專利名稱：：治療癌癥的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本文中描述的方法提供了可用于治療癌癥的方法、化合物和組合物。背景總體上說，癌癥是指由異常細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)和播散所引起的100多種疾病中的其中一種，其形式表現(xiàn)為為實(shí)體腫瘤(solidtumors)、淋巴瘤和非實(shí)體癌癥(non-solidcancers)，諸如白血病。癌細(xì)胞不像正常那樣，正常細(xì)胞達(dá)到成熟時(shí)，并且然后在需要替代時(shí)才繁殖，癌細(xì)胞則無限地生長(zhǎng)和分裂，從而擠壓附近的細(xì)胞，并最終播散到身體的其他部位，直到它們停止擴(kuò)散(progression)。一旦癌細(xì)胞離開腫瘤進(jìn)行轉(zhuǎn)移，它們將通過血流或淋巴系統(tǒng)傳播到達(dá)身體的其他部位，在那里，癌細(xì)胞開始繁殖并發(fā)展成新的腫瘤。這類腫瘤擴(kuò)散現(xiàn)象使得癌癥具有致命的危險(xiǎn)性。盡管在診斷、常規(guī)患者護(hù)理、手術(shù)技術(shù)，以及局部和全身輔助性治療中已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，因癌癥引起的死亡中的大部分依然是由于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移(metastases)和對(duì)傳統(tǒng)治療包括放射治療和化學(xué)治療具有抗性的其他癌癥所致。放射治療通常僅僅對(duì)早期和中期癌癥的癌癥治療，即當(dāng)癌癥局限于局部時(shí)才有效，而對(duì)已經(jīng)轉(zhuǎn)移的晚期階段的疾病則是無效果的?；瘜W(xué)治療在疾病的整個(gè)階段都是有效的，然而可能具有嚴(yán)重的副作用，例如嘔吐、白血細(xì)胞含量低下、脫發(fā)、體重減輕及放射治療和化學(xué)治療的其他毒性作用。因?yàn)檫@些嚴(yán)重的副作用，許多癌癥患者沒有完成或無法成功地完成化學(xué)治療方案。放射治療和抗癌藥物的副作用可以看成由靶向特異性不足所致?？拱┌Y藥物通常靜脈內(nèi)給藥，或在更少的情況下口服給藥，在患者的大多數(shù)正常組織以及目標(biāo)腫瘤中循環(huán)。如果該藥物對(duì)正常細(xì)胞有毒性，那么該循環(huán)作用會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞死亡，從而產(chǎn)生副作用，而且，藥物對(duì)正常細(xì)胞毒性的越大，副作用就越嚴(yán)重。由于這些問題和其他問題，一些高細(xì)胞毒性的化學(xué)治療試劑，即對(duì)癌細(xì)胞IC50值達(dá)到納摩爾或亞-納摩爾級(jí)的試劑，沒能成功地開發(fā)成為批準(zhǔn)藥物。藥物前體已經(jīng)被研究，作為減低不想要的毒性或藥物的其他一些負(fù)作用而同時(shí)不喪失療效的手段。藥物前體是這樣的藥物，其經(jīng)化學(xué)修飾使它失去活性，但是給藥之后，在體內(nèi)被代謝或被轉(zhuǎn)化為活性形式的藥物。例如，在改善藥物靶向作用(targeting)所做的努力中，開發(fā)出了藥物前體，該藥物前體在低氧條件下被激活。低氧產(chǎn)生生物還原環(huán)境，并且某些抗-癌癥劑已被轉(zhuǎn)化為藥物前體，該藥物前體在此種低氧環(huán)境下被激活。參見Nayloretal.，May2001，Mini.Rev.Med.1(1)17-29和Denny，2001，Eur.J.MedChem.36577-595的評(píng)述。“低氧(Hypoxia)”是指低氧水平的條件；大部分直徑大于大約1mm的實(shí)體腫瘤含有低氧區(qū)(參見參考文獻(xiàn)Coleman，1988，J.Nat.Canc.Inst.80310；和Vaupeletal.，CancerRes.496449)。隨著腫瘤生長(zhǎng)，它需要血液供應(yīng)，并且因此需要生長(zhǎng)出新的血管系統(tǒng)。支持腫瘤生長(zhǎng)的新的血管系統(tǒng)常常是高度無序的，這使得很大部分的腫瘤是血管化不足(under-vascularized)，并且經(jīng)歷間歇的血管阻塞。腫瘤的血管結(jié)構(gòu)可以通過至少兩種不同的途徑來顯著地賦予癌癥在藥物治療中存活下來的能力。首先，如果藥物必需通過血流到達(dá)癌，那么就沒有足量的藥物到達(dá)腫瘤的血管化不足的、低氧區(qū)域。第二，如果藥物需要一定程度的氧才有效，那么藥物在腫瘤低氧區(qū)的效果將會(huì)是較差的。然而，反過來說，低氧環(huán)境有助于還原活動(dòng)，還原活動(dòng)可以被用來產(chǎn)生許多化學(xué)基團(tuán)的還原衍生物(參見參考文獻(xiàn)Workmanetal.，1993，CancerandMetast.Rev.1273-82)，并且生物還原性藥物前體化合物已經(jīng)被開發(fā)出來利用此種低氧環(huán)境。這些藥物前體包括抗生素絲裂霉素C(MMC)和泊非霉素(POR)，N-氧化物，諸如替拉扎明(Tirapazamine)(TRZ；參見參考文獻(xiàn)Zeemanetal.，1986，Inst.J.Radiot.Oncol.Biol.Phys.121239)，奎寧，諸如吲哚醌E09(indoloquinoneE09)(參見參考文獻(xiàn)Baileyetal.，1992，Int.J.Radiot.Oncol.Biol.Phys.22649)，cyclopropamitosenes(EP-A-0868137)，和米托蒽醌(AQ4N)的叔胺-N-氧化物類似物，其被細(xì)胞色素P4503A4激活(參見參考文獻(xiàn)Patterson，1993，CancerMetast.Rev.12119；和Patterson，1994，Biochem.Pharm.Oncol.Res.6533)。其他生物還原活性藥物前體化合物包括硝基咪唑衍生物，已經(jīng)報(bào)道其作為放射-增敏劑(radio-sensitizingagents)(參見專利公開EP312858和WO91/11440)和化學(xué)治療劑的增強(qiáng)劑(參見美國專利4,921,963)用于癌癥放射治療。硝基咪唑也已經(jīng)被連接到抗癌制劑PARP5-溴異喹啉(bromoisoquinolinone)(參見參考文獻(xiàn)Parveenetal.，Jul.1999，Bioorg.Med.Chem.Lett.，92031-36)。然而，硝基咪唑部分本身對(duì)正常細(xì)胞微微具有細(xì)胞毒性，這是因?yàn)樗?jīng)歷氧化還原循環(huán)，并在氧化的條件下產(chǎn)生過氧化物。含有連接有各種抗腫瘤藥的硝基咪唑的生物還原活性藥物前體化合物已描述于A2-NITROIMIDAZOLECARBAMATEPRODRUGOF5-AMINO-1-(CHLOROMETHYL)-3-[5，6，7-TRIMETHOXYINDOL-2-YL)CARBONYL]-1，2-DIHYDRO-3-BENZ[E]INDOLE(AMINO-SECO-CBI-TMI)FORUSEWITHADEPTANDGDEPT，M.P.Hayetal.，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters9(1999)2237-2242和PCT公開WO00/64864中。在這些文獻(xiàn)里描述的所有藥物前體中，硝基咪唑直接連接到氨基甲酸酯連接物上，并且，抗-腫瘤藥在氮上通過氨基甲酸酯被保護(hù)起來，或在碳上通過酯連接物被保護(hù)起來。因此，依然需要提供藥物來治療癌癥。如果此種藥物能比現(xiàn)有的藥物更有效地靶向癌細(xì)胞，并且具有較少、較輕的副作用，它們將是特別有益處的。本化合物和方法幫助滿足該需求。概述本專利描述了治療癌癥的化合物、組合物和方法。本發(fā)明提供了式為Hyp-L-N或Hyp-N的被護(hù)抗-腫瘤藥(protectedanti-neoplasticagent)，其中Hyp是低氧激活劑(hypoxicactivator)；N是抗-腫瘤藥；和L是由式所示的連接基團(tuán)，其中X選自或其中，R6是未取代的烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)(heteroatomcontaininggroups)取代的烷基；R7是氫、未取代的烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的烷基；和Y是間隔基團(tuán)(spacergroup)，選自取代或未取代的-(CH2)n-鏈，n＝1-4；取代或未取代的-(CH2)n-鏈，n＝1-4，其中，一個(gè)碳主鏈原子被含雜原子基團(tuán)取代；和包括芳基的延遲釋放基團(tuán)(delayedreleasegroup)。低氧激活劑可以是缺電子硝基苯部分(electrondeficientnitrobenzenemoieties)、缺電子硝基苯甲酸酰胺部分(electrondeficientnitrobenzoicacidamidemoietie)、硝基疊氮部分(nitroazolemoieties)、硝基咪唑部分(nitroimidazolemoieties)、硝基噻吩部分(nitrothiophenemoieties)、硝基噻唑部分(nitrothiazolemoieties)、硝基噁唑部分(nitrooxazolemoieties)、硝基呋喃部分(nitrofuranmoieties)和硝基吡咯部分(nitropyrrolemoieties)。在一種方案中，低氧激活劑是取代或未取代的硝基咪唑部分。在一種方案中，低氧激活劑是下式部分其中R2是氫；R3是氫或C1-C6烷基；R1是吸電子基團(tuán)(electronwithdrawinggroup)、未取代的C1-C6烷基、用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷氧基；R4是吸電子基團(tuán)、-H、未取代的C1-C6烷基、用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷氧基。具體的吸電子基團(tuán)和對(duì)烷基和烷氧基的取代作用詳細(xì)地描述于詳細(xì)描述部分中。在另一種方案中，低氧激活劑是下式部分其中R2是氫；R3是氫或C1-C6烷基；R1是未取代的C1-C6烷基、用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷氧基；和R4是-H、未取代的C1-C6烷基、用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷氧基。對(duì)烷基和烷氧基的具體取代作用詳細(xì)地描述于詳細(xì)描述部分中。在另一種方案中，低氧激活劑是下式硝基苯其中R2是氫；R3是-H、C1-C6烷基；和R50、R51、R52和R53獨(dú)立地選自吸電子基團(tuán)、H、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中烷基和烷氧基任選地獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。具體的吸電子基團(tuán)和對(duì)烷基和烷氧基的取代作用詳細(xì)地描述于詳細(xì)描述部分中。在另一種方案中，通過抗-腫瘤藥中的羥基氧或胺氮，抗-腫瘤藥被結(jié)合到低氧激活劑(Hyp)或連接基團(tuán)(L)上。當(dāng)抗-腫瘤藥通過-O-基團(tuán)結(jié)合到低氧激活劑(Hyp)或連接基團(tuán)(L)時(shí)，-O-基團(tuán)可以被結(jié)合到抗-腫瘤藥的芳基基團(tuán)上，并且那個(gè)芳基基團(tuán)可以是取代或未取代的苯基?？梢允褂玫目?腫瘤藥的例子包括但不限于阿霉素、柔紅霉素、多卡霉素(duocarmycin)、依托泊甙、雙依托泊甙(duetoposide)、康布瑞塔卡汀A-4(CombretastatinA-4)、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、喜樹堿、拓樸替康(topotecan)、5-氟尿嘧啶、AQ4N、羥基脲、美登素、埃尼蒂恩(enediyenes)、替斯利得、埃坡霉素(epothilones)、紫杉烷(taxane)、卡奇霉素(calicheamicins)、特諾利得(tedanolides)、爭(zhēng)光霉素、卡奇霉素、秋水仙素、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、替斯利得、表阿霉素、表阿霉素衍生物、氟阿糖腺苷(fludarabine)、羥基脲噴司他丁(hydroxyureapentostatin)、6-巰基嘌呤、氨甲蝶呤、絲裂霉素、米托蒽醌、卡鉑、順鉑、腎上腺皮質(zhì)激素、甲基苯肼、紫杉烷(taxanes)、多烯紫杉醇(docetaxel)、紫杉酚(paclitaxel)、特諾利得、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、長(zhǎng)春花生物堿、環(huán)磷酰胺、鉑配位絡(luò)合物(platinumcoordinationcomplexes)、蒽二酮(anthracenediones)、取代尿素和甲基肼衍生物。經(jīng)低氧激活劑還原作用而釋放的化合物的IC50小于約100nM。在一種方案中，X是醚基團(tuán)和Y是-(CRcRd)-，其中，Rc和Rd獨(dú)立地是氫、未取代的烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的烷基。在一種方案中，Rc和Rd是氫。在一種方案中，Rc和Rd是氫，且Y通過抗-腫瘤藥中的羥基基團(tuán)的氧被附著到抗-腫瘤藥上。在一種方案中，X是乙縮醛基團(tuán)和Y是未取代的-(CH2)n-鏈，n＝3或4；或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的-(CH2)n-鏈，n＝3或4。在一種方案中，X和Y如先前的句子中所描述的，并且Y通過抗-腫瘤藥中的胺基團(tuán)中的氮被附著到抗-腫瘤藥上。在Y是延遲釋放基團(tuán)的例子中，Y具有式其中，R10是鍵；R11是未取代的或取代的芳基或雜芳基基團(tuán)；和R12具有式-(CR40R41)-R42-或-(CR40R41)-CR43＝CR44-R42-，其中，R42是鍵或-OC(＝O)-，和R40、R41、R42和R43獨(dú)立地選自-H、未取代的C1-C10烷基和用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基。在一種方案中，R11是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基或取代的雜芳基，其中，取代的芳基或取代的雜芳基獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)選自吸電子基團(tuán)、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基和取代的C1-C6烷氧基的基團(tuán)取代；其中，取代的烷基或烷氧基獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基(allkylpiperazinyl)、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(N-connectedamide)(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(N-connectedsulfonamide)(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(sulphoxy)(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)、亞磺基(sulphixy)(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺?；?S(＝O)R20)、膦基(phosphonooxy)(OP(＝O)(OH2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)；和其中，吸電子基團(tuán)選自鹵素、氰基(-CN)、鹵烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、鏈烯基、炔基、季氨基(quaternaryamino)(-N+R20R21R22)、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、羧酸(-COOH)、酯(-COOOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)。在一種方案中，R11是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基或取代的雜芳基，其中，取代的芳基或取代的雜芳基用一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH3、-NO2、-NH2、-NHR20、-NR20R21、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR20或-S(＝O)2NR20R21)、碳酰胺(-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR20或-C(＝O)NR20R21)；其中，R20和R21獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)。在一種方案中，R11是取代的或未取代的吡啶基、噠嗪基和嘧啶酮。在一種方案中，R11是取代的或未取代的苯基。在一種方案中，Y具有式或其中，R13-R20中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氫、吸電子基團(tuán)、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基和取代的C1-C6烷氧基；其中，取代的烷基或烷氧基獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。具體的吸電子基團(tuán)和對(duì)烷基和烷氧基的取代作用詳細(xì)地描述于詳細(xì)描述部分。在一種方案中，連接基團(tuán)L具有式或通過給予患者治療上有效劑量的被護(hù)抗-腫瘤藥，被護(hù)抗-腫瘤藥可以用于治療癌癥。