異丙胺，優(yōu)選三甲胺。
在某些實(shí)施方案中，通過(guò)用有機(jī)溶劑洗滌(例如作為溶液或固體，如晶體)可以純化式(II)的化合物，優(yōu)選雜質(zhì)如上述胺的鹽酸鹽可溶于其中的有機(jī)溶劑，優(yōu)選二氯甲烷。
如果存在手性中心，所有的異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。關(guān)于立體化學(xué)，遵從用于確定絕對(duì)立體化學(xué)的Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則。這些規(guī)則描述于例如Organic Chemistry，F(xiàn)ox and Whitesell；Jones and Bartlett Publishers，Boston，MA(1994)；Section 5-6，pp 177-178，該部分引入本文作為參考。
本發(fā)明還提供了包括式(I)或(II)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物是水溶液，其pH大于約5，優(yōu)選約5至約8，更優(yōu)選約5至約7。
本發(fā)明的另一方面提供了用于治療癌癥的方法，所述方法包括施用治療有效量的式(I)或(II)的化合物。
本發(fā)明還涉及式(I)或(II)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療癌癥的藥物的用途。
在某些實(shí)施方案中，所述癌癥選自實(shí)體瘤，例如腦癌、肺癌、肝癌、脾癌、腎癌(例如腎細(xì)胞癌和腎骨盆癌)、淋巴結(jié)癌、小腸癌、胰腺癌、血細(xì)胞癌、骨癌、結(jié)腸癌/結(jié)腸直腸癌、胃癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、皮膚癌、頭癌和頸癌、食管癌或骨髓癌，或者血液性癌癥，例如白血病、急性早幼粒細(xì)胞性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、脊髓發(fā)育不良、骨髓組織增生性疾病或頑固性貧血。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥是選自急性和慢性白血病的白血病。
因此，在另一方面，本發(fā)明包括治療癌癥患者的方法，所述方法包括給患者施用包括式I化合物的組合物，或上述藥物組合物?；衔锏闹委熡行Я靠梢允?.1-1000mg/kg，1-500mg/kg或10-100mg/kg。在具體實(shí)施方案中，所述方法可以包括每天施用所述組合物。還預(yù)期治療方法可以涉及多次給藥。所述方法可以包括例如通過(guò)注射每天施用所述化合物。也可以使用說(shuō)明書(shū)中所述的替代給藥途徑和方法，且給藥方式主要取決于癌癥的類(lèi)型和位置。在某些實(shí)施方案中，所述方法還包括給患者施用一種或多種另外的藥劑。所述另外的藥劑可以是全反式維甲酸、9-順式維甲酸、Am-80或抗壞血酸。還預(yù)期將其它輔助癌癥療法，例如化療、放療、基因療法、激素療法和本領(lǐng)域已知的其他癌癥療法與本發(fā)明的方法聯(lián)合使用。
預(yù)期各種施用方法，包括局部、全身、直接施用和通過(guò)輸注。這些方法包括通過(guò)注射、口服途徑、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腫瘤內(nèi)、施用于腫瘤脈管系統(tǒng)、腹膜內(nèi)、氣管內(nèi)、肌內(nèi)、內(nèi)窺鏡下、傷口內(nèi)、經(jīng)皮、皮下、局部、鼻、頰、粘膜、陰肛部、直腸等。
定義 術(shù)語(yǔ)“Cx-y烷基”是指取代或未取代的飽和烴基，包括在鏈中包含x到y(tǒng)個(gè)碳的直鏈烷基和支鏈烷基，包括鹵代烷基例如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基等。C0烷基代表當(dāng)該基團(tuán)在末端位置時(shí)是氫，如果在中間則是鍵。術(shù)語(yǔ)“C2-y烯基”和“C2-y炔基”指就長(zhǎng)度和可能的取代而言類(lèi)似于上述烷基的取代或未取代的不飽和脂族基團(tuán)，但分別包含至少一個(gè)雙鍵或三鍵。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基”指連接了氧的C1-6烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等?！懊选笔峭ㄟ^(guò)氧共價(jià)連接的兩個(gè)烴。因此，使烷基變成醚的烷基取代基就是或者類(lèi)似于烷氧基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C1-6芳烷基”指用芳基取代的C1-6烷基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”包括5-，6-和7-元取代或未取代的單環(huán)芳族基團(tuán)，其中環(huán)上的每個(gè)原子都是碳。術(shù)語(yǔ)“芳基”還包括具有兩個(gè)或更多環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，其中兩個(gè)或多個(gè)碳是兩個(gè)相鄰的環(huán)共有的，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，例如，其他環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、和/或雜環(huán)。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺等。