在這些方法中，被護(hù)抗-腫瘤藥可以單獨(dú)給藥，或與有效劑量的一種或多種化學(xué)治療劑、有效量的放射治療、手術(shù)程序或前述的任何組合聯(lián)合給藥。可以使用的化學(xué)治療劑詳細(xì)地描述于詳細(xì)描述部分?？梢员恢委煹陌┌Y詳細(xì)地描述于詳細(xì)描述部分，并包括肺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。詳細(xì)描述在該詳細(xì)描述部分首先給出了定義，這些定義有利于理解本專利中描述的化合物、組合物和方法。然后概括描述了可以用于治療癌癥的藥物前體，然后描述了這些化合物中的各種組分，包括(1)低氧激活劑基團(tuán)、(2)抗-腫瘤藥和(3)連接基團(tuán)。然后描述了使用化合物進(jìn)行治療的方法，包括對(duì)可以被治療的癌癥的描述，隨后是制劑、傳遞方式、劑量等的描述，其用于本專利描述的化合物和方法。然后描述了制備化合物的方法，隨后描述了聯(lián)合治療(combinationtherapies)，其中該專利中描述的化合物與其他治療聯(lián)合使用，最后，給出了本專利描述的化合物、組合物和方法的例子。定義為了幫助理解本專利描述的化合物、組合物和方法，提供了下述定義，并且除非另外定義，本文中所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本文中使用的化合物和方法所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所給予它們的意義。如本文中所使用的，″一(a)″或″一(an)″指″至少一個(gè)″或″一個(gè)或多個(gè)″。如本文中所使用的，除非上下文另外明確說明，″烷基(alkyl)″包括含有碳和氫的任何脂肪族基團(tuán)，包括含有烷基基團(tuán)的直鏈、支鏈、環(huán)狀和含碳環(huán)的烷基基團(tuán)。如本文中所使用的，″抗-腫瘤藥(anti-neoplasticagent)″、″抗-腫瘤劑(anti-tumoragent)″或″抗-癌劑(anti-canceragent)″通常是指用于治療癌癥的任何試劑。此類試劑可以單獨(dú)使用，或與其他化合物聯(lián)合使用，并且可以減輕、減少、改善、預(yù)防瘤、腫瘤或癌癥，或?qū)⑴c瘤、腫瘤或癌癥相關(guān)的臨床癥狀或診斷標(biāo)記置于或維持在緩解(remission)狀態(tài)?？?腫瘤藥包括但不限于抗血管生成劑、烷化劑、抗代謝藥、微管蛋白聚合干擾劑(microtubulinpolymerizationperturbers)(例如紫杉醇)、某些天然產(chǎn)物、鉑配位絡(luò)合物、蒽二酮、取代的尿素、甲基肼衍生物、腎上腺皮質(zhì)激素抑制劑、某些激素和拮抗劑、抗-癌多糖和某些藥草或其他植物提取物。如本文中所使用的，″抗-腫瘤治療(anti-neoplastictreatment)″、″癌癥治療(cancertherapy)″、″癌癥治療(cancertreatment)″或″癌癥的治療(treatmentofcancer)″指通過減少身體內(nèi)癌細(xì)胞的數(shù)量或生長(zhǎng)，特別是(但不限于)通過殺死或停止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂，來改善瘤、腫瘤或癌癥癥狀或延遲瘤、腫瘤或癌癥的進(jìn)展的任何方法。如本文中所使用的，″生物還原化合物(bioreductivecompound)″指在氧化-還原反應(yīng)中接受電子的化合物。如本文中所使用的，″癌癥(cancer)”是指由異常細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)和擴(kuò)散所引起的100多種疾病中的其中一種，其形式表現(xiàn)為實(shí)體腫瘤、淋巴瘤和非實(shí)體癌癥，諸如白血病。如本文中所使用的，″惡性的(malignant)″指能夠轉(zhuǎn)移，生長(zhǎng)和位置失去控制的細(xì)胞。如本文中所使用的，″瘤(neoplasm)″(瘤形成(neoplasia))或″腫瘤(tumor)″指異常的新細(xì)胞或組織生長(zhǎng)，其可以是良性或惡性的。如本文中所使用的，″藥物前體(prodrug)″是這樣的化合物，其在給藥之后，被代謝或被轉(zhuǎn)化為在至少一種特性上具有活性或更大活性的形式。為了產(chǎn)生藥物前體，藥學(xué)上具有活性的化合物可以進(jìn)行化學(xué)修飾，以減少其活性或使它失活，但是化學(xué)修飾是這樣的，當(dāng)經(jīng)代謝或其他生物學(xué)過程作用之后，產(chǎn)生化合物的活性形式。相對(duì)于藥物，藥物前體可以具有例如改變了的代謝穩(wěn)定性或傳輸特征、較少的副作用或較低的毒性、或改善了的味道(參見參考文獻(xiàn)Nogrady，1985，MedicinalChemistryABiochemicalApproach，OxfordUniversityPress，NewYork，第388-392頁)。藥物前體也可以使用非藥物化合物制備而得。被護(hù)抗-腫瘤藥本專利中描述的可以用于治療癌癥的特定的藥物前體被稱為″被護(hù)抗-腫瘤藥″。在一種方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥具有式Hyp-L-N或Hyp-N，其中，Hyp是低氧激活劑；L是連接基團(tuán)；N是抗-腫瘤藥。可以用于這些被護(hù)抗-腫瘤藥的各種低氧激活劑、連接基團(tuán)和抗-腫瘤藥描述于下面的低氧激活劑、連接基團(tuán)和抗-腫瘤藥部分。在一種方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥是這樣的抗-腫瘤藥，其中，存在于抗-腫瘤藥中的一個(gè)或多個(gè)羥基/或胺基團(tuán)受到低氧激活劑基團(tuán)，Hyp的保護(hù)，Hyp或者直接結(jié)合到胺或羥基基團(tuán)或者通過連接基團(tuán)L結(jié)合到胺或羥基基團(tuán)?？梢允褂玫目?腫瘤藥、低氧激活劑和連接基團(tuán)描述于下面的抗-腫瘤藥、低氧激活劑和連接基團(tuán)部分中。當(dāng)抗-腫瘤藥中的胺或羥基基團(tuán)受到保護(hù)時(shí)，羥基基團(tuán)中的氫或附著到胺基團(tuán)的氮上一個(gè)或多個(gè)部分通過結(jié)合保護(hù)基團(tuán)而被替換，即通過結(jié)合Hyp-基團(tuán)或Hyp-L-基團(tuán)而被替換。在一種方案中，胺是伯胺，和其中一個(gè)氫被保護(hù)基團(tuán)替換。下面的示意圖顯示了將低氧激活劑通過連接基團(tuán)L附著到羥基的氧和胺的氮上?？?腫瘤藥被護(hù)抗-腫瘤藥一般來說，抗-腫瘤藥中任何數(shù)量的胺和任何數(shù)量的羥基基團(tuán)都可以被保護(hù)起來。在一種方案中，抗-腫瘤藥中的一個(gè)胺基團(tuán)受到保護(hù)。在另一方案中，抗-腫瘤藥中的一個(gè)羥基受到保護(hù)。如果在抗-腫瘤藥中的一個(gè)以上的羥基和/或胺基團(tuán)受到保護(hù)，那么保護(hù)基團(tuán)可以是相同的或可以是不同的。在一種方案中，抗-腫瘤藥中的被護(hù)基團(tuán)是羥基，該羥基被附著到抗-腫瘤藥的芳環(huán)或雜芳環(huán)上。芳環(huán)或雜芳環(huán)可以是取代的或未取代的，并可以與一個(gè)或多個(gè)額外的環(huán)稠合，這些額外的環(huán)可以是芳香族的或非芳香族的，并可以含有任何數(shù)量的雜環(huán)原子。在一種方案中，被護(hù)羥基被附著到抗-腫瘤藥的苯環(huán)上，苯環(huán)可以是取代的或未取代的，并可以與一個(gè)或多個(gè)額外的環(huán)稠合，這些額外的環(huán)可以是芳香族的或非芳香族的的，并可以含有任何數(shù)量的雜環(huán)原子。在本部分描述的所有方案中，被護(hù)胺或被護(hù)羥基可以直接結(jié)合到任何低氧激活劑，或通過本專利中描述的任何連接基團(tuán)結(jié)合到任何低氧激活劑上?？?腫瘤藥中可以被保護(hù)的基團(tuán)的特性如上所述，抗-腫瘤藥中的羥基和胺基團(tuán)可以以直接或通過連接物的方式，附著到低氧激活劑上而得以被保護(hù)?？梢员槐Ｗo(hù)的其他基團(tuán)包括基于硫的基團(tuán)(sulfurbasedgroups)、醛基基團(tuán)和酮基基團(tuán)。被護(hù)抗-腫瘤藥可以釋放抗-腫瘤藥或修飾的抗-腫瘤藥，包括″超級(jí)毒素(SuperToxins)″依據(jù)抗-腫瘤藥是否直接結(jié)合到低氧激活劑，如果抗-腫瘤藥通過連接基團(tuán)結(jié)合到低氧激活劑的話則依據(jù)連接基團(tuán)的性質(zhì)，經(jīng)低氧激活劑還原釋放的分子或者是抗-腫瘤藥或者是修飾的抗-腫瘤藥，其包括一些或所有附著到抗-腫瘤藥的連接基團(tuán)。如本專利中所使用的，″修飾的抗-腫瘤藥″指這樣的物質(zhì)，其從被護(hù)抗-腫瘤藥釋放出來，并不同于抗-腫瘤藥本身。例如，具有式Hyp-L-N的被護(hù)抗-腫瘤藥被低氧激活劑還原之后，可以產(chǎn)生式L-N的修飾的抗-腫瘤藥。當(dāng)?shù)脱跫せ顒┻€原釋放修飾的抗-腫瘤藥時(shí)，附著到抗-腫瘤藥的連接基團(tuán)可以經(jīng)歷重排或降解，產(chǎn)生或者未修飾的抗-腫瘤藥或一些其他修飾的抗-腫瘤藥。這方面的被保護(hù)抗-腫瘤藥的常見例子描述于連接基團(tuán)部分。因低氧激活劑還原作用而釋放的分子可以不同于正被保護(hù)的抗-腫瘤藥的現(xiàn)象將被本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到。這列舉在下面的實(shí)施例中，其中一個(gè)實(shí)施例顯示，被護(hù)抗-腫瘤藥可以通過將阿霉素連接到低氧激活劑形成被護(hù)抗-腫瘤藥而合成，該被護(hù)抗-腫瘤藥釋放毒性遠(yuǎn)大于阿霉素的含亞胺正離子(iminium)的阿霉素衍生物。描述在本專利中的被護(hù)抗-腫瘤藥通常顯示出比先前的化合物更大的效率和/或更小的副作用。例如，本專利中描述的某些被護(hù)抗-腫瘤藥被連接于非常有效力的細(xì)胞毒性劑，″超級(jí)毒素(supertoxins)″上，或被低氧條件激活，釋放出非常有效力的細(xì)胞毒性劑，″超級(jí)毒素(supertoxins)″，其在NCI腫瘤細(xì)胞系組中，對(duì)大部分的癌細(xì)胞系具有小于100nM的IC50值。考慮被護(hù)抗-腫瘤藥可能的毒性，即使被護(hù)抗-腫瘤藥依然產(chǎn)生可能引起不想要的副作用的超氧化物，相比起現(xiàn)有的化合物，那些副作用被大大減少，原因是在摩爾級(jí)水平上，由于被護(hù)抗-腫瘤藥釋放的抗-癌劑具有高毒性的性質(zhì)的緣故，必需給予更少的被護(hù)抗-腫瘤藥。通常地，(也許描述在A2-NITROIMIDAZOLECARBAMATEPRODRUGOF5-AMINO-1-(CHLOROMETHYL)-3-[5，6，7-TRIMETHOXYINDOL-2-YL)CARBONYL]-1，2-DIHYDRO-3-BENZ[E]INDOLE(AMINO-SECO-CBI-TMI)FORUSEWITHADEPTANDGDEPT，M.P.Hayetal.，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters9(1999)2237-2242，和PCT公開WO00/64864中的化合物例外)，描述在本專利中的、釋放″超級(jí)毒素″的被保護(hù)抗-腫瘤藥可以以比迄今為止已知的硝基咪唑藥物前體低得多的劑量使用。這些較低的劑量在氧含量正常的組織中產(chǎn)生較少的超氧化物(參見下面的論述)。被保護(hù)抗-腫瘤藥可以被用來釋放許多本專利抗-腫瘤藥部分中描述的抗-腫瘤藥。被護(hù)抗-腫瘤藥可以具有減少的毒性相對(duì)于它們體內(nèi)轉(zhuǎn)化成的藥物，被護(hù)抗-腫瘤藥也許具有小得多(至少小10倍和直到小至一百萬倍)的毒性。減少的毒性因在連接物L(fēng)的附著位置進(jìn)行修飾而引起(如在被護(hù)抗-腫瘤藥受到激活釋放出用于藥物合成的同樣的細(xì)胞毒性劑的例子中)或因去除所述低氧激活劑(Hyp)產(chǎn)生細(xì)胞毒性所需要的部分而引起。在任一情況中，被護(hù)抗-腫瘤藥依靠低氧激活劑部分的激活作用，在低氧組織中被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的毒性藥物，從而導(dǎo)致低氧激活劑部分被清除掉，并伴隨釋放或產(chǎn)生抗-腫瘤藥或修飾形式的抗-腫瘤藥。不考慮抗-腫瘤藥N是否選擇用于摻合入被護(hù)抗-腫瘤藥或由被護(hù)抗-腫瘤藥釋放，在一種方案中，以掩蔽或減少抗-腫瘤藥細(xì)胞毒素活性的方式，將連接物和低氧激活劑部分附著到抗-腫瘤藥N。掩蔽效果會(huì)變化，并可以取決于待被釋放的抗-腫瘤藥的細(xì)胞毒素活性。典型地，被護(hù)抗-腫瘤藥相比起抗-腫瘤藥顯示出減少至少約10倍的細(xì)胞毒性活性，并可以顯示減少約一百萬倍左右的細(xì)胞毒性活性。在一種方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥的細(xì)胞毒素活性比抗-腫瘤藥的細(xì)胞毒素活性小約100倍至約10,000倍。如一個(gè)實(shí)施例，對(duì)于IC50為1nM的抗-腫瘤藥，被護(hù)抗-腫瘤藥的相應(yīng)IC50可能是1μM或更大。在一種方案中，描述在本專利中的被護(hù)抗-腫瘤藥包括如抗-腫瘤藥N，可以以產(chǎn)生被護(hù)抗-腫瘤藥方式連接到低氧激活劑的任何試劑，所產(chǎn)生的被護(hù)抗-腫瘤藥作為細(xì)胞毒性劑，比起抗-腫瘤藥或修飾的抗-腫瘤藥活性小至少約10倍至約1,000,000倍，典型地約100至約10,000倍，所述抗-腫瘤藥或修飾的抗-腫瘤藥在低氧條件由被護(hù)抗-腫瘤藥釋放出來。被護(hù)抗-腫瘤藥可能的作用機(jī)制硝基咪唑先前已經(jīng)被用于形成某些推斷的抗-癌劑的藥物前體，包括PARP抑制劑(參見參考文獻(xiàn)Parveenetal.，1999，BioorganicandMedicinalLetters92031-2036)，氮芥，其被硝基咪唑激活但不釋放(參見參考文獻(xiàn)Leeetal.，1998，BioorganicandMedicinalLetters81741-1744)和描述在A2-NITROIMIDAZOLECARBAMATEPRODRUGOF5-AMINO-1-(CHLOROMETHYL)-3-[5，6，7-TRIMETHOXYINDOL-2-YL)CARBONYL]-1，2-DIHYDRO-3-BENZ[E]INDOLE(AMINO-SECO-CBI-TMI)FORUSEWITHADEPTANDGDEPT，M.P.Hayetal.，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters9(1999)2237-2242和PCT公開WO00/64864中的試劑。PARP抑制劑顯示由化學(xué)的方式釋放，但是沒有提供細(xì)胞培養(yǎng)數(shù)據(jù)。氮芥在細(xì)胞培養(yǎng)數(shù)據(jù)中顯示具有活性，并在常氧和低氧毒性之間具有選擇性，盡管沒有進(jìn)行準(zhǔn)確的測(cè)量，但可以說在DNA修復(fù)機(jī)制正常的細(xì)胞中大7倍。本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥在各種方面都不同于此類已知的藥物前體，包括但不限于釋放的抗-腫瘤藥的性質(zhì)、低氧激活劑與抗-腫瘤藥的連接性質(zhì)、更好的副作用特性、存在一個(gè)以上的低氧激活劑部分、或這些性質(zhì)的某些組合。不受理論限制地，在總體上理解了低氧-激活的藥物前體的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和特別地理解了本專利描述的被護(hù)抗-腫瘤藥基礎(chǔ)上，被護(hù)抗-腫瘤藥的這些優(yōu)點(diǎn)可以被更好地被理解。在一種方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥包括作為低氧激活劑的硝基咪唑。在沒有氧的情況下，硝基咪唑被細(xì)胞色素P450還原酶轉(zhuǎn)化為含自由基的部分。如果硝基咪唑被適當(dāng)?shù)毓矁r(jià)結(jié)合到另一部分上，對(duì)自由基形式的硝基咪唑進(jìn)一步還原可以導(dǎo)致釋放那一部分。然而，在氧存在下，自由基與氧反應(yīng)形成超氧化物和親代硝基咪唑。超氧化物是細(xì)胞毒素，因此，人們認(rèn)為在常氧組織中產(chǎn)生超氧化物導(dǎo)致產(chǎn)生不利的副作用。某些含硝基咪唑的藥物前體也可以被激活，而不論DT黃遞酶產(chǎn)生的氧張力，其可以在常氧的細(xì)胞中產(chǎn)生激活作用，因此產(chǎn)生有害的副作用。然而，假如對(duì)于特定的被護(hù)抗-腫瘤藥，該常氧激活途徑產(chǎn)生明顯的副作用，那么，技術(shù)人員可以選擇另一被護(hù)抗-腫瘤藥，其含有一個(gè)以上的低氧-激活的部分，以減少或消除此種副作用。不受理論限制地，在激活劑是硝基咪唑的受保護(hù)抗-腫瘤藥的情況下，低氧激活劑在低氧條件下，通過正被還原成羥基胺或胺的硝基基團(tuán)而被激活，并伴隨釋放出低氧激活劑附著到的那部分分子。激活過程顯示在下面的示意圖中。盡管顯示的示意圖列舉了低氧激活劑和受保護(hù)抗-腫瘤藥剩余部分之間的醚連接，類似的機(jī)制將應(yīng)用于附著低氧激活劑的乙縮醛基團(tuán)。例如，對(duì)于含有硝基咪唑作為低氧激活劑的被護(hù)抗-腫瘤藥，當(dāng)?shù)脱跫せ顒└街揭铱s醛基團(tuán)時(shí)，低氧激活劑的還原作用至少最初將釋放醛，當(dāng)?shù)脱跫せ顒└街矫鸦鶊F(tuán)時(shí)，至少最初將釋放醇。不受理論限制地，下述示意圖提供了由一種形式的低氧激活劑釋放的機(jī)制。低氧激活劑總體上說，低氧激活劑可以是一旦低氧激活劑發(fā)生低氧還原作用之時(shí)，能夠釋放出抗-腫瘤藥或修飾形式的抗-腫瘤藥的任何基團(tuán)。在一種方案中，低氧激活劑是這樣的基團(tuán)，其能在低氧條件下一旦低氧激活劑還原便釋放出抗-腫瘤藥或修飾形式的抗-腫瘤藥，但是在常氧條件下，基本上不釋放出任何抗-腫瘤藥或修飾形式的抗-腫瘤藥。低氧激活劑的例子包括但是不限于基于下述的部分缺電子硝基苯、缺電子硝基苯甲酸酰胺、硝基疊氮、硝基咪唑、硝基噻吩、硝基噻唑、硝基噁唑、硝基呋喃和硝基吡咯，其中這些類部分中的每一個(gè)可以是取代的或未取代的。在一種方案中，低氧激活劑是取代的硝基咪唑。在一種方案中，低氧激活劑是取代的硝基苯。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何去取代這些和其他可能的基團(tuán)，以為能夠在本專利描述的低氧條件下進(jìn)行還原作用的基團(tuán)提供氧化還原電勢(shì)。例如，并如在下面將更詳細(xì)描述的，一種方案的低氧激活劑是可以用各種基團(tuán)取代的硝基咪唑。在進(jìn)一步的例子中，噻吩、呋喃、噻唑和部分可以用一個(gè)或多個(gè)供電子基團(tuán)，包括但不限于甲基或甲氧基或胺基團(tuán)取代，以獲得理想范圍的氧化還原電勢(shì)。在另一例子中，硝基吡咯部分可能需要用吸電子基團(tuán)包括但不限于氰基、甲酰胺、-CF3和磺酰胺基團(tuán)取代，以獲得理想范圍的氧化還原電勢(shì)。一般來說，本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何通過取代吸電子基團(tuán)、供電子基團(tuán)或這些基團(tuán)的組合，來改變低氧激活劑的氧化還原電勢(shì)。作為非限制性例子，可以使用強(qiáng)吸電子基團(tuán)，諸如氰基、砜、磺酰胺、甲酰胺或-CF3，通過使用溫和吸電子基團(tuán)諸如-CH2、-F、-C、-Br，或通過在低氧激活劑和強(qiáng)吸電子基團(tuán)之間加入亞甲基間隔，可以對(duì)氧化還原電勢(shì)進(jìn)行微調(diào)。在低氧激活劑是硝基咪唑的例子中，在一種方案中，低氧激活劑具有下式其中，波浪型鍵表示低氧激活劑附著到連接基團(tuán)或抗-腫瘤藥的位置。在另一方案中，低氧激活劑具有下式其中，波浪型鍵表示低氧激活劑附著到連接基團(tuán)或抗-腫瘤藥的位置。在上面低氧激活劑(I&II)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C6烷基；R1選自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中，烷基或烷氧基任選地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代；和R4選自-H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中，烷基或烷氧基任選地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代。在上面低氧激活劑(I&II)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C6烷基；R1是C1-C6烷基，其中，烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代；和R4選自-H或C1-C6烷基，其中，烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代。在上面低氧激活劑(I&II)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C6烷基；和R1和R4各自獨(dú)立地是-H或C1-C6烷基；其中，烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代，這些含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；前提條件是R1不是氫。在一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C6烷基；和R1和R4各自獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，烷基或烷氧基任選地由選自下述基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COR20)、酰胺(-CONH2、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺?；?S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)、和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)；條件是R1不是氫。在上面低氧激活劑(I&II)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C3烷基；和R1和R4各自獨(dú)立地是-H或選自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和異丙基的烷基，其中，烷基任意地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代；條件是R1不是氫。在上面低氧激活劑(I&II)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C3烷基；和R1和R4各自獨(dú)立地是-H或選自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和異丙基的烷基，其中，烷基任意地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代，這些含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；條件是R1不是氫。在上面低氧激活劑(I&II)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C3烷基；和R1和R4各自獨(dú)立地是-H或選自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和異丙基的烷基，其中，烷基任意地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代，所述含雜原子基團(tuán)選自醚(-OR20)氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺?；?S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR2或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)；條件是R1不是氫。在上面低氧激活劑(I&II)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C3烷基；和R1和R4各自獨(dú)立地是選自甲基、乙基、n-丙基或n-丁基的烷基，每一個(gè)烷基任意地被含雜原子基團(tuán)取代，特別是胺基團(tuán)、羧酸基團(tuán)或酰胺基團(tuán)。在上述低氧激活劑(I&II)的一種方案中，R2是氫，和R1和R3是上述任何方案，和R4是C1-C3烷基，其任意地被含雜原子基團(tuán)取代，特別是胺基團(tuán)、羧酸基團(tuán)或酰胺基團(tuán)。在上述低氧激活劑(I&II)的一種方案中，R2是氫，R1、R3和R4各自獨(dú)立地是乙基、n-丙基或n-丁基，每一個(gè)任意被含雜原子基團(tuán)取代，特別是胺基團(tuán)、羧酸基團(tuán)或酰胺基團(tuán)。在上述低氧激活劑(I&II)的一種方案中，R2是氫；R3是氫或C1-C3烷基；R1是甲基、醋酸甲酯或乙基、n-丙基或n-丁基，每一個(gè)任意地被胺基團(tuán)、羧酸基團(tuán)或酰胺基團(tuán)取代，和R4是氫或C1-C3烷基。在上述低氧激活劑(I&II)的一種方案中，R2是氫；R3是氫或C1-C3烷基；R1是甲基、醋酸甲酯或乙基、n-丙基或n-丁基，每一個(gè)任意地被胺基團(tuán)、羧酸基團(tuán)或酰胺基團(tuán)取代，和R4是氫。在上述低氧激活劑(I&II)的一種方案中，R2是氫，R1是具有空間位阻的烷基基團(tuán)，R3和R4各自獨(dú)立地是-H或C1-C6烷基，其任意地被一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代。在一種方案中，R2是氫，R1是甲基，R3和R4各自獨(dú)立地是-H或C1-C6烷基，其任意地被一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代。在一種方案中，R2是氫，R1是醋酸甲酯，以及R3和R4各自獨(dú)立地是-H或C1-C6烷基，其任意地被一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代。在上述低氧激活劑(I&II)的一種方案中，R1、R3和R4是上述任何方案，且R2選自-H或C1-6烷基，其任意地被一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代。在一種方案中，R1、R3和R4是上述任何方案，且R2是-H、甲基、n-戊基、t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基或異丙基，所有這些基團(tuán)都任意地被一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代，雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。在一種方案中，R1、R3和R4是上述任何方案，和R2是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，烷基或烷氧基任意地用一個(gè)或多個(gè)選自選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺?；?S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)。在上面所有方案的硝基咪唑低氧激活劑中，對(duì)于R1和R4，在一種方案中，烷基基團(tuán)上的雜原子取代基可以在烷基基團(tuán)的β位置上。例如，但不限于，在β位置乙基可以被甲氧基取代，得到-(CH2)-CH2-O-CH3。在低氧激活劑是硝基咪唑的情況下，在另一方案中，低氧激活劑具有式其中，波狀鍵表明低氧激活劑附著到連接基團(tuán)或抗-腫瘤藥的位置。在另一方案中，低氧激活劑具有式其中，波狀鍵表明低氧激活劑附著到連接基團(tuán)或抗-腫瘤藥的位置。在上述低氧激活劑(III&IV)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C6烷基；R1選自吸電子基團(tuán)、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中，烷基或烷氧基任意地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代；和R4選自吸電子基團(tuán)、-H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中，烷基或烷氧基任意地被一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代。在本段描述的低氧激活劑的一種方案中，R1和R4之中至少一個(gè)是吸電子基團(tuán)。在上述低氧激活劑(III&IV)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C6烷基；R1選自吸電子基團(tuán)或C1-C6烷基，其中烷基任意地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代；R4選自吸電子基團(tuán)、-H或C1-C6烷基，其中，烷基任意地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代。在本段描述的低氧激活劑的一種方案中，R1和R4之中至少一個(gè)是吸電子基團(tuán)。在上述低氧激活劑(III&IV)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C6烷基；R1和R4各自獨(dú)立地是吸電子基團(tuán)、-H或C1-C6烷基；其中烷基任意地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代，雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；其中，吸電子基團(tuán)選自鹵素、氰基(-CN)、鹵烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、鏈烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)；條件是R1不是氫。在本段描述的低氧激活劑的一種方案中，R1和R4之中至少一個(gè)是吸電子基團(tuán)。在上述低氧激活劑(III&IV)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C6烷基；R1和R4各自獨(dú)立地是吸電子基團(tuán)、H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，烷基或烷氧基任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2R20)、磺?；?S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺?；?S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)；其中，吸電子基團(tuán)選自鹵素、氰基(-CN)、鹵烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、鏈烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2R20)、磺?；?S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)；條件是R1不是氫。在本段描述的低氧激活劑的一種方案中，R1和R4之中至少一個(gè)是吸電子基團(tuán)。在上述低氧激活劑(III&IV)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C3烷基；R1和R4各自獨(dú)立地是吸電子基團(tuán)、-H或選自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和異丙基的烷基，其中，烷基任意地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代；其中，吸電子基團(tuán)選自鹵素、氰基(-CN)、鹵烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、鏈烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)；條件是R1不是氫。在本段描述的低氧激活劑的一種方案中，R1和R4之中至少一個(gè)是吸電子基團(tuán)。在上述低氧激活劑(III&IV)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C3烷基；R1和R4各自獨(dú)立地是吸電子基團(tuán)、-H或選自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和異丙基的烷基，其中烷基任意地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代，含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；其中，吸電子基團(tuán)選自鹵素、氰基(-CN)、鹵烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、鏈烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(-O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)；條件是R1不是氫。在本段描述的低氧激活劑的一種方案中，R1和R4之中至少一個(gè)是吸電子基團(tuán)。在上述低氧激活劑(III&IV)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C3烷基；R1和R4各自獨(dú)立地是吸電子基團(tuán)、-H或選自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和異丙基的烷基，其中，烷基任意地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代，含雜原子基團(tuán)選自醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺?；?S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)；其中，吸電子基團(tuán)選自鹵素、氰基(-CN)、鹵烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、鏈烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)；條件是R1不是氫。在本段描述的低氧激活劑的一種方案中，R1和R4之中至少一個(gè)是吸電子基團(tuán)。在上述低氧激活劑(III&IV)的一種方案中，R2是氫；R3是-H或C1-C3烷基；R1和R4各自獨(dú)立地選自氰基、鹵烷基、甲酰胺、甲基、乙基、n-丙基或n-丁基，每一個(gè)任意地被含雜原子基團(tuán)，特別是被胺基團(tuán)、羧酸基團(tuán)或酰胺基團(tuán)取代。在本段描述的低氧激活劑的一種方案中，R1和R4之中至少一個(gè)是吸電子基團(tuán)。在上述低氧激活劑(III&IV)的一種方案中，R2是氫，R1和R3是任何上面描述的方案，和R4是C1-C3烷基，其任意地被含雜原子基團(tuán)，特別是胺基團(tuán)、羧酸基團(tuán)或酰胺基團(tuán)取代。在上述低氧激活劑(III&IV)的一種方案中，R2是氫，以及R1、R3和R4各自獨(dú)立地是乙基、n-丙基或n-丁基，每一個(gè)任意地被含雜原子基團(tuán)，特別是胺基團(tuán)、羧酸基團(tuán)或酰胺基團(tuán)取代。在上述低氧激活劑(III&IV)的一種方案中，R2是氫；R3是氫或C1-C3烷基；R1是甲基、醋酸甲酯或乙基、n-丙基或n-丁基，每一個(gè)任意地被胺基團(tuán)、羧酸基團(tuán)或酰胺基團(tuán)取代，和R4是氫或C1-C3烷基。