本文使用的短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人和動(dòng)物的組織接觸，而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激、變應(yīng)性應(yīng)答或其他問(wèn)題或并發(fā)癥，并且與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的那些配體、材料、組合物和/或劑型。
術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是本領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的，當(dāng)用于病癥例如局部復(fù)發(fā)(例如疼痛)，疾病(例如癌癥)、綜合征復(fù)征(例如心力衰竭)或任何其他醫(yī)學(xué)病癥時(shí)，其在本領(lǐng)域中是被充分理解的，并包括施用組合物，與未接受組合物的患者相比，所述組合物降低了患者體內(nèi)的醫(yī)學(xué)病癥癥狀的頻率、推遲了其發(fā)病。因此，癌癥的預(yù)防包括例如以統(tǒng)計(jì)學(xué)和/或臨床上顯著的量，與未治療的對(duì)照群體相比，在接受預(yù)防治療的患者群體中降低了可檢測(cè)的癌性生長(zhǎng)數(shù)目，和/或與未治療的對(duì)照群體相比，在受治群體中推遲了可檢測(cè)的癌性生長(zhǎng)的出現(xiàn)。感染的預(yù)防包括例如，受治群體相對(duì)于未治療的對(duì)照群體降低了感染診斷的數(shù)量，和/或受治群體相對(duì)于未治療的對(duì)照群體推遲了感染癥狀的發(fā)病。疼痛的預(yù)防包括例如，受治群體相對(duì)于未治療的對(duì)照群體降低了患者感覺(jué)到的痛覺(jué)強(qiáng)度，或延遲了患者感覺(jué)到的痛覺(jué)。
術(shù)語(yǔ)“預(yù)防性或治療性”治療是本領(lǐng)域公認(rèn)的，包括給宿主施用一種或多種主題組合物。如果在不期望的狀況(例如，疾病或宿主動(dòng)物不期望的其它狀態(tài))的臨床表現(xiàn)前施用，那么該治療就是預(yù)防性的，(即它保護(hù)了宿主免于發(fā)展不期望的情況)，而當(dāng)在不期望的狀況表現(xiàn)出來(lái)以后施用，那么該治療就是治療性的，(即它試圖減小、改善或穩(wěn)定已存在的不期望的狀況或其副作用)。
術(shù)語(yǔ)“取代”指骨架的一個(gè)或多個(gè)碳原子上具有取代了氫的取代基的部分?？梢岳斫獾氖?，“取代”或“被......取代”包括下列暗含條件這些取代基符合被取代原子和取代基允許的化合價(jià)，且取代產(chǎn)生了穩(wěn)定的化合物，例如其不會(huì)通過(guò)例如重排、環(huán)化、消除等而自發(fā)地經(jīng)歷轉(zhuǎn)化。預(yù)期本文中使用的術(shù)語(yǔ)“取代”包括所有允許的有機(jī)化合物的取代基。在廣泛的方面，允許的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀、支鏈和非支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)、芳族和非芳族取代基。對(duì)于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)化合物，允許的取代可以是一個(gè)或多個(gè)，并且可以是相同或不同的。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，雜原子如氮可以具有氫取代基和/或滿足雜原子化合價(jià)的本文所述有機(jī)化合物允許的任意取代基。取代基可以包括例如鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧羰基、甲酰基或?；?、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷?；⒘姿狨ァ㈧⑺狨?、次磷酸酯、氨基、酰氨基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸鹽、磺酸鹽、氨磺?；?、磺酰氨基、磺酰基、雜環(huán)基、芳烷基、或芳族或雜芳族部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，如果合適，在烴鏈上取代的部分本身也可以被取代。
關(guān)于主題治療方法的化合物的“治療有效量”指制劑中的化合物的量，當(dāng)作為需要的給藥方案的一部分施用(于動(dòng)物，優(yōu)選是人)時(shí)，根據(jù)對(duì)待治療的障礙或病癥的臨床可接受的標(biāo)準(zhǔn)或美容的目的，該量以例如適用于任何藥物治療的合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比，減輕了癥狀、改善了狀況、或延緩了疾病病癥的發(fā)病。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“進(jìn)行治療”或“治療”包括以某種方式逆轉(zhuǎn)、降低或阻止病癥的癥狀、臨床表現(xiàn)和根本病理，以改善或穩(wěn)定患者的狀況。
無(wú)機(jī)砷劑(arsenicals)相對(duì)于有機(jī)砷劑的毒性 毒性限制了三氧化二砷的使用。另一方面，OA的毒性要小得多，以至于無(wú)機(jī)砷在體內(nèi)甲基化成OA被認(rèn)為是解毒反應(yīng)。OA單甲次胂酸和二甲次胂酸是無(wú)機(jī)砷的主要代謝產(chǎn)物(Hughes等人，1998)。無(wú)機(jī)砷劑，包括三氧化二砷對(duì)于許多器官系統(tǒng)，包括心血管系統(tǒng)、胃腸道、腎、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)和血液具有不同的作用。無(wú)機(jī)砷劑對(duì)肝是特別有毒性的，會(huì)導(dǎo)致浸潤(rùn)、中心性壞死和硬化(IARC，1980ACGIH，1991；Beliles等人，1994；Goyer等人，1996)?，F(xiàn)在有充分的證據(jù)表明無(wú)機(jī)砷化合物是人體皮膚和肺的致癌物(Goyer等人，1996)。