在上述低氧激活劑(III&IV)的一種方案中，R2是氫；R3是氫或C1-C3烷基；R1是甲基、醋酸甲酯或乙基、n-丙基或n-丁基、每一個(gè)任意地被胺基團(tuán)、羧酸基團(tuán)或酰胺基團(tuán)取代，和R4是氫。在上述低氧激活劑(III&IV)的一種方案中，R2是氫，R1是具有空間位阻的烷基，以及R3和R4各自獨(dú)立地是-H或C1-C6烷基，任意地被一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代。在一種方案中，R2是氫，R1甲基，以及R3和R4各自獨(dú)立地是-H或C1-C6烷基，其任意地被一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代。在一種方案中，R2是氫，R1是醋酸甲酯，以及R3和R4各自獨(dú)立地是-H或C1-C6烷基，其任意地被一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代。在另一方案的硝基咪唑低氧激活劑中，低氧激活劑選自下述其中一種，或在這些方案的硝基咪唑低氧激活劑中，R1、R2、R3和R4如上面的任何方案所述。在一種方案中，對(duì)于任何低氧激活劑，R1、R3和R4是任何上述方案，R2選自-H或C1-6烷基，其任意地被一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代。在一種方案中，R1、R3和R4是任何上述方案，R2是-H、甲基、n-戊基、t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基或異丙基，所有這些基團(tuán)都任意地被一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代，含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。在一種方案中，R1、R3和R4是上述任何方案，R2是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，烷基或烷氧基任意地被一種或多種選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR20R21)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺?；?S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NHR21R22，其中，R1、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)。在低氧激活劑是硝基苯的情況下，在一種方案中，低氧激活劑具有式其中，R2和R3如上面任何方案所定義的，R50、R51、R52和R53獨(dú)立地是吸電子基團(tuán)、H、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)所取代醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺?；?S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)；其中，吸電子基團(tuán)選自鹵素、氰基(-CN)、鹵烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、鏈烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)。在一種方案中，R50、R51、R52和R53中的至少其中一個(gè)是吸電子基團(tuán)。在一種方案中，R50和R52中的至少其中一個(gè)是吸電子基團(tuán)。在一種方案中，一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)碳原子被雜原子取代。在一種方案中，如果其中一個(gè)碳環(huán)原子如果被氮取代的話，得到吡啶基基團(tuán)。在硝基苯低氧激活劑的另一種方案中，低氧激活劑具有式在該方案的硝基苯中，R2、R3、R50、R51、R52和R53如上面任何方案所描述。在一種方案中，R50、R51、R52和R53中至少其中之一是吸電子基團(tuán)。在一種方案中，R52是吸電子基團(tuán)。在一種方案中，一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)碳原子被雜原子取代。在一種方案中，如果其中一個(gè)碳環(huán)原子被氮取代，得到吡啶基基團(tuán)。連接基團(tuán)(L)如果存在于被護(hù)抗-腫瘤藥中的話，連接基團(tuán)L，將低氧激活劑連接到抗-腫瘤藥。也就是說，被護(hù)抗-腫瘤藥具有式Hyp-L-N。一般來說，連接基團(tuán)是這樣的基團(tuán)，其經(jīng)低氧激活劑還原之后，能夠從低氧激活劑切割下來，產(chǎn)生修飾的腫瘤藥劑，修飾的腫瘤藥劑或者本身是腫瘤藥劑，或者通過重排、降解或其他化學(xué)修飾產(chǎn)生腫瘤藥劑。本專利其他地方包括了從低氧激活劑切割下來的修飾的腫瘤藥劑所經(jīng)歷的此種重排和降解的具體例子。在一種方案中，連接基團(tuán)是式其中，X或者是醚或者是乙縮醛基團(tuán)，Y是間隔基團(tuán)，如下面更加詳細(xì)描述的。在式中，在X基團(tuán)上的波狀鍵顯示了X結(jié)合到低氧激活劑的位點(diǎn)，在Y基團(tuán)上的波狀鍵顯示了Y結(jié)合到抗-腫瘤藥的位點(diǎn)。X基團(tuán)在一種方案中，X是下述醚(XI)或乙縮醛(X2)基團(tuán)中的其中之一，或其中，X基團(tuán)左手邊的波浪線表示結(jié)合到低氧激活劑的位點(diǎn)，X基團(tuán)右手邊的波浪線表示結(jié)合到Y(jié)基團(tuán)的位點(diǎn)。在一種方案中，R6是未取代的烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的烷基；和R7是氫、未取代的烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的烷基。在一種方案中，R6是未取代的C1-C10烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，R7是氫、未取代的C1-C10烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，其中，對(duì)于R6和R7，含雜原子基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。在一種方案中，R6是未取代的C1-C10烷基。在一種方案中，R6是未取代的C1-C3烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C3烷基，R7是氫、未取代的C1-C3烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C3烷基，其中，對(duì)于R6和R7，含雜原子基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。在一種方案中，R6是未取代的C1-C3烷基。在一種方案中，R7是氫，R6是未取代的C1-C3烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C3烷基，含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。在一種方案中，R6是未取代的C1-C10烷基，R7是氫或未取代的C1-C10烷基。在一種方案中，R6是未取代的C1-C3烷基，和R7是氫或未取代的C1-C3烷基。在一種方案中，R6是甲基，和R7是氫。Y基團(tuán)一般來說，Y可以是任何基團(tuán)，其使得經(jīng)低氧激活劑還原之后，所釋放出的修飾的抗-腫瘤藥是具有細(xì)胞毒性，或釋放的修飾抗-腫瘤藥發(fā)生重排、降解或其他化學(xué)轉(zhuǎn)化，以產(chǎn)生細(xì)胞毒性劑。在一種方案中，Y是未取代的-(CH2)n-鏈，n＝1-4；或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的-(CH2)n-鏈，n＝1-4。在一種方案中，Y是未取代的-(CH2)n-鏈，n＝1-4；或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的-(CH2)n-鏈，n＝1-4，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。在一種方案中，X是醚基團(tuán)X1，和Y是-(CRcRd)-，其中，Rc和Rd獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C3烷基或用一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的C1-C3烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。在一種方案中，X和Y如在前面的句子所述，并且Y通過抗-腫瘤藥中的羥基基團(tuán)的氧，被結(jié)合到抗-腫瘤藥；即被護(hù)抗-腫瘤藥包括甲酰乙縮醛(formacetal)基團(tuán)，并具有式Hyp-O-(CH2)-O-N′，其中，抗-腫瘤藥是N′-OH。在一種方案中，X是醚基團(tuán)X1，和Y是-(CH2)-。在一種方案中，X是醚基團(tuán)X1，Y是-(CH2)-，并且Y通過抗-腫瘤藥中的羥基基團(tuán)的氧，被結(jié)合到抗-腫瘤藥；即被護(hù)抗-腫瘤藥包括甲酰乙縮醛基團(tuán)，并具有式Hyp-O-(CH2)-O-N′，其中，抗-腫瘤藥是N′-OH。在一種方案中，X是乙縮醛基團(tuán)X2，和Y是未取代的C3-C4亞烷基鏈，用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C3-C4亞烷基鏈。在一種方案中，X是乙縮醛基團(tuán)X2，和Y是未取代的C3-C4亞烷基鏈或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C3-C4亞烷基鏈，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。在一種方案中，X是乙縮醛基團(tuán)X2，Y如任何前面的句子所述，并且，Y通過抗-腫瘤藥中的胺基團(tuán)的氮被結(jié)合到抗-腫瘤藥；即被護(hù)抗-腫瘤藥具有式Hyp-O-(取代的或未取代的C3-C4亞烷基)-NR-N′，其中，抗-腫瘤藥N是N′-NRR′。Y是C3亞烷基在一種方案中，X是乙縮醛基團(tuán)X2，和Y是-(CReRf)-(CRgRh)-(CH2)-，其中，Re、Rf、Rg和Rh獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C3烷基或用一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的C1-C3烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。在一種方案中，Re和Rf結(jié)合在一起可以形成＝O基團(tuán)；即-(CReRf)-是-C(O)-。在一種方案中，Rg和Rh結(jié)合在一起可以形成＝O基團(tuán)；即-(CRgRh)-是-C(O)-。在一種方案中，Re和Rf各自獨(dú)立地選自-H和-O-Ri，其中，Ri是未取代的C1-C5烷基。在一種方案中，Rg和Rh各自獨(dú)立地選自-H和-O-Ri，其中Ri是未取代的C1-C5烷基。在一種方案中，X是乙縮醛基團(tuán)X2，Y是如本段前面的句子中描述的任何方案，并且Y通過抗-腫瘤藥中的胺基團(tuán)的氮被結(jié)合到抗-腫瘤藥；即被護(hù)抗-腫瘤藥具有式Hyp-O-(取代的或未取代的C3-C4亞烷基)-NR-N′，其中，抗-腫瘤藥N是N′-NRR′。Y是C4亞烷基在一種方案中，X是乙縮醛基團(tuán)X2，和Y是-(CReRf)-(CRgRh)-(CRjRk)-(CH2)-，其中Re、Rf、Rg、Rh、Rj和Rk獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C3烷基或被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的C1-C3烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、乙醛、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。在一種方案中，Re和Rf結(jié)合在一起形成＝O基團(tuán)；即-(CReRf)-是-C(O)-。在一種方案中，Rg和Rh結(jié)合在一起形成＝O基團(tuán)；即-(CRgRh)-是-C(O)-。在一種方案中，Rj和Rk結(jié)合在一起形成＝O基團(tuán)；即-(CRjRk)-是-C(O)-。在一種方案中，Re和Rf各自獨(dú)立地選自-H和O-Ri，其中，Ri是-H或未取代的C1-C5烷基。在一種方案中，Rg和Rh各自獨(dú)立地選自-H和-O-Ri，其中，Ri是-H或未取代的C1-C5烷基。在一種方案中，Rj和Rk各自獨(dú)立地選自-H和-O-Ri，其中，Ri是-H或未取代的C1-C5烷基。在一種方案中，X是乙縮醛基團(tuán)X2，Y是如本段前面的句子中描述的任何方案，并且Y通過抗-腫瘤藥中的胺基團(tuán)的氮被結(jié)合到抗-腫瘤藥；即被護(hù)抗-腫瘤藥具有式Hyp-O-(取代的或未取代的C3-C4亞烷基)-NR-N′，其中，抗-腫瘤藥N是N′-NRR′。Y是用一個(gè)雜鏈基團(tuán)取代的C4亞烷基在一種方案中，X是乙縮醛基團(tuán)X2，和Y是-(CReRf)-Rm-(CRjRk)-(CH2)-，其中，Re、Rf、Rg、Rh、Rj、和Rk如前面所定義的，Rm選自-O-、-S-、-S(＝O)2-、-S(＝O)O-和-NR30-，其中，R30選自-C(＝O)R31、-C(＝O)NR31R32、-H、C1-C10烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。其中，R31和R32各自獨(dú)立地選自C1-C10烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。Y含有延遲釋放基團(tuán)在一種方案中，選擇Y基團(tuán)，以便經(jīng)低氧激活劑還原作用釋放的修飾的抗-腫瘤藥，在釋放之后被轉(zhuǎn)化為抗-腫瘤藥或抗-腫瘤藥的一些活性衍生物。在一種方案中，該降解通過單分子降解而發(fā)生，單分子分離(unimolecularsegregation)的半衰期在約0.01秒和約30秒之間。在一種方案中，該降解通過單分子降解而發(fā)生，單分子分離的半衰期在約0.5秒和約5秒之間。在Y的該延遲釋放方案中，抗-腫瘤藥或抗-腫瘤藥的一些活性衍生物不但在被護(hù)抗-腫瘤藥發(fā)生低氧還原的位置被輸送，也在周圍組織被輸送。發(fā)生這種情況的原因是在修飾的抗-腫瘤藥降解釋放出抗-腫瘤藥或抗-腫瘤藥的活性衍生物之前，因低氧激活劑的還原作用而釋放的修飾的抗-腫瘤藥有時(shí)間擴(kuò)散到周圍組織中。在一種延遲釋放方案中，Y具有式其中，R11是未取代的或取代的芳基或雜芳基基團(tuán)，R10是將R11基團(tuán)結(jié)合到連接物中的X基團(tuán)上的鍵或基團(tuán)，并且，R12是將R11基團(tuán)結(jié)合到抗-腫瘤藥的鍵或基團(tuán)。在一種方案中，X是醚基團(tuán)，和Y具有式R10、R11和R12如本部分任何方案中所描述的?？傮w上說，R11可以是任何未取代的或取代的芳基或雜芳基基團(tuán)，所述芳基或雜芳基基團(tuán)可以是單環(huán)基團(tuán)或可以是稠環(huán)體系?？梢员皇褂玫某憝h(huán)體系的例子包括但不限于萘基、喹啉或異喹啉。在一種方案中，芳基或雜芳基基團(tuán)不是單環(huán)或稠環(huán)5元芳香環(huán)體系。在一種方案中，芳基或雜芳基基團(tuán)結(jié)合到R10和R12基團(tuán)的位點(diǎn)通?？梢允强梢越Y(jié)合取代基基團(tuán)的任何環(huán)原子，并且那將使得能消去R10和R12基團(tuán)。在一種方案中，芳基或雜芳基基團(tuán)可以是允許1，6消除或1，4消除的任何基團(tuán)。在一種方案中，取代的芳基或雜芳基基團(tuán)用一個(gè)或多個(gè)選自吸電子基團(tuán)、取代的或未取代的，和取代的或未取代的烷氧基基團(tuán)取代。在一種方案中，取代的芳基或雜芳基基團(tuán)用一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代吸電子基團(tuán)、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基和取代的C1-C6烷氧基；其中，取代的烷基或烷氧基用一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)?；前?-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺酰基(S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)、優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)；和其中，吸電子基團(tuán)選自鹵素、氰基(-CN)、鹵烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、鏈烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)；其中R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)。在一種方案中，取代的芳基或雜芳基基團(tuán)用一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH3、-NO2、-NH2、-NHR20、-NR20R21、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR20或-S(＝O)2NR20R21)、甲酰胺(-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR20或-C(＝O)NR20R21)；其中，R20和R21各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)，或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)。