給定砷劑的毒性與它從體內(nèi)的清除率和及其組織蓄積程度有關(guān)(Beliles等人，1994)。通常，毒性按照下列順序增加有機(jī)砷劑<As5+<As3+(包括三氧化二砷)<胂。與無(wú)機(jī)砷劑不同，在文獻(xiàn)中沒(méi)有報(bào)道過(guò)由于OA而死亡或嚴(yán)重毒性的情況。因此，在哺乳動(dòng)物中，認(rèn)為無(wú)機(jī)砷的甲基化是解毒的機(jī)理，這是因?yàn)榧谆疧A的較低毒性以及它們的快速排泄和低的保留(Beliles等人，1994；Goyer等人，1996)。一個(gè)好的例子是二甲次胂酸，它是一種有機(jī)化合物，是大多數(shù)哺乳動(dòng)物在暴露于無(wú)機(jī)砷(包括三氧化二砷)后排泄的主要尿代謝產(chǎn)物。在小鼠的體內(nèi)毒性研究中，在腹膜內(nèi)施用三氧化二砷后，LD50(50％的動(dòng)物由于急性毒性而死亡的劑量)是10mg/kg(Investigator′s Brochure，1998)，而在施用二甲次胂酸后，LD50是500mg/kg(MSDS，1998)。
癌癥治療 本發(fā)明的有機(jī)砷劑可以用于治療各種癌癥，包括所有的實(shí)體瘤和所有的血液性癌癥，包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、脊髓發(fā)育不良或骨髓增生障礙。所述有機(jī)砷劑也可以用于治療已經(jīng)對(duì)其他形式的療法變得抗拒的血液性癌癥。
白血病是一種血液形成組織的惡性腫瘤，其特征是白細(xì)胞異常增殖，是癌癥的四種主要類(lèi)型之一。根據(jù)最主要涉及的白細(xì)胞類(lèi)型對(duì)白血病進(jìn)行分類(lèi)。急性白血病主要是未分化的細(xì)胞群，慢性白血病具有更成熟的細(xì)胞形式(WO9924029)。
急性白血病分為成淋巴細(xì)胞性(ALL)和非成淋巴細(xì)胞性(ANLL)型，根據(jù)法國(guó)-美國(guó)-英國(guó)分類(lèi)法或根據(jù)它們的類(lèi)型和分化程度，可以通過(guò)形態(tài)學(xué)和細(xì)胞化學(xué)現(xiàn)象進(jìn)一步細(xì)分。特異性B-和T-細(xì)胞，以及髓樣細(xì)胞表面標(biāo)記物/抗原也可以用于分類(lèi)。ALL主要是一種兒童疾病，而ANLL也稱作急性髓樣白血病，是在成年人中更常見(jiàn)的急性白血病。
慢性白血病分為淋巴細(xì)胞性(CLL)和髓樣性(CML)型。CLL的特征是血液、骨髓和淋巴樣器官中成熟淋巴細(xì)胞的數(shù)目增加。大多數(shù)CLL患者具有B細(xì)胞性質(zhì)的淋巴細(xì)胞的克隆擴(kuò)增。CLL是老年人的疾病。在CML中，粒細(xì)胞在血液和骨髓分化的所有階段都占據(jù)優(yōu)勢(shì)，但是也可以作用于肝、脾和其他器官。可以用本發(fā)明的OA治療的其它惡性血液性疾病包括但不限于脊髓發(fā)育不良、骨髓增生性疾病、淋巴瘤、和多發(fā)性骨髓瘤。
藥物組合物 根據(jù)現(xiàn)有的公開(kāi)，制備包含至少一種有機(jī)砷劑或其他活性成分的藥物組合物對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的，如由Remington’sPharmaceutical Sciences，18th Ed.Mack Printing Company，1990所示例的，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。此外，對(duì)于動(dòng)物(例如人)的施用，可以理解，制劑應(yīng)當(dāng)符合FDA生物標(biāo)準(zhǔn)所要求的無(wú)菌性、致熱原性、整體安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。
本文使用的“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何和全部溶劑、分散介質(zhì)、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細(xì)菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、凝膠、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、染料、類(lèi)似的材料及其組合，正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的(參見(jiàn)例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.Mack PrintingCompany，1990，pp.1289-1329，該文獻(xiàn)引入本文作為參考)。除去與活性成分不相容的任意常規(guī)載體以外，也應(yīng)考慮其在治療或藥物組合物中的用途。