可以被使用的單環(huán)雜芳基基團(tuán)的例子包括但不限于吡啶基、噠嗪基和嘧啶基。在所有單環(huán)雜芳基基團(tuán)中，雜芳基基團(tuán)結(jié)合到R10和R12基團(tuán)的位點(diǎn)通?？梢允强梢越Y(jié)合取代基基團(tuán)的任何環(huán)原子，并且那將使得能消去R10和R12基團(tuán)。在一種方案中，R11是未取代的或未取代的芳基，特別是未取代的或取代的苯基。在一種方案中，R11是未取代的或取代的苯基，其中，R10和R12基團(tuán)相互鄰位或?qū)ξ?；即Y具有式或在一種方案中，R13-R20各自獨(dú)立地選自吸電子基團(tuán)、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基和取代的C1-C6烷氧基；其中，取代的烷基或烷氧基用一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺酰基(S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)；和其中，吸電子基團(tuán)選自鹵素、氰基(-CN)、鹵烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、鏈烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)。在一種方案中，R13-R20各自獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH3、-NO2、-NH2、-NHR20、-NR20R21、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR20或-S(＝O)2NR20R21)、碳酰胺(-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR20或-C(＝O)NR20R21)；其中，R20和R21各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)。在一種方案中，R13-R20各自獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH3、-NO2、-NH2、-NHR20、-NR20R21、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR20或-S(＝O)2NR20R21)、碳酰胺(-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR20或-C(＝O)NR20R21)；其中，R20和R21各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)；和C1-C10烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。在一種方案中，R10基團(tuán)是鍵，R11基團(tuán)被直接結(jié)合到X連接物基團(tuán)。在一種方案中，X基團(tuán)是醚X1，R10基團(tuán)是鍵，R11是未取代的或取代的苯基，其中，R10和R12基團(tuán)相互鄰位或?qū)ξ?；即連接基團(tuán)L具有式或和其中，R13-R20是上面任何方案所描述的。R12基團(tuán)R12通常是能夠?qū)⒎蓟螂s芳基基團(tuán)R11連接到抗-腫瘤藥的可被保護(hù)基團(tuán)上的任何基團(tuán)，并且，一旦修飾的抗-腫瘤藥降解，這將產(chǎn)生抗-腫瘤藥或抗-腫瘤藥的細(xì)胞毒性衍生物，而修飾的抗-腫瘤藥因低氧激活劑的還原作用被釋放出來。在一種方案中，R12具有式-(CR40R41)-R42-，其中，R40和R41各自獨(dú)立地選自-H、C1-C10烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、乙醛、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；R42是鍵或-OC(＝O)-。在一種方案中，R12具有式-(CR40R41)-R42-，其中，R40是-H和R41選自C1-C10烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；R42是鍵或-OC(＝O)-。在一種方案中，R40、R41和R42如本段任何前述句子中描述的，前提是僅僅當(dāng)抗-腫瘤藥通過抗-腫瘤藥中的胺的氮連接到連接基團(tuán)時(shí)，R42才是-OC(＝O)-。在一種方案中，R40和R41是氫。在一種方案中，R12是-CH2-，并且R12被結(jié)合到腫瘤藥劑中的羥基氧上。在一種方案中，R12是-CH2-，并且R12被結(jié)合到腫瘤藥劑中的胺基團(tuán)的氮上。在一種方案中，R12是-CH2-O-C(＝O)-，并且R12被結(jié)合到腫瘤藥劑中的胺基團(tuán)的氮上。在一種方案中，R12具有式-(CR40R41)-CR43＝CR44-R42-，其中，R40、R41和R42如上所述，以及R43和R44各自獨(dú)立地選自-H、C1-C10烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；優(yōu)選羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。在一種方案中，R12具有式-(CR40R41)-CR43＝CR44-R42-，其中，R40、R41和R42如上所述，和R43和R44是-H?？?腫瘤藥(N)一般而言，抗-腫瘤藥N可以是任何試劑，其能夠使用上述低氧激活劑和連接基團(tuán)而得以被保護(hù)，并在低氧激活劑發(fā)生還原作用后釋放產(chǎn)生細(xì)胞毒性抗-腫瘤藥或修飾的抗-腫瘤藥。在一種方案中，N是細(xì)胞毒性劑，IC50小于100微摩爾(microM)，并任意地小于1微摩爾，這用對(duì)敏感細(xì)胞系(sensitivecellline)藥物治療24小時(shí)后，NCI篩選測(cè)定獲得的LC50進(jìn)行定義。在一種方案中，細(xì)胞毒性劑的IC50小于10納摩爾。在一種方案中，N是阿霉素。在一種方案中，N是通過連接基團(tuán)連接到低氧激活劑的阿霉素，這樣，低氧激活劑的還原作用釋放IC50在低納摩爾范圍內(nèi)的修飾的阿霉素。在一種方案中，N選自美登素、埃尼蒂恩、替斯利得、埃坡霉素、紫杉烷、卡奇霉素和特諾利得。在一種方案中，N選自依托泊甙、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、拓樸替康、5-氟尿嘧啶、AQ4N和羥基脲?？梢該饺氲奖蛔o(hù)抗-腫瘤藥或從被護(hù)抗-腫瘤藥釋放出來的其他抗-腫瘤藥包括但不限于爭(zhēng)光霉素、卡奇霉素、秋水仙素、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、柔紅霉素、替斯利得、阿霉素和阿霉素-樣化合物諸如表阿霉素和衍生物、埃尼蒂恩、埃坡霉素、依托泊甙、康布瑞塔卡汀A-4、氟阿糖腺苷、5-氟尿嘧啶或其藥物前體諸如Roche出售的Xeloda、羥基脲、羥基脲噴司他丁、美登素、6-巰基嘌呤、氨甲蝶呤、絲裂霉素、米托蒽醌、含鉑試劑包括但不限于卡鉑和順鉑、腎上腺皮質(zhì)激素、甲基苯肼、紫杉烷包括但不限于多烯紫杉醇和紫杉酚、特諾利得、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、拓樸替康和長(zhǎng)春花生物堿包括但不限于長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿。可以摻入到被護(hù)抗-腫瘤藥或從被護(hù)抗-腫瘤藥釋放出來的其他抗-腫瘤藥包括但不限于抗血管生成劑、烷化劑、抗代謝藥、微管蛋白聚合干擾劑(例如紫杉酚)、某些天然產(chǎn)物、鉑配位絡(luò)合物、蒽二酮、取代的尿素、甲基肼衍生物、腎上腺皮質(zhì)激素抑制劑、某些激素和拮抗劑、抗-癌多糖和某些藥草或其他植物提取物。在一種方案中，可以通過使用本文中描述的低氧激活劑和連接基團(tuán)而被保護(hù)的抗-腫瘤藥是一類細(xì)胞毒性抗生素，稱之為蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素(anthracyclines)。蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素包括但不限于阿柔比星、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、伊達(dá)比星、米托蒽醌、吡柔比星和瓦如比星(Valrubicin)和前述物質(zhì)的任何類似物。蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素類似物是本領(lǐng)域熟知的，并包括在蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素這一類中，蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素可以通過使用本文中描述的低氧激活劑和連接基團(tuán)而得以保護(hù)?？梢該饺氲奖蛔o(hù)抗-腫瘤藥或從被護(hù)抗-腫瘤藥釋放出來的其他抗-腫瘤藥包括本部分描述的任何前述試劑的類似物。憑借本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)和在該專利中的教導(dǎo)，他們將知道如何去鑒定和合成前述物質(zhì)的類似物，并知道如何去保護(hù)前述物質(zhì)的類似物以產(chǎn)生本專利描述的被護(hù)抗-腫瘤藥。將抗-腫瘤藥結(jié)合到連接基團(tuán)或低氧激活劑抗-腫瘤藥或者直接或通過連接基團(tuán)(L)被結(jié)合到低氧激活劑(Hyp)；即，被護(hù)抗-腫瘤藥的結(jié)構(gòu)是Hyp-N或Hyp-L-N。通常，低氧激活劑或連接基團(tuán)可以被結(jié)合到能夠進(jìn)行結(jié)合并給出抗-腫瘤藥的藥物前體的抗-腫瘤藥的任何部分。在一種方案中，低氧激活劑或連接基團(tuán)被結(jié)合到抗-腫瘤藥的羥基或胺基團(tuán)上。在一種方案中，羥基上的氫和胺基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基用連接到低氧激活劑或連接基團(tuán)中的部分的鍵取代。在這種方式中，抗-腫瘤藥可以通過各種基團(tuán)被結(jié)合到低氧激活劑或連接基團(tuán)，這些基團(tuán)包括但不限于醚、氨基甲酸酯、碳酸酯、乙縮醛、酰胺和胺。在一種方案中，低氧激活劑或連接基團(tuán)通過醚、胺或氨基甲酸酯被結(jié)合到抗-腫瘤藥。抗-腫瘤藥N可以表示為N′-Z，其中，Z是-OH或-NRaRb，和N′表示抗-腫瘤藥的剩余部分(remainder)。Ra和Rb是這樣的，即NRaRb是伯胺、仲胺或叔胺基團(tuán)。通常，-NRaRb是能夠通過置換Ra和Rb中的其中一個(gè)或兩個(gè)而結(jié)合到低氧激活劑或連接基團(tuán)的任何胺類基團(tuán)。在一種方案中，Z是-NH2。在一種方案中，Z是-NHRa。在一種方案中，Z是羥基，該羥基被結(jié)合到抗-腫瘤藥中的芳基。在一種方案中，結(jié)合羥基的芳基是苯基或取代的苯基。取代的苯基可以是稠環(huán)體系的一部分。在一種方案中，一旦受到低氧激活劑或連接基團(tuán)的保護(hù)，抗-腫瘤藥被結(jié)合到低氧激活劑或連接基團(tuán)，這用下面其中一種途徑進(jìn)行N′——OH→N′——O——連接物或低氧激活劑的剩余部分(醚)連接物或低氧激活劑的剩余部分(酯)連接物或低氧激活劑的剩余部分(碳酸酯)N′——NRaRb→N′——NRa——連接物或低氧激活劑的剩余部分(胺)連接物或低氧激活劑的剩余部分(氨基甲酸酯)連接物或低氧激活劑的剩余部分(酰胺)在一種方案中，一旦受到低氧激活劑或連接基團(tuán)的保護(hù)，或者通過醚連接物或者通過氨基甲酸酯連接物，抗-腫瘤藥被結(jié)合到低氧激活劑或連接基團(tuán)，如上面所示。除了胺氮，在抗-腫瘤藥中的其他氮也可以通過使用本專利中描述的低氧激活劑和連接基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)?？梢员槐Ｗo(hù)的氮基團(tuán)的例子包括但不限于酰胺基團(tuán)、雜環(huán)胺(包括但不限于吲哚、咪唑和苯并咪唑)，和異喹啉的氮。在酰胺的情況下，在一種方案中，直接結(jié)合到抗-腫瘤藥氮的基團(tuán)不是氨基甲酸酯。在一種方案中，抗-腫瘤藥使用被護(hù)抗-腫瘤藥的治療方法被護(hù)抗-腫瘤藥可以被用于治療癌癥。在此種方法中，將有效數(shù)量的被護(hù)抗-腫瘤藥給藥于對(duì)象。通常，對(duì)象可以是任何人或非人哺乳動(dòng)物。優(yōu)選的對(duì)象是人類對(duì)象。其他特定的對(duì)象包括但不限于非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物、狗、貓、農(nóng)畜、馬。在一種方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥單獨(dú)給藥。在一種方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥與一種或多種額外的抗-癌癥試劑聯(lián)合給藥。在一種方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥與治療性癌癥治療(therapeuticcancertreatment)聯(lián)合給藥，包括但不限于手術(shù)和放射治療。被護(hù)抗-腫瘤藥通常將以藥物組合物的形式給藥。可以使用的各種藥物組合物描述于本專利的制劑部分。被護(hù)抗-腫瘤藥和它們的藥物組合物可以被用于治療對(duì)象，特別是人類對(duì)象中的任何類型的癌癥。可以被治療的癌癥包括但不限于白血病、乳腺癌、皮膚癌、骨癌、肝癌、腦癌、喉癌、膽囊癌、胰腺癌、直腸癌、甲狀旁腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經(jīng)組織癌、頭頸癌、胃癌、支氣管癌、腎癌、基底細(xì)胞癌(basalcellcarcinoma)、潰瘍型和乳頭型鱗狀細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性皮膚癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、前庭細(xì)胞瘤(veticulumcellsarcoma)、骨髓瘤、巨細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、膽石、胰島細(xì)胞瘤、原發(fā)性腦瘤、急性和慢性淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞瘤、腺瘤、增生、髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、粘膜神經(jīng)瘤(mucosalneuromns)、腸內(nèi)神經(jīng)節(jié)瘤(intestinalganglloneuromas)、增生性角膜神經(jīng)瘤(hyperplasticcornealnervetumor)、馬方綜合癥體質(zhì)腫瘤(marfanoidhabitustumor)、維爾姆斯瘤、精細(xì)胞瘤、平滑肌瘤、宮頸癌和宮頸原位癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類癌瘤、局部皮膚損傷、蕈樣霉菌病、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、骨源性肉瘤或其他肉瘤、惡性高血鈣癥、腎細(xì)胞腫瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、腺癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、惡性黑素瘤和表皮樣瘤。特別地，被護(hù)抗-腫瘤藥可以被用于治療包含明顯的低氧組織區(qū)域的癌癥。此類癌癥包括但不限于肺癌，特別是非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。這些癌癥中若干種癌癥以示范性的目的論述于下。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到癌癥化學(xué)治療常常涉及同時(shí)或連續(xù)給予各種抗-癌試劑，并且如下面將進(jìn)一步描述地，被護(hù)抗-腫瘤藥可以與本文種描述的方法所提供的治療方法組合使用。因此，在對(duì)含有可用被護(hù)抗-腫瘤藥進(jìn)行治療的低氧區(qū)域的示范性癌癥的描述中，也描述了示范性的聯(lián)合治療方法。在美國，肺癌困擾100,000多位男性和50,000多位女性，他們中的大部分在診斷的一年內(nèi)死亡，這使得肺癌成為癌癥死亡的首要原因。目前肺癌治療的方案包括化療，其和或不和放療或手術(shù)結(jié)合。被護(hù)抗-腫瘤藥——包括那些釋放目前用于治療各種形式的肺癌的化學(xué)治療劑的被護(hù)抗-腫瘤藥——可以被用于治療肺癌，這例如通過替換組合中的非-低氧-激活形式的藥物進(jìn)行，并且其他被護(hù)抗-腫瘤藥可以用于已有的組合治療中。各種組合化學(xué)治療方案已被報(bào)道用于治療小細(xì)胞肺癌，包括由環(huán)磷酰胺、阿霉素和長(zhǎng)春新堿(CAV)組成的組合；依托泊甙和順鉑(VP-16)組成的組合；和環(huán)磷酰胺、阿霉素和VP-16(CAVP-16)組成的組合。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌，已經(jīng)報(bào)道了從組合化學(xué)治療(依托泊甙加上順鉑)治療方法受益的適度存活(Modestsurvival)。本專利描述的被護(hù)抗-腫瘤藥可以基于上面列舉的每一化學(xué)治療劑。類似地，若干不同的細(xì)胞毒性藥物已經(jīng)至少產(chǎn)生卵巢癌的臨時(shí)消退現(xiàn)象(temporaryregression)。