取決于是否以固體、液體或氣霧劑形式施用以及是否需要滅菌以用于所施用的途徑如注射，可以將所述有機(jī)砷劑與不同類(lèi)型的載體合并。本發(fā)明可以靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、傷口內(nèi)、顱內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、前列腺內(nèi)、胸膜內(nèi)、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、玻璃體內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸內(nèi)、局部、腫瘤內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、結(jié)膜下、囊內(nèi)、粘膜、心包內(nèi)、臍內(nèi)、眼內(nèi)、口服、局部、部位、注射、輸注、連續(xù)輸注、局部灌流浸浴靶細(xì)胞、經(jīng)導(dǎo)管、經(jīng)管飼、在液體組合物(例如脂質(zhì)體)中、或通過(guò)其他方法或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的前述方法的任意組合來(lái)施用(參見(jiàn)例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.Mack Printing Company，1990，該文獻(xiàn)引入本文作為參考)。
給患者施用的本發(fā)明組合物的實(shí)際劑量可以通過(guò)身體和生理因素確定，所述因素為例如體重、病癥的嚴(yán)重性、所治療疾病的類(lèi)型、先前或共用的治療措施、患者的特發(fā)病和給藥途徑。負(fù)責(zé)給藥的醫(yī)生無(wú)論如何都將會(huì)確定活性成分在組合物中的濃度和用于個(gè)體患者的適當(dāng)劑量。
在某些實(shí)施方案中，藥物組合物可以包含例如至少約0.1％的有機(jī)砷化合物。在其他實(shí)施方案中，活性化合物可以占單位重量的例如約2％至約75％，或約25％至約60％，以及可以從中衍生出的任何范圍。在其他非限制性例子中，每次給藥的劑量可以包括約0.1mg/kg/體重、0.5mg/kg/體重、1mg/kg/體重、約5mg/kg/體重、約10mg/kg/體重、約20mg/kg/體重、約30mg/kg/體重、約40mg/kg/體重、約50mg/kg/體重、約75mg/kg/體重、約100mg/kg/體重、約200mg/kg/體重、約350mg/kg/體重、約500mg/kg/體重、約750mg/kg/體重、至約1000mg/kg/體重或更多，以及可以從中衍生出的任何范圍。在可以從本文所列的數(shù)字中衍生出的范圍的非限制性例子中，基于上述數(shù)字，可以施用的范圍是約10mg/kg/體重至約100mg/kg/體重等。
在任何情況下，所述組合物可以包含各種抗氧化劑以阻止一種或多種組分的氧化。此外，通過(guò)防腐劑如各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，包括但不限于對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯)、三氯叔丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞或其組合，可以預(yù)防微生物的作用。
可以將所述有機(jī)砷劑配制成游離堿、中性或鹽形式的組合物。藥學(xué)上可接受的鹽包括與游離羧基形成的鹽，其源自無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵；或有機(jī)堿如異丙胺、三甲胺、組氨酸或普魯卡因。
在組合物是液體形式的實(shí)施方案中，載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、脂質(zhì)(例如甘油三酯、植物油、脂質(zhì)體)及其組合。例如通過(guò)使用包衣，例如卵磷脂；通過(guò)分散在載體如液體多元醇或脂質(zhì)中以保持需要的粒徑；通過(guò)使用表面活性劑，例如羥丙基纖維素；或這些方法的組合，可以保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。在許多情況中，優(yōu)選包括等滲劑，例如糖類(lèi)、氯化鈉或其組合。
通過(guò)將在所需量的適當(dāng)溶劑中的活性化合物與上面列舉的其它成分混合，然后根據(jù)需要過(guò)濾滅菌來(lái)制備無(wú)菌可注射的溶液。一般地，通過(guò)將各種滅菌的活性成分摻入到包含基本分散介質(zhì)和/或其他成分的無(wú)菌載體中來(lái)制備分散體。在用于制備無(wú)菌可注射溶液、混懸液或乳劑的無(wú)菌粉末情況中，優(yōu)選的制備方法是真空干燥或冷凍干燥技術(shù)，其產(chǎn)生來(lái)自先前經(jīng)過(guò)無(wú)菌過(guò)濾的液體介質(zhì)中的活性成分和任何其他所需成分的粉末。如果必要，液體介質(zhì)應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)緩沖的，且在用足夠的鹽水或葡萄糖注射前，液體稀釋劑首先要成為等張的。還預(yù)期用于直接注射的高度濃縮的組合物的制劑，其中設(shè)想使用DMSO作為溶劑以產(chǎn)生極快的穿透，將高濃度的活性劑遞送到小區(qū)域。
所述組合物在生產(chǎn)和貯存條件下必須是穩(wěn)定的，并且避免微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。因此，優(yōu)選組合物的pH大于約5，優(yōu)選約5至約8，更優(yōu)選約5至約7。將理解，內(nèi)毒素污染應(yīng)當(dāng)最低程度地保持在安全水平下，例如低于0.5ng/mg蛋白質(zhì)。
在具體實(shí)施方案中，通過(guò)在組合物中使用延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁、明膠或其組合，可以實(shí)現(xiàn)可注射組合物的延長(zhǎng)吸收。