卵巢治療中最具活性的藥物是烷化劑，包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、塞替哌、順鉑和卡鉑。目前卵巢癌的聯(lián)合治療包括順鉑或卡鉑與環(huán)磷酰胺聯(lián)合，間隔3-4周，進(jìn)行6至8個(gè)周期。本文中描述的化合物和方法提供了這些試劑中的每一個(gè)的藥物前體形式和治療卵巢癌的方法，其中，本文中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥以此種聯(lián)合的方式使用，或者替代目前使用的試劑或加入目前使用的試劑。在美國，前列腺癌是男性中最常見的惡性疾病(malignancy)，在55歲以上的男性中是第二大最常見的癌癥死亡原因，并且已經(jīng)報(bào)道該癌主要由低氧組織組成。已經(jīng)報(bào)道了若干化學(xué)治療方案用于激素治療之后復(fù)發(fā)的晚期疾病。治療前列腺癌的試劑包括雌二醇氮芥磷酸鹽、潑尼氮芥和順鉑，并且，本文中描述的化合物和方法提供了這些藥物中的每一個(gè)的藥物前體形式，以及使用此類試劑治療癌癥的方法。聯(lián)合化學(xué)治療也可以被用于治療前列腺癌，包括用雌二醇氮芥磷酸鹽加潑尼氮芥和順鉑，和5-氟尿嘧啶、苯丙氨酸氮芥和羥基脲進(jìn)行治療。本文中描述的化合物和方法提供了這些試劑中的每一個(gè)的藥物前體形式，和治療前列腺癌的方法，其中，被護(hù)抗-腫瘤藥以此種聯(lián)合方式被使用，或者替代目前使用的試劑或者加入目前使用的試劑。在美國，大腸癌是第二大最常見的癌癥死亡原因，同樣地，是特征為具有低氧區(qū)域的癌癥。盡管已經(jīng)證明對(duì)患有晚期結(jié)腸直腸癌的患者進(jìn)行化學(xué)治療只有微小的作用，5-氟尿嘧啶是該疾病最有效的治療試劑。5-氟尿嘧啶在單獨(dú)使用或與其他藥物組合使用時(shí)有作用，但是只有15％至50％的可能性將可測(cè)量腫瘤塊(tumormasses)減小50％或更多。因此，使用本文中描述的化合物和方法獲得的5-FU低氧-激活的藥物前體形式，和使用那藥物前體治療結(jié)腸癌的方法，為滿足對(duì)該疾病更好的治療方法的未滿足的需求提供了重大的治療益處和治療潛力。在治療方法的一種方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥可以被用于各種已知的癌癥治療方法，包括但不限于″抗體靶向的酶藥物前體治療″(anti-body-directed-enzymeprodrugtherapy)(ADEPT)、″病毒靶向的酶藥物前體治療(virus-directed-enzymeprodrugtherapy)(VDPT)″、基因靶向的酶藥物前體治療″(gene-directed-enzymeprodrugtherapy)(GDEPT)、和″細(xì)菌靶向的酶藥物前體治療″(bacteria-directed-enzymeprodrugtherapy)(BDEPT)。被護(hù)抗-腫瘤藥的一般用途不限于前述治療方法。制劑、給藥方式、劑量等被護(hù)抗-腫瘤藥通常將配制成藥物組合物，給予對(duì)象。本部分描述的是當(dāng)使用本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥治療癌癥時(shí)，可以使用的給藥方式、制劑和劑量。用于治療癌癥的被護(hù)抗-腫瘤藥的給藥方式可以受到任何方法的影響，這些方法使得能將藥物前體輸送到作用位置，即腫瘤的低氧區(qū)域。許多癌癥藥物以靜脈注射的方式給藥，被護(hù)抗-腫瘤藥可以配成制劑用于此種給藥方式，不但包括隨時(shí)可注射的制劑(ready-for-injectionformulations)，也包括凍干或濃縮的制劑，其在注射之前分別須再水合或稀釋。除了這些制劑，可以對(duì)被護(hù)抗-腫瘤藥進(jìn)行配制，以用于口服途徑給藥、十二指腸內(nèi)途徑給藥、腸胃外途徑注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或灌輸)給藥、局部途徑給藥和直腸途徑給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到被護(hù)抗-腫瘤藥可以被內(nèi)臟中的細(xì)菌激活。如果此種激活作用是不想要的，那么執(zhí)行者可以采用這樣的給藥途徑或制劑，其使得在被護(hù)抗-腫瘤藥進(jìn)入大腸或結(jié)腸之前被吸收。實(shí)際的給藥途徑和相應(yīng)的受保護(hù)抗-腫瘤藥制劑將取決于正被治療的癌癥類型、選擇給藥的被護(hù)抗-腫瘤藥、癌癥的嚴(yán)重性、和患者的年齡、體重和身體狀況和其他因素。類似地，被護(hù)抗-腫瘤藥的給藥數(shù)量，以及因此包含在給藥劑量和包括該劑量的產(chǎn)品中的被護(hù)抗-腫瘤藥的數(shù)量將取決于正被治療的患者、癌癥的嚴(yán)重性、癌癥的位置、給藥速率、藥物前體的特性(例如溶解性和細(xì)胞毒性)、被護(hù)抗-腫瘤藥釋放的細(xì)胞毒性劑和開處方醫(yī)師的判斷。然而，有效劑量通常在每kg體重約0.001到約100mg范圍內(nèi)，優(yōu)選約1至約35mg/kg/天范圍內(nèi)，單次劑量或分次劑量給藥。對(duì)于體重70kg的人，量約0.05至約7g/天，優(yōu)選約0.2至約2.5g/天。在某些情況下，低于上述范圍較低限值的劑量可以是多于足夠劑量的，而在其他情況下，還可以使用更大的劑量，而不會(huì)引起任何有害的副作用；較大的劑量也分成若干小劑量在一天內(nèi)給藥。被護(hù)抗-腫瘤藥的制劑可以是適用于口服給藥的形式，如片劑、膠囊、藥丸、粉末、持續(xù)釋放制劑、溶液、和懸浮液；對(duì)于腸胃外注射給藥，如無菌的溶液、懸浮液或乳狀液；對(duì)于局部給藥，如藥膏或乳劑；和對(duì)于直腸給藥，如栓劑。被護(hù)抗-腫瘤藥的制劑可以是單位劑量形式，適合于一次給予準(zhǔn)確的劑量，并通常將包括常規(guī)的藥物載體或賦形劑。合適的藥物載體包括惰性稀釋液或填充劑、水和各種有機(jī)溶劑。如果需要，藥物組合物包括額外組分諸如矯味劑、粘合劑、賦形劑和類似物。因此，對(duì)于口服給藥，含有各種賦形劑諸如檸檬酸的片劑可以與各種分解劑諸如淀粉、褐藻酸，和某些復(fù)合硅酸鹽一起應(yīng)用，以及和粘合劑諸如蔗糖、凝膠和阿拉伯膠一起應(yīng)用。此外，潤(rùn)滑劑諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和云母可以被用于制備片劑形式的本文描述的被護(hù)抗-腫瘤藥制劑。類似類型的固體組合物可以用于軟和硬的填充凝膠的膠囊中。因此，優(yōu)選材料包括乳糖或奶糖和高分子量的聚乙二醇。如果希望將水懸浮液或酏劑用于口服給藥，其中的藥物前體可以與各種甜味劑或矯味劑、著色物質(zhì)或染料組合，如果需要，可以與乳化劑或懸浮劑組合，以及和稀釋劑諸如水、乙醇、丙二醇、丙三醇或它們的組合結(jié)合起來。示范性的腸胃外給藥形式包括在無菌水溶液中的低氧-激活的藥物前體溶液或懸浮液，無菌水溶液例如含水丙二醇或右旋糖溶液。如果需要，此種劑量形式可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)木彌_。依據(jù)此公開，制備具有特定數(shù)量的活性藥物的各種藥物組合物的方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說已知的，或?qū)⑹秋@而易見的。例如，參見Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Philadelphia，Pa.，17thEdition(1984)。制備被護(hù)抗-腫瘤藥的方法本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥可以用各種方法制備。依據(jù)下面實(shí)施例中描述的合成方法和他們的合成醫(yī)用化學(xué)知識(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠用簡(jiǎn)單直接的方式合成被護(hù)抗-腫瘤藥。聯(lián)合治療在使用被護(hù)抗-腫瘤藥治療癌癥的方法的一種方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥可以與有效數(shù)量的一種或多種化學(xué)治療劑、有效量的放射治療、合適的手術(shù)過程或此類附加治療方法的組合聯(lián)合給藥。當(dāng)被護(hù)抗-腫瘤藥與一種或多種其他治療方法聯(lián)合使用時(shí)，被護(hù)抗-腫瘤藥和其他治療可以同時(shí)給予或分開給予。例如，如果被護(hù)抗-腫瘤藥與其他化學(xué)治療劑一起給藥時(shí)，兩種試劑可以同時(shí)給藥或可以以一定的給藥時(shí)間間隔依序給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道同時(shí)和依序給予藥劑的方法和給藥之間可能的時(shí)間間隔。藥劑可以以同樣或不同的制劑給藥，和可以通過同樣和不同的途徑給藥?？梢耘c本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥聯(lián)合使用的化學(xué)治療劑包括但不限于白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替哌、卡波醌、2-脫氧-D-葡萄糖、氯尼達(dá)明(lonidamine)、美妥替哌、烏瑞替哌、六甲密胺、伊馬替尼(imatinib)、三亞乙基蜜胺、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺、三羥甲蜜胺(trimethylolomelamine)、苯丁酸氮芥、萘氮芥、雌二醇氮芥、異環(huán)磷酰胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新氮芥、膽甾醇對(duì)苯乙酸氮芥、潑尼氮芥、氯異環(huán)磷酰胺、尿嘧啶氮芥、卡氮芥、氯脲菌素、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、達(dá)卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、哌泊溴烷、阿克拉霉素、放線菌素F(1)、氨茴霉素、重氮絲氨酸、爭(zhēng)光霉素、放線菌素、卡柔比星、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、柔紅霉素、道諾霉素、6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸、麥考酚酸、諾加霉素、橄欖霉素、派萊霉素、普卡霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、鏈黑菌素、鏈脲菌素、殺結(jié)核菌素、烏本美司、凈司他丁、佐柔比星、二甲葉酸、蝶羅呤、三甲曲沙、氟阿糖腺苷、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、安西他賓、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、脫氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷、5-氟尿嘧啶、替加氟、L-門冬酰胺酶、百慕時(shí)(pulmozyme)、醋葡醛內(nèi)酯、醛磷酰胺糖苷、氨基果糖酸、胺苯吖啶、百垂布昔(bestrabucil)、雙蒽生、卡鉑、得佛酰胺(defofamide)、秋水仙胺、地吖醌、埃爾鳥氨酸(elfornithine)、依利醋銨、依托格魯、氟硝丁酰胺、硝酸鎵、羥基脲、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、白介素-2、香菇多糖、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌隆、二胺硝吖啶、噴司他丁、氮氨氮芥(phenamet)、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙酰肼(ethylhydrazide)、甲基苯肼、雷佐生、西佐喃、螺鍺、紫杉酚、他莫昔芬、替尼泊苷、細(xì)交鏈孢菌酮酸、三亞胺醌、2，2′，2″-三氯三乙基胺、尿烷、長(zhǎng)春堿、環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿。其他可以使用的化學(xué)治療劑包括鉑衍生物，包括但不限于順鉑、卡鉑和氧鉑(oxoplatin)。在一種形式中，本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥可以與腫瘤轉(zhuǎn)移(antiangeogenisis)抑制劑聯(lián)合使用，腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑包括但不限于阿瓦斯汀和類似治療劑。在一種方案的聯(lián)合治療方法中，患者用腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑治療，隨后用被護(hù)抗-腫瘤藥治療。在一種形式的聯(lián)合治療方法中，患者用腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑治療，隨后用被護(hù)抗-腫瘤藥和另一化學(xué)治療劑治療，另一化學(xué)治療劑包括但不限于順鉑。在這些使用腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑的聯(lián)合治療方法的一種方案中，該方法被用于治療乳腺癌。在一種方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥與抗-癌劑一起給藥，抗-癌劑或直接或間接起作用，來抑止低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1α)或抑止蛋白質(zhì)或酶，諸如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或VEGF，其表達(dá)或活性因HIF1α水平增加而被增加。適合用于本文中描述的方法和組合物這一方案的HIF1α抑制劑包括P13激酶抑制劑；LY294002；雷帕霉素；組蛋白去乙酰化酶抑制劑諸如[(E)-(1S，4S，10S，21R)-7-[(Z)-亞乙基]-4，21-二異丙基-2-氧雜-12，13-二噻-5，8，20，23-四氮雜雙環(huán)(tetraazabicyclo)-[8，7，6]-二十三烷基(tricos)-16-烯-3，6，9，19，22-戊酮(FR901228，酯肽類(depsipeptide))；熱激蛋白90(Hsp90)抑制劑諸如格爾德霉素、17-烯丙基氨基-格爾德霉素(17-AAG)，和其他格爾德霉素類似物，和根赤殼菌素和根赤殼菌素衍生物，諸如KF58333；金雀異黃素；茚滿酮；斯他菌素；蛋白激酶-1(MEK-1)抑制劑諸如PD98059(2′-氨基-3′-甲氧基黃酮)；PX-12(1-甲基丙基2-咪唑基二硫化物)；側(cè)耳素菌素PX-478；喹喔啉1，4-二氧化物；丁酸納(NaB)；硝普鈉(SNP)和其他NO供體；微管抑制劑諸如新生霉素、panzem(2-甲氧基雌二醇或2-ME2)、長(zhǎng)春新堿、紫杉烷、埃坡霉素、替斯利得，和任何前述物質(zhì)的衍生物；香豆素；巴比妥酸和硫代巴比妥酸類似物；喜樹堿；和YC-1和它的衍生物，YC-1是Biochem.Pharmacol.，15Apr2001，61(8)947-954中描述的化合物，該參考文獻(xiàn)通過參考并入本文。在另一形式中，被護(hù)抗-腫瘤藥與抗-血管生成劑一起給藥，抗-血管生成劑包括但不限于選自下述的抗血管生成劑血管生長(zhǎng)抑素，一種抑制或?qū)筕EGF作用的試劑、巴馬司他、卡托普利、軟骨起源的抑制劑(cartilagederivedinhibitor)、金雀異黃素、內(nèi)皮生長(zhǎng)抑素、白介素、熏草菌素A、醋酸甲羥孕酮、重組人血小板因子4、紫杉酚、太可咖蘭(tecogalan)、沙利度胺、凝血酶敏感蛋白、TNP-470和阿瓦斯汀(Avastin)。用于本文中中描述的方法和組合物給出的聯(lián)合治療目的的其他有用的血管生成抑制劑包括Cox-2抑止劑如塞來考昔(celecoxib)(Celebrex)、雙氯芬酸(Voltaren)、依托度酸(Lodine)、非諾洛芬(Nalfon)、吲哚美辛(Indocin)、酮洛芬(Orudis、Oruvail)、酮洛酸(Toradol)、噁丙嗪(Daypro)、萘丁美酮(Relafen)、舒林酸(Clinoril)、托美丁(Tolectin)、羅非考昔(rofecoxib)(Vioxx)、布洛芬(Advil)、萘普生(Aleve、Naprosyn)、阿斯匹林和對(duì)乙氨基苯酚(Tylenol)。此外，因?yàn)楸嵩谘苌芍邪l(fā)揮重要的作用，丙酮酸鹽模擬物和糖酵解抑制劑如鹵素丙酮酸鹽，包括溴丙酮酸鹽，可以與抗-血管生成化合物和被護(hù)抗-腫瘤藥聯(lián)合使用，用于治療癌癥。在一種方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥與抗-血管生成劑和另一抗-癌劑一起用于治療癌癥，抗-癌劑包括但不限于選自烷化劑(akylators)、順鉑、卡鉑和微管裝配(microtubuleassembly)抑制劑的細(xì)胞毒性劑。除了被護(hù)抗-腫瘤藥與上述試劑聯(lián)合外，本文中描述的本方法和組合物提供了被護(hù)抗-腫瘤藥和其他抗癌癥藥物的各種協(xié)同聯(lián)合作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地確定與本文中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥“協(xié)同(synergistically)”作用的抗癌癥藥物。例如參考文獻(xiàn)Vendetti，″RelevanceofTransplantableAnimal-TumorSystemstotheSelectionofNewAgentsforClinicalTrial，″PharmacologicalBasisofCancerChemotherapy，WilliamsandWilkins，Baltimore，1975和SimpsonHerrenetal.，1985，″EvaluationofInVivoTumorModelsforPredictingClinicalActivityforAnticancerDrugs，″Proc.Am.Assoc.CancerRes.26330，描述了幫助確定兩種藥物是否協(xié)同作用的方法，這兩篇文獻(xiàn)中的每一篇都通過參考并入本文。盡管根據(jù)本文中描述的方法，協(xié)同作用不是獲得治療效果所必需的，但協(xié)同作用能提高治療結(jié)果。如果兩藥物的聯(lián)合給藥方案(combinationdoseregimen)產(chǎn)生比單個(gè)試劑在最佳和最大耐受劑量時(shí)的總和明顯更好的腫瘤細(xì)胞殺死結(jié)果，可以說兩藥物具有治療協(xié)同作用。″協(xié)同作用程度(degreeofsynergy)″可以定義為由最佳聯(lián)合給藥方案殺死的腫瘤細(xì)胞的純對(duì)數(shù)值(netlog)減去由最具活性的單個(gè)試劑的最佳劑量殺死的腫瘤細(xì)胞的純對(duì)數(shù)值。認(rèn)為大于10倍(一個(gè)對(duì)數(shù)級(jí))的細(xì)胞殺死差異最終表明具有治療協(xié)同作用。當(dāng)被護(hù)抗-腫瘤藥與另一抗-癌劑一起使用時(shí)，至少在一些方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥將在開始用其他一種藥物或其它幾種藥物治療之前給藥，并且通常在與其他一種藥物或幾種藥物一起治療的整個(gè)治療期間持續(xù)給藥。在一些方案中，相比起不存在被護(hù)抗-腫瘤藥給藥的情況下，與被護(hù)抗-腫瘤藥同時(shí)給藥的藥物將以較低劑量輸送，并任意地傳遞一段較長(zhǎng)的時(shí)間。此類“低劑量”治療可以包括，例如，與根據(jù)本文描述的方法給予的被護(hù)抗-腫瘤藥一起給予抗-癌癥藥物，抗-癌癥藥物包括但不限于紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、阿霉素、順鉑或卡鉑，給藥劑量比批準(zhǔn)劑量低，給藥時(shí)間較長(zhǎng)。通過更有效地殺死癌細(xì)胞或使癌細(xì)胞生長(zhǎng)停止以及減少其他治療所具有的不利副作用，相比起目前實(shí)施的治療方法，這些方法可以用于提高患者治療結(jié)果。在一種方案中，其他抗-癌劑或試劑將以被護(hù)抗-腫瘤藥不同時(shí)給予時(shí)所應(yīng)用的相同劑量水平給藥。因此，當(dāng)與被護(hù)抗-腫瘤藥聯(lián)合使用時(shí)，附加的抗-癌劑或者以不使用被護(hù)抗-腫瘤藥時(shí)那些試劑所使用的標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥，或者以少于那些標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥。因此，根據(jù)本文描述的方法進(jìn)行的被護(hù)抗-腫瘤藥的給藥使得醫(yī)師能用現(xiàn)有(或以后批準(zhǔn)的)的藥物以較低的劑量(低于目前使用的劑量)來治療癌癥，從而改善一些或所有此類藥物的毒性副作用。對(duì)于特定患者的準(zhǔn)確劑量在患者之間有所變化，這取決于許多因素，包括所使用的藥物組合，被治療的特定疾病，和患者的狀況和病史，但根據(jù)本文教導(dǎo)，僅僅使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的技術(shù)就能夠確定劑量。對(duì)于已知的和批準(zhǔn)的抗腫瘤藥劑的特定給藥方案(即推薦有效劑量)對(duì)醫(yī)師來說是已知的，并在例如產(chǎn)品描述中給出，產(chǎn)品描述參見Physician′sDeskReference2003，(Physicians′DeskReference，57thEd)MedicalEconomicsCompany，Inc.，Oradell，N.J和/或可以從FederalDrugAdministration獲得。下面也給出了某些抗癌癥藥物的示范性給藥方案。癌癥藥物通?？梢苑诸悶橥榛瘎?、蒽環(huán)類抗生素、抗生素、芳香酶(aromatase)抑制劑、二膦酸鹽、環(huán)氧合酶抑制劑、雌激素受體調(diào)節(jié)子、葉酸拮抗劑、無機(jī)砷酸鹽、微管抑制劑、修飾劑、亞硝脲、核苷酸類似物、破骨細(xì)胞抑制劑、含鉑化合物、視黃醛、拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑。根據(jù)本文中描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥可以與任何這些類型中的任何抗-癌癥藥物同時(shí)給藥，或者可以在用任何此類藥物或此類藥物的組合進(jìn)行治療之前或者之后給藥。此外，被護(hù)抗-腫瘤藥可以與生物治療(例如用干擾素、白介素、集落刺激因子(colonystimulatingfactors)和單克隆抗體治療)聯(lián)合給藥。用于治療癌癥的生物制劑是本領(lǐng)域已知的，包括例如曲妥珠(trastuzumab)(Herceptin)、托西莫(tositumomab)和131I托西莫(Bexxar)、妥昔(rituximab)(Rituxan)。然而，在一種方案中，與被護(hù)抗-腫瘤藥同時(shí)給藥的抗-癌癥藥物不是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑?？梢杂糜趯?shí)施本文描述的方法的烷化劑包括但不限于白消安(馬利蘭Myleran，Busulfex)、苯丁酸氮芥(瘤可寧Leukeran)、異環(huán)磷酰胺(帶有或不帶有美司鈉(MESNA))、環(huán)磷酰胺(Cytoxan，Neosar)、glufosfamide、苯丙氨酸氮芥、L-PAM(Alkeran)、達(dá)卡巴嗪(DTIC-Dome)和temozolamide(Temodar)。根據(jù)本文中描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與烷化劑同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種方案中，癌癥是慢性骨髓性白血病，多發(fā)性骨髓瘤或多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。在一個(gè)例子中，化合物2-雙[(2-氯乙基)氨基]四-氫-2H-1，3，2-苯唑磷雜環(huán)己烷(oxazaphosphorine)，2-氧化物，通常也稱之為環(huán)磷酰胺，是用于治療下述疾患的烷化劑III期和IV期的惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、蕈樣霉菌病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卵巢腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和乳腺癌。對(duì)于誘導(dǎo)治療，環(huán)磷酰胺以1500-1800mg/m2的劑量給藥，其在3-5天的時(shí)間里，分劑量靜脈內(nèi)給藥；對(duì)于維持治療，每7-10天給藥350-550mg/m2，或一周2次給藥110-185mg/m2。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與環(huán)磷酰胺同時(shí)給藥，環(huán)磷酰胺以此種劑量給藥，或比正常的環(huán)磷酰胺單獨(dú)給藥劑量要低和/或持續(xù)時(shí)間要長(zhǎng)。蒽環(huán)類抗生素可以用于實(shí)施本文描述的方法，包括但不限于阿霉素(Adriamycin、Doxil、Rubex)，米托蒽醌(Novantrone)，伊達(dá)比星(Idamycin)，瓦如比星(Valstar)和表阿霉素(Ellence)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與蒽環(huán)類抗生素同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種形式中，癌癥是急性非淋巴細(xì)胞白血病、卡波西肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、卵巢轉(zhuǎn)移癌和乳腺癌。如一個(gè)實(shí)施例，化合物(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-lyxo-己吡喃糖基)氧代]-8-乙醇酰-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-甲氧基-5，12-萘并萘二酮(naphthacenedione)，更經(jīng)常地稱為阿霉素，是從鏈霉菌Streptomycespeucetiusvar.caesius培養(yǎng)物分離得到的細(xì)胞毒性蒽環(huán)類抗生素。阿霉素已被成功地用于在播散性瘤形成情況(disseminatedneoplasticconditions)下產(chǎn)生退化現(xiàn)象，播散性瘤形成情況諸如急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病、維爾姆斯瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、軟組織癌和骨癌、乳腺癌、卵巢癌、移行細(xì)胞膀胱癌(transitionalcellbladdercarcinoma)、甲狀腺瘤、何杰金氏和非何杰金氏兩種類型淋巴瘤、支氣管癌和胃癌。阿霉素通常在30-75mg/m2的劑量范圍內(nèi)，以21天間隔單次靜脈內(nèi)注射給藥；以20mg/m2的劑量每周一次靜脈注射；或以30mg/m2的劑量連續(xù)3天每天給藥，每四周重復(fù)一次。根據(jù)本文中描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥在以此劑量(或低于該劑量)給予阿霉素之前開始同時(shí)給藥，并在給予阿霉素之后繼續(xù)同時(shí)給藥?？捎糜趯?shí)施本文描述的方法的抗生素包括但不限于更生霉素、放線菌素D(Cosmegen)、爭(zhēng)光霉素(Blenoxane)、柔紅霉素和道諾霉素(Cerubidine、Danuoxome)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與抗生素同時(shí)給藥來治療癌癥。在一種方案中，癌癥是選自急性淋巴細(xì)胞白血病、其他白血病和卡波西肉瘤的癌癥?？捎糜趯?shí)施本文中描述的方法的芳香酶抑制劑包括但不限于阿那曲唑(Arimidex)和來曲唑(Femara)。根據(jù)本文中描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與芳香酶抑制劑同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種方案中，癌癥是乳腺癌。用于實(shí)施本文描述的方法的雙膦酸鹽抑制劑包括但不限于唑來瞵酸鹽(zoledronate)(Zometa)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與雙膦酸鹽抑制劑同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種形式中，癌癥選自多發(fā)性骨髓瘤，由實(shí)體腫瘤形成的骨轉(zhuǎn)移或前列腺癌?？梢杂糜趯?shí)施本文描述的方法的環(huán)氧合酶抑制劑包括但不限于塞來考昔(Celebrex)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與環(huán)氧合酶抑制劑同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種形式中，癌癥是結(jié)腸癌，或被稱為家族性腺瘤樣息肉病的癌前癥狀(pre-cancerouscondition)?？梢杂糜趯?shí)施本文描述的方法的雌激素受體調(diào)節(jié)劑包括但不限于他莫昔芬(Nolvadex)和氟維司群(fulvestrant)(Faslodex)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與雌激素受體調(diào)節(jié)劑同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種形式中，癌癥是乳腺癌，或治療是給予藥物來預(yù)防乳腺癌的發(fā)生或復(fù)發(fā)?？梢杂糜趯?shí)施本文描述的方法的葉酸拮抗劑包括但不限于氨甲蝶呤和三甲曲沙(tremetrexate)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與葉酸拮抗劑同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種形式中，癌癥是骨肉瘤。如一個(gè)例子，化合物N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基(pteridinyl))甲基甲基氨基]芐基]-L-谷氨酸，通常被稱為氨甲蝶呤，是抗葉酸藥物，其已被用于治療妊娠性絨毛膜癌和治療患有絨毛膜腺瘤和葡萄胎的患者。它也可用于治療晚期惡性淋巴瘤，和治療蕈樣霉菌病的晚期病例。氨甲蝶呤按如下方式給藥。對(duì)于絨毛膜癌，每天以15至30mg的劑量肌肉內(nèi)注射給藥，給予5天的一個(gè)療程，這樣的療程隨需要而重復(fù)，療程之間插入一周或多周的休息時(shí)間。對(duì)于白血病，以30mg/m2的劑量，一周2次肌肉內(nèi)注射給藥。對(duì)于蕈樣霉菌病，以50mg的劑量每周一次肌肉內(nèi)注射給藥，或可選擇地，以25mg的劑量，每周兩次肌肉內(nèi)注射給藥。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與氨甲蝶呤以這樣的劑量(或低于該劑量)給藥。5-甲基-6-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)-氨基]甲基]-2，4-喹唑啉二胺(quinazolinediamine)(通常稱為三甲曲沙)是另一抗葉酸藥物，其可以與被護(hù)抗-腫瘤藥同時(shí)給藥?？梢杂糜趯?shí)施本文描述的方法的無機(jī)砷酸鹽包括但不限于三氧化二砷(Trisenox)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與無機(jī)砷酸鹽同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種形式中，癌癥是頑固性急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)?？梢杂糜趯?shí)施本文描述的方法的微管抑制劑(如本文中所使用的，″微管抑制劑″是干擾微管裝配或解體的任何試劑)包括但不限于長(zhǎng)春新堿(Oncovin)、長(zhǎng)春堿(Velban)、紫杉醇(Taxol、Paxene)、長(zhǎng)春瑞賓(Navelbine)、多西紫杉醇(泰索帝(Taxotere))、埃博霉素B或D或兩者之一的衍生物和替斯利得或它的衍生物。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與微管抑制劑同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種形式中，癌癥是卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卡波西肉瘤和乳房或卵巢起源的轉(zhuǎn)移性癌癥。如一個(gè)例子，化合物22-氧代-長(zhǎng)春花堿，也常稱為長(zhǎng)春新堿，是從常見的長(zhǎng)春花屬植物(Vincarosea，Linn.)中獲得的堿，并可用于治療急性白血病。它也已顯示可與其他溶瘤細(xì)胞試劑聯(lián)合使用，用于治療何杰金氏病、淋巴肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、橫紋肌肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和維爾姆斯瘤。長(zhǎng)春新堿每周一次靜脈內(nèi)給藥，對(duì)兒童劑量為2mg/m2，對(duì)成年人劑量為1.4mg/m2。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與這種劑量的長(zhǎng)春新堿同時(shí)給藥。在一種方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥不是在用微管抑制劑諸如紫杉烷進(jìn)行治療之前用藥，而是啟動(dòng)微管抑制劑治療時(shí)同時(shí)給藥，或在啟動(dòng)微管抑制劑治療后的幾天至一周內(nèi)給予被護(hù)抗-腫瘤藥?？梢杂糜趯?shí)施本文描述的方法的修飾劑包括但不限于亞葉酸(Wellcovorin)，其與其他藥物諸如5-氟尿嘧啶一起使用以治療結(jié)腸直腸癌。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與修飾劑或另一抗-癌劑同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種方案中，癌癥是結(jié)腸癌。在一種方案中，修飾劑是增加細(xì)胞攝取葡萄糖的能力的化合物，包括但不限于化合物N-羥基脲。已經(jīng)報(bào)道N-羥基脲增加細(xì)胞攝取2-脫氧葡萄糖的能力(參見參考文獻(xiàn)Smithetal.，1999，CancerLetters14185，該參考文獻(xiàn)通過參考并入本文)，在報(bào)道的增加被護(hù)抗-腫瘤藥吸收或與本文描述的被護(hù)抗-腫瘤藥給藥一起治療白血病的給藥水平給予N-羥基脲，是本文提供的治療方法的一種方案。在另一此類方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥與一氧化氮或一氧化氮前體諸如有機(jī)亞硝酸鹽或spermineNONOate同時(shí)給藥，以治療癌癥，因?yàn)楹笠换衔锎碳て咸烟堑奈?，并因此刺激被護(hù)抗-腫瘤藥的吸收?？梢杂糜趯?shí)施本文描述的方法的亞硝脲包括但不限于甲基苯肼(Matulane)、洛莫司汀、CCNU(CeeBU)、卡氮芥(BCNU，BiCNU，GliadelWafer)和雌二醇氮芥(Emcyt)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與硝基脲同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種形式中，癌癥是前列腺癌或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤包括復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤?？