聯(lián)合治療 本發(fā)明的一個(gè)方面是所述有機(jī)砷劑可以用于與其他藥劑或治療方法，優(yōu)選另一種癌癥治療聯(lián)合使用。所述有機(jī)砷劑可以在其它藥劑治療之前或之后的幾分鐘到幾周的間隔范圍內(nèi)施用。在其它藥劑和表達(dá)組成(expression construct)分別應(yīng)用于細(xì)胞的實(shí)施方案中，一般應(yīng)該保證在每次遞送的時(shí)間之間不會(huì)消耗大量時(shí)間，以便所述藥劑和表達(dá)組成仍然能夠?qū)?xì)胞發(fā)揮有利的聯(lián)合作用。例如，在這些情況中，預(yù)期可以使具有兩種、三種、四種或更多形態(tài)的細(xì)胞、組織或器官基本上同時(shí)接觸有機(jī)砷劑(即在約1分鐘以內(nèi))。在其他方面，可以在施用有機(jī)砷劑之前和/或之后的約1分鐘，約5分鐘，約10分鐘，約20分鐘，約30分鐘，約45分鐘，約60分鐘，約2小時(shí)，約3小時(shí)，約4小時(shí)，約5小時(shí)，約6小時(shí)，約7小時(shí)，約8小時(shí)，約9小時(shí)，約10小時(shí)，約11小時(shí)，約12小時(shí)，約13小時(shí)，約14小時(shí)，約15小時(shí)，約16小時(shí)，約17小時(shí)，約18小時(shí)，約19小時(shí)，約20小時(shí)，約21小時(shí)，約22小時(shí)，約23小時(shí)，約24小時(shí)，約25小時(shí)，約26小時(shí)，約27小時(shí)，約28小時(shí)，約29小時(shí)，約30小時(shí)，約31小時(shí)，約32小時(shí)，約33小時(shí)，約34小時(shí)，約35小時(shí)，約36小時(shí)，約37小時(shí)，約38小時(shí)，約39小時(shí)，約40小時(shí)，約41小時(shí)，約42小時(shí)，約43小時(shí)，約44小時(shí)，約45小時(shí)，約46小時(shí)，約47小時(shí)，至約48小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)施用一種或多種藥劑。在某些其他實(shí)施方案中，可以在施用有機(jī)砷劑之前和/或之后的約1天，約2天，約3天，約4天，約5天，約6天，約7天，約8天，約9天，約10天，約11天，約12天，約13天，約14天，約15天，約16天，約17天，約18天，約19天，約20天，至約21天內(nèi)施用藥劑。在一些情況中，可能需要充分延長(zhǎng)治療時(shí)間，但是，在各次施用之間可以間隔數(shù)周(例如約1周，約2周，約3周，約4周，約5周，約6周，約7周或約8周或更長(zhǎng)時(shí)間)。
可以使用各種組合，所述有機(jī)砷劑是“A”，且可以作為任何其他治療劑的第二試劑是“B” A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/BB/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A 給患者施用本發(fā)明的治療組合物應(yīng)當(dāng)遵循施用化學(xué)療法的一般方案，如果有的話，還要考慮毒性。預(yù)期可以按需要重復(fù)治療周期。還預(yù)期可以將各種標(biāo)準(zhǔn)療法或輔助癌癥療法，以及外科干預(yù)與所述砷劑藥劑聯(lián)合使用。這些療法包括但不限于化療、放療、免疫療法、基因療法和手術(shù)。下面的部分描述了一些輔助的癌癥療法。
化療 癌癥療法還包括基于化學(xué)和放射治療的各種聯(lián)合療法。聯(lián)合化療藥包括例如順鉑(CDDP)、卡鉑、丙卡巴肼、氮芥、環(huán)磷酰胺、喜樹(shù)堿、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、硝基脲、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、博來(lái)霉素、plicomycin、絲裂霉素、依托泊苷(VP16)、他莫昔芬、雷洛昔芬、雌激素受體結(jié)合劑、紫杉醇、吉西他濱、諾維本、法呢基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、順鉑(transplatinum)、5-氟尿嘧啶、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿和甲氨蝶呤，或上述物質(zhì)的任意類(lèi)似物或衍生變體。
放療 導(dǎo)致DNA損傷和已經(jīng)被廣泛使用的其他因素包括通常已知的γ-射線、X-射線、和/或?qū)⒎派湫酝凰刂苯舆f送到腫瘤細(xì)胞。還預(yù)期其他形式的DNA損傷因素，例如微波和UV-照射。最可能的是，所有這些因素均在DNA、DNA前體、DNA的復(fù)制和修復(fù)、以及染色體的裝配和維持方面引起廣泛的損害。X-射線的劑量范圍從長(zhǎng)期(3-4周)使用的每日劑量50-200倫琴到單劑量的2000-6000倫琴。放射性同位素的劑量范圍可以在寬范圍變化，且取決于同位素的半衰期、所發(fā)射的輻射的強(qiáng)度和類(lèi)型以及腫瘤細(xì)胞的吸收。當(dāng)用于細(xì)胞時(shí)，在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“接觸”和“暴露”描述了下列過(guò)程將治療性組成和化療或放療試劑遞送到靶細(xì)胞或?qū)⑵渲苯优c靶細(xì)胞并置。為了實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的殺滅或停滯，以有效殺死細(xì)胞或阻止其分裂的組合量將這兩種試劑遞送到細(xì)胞上。
免疫療法 免疫療法通常依靠使用免疫效應(yīng)細(xì)胞和分子以靶向和破壞癌細(xì)胞。所述免疫效應(yīng)子可以是例如對(duì)腫瘤細(xì)胞表面的一些標(biāo)記物具有特異性的抗體。所述抗體可以單獨(dú)作為治療的效應(yīng)子，或者它可以補(bǔ)充其他細(xì)胞以確實(shí)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞殺滅。所述抗體也可以與藥物或毒素(化療藥、放射核苷酸、蓖麻毒蛋白A鏈、霍亂毒素、百日咳毒素等)綴合，并僅作為靶向試劑?；蛘?，所述效應(yīng)子可以是載有表面分子的淋巴細(xì)胞，所述表面分子直接或間接地與腫瘤細(xì)胞靶相互作用。各種效應(yīng)細(xì)胞包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞。
因此，免疫療法可以用作聯(lián)合療法的一部分與基因療法相結(jié)合。聯(lián)合療法的一般方法將在下文討論。通常，腫瘤細(xì)胞必須攜帶若干標(biāo)記物，所述標(biāo)記物負(fù)責(zé)進(jìn)行靶向，即不存在于大多數(shù)其他細(xì)胞中。存在許多腫瘤標(biāo)記物，且其中的任何一個(gè)都可以適于本發(fā)明的靶向作用。普通的腫瘤標(biāo)記物包括癌胚抗原、前列腺特異性抗原、泌尿腫瘤相關(guān)的抗原、胎兒抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、Sialyl Lewis抗原、MucA、MucB、PLAP、雌激素受體、層粘連蛋白受體、erb B和p155。
基因療法 在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二種治療是次級(jí)基因療法，其中治療性的多核苷酸在第一治療劑施用之前、之后或與其同時(shí)施用。與編碼基因產(chǎn)物的載體結(jié)合治療性藥劑的遞送將對(duì)靶組織產(chǎn)生聯(lián)合的抗過(guò)度增殖作用。
手術(shù) 約60％癌癥患者將經(jīng)受一些類(lèi)型的外科手術(shù)，包括預(yù)防性、診斷性或分期性、治愈性和姑息性手術(shù)。治愈性手術(shù)是一種癌癥治療，可以與其他療法聯(lián)合使用，例如本發(fā)明的治療、化療、放療、激素療法、基因療法、免疫療法和/或替代療法。治愈性手術(shù)包括切除術(shù)，其中物理除去、切除和/或破壞全部或一部分癌性組織。腫瘤切除術(shù)指物理除去至少一部分腫瘤。除了腫瘤切除術(shù)，手術(shù)治療包括激光手術(shù)、冷凍外科手術(shù)、電外科和用顯微鏡控制的手術(shù)(Mohs’手術(shù))。還預(yù)期本發(fā)明可以與淺表癌癥、初期癌或偶然量的正常組織的去除聯(lián)合使用。
實(shí)施例 包括下列實(shí)施例以證明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在下列實(shí)施例中所公開(kāi)的技術(shù)表示本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的技術(shù)在本發(fā)明的實(shí)踐中運(yùn)行良好，因此，可以認(rèn)為構(gòu)成了實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選方式。但是，根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可以對(duì)所公開(kāi)的具體實(shí)施方案做出許多改變，并仍然將獲得相似或類(lèi)似的結(jié)果而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。
實(shí)施例1 16-(二甲胂基)硫代十六烷酸的合成 滴加二甲基氯胂(0.0033mol，0.046g)，然后滴加三乙胺(0.4g)，處理16-巰基十六烷酸(0.002mol，0.576g)的二氯甲烷(50mL)溶液。將混合物攪拌并回流至少四小時(shí)，此時(shí)用水將混合物洗滌兩次，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，通過(guò)柱色譜法純化剩下的殘余物，用乙酸乙酯和石油醚(1:10 v/v)洗脫，產(chǎn)生期望的產(chǎn)物(IC10<1μM，IC50<1.5μM，IC90<2.5μM，DOX(1μM)抑制％＝100％)。
實(shí)施例2 11-(二甲胂基)硫代十一烷酸的合成 使用上面用于合成16-(二甲胂基)硫代十六酸的程序，合成11-(二甲胂基)硫代十一酸(IC10<1μM，IC50<1.5μM，IC90<2.5μM，DOX(1μM)抑制％＝100％)。
實(shí)施例3 生物學(xué)測(cè)定 細(xì)胞 HL-60細(xì)胞系獲自American Type Culture Collection(ATCC；Rockville MD)，并在37℃下于5％ CO2加濕培養(yǎng)箱內(nèi)的Iscove’s改良Dulbecco’s培養(yǎng)基(IMDM；ATCC)中生長(zhǎng)，所述培養(yǎng)基補(bǔ)充有20％胎牛血清(FBS；Atlanta Biologicals，Lawrenceville，GA)和2mM L-谷氨酰胺(Mediatech，Herndon，VA)，或稱為“完全培養(yǎng)基”。
測(cè)試化合物 所有化合物(A-F)作為凍干粉獲自IriSys，Inc.(San Diego，CA)。它們以10mM溶于DMSO中，在完全培養(yǎng)基中稀釋，并再用含有DMSO的IMDM稀釋，從而所有培養(yǎng)物中的最終DMSO濃度為0.2％。使用已知的細(xì)胞毒性化合物多柔比星(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)作為陽(yáng)性對(duì)照。

化合物A 化合物B 化合物C
化合物D 化合物E 化合物F 細(xì)胞毒性測(cè)定 使用96孔平底微量滴定組織培養(yǎng)板(Costar，Cambridge，MA)進(jìn)行測(cè)定。在8個(gè)孔內(nèi)重復(fù)培養(yǎng)；每個(gè)孔含有1×104個(gè)細(xì)胞。在細(xì)胞鋪板一天后，用培養(yǎng)基或測(cè)試化合物向孔給藥。各孔的最終體積為200μL。在一個(gè)板上測(cè)試各種化合物；在每個(gè)平板上使用多柔比星作為陽(yáng)性對(duì)照?？谆蛘咧话耆囵B(yǎng)基(無(wú)細(xì)胞；背景)，或者包含細(xì)胞加培養(yǎng)基(100％對(duì)照)，1μM至78.1nM(作為2倍稀釋物運(yùn)行)。將平板在37℃的5％ CO2加濕培養(yǎng)箱中放置三天。通過(guò)在溫育的最后18個(gè)小時(shí)用1μCi 3H-TdR對(duì)孔進(jìn)行脈沖，在Brandel 96孔細(xì)胞收獲器(Gaithersburg，MD)上收獲平板，并在Wallac 1450 Microbeta TriLux閃爍計(jì)數(shù)器(Turku，F(xiàn)inland)上測(cè)量過(guò)濾器配件上的放射活性，通過(guò)氚化胸苷(3H-TdR)的攝取測(cè)量增殖。通過(guò)將用測(cè)試化合物處理的細(xì)胞的結(jié)果與對(duì)照細(xì)胞(僅用完全培養(yǎng)基處理的細(xì)胞；對(duì)照的100％)的結(jié)果相比，確定測(cè)試化合物的作用。
等價(jià)物 本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到，或者能夠用不超過(guò)常規(guī)的試驗(yàn)即可確認(rèn)本文所述的化合物和其使用方法的眾多等價(jià)物。認(rèn)為這些等價(jià)物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，且并被隨后的權(quán)利要求所覆蓋。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將意識(shí)到，本文所述的實(shí)施方案的所有組合都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。上面引用的所有參考文獻(xiàn)和出版物引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
X是S或Se，優(yōu)選S；
W是O、S或(R)(R)，其中出現(xiàn)的每個(gè)R獨(dú)立地是H或C1-2烷基；
n是2-20的整數(shù)；
R1和R2獨(dú)立地是C1-10烷基，優(yōu)選R1和R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基和異丙基；
R3是-H、C1-10烷基或C0-6烷基-COOR6；
R3’是H、氨基、氰基、鹵素、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基、C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基；
R4是-OH、-H、-CH3、氨基、-OC(O)C1-10芳烷基、-OC(O)C1-10烷基或-OC(O)芳基；
R5是-OH、氰基、C1-10烷氧基、氨基、O-芳烷基、-OC(O)C1-10芳烷基、-OC(O)C1-10烷基或-OC(O)芳基；和
R6是H或C1-10烷基，優(yōu)選H。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中W是0。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R3’兩者均是H。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是H。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自O(shè)H和C1-6烷氧基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R5是OH。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中n是9-15的整數(shù)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X是S。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R1和R2相同并且一起選自甲基、乙基、丙基和異丙基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R3和R3’兩者均是H。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4是H。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中n是9-15的整數(shù)。
13.權(quán)利要求1的化合物，選自
和
14.一種用于治療癌癥的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述癌癥包括實(shí)體瘤。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述癌癥是腦癌、肺癌、肝癌、脾癌、腎癌、淋巴結(jié)癌、小腸癌、胰腺癌、血細(xì)胞癌、骨癌、結(jié)腸癌/結(jié)腸直腸癌、胃癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、皮膚癌、頭和頸癌、食管癌或骨髓癌。
17.權(quán)利要求14的方法，其中所述癌癥是血液性癌癥。
18.權(quán)利要求15的方法，其中所述癌癥是白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、脊髓發(fā)育不良、骨髓組織增生性疾病或頑固性貧血。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述癌癥是急性早幼粒細(xì)胞性白血病。
20.權(quán)利要求14的方法，其中所述癌癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥。
21.權(quán)利要求14的方法，其中所述癌癥是腎癌。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述癌癥是腎細(xì)胞癌。
23.權(quán)利要求14的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸/結(jié)腸直腸癌。
24.權(quán)利要求14的方法，其中所述藥學(xué)有效量是0.1-1000mg/kg。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述藥學(xué)有效量是1-500mg/kg。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述藥學(xué)有效量是10-100mg/kg。
27.權(quán)利要求14的方法，其中所述化合物是每天施用的。
28.權(quán)利要求14的方法，其中所述化合物是通過(guò)注射施用的。
29.權(quán)利要求14的方法，其中給所述患者施用另外的藥劑或療法。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述另外的藥劑是全反式維甲酸、9-順式維甲酸、Am-80或抗壞血酸。
31.權(quán)利要求29的方法，其中所述另外的藥劑或療法選自化療藥或療法、免疫治療藥或療法、基因療法和手術(shù)。
32.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
33.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述組合物是pH大于5的水溶液。
34.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述組合物是pH為5-8的水溶液。
35.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述組合物是pH為5-7的水溶液。
36.合成式(II)化合物的方法，
其中
X是S或Se；
W是O、S或(R)(R)，其中出現(xiàn)的每個(gè)R獨(dú)立地是H或C1-2烷基；
n是0或1；
R1和R2獨(dú)立地是C1-10烷基；
R3是-H或C0-6烷基-COOR6；
R3’是H、氨基、氰基、鹵素、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基、C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基；
R4是-OH、-H、-CH3、-OC(O)C1-10芳烷基、-OC(O)C1-10烷基、-OC(O)芳基或谷氨酰胺；
R5是-OH、氰基、C1-10烷氧基、氨基、O-芳烷基、-OC(O)C1-10芳烷基、-OC(O)C1-10烷基、-OC(O)芳基或甘氨酸取代基；和
R6是H或C1-10烷基；
所述方法包括在胺的存在下，使具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
(R1)(R2)AsCl
與具有式(III)結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)，
以提供式(II)的化合物，所述胺的鹽酸鹽可溶于二氯甲烷。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述胺選自三甲胺、三乙胺和三異丙胺。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述胺是三甲胺。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述反應(yīng)物不含吡啶。
40.權(quán)利要求36的方法，其中在胺的存在下，使下式的化合物
(R1)(R2)AsCl
與具有下式結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)，
以提供式(II)的化合物，所述胺的鹽酸鹽可溶于二氯甲烷。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述胺的鹽酸鹽可溶于二氯甲烷。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述胺選自三甲胺、三乙胺和三異丙胺。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述胺是三甲胺。
44.權(quán)利要求36的方法，還包括通過(guò)用所述胺的鹽酸鹽可溶于其中的有機(jī)溶劑洗滌，來(lái)純化式(II)的化合物。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述溶劑是二氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明提供了有機(jī)砷劑，其可以用于治療許多人腫瘤細(xì)胞系，包括實(shí)體瘤和血液源性腫瘤，以及對(duì)抗來(lái)自白血病患者的惡性血細(xì)胞。
文檔編號(hào)C07F9/00GK101395166SQ200780007370
公開(kāi)日2009年3月25日 申請(qǐng)日期2007年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月13日
發(fā)明者R·A·辛加洛 申請(qǐng)人:得克薩斯州A&M大學(xué)系統(tǒng)