梢杂糜趯?shí)施本文描述的方法的核苷類似物包括但不限于巰基嘌呤、6-MP(Purinethol)、氟尿嘧啶、5-FU(Adrucil)、硫鳥嘌呤、6-TG(Thioguanine)、羥基脲(Hydrea)、阿糖胞苷(Cytosar-U、DepoCyt)、氟尿苷(FUDR)、氟阿糖腺苷(Fludara)、噴司他丁(Nipent)、克拉屈濱(Leustatin、2-CdA)、吉西他賓(Gemzar)和卡培他賓(capecitabine)(Xeloda)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與核苷類似物同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種形式中，癌癥是B-細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、毛細(xì)胞白血病、胰腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌。如一個(gè)例子，化合物5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(pyrimidinedione)，也通常被稱為5-氟尿嘧啶，是代謝藥核苷類似物，其有效地緩解認(rèn)為手術(shù)或其他手段無法治愈的患者的結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌。在最初治療時(shí)，5-氟尿嘧啶以12mg/m2的劑量靜脈內(nèi)給藥，一天一次，連續(xù)4天，日劑量不超過800mg。如果在治療期間任何時(shí)候都沒有發(fā)現(xiàn)毒性，在第6、8、10、和12天靜脈內(nèi)給藥6mg/kg，在第5、7、9、或11天不治療。對(duì)于體弱危險(xiǎn)患者的或營(yíng)養(yǎng)不足的患者，日劑量6mg/kg，給藥3天，日劑量不超過400mg。如果在治療期間任何時(shí)候都沒有發(fā)現(xiàn)毒性，可以在第5、7和9天以3mg/kg的劑量給藥。在第4、6、或8天不治療。任一時(shí)間表的注射順序注射構(gòu)成一個(gè)療程。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與以該劑量給予的5-FU同時(shí)給藥，或與藥物前體形式Xeloda以相應(yīng)調(diào)整的劑量同時(shí)給藥。作為另一個(gè)例子，化合物2-氨基-1，7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮，也常稱為6-硫鳥嘌呤，是核苷類似物，其有效地治療急性非-淋巴細(xì)胞白血病。6-硫鳥嘌呤以每天2mg/kg體重的劑量口服給藥?？?cè)談┝靠梢砸淮谓o藥。如果以該劑量水平給藥4周之后，沒有改善，劑量可以謹(jǐn)慎地增加到3mg/kg/天。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與該劑量(或低于該劑量)的6-TG同時(shí)給藥。可以用于實(shí)施本文描述的方法的破骨細(xì)胞抑制劑包括但不限于帕米膦酸鹽(pamidronate)(Aredia)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與破骨細(xì)胞抑制劑同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種方案中，癌癥是乳腺癌的溶骨轉(zhuǎn)移癌(osteolyticbonemetastases)，并且一種或多種附加的抗-癌劑也可以與被護(hù)抗-腫瘤藥同時(shí)給藥。可以用于實(shí)施本文描述的方法的鉑化合物包括但不限于順鉑(Platinol)和卡鉑(Paraplatin)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與鉑化合物同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種形式中，癌癥是轉(zhuǎn)移性睪丸癌、轉(zhuǎn)移性卵巢癌、卵巢癌和移行細(xì)胞膀胱癌。作為一個(gè)例子，化合物順-二胺二氯鉑(II)，常稱為順鉑，被用于緩和性治療轉(zhuǎn)移性睪丸和卵巢腫瘤，和用于治療不適合進(jìn)行手術(shù)或放射性治療的移行細(xì)胞膀胱癌，。當(dāng)用于晚期膀胱癌時(shí)，順鉑以50-70mg/m2的劑量靜脈內(nèi)注射給藥，每3至4周進(jìn)行一次。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與順鉑共同給藥，而順鉑以這些劑量(或較低劑量)給藥。一種或多種額外的抗-癌劑可以與該鉑化合物和被護(hù)抗-腫瘤藥同時(shí)給藥。如一個(gè)例子，Platinol、Blenoxane和Velbam可以與被護(hù)抗-腫瘤藥同時(shí)給藥。而另一例子，Platinol和Adriamycin可以與被護(hù)抗-腫瘤藥同時(shí)給藥?？梢杂糜趯?shí)施本文描述的方法的視黃醛包括但不限于維A酸、ATRA(Vesanoid)、阿利維A酸(alitretinoin)(Panretin)和視黃醛(Targretin)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與視黃醛同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種形式中，癌癥選自APL、卡波西肉瘤和T-細(xì)胞淋巴瘤?？梢杂糜趯?shí)施本文描述的方法的拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑包括但不限于拓樸替康(Hycamtin)和伊立替康(Camptostar)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種形式中，癌癥是卵巢轉(zhuǎn)移癌、結(jié)腸轉(zhuǎn)移癌或直腸轉(zhuǎn)移癌或小細(xì)胞肺癌。然而，如上所指出的，在本文描述的方法的一種方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥給藥可以在拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑給藥之前進(jìn)行，或在拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑給藥之后進(jìn)行，或既在拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑給藥之前也在其之后進(jìn)行，但是它們不同時(shí)給藥。可以用于實(shí)施本文描述的方法的拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑包括但不限于依托泊甙、VP-16(Vepesid)、替尼泊苷、VM-26(Vumon)和依托泊甙磷酸鹽(Etopophos)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種形式中，癌癥選自頑固性睪丸腫瘤、頑固性急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和小細(xì)胞肺癌。然而，如上所指出的，在本文描述的方法的一種方案中，被護(hù)抗-腫瘤藥給藥可以在拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑給藥之前進(jìn)行，或在拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑給藥之后進(jìn)行，或既在拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑給藥之前也在其之后進(jìn)行，但是它們不同時(shí)給藥。可以用于實(shí)施本文描述的方法的酪氨酸激酶抑制劑包括但不限于伊馬替尼(Gleevec)。根據(jù)本文描述的方法，被護(hù)抗-腫瘤藥與酪氨酸激酶抑制劑同時(shí)給藥，以治療癌癥。在一種形式中，癌癥是CML或轉(zhuǎn)移性或不可切除的惡性腸胃道間質(zhì)瘤。因此，本文中描述的是治療癌癥的方法，其中，被護(hù)抗-腫瘤藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種和多種額外的抗-癌劑一起投藥予患者。此類其他抗-癌劑的具體形式不受限制地包括5-甲基-6-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-甲基]-2，4-喹唑啉二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽；(8S，10S)-10-(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-lyxo-己吡喃糖基)氧代]-8-乙醇酰-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-1-甲氧基-5，12-萘并萘二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽；5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽；2-氨基-1，7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮或其藥學(xué)上可接受的鹽；22-氧代-長(zhǎng)春花堿或其藥學(xué)上可接受的鹽；2-二[(2-氯乙基)氨基]四氫-2H-1，3，2-苯唑磷雜環(huán)己烷，2-氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽；N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-甲基氨基]芐基]-L-谷氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；或順-二胺二氯鉑(II)。本文中描述的方法通?？蛇m用于所有癌癥，但在實(shí)體腫瘤治療中具有特別顯著的治療效果，實(shí)體腫瘤的特征是廣泛的低氧組織區(qū)域?？梢杂帽疚闹忻枋龅姆椒ㄖ委煹奶囟ò┌Y在下面部分被論述。實(shí)施例下述實(shí)施例舉例說明了本專利描述的各種化合物、組合物和方法。這些實(shí)施例絕不是為了限制權(quán)利要求書的范圍。實(shí)施例1基于硝基咪唑的低氧激活劑部分的合成本實(shí)施例舉例說明了合成基于硝基咪唑的、低氧激活劑部分中間產(chǎn)物的方法，該中間產(chǎn)物用于本文中描述的合成被護(hù)抗-腫瘤藥的方法。另外的合成方法在實(shí)施例7中給出。在A部分中，提供了由鹽酸乙基肌氨酸(ethylsarcosinehydrochloride)合成下述物質(zhì)的示范性方法。N-1-甲基-2-硝基-5-羥甲基咪唑(3-甲基-2-硝基-3H-咪唑-4-基)-甲醇是本專利中稱為″硝基咪唑伯醇″的例子。因?yàn)榇忌系牟际艿焦入赘孰?S-轉(zhuǎn)化酶攻擊或類似機(jī)制的緣故，含有該低氧激活劑的被護(hù)抗-腫瘤藥在某些細(xì)胞中甚至在常氧條件下也被激活，以及因?yàn)閷?duì)該碳原子進(jìn)一步的取代作用可以減少或消除此種不想要的激活作用，在本專利中也描述了仲醇形式，其指″硝基咪唑仲醇″。此類硝基咪唑仲醇的合成在本實(shí)施例B部分提供。A部分。硝基咪唑伯醇的合成。下述方案提供了由乙基肌氨酸合成硝基咪唑伯醇(圖解方案中的化合物2)的方法。在該圖解方案中，鹽酸乙基肌氨酸首先被轉(zhuǎn)化為乙基-N-甲酸基-C-鹽酸甲酰肌氨酸(formylsarcosinehydrochloride)；進(jìn)行此種轉(zhuǎn)化的合適的方法描述于參考文獻(xiàn)Jones，1949，JAm.Chem.Soc.71644中，該文獻(xiàn)通過參考并入本文。然后將后一化合物轉(zhuǎn)化為在本方案中稱為″硝基咪唑酯″(本圖解方案化合物1)的化合物；進(jìn)行此種轉(zhuǎn)化的合適的方法描述于參考文獻(xiàn)Asatoetal.，1972，J.Med.Chem.151086中，該文獻(xiàn)通過參考并入本文。然后，將硝基咪唑酯轉(zhuǎn)化為硝基咪唑伯醇；進(jìn)行此種轉(zhuǎn)化的合適的方法描述于Parveenetal.，1999，Bioorg.Med.Chem.Lett.92031中，該文獻(xiàn)通過參考并入本文。所有顯示于下的例子具有在位置1攜帶甲基基團(tuán)的硝基咪唑部分。該甲基基團(tuán)可以選擇性地是帶有空間位阻的烷基基團(tuán)或本專利所描述的其他基團(tuán)。此種類似物將可以用于減少2硝基基團(tuán)對(duì)體內(nèi)雙電子還原作用的反應(yīng)性，雙電子還原作用由氧不敏感酶(oxygeninsensitiveenzymes)諸如DT黃遞酶催化進(jìn)行。通過降低欲被氧不敏感酶激活的被護(hù)抗-腫瘤藥的能力，對(duì)低氧腫瘤的選擇性將得到增強(qiáng)。通過使用上述圖解方案，并用位阻N烷基甘氨酸酯(Nalkylglycineester)諸如N新戊基甘氨酸酯(Nneopentylglycineester)來替代N甲基甘氨酸酯(Nmethylglycineester)，可以合成此種位阻類似物(hinderedgroups)。其他可以考慮使用的位阻類似物包括但不限于t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、異丙基或任何雜原子取代變體。B部分。硝基咪唑仲醇的合成。如上所述，本部分描述的是硝基咪唑仲醇，和它的合成方法。在下面圖解三個(gè)方案中示出的三個(gè)不同的示范性方法中，或者是硝基咪唑酯(在A部分的方案以及下面圖解方案中的化合物1)，或者是硝基咪唑伯醇(在A部分的方案以及下面圖解方案中的化合物2)被轉(zhuǎn)化為硝基咪唑仲醇，該轉(zhuǎn)化或者通過使用鈰試劑進(jìn)行(下面的第二個(gè)圖解方案；參見Takedaetal.，OrganicSyntheses，Volume76，page228etseq.和本文中引用的參考文獻(xiàn)，它們通過參考整體并入本文)；或者通過使用鈦試劑進(jìn)行(下面的第一、三個(gè)圖解方案；參見Imwinkelriedetal.OrganicSyntheses，VolumeCV8，page495etseq.和本文中引用的參考文獻(xiàn)，它們通過參考整體并入本文)。硝基咪唑伯醇和仲醇(化合物A，參見下圖)可以再轉(zhuǎn)化為氯甲酸酯(化合物B，參見下圖)和氯甲基醚(化合物C，參見下圖)化合物，如本文所述，顯示于下。R＝H或Me上面的化合物A、B和C在低氧-激活的被護(hù)抗-腫瘤藥合成中用作中間產(chǎn)物，其中，它們用來封阻被護(hù)抗-腫瘤藥中的羥基、氨基和其他基團(tuán)。實(shí)施例2依托泊甙下面是含有酚基團(tuán)的抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子。使用實(shí)施例中描述的1-甲基-2-硝基-5-溴甲基-咪唑試劑，抗腫瘤藥物可以在它的酚位置特異性地進(jìn)行烷基化，該烷基化在中等強(qiáng)度的堿的溫和條件下，諸如碳酸鉀在無水溶劑諸如DMF中進(jìn)行?？蛇x擇地，通過使用處于DMF中的三苯基膦和異丙基偶氮二羧酸酯，上述烷基化作用會(huì)受到甲基-2-硝基-5-羥甲基-咪唑和依托泊甙之間的Mitsunobu條件(Mitsunobuconditions)影響。類似的反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)提供于Toki，et.al.，JournalofOrganicChemistry，2002，67，1866-1872中，在實(shí)施例1上。下述結(jié)構(gòu)式提供了此類結(jié)構(gòu)的非限制性例子。攜帶對(duì)位或鄰位苯甲醇的硝基咪唑烷基酚醚可以被用于與類似于上面描述的依托泊甙的酚基團(tuán)形成醚連接。通過首先將芐醇轉(zhuǎn)化為溴化物，然后在上述導(dǎo)致形成期望的醚連接的標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件下與依托泊甙反應(yīng)，攜帶對(duì)位或鄰位芐醇的硝基咪唑烷基酚醚可以進(jìn)行偶聯(lián)，以與依托泊甙的酚形成醚?？蛇x擇地，上述Mitsunobu條件可以用于形成希望的醚。下面的結(jié)構(gòu)式提供了此類結(jié)構(gòu)的非限制性例子。實(shí)施例3康布瑞塔卡汀A-4和類似物下面是含有酚基團(tuán)的抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子?？挡既鹚ㄍ-4是強(qiáng)效的微管抑止劑，并擁有單個(gè)酚基團(tuán)，該酚基團(tuán)被認(rèn)為對(duì)于化合物的細(xì)胞毒性活性是必需的。存在有這樣康布瑞塔卡汀A-4類似物，該類似物與康布瑞塔卡汀A-4唯一差別是酚基團(tuán)被氨基基團(tuán)取代，并比康布瑞塔卡汀A-4效力更大。將這兩種化合物進(jìn)行修飾，并使它們失去活性，然后使用本專利描述的被護(hù)抗-腫瘤藥進(jìn)行低氧釋放(對(duì)于康布瑞塔卡汀類似物匯總的綜述，參見Nam，N，CurrentMedicinalChemistry，2003，10，1697-1722)。這些活性類似物中的許多可以按照下面描述的，以類似的方式進(jìn)行保護(hù)?？挡既鹚ㄍ-4和它的氨基類似物的結(jié)構(gòu)顯示于下(A-4X＝O，R1＝H和氨基類似物X＝NH和R1＝H)下面的保護(hù)基團(tuán)可以被用于保護(hù)康布瑞塔卡汀A-4和類似物中的羥基或胺基團(tuán)，其中，*表示結(jié)合位點(diǎn)當(dāng)X是O或NH時(shí)的藥物前體當(dāng)X只是NH時(shí)的藥物前體將第三硝基咪唑結(jié)構(gòu)連接到母體康布瑞塔卡汀A-4不是最佳的，這是因?yàn)樗玫降奶妓猁}由于普通酯酶(generalesterases)的緣故在體內(nèi)是不穩(wěn)定的。起始康布瑞塔卡汀A-4可以商購得到。氨基類似物可以按照Ohsumi，K，J.Med.Chem.，41(16)，3022-3032，1998中所報(bào)道進(jìn)行合成。其他類似物的合成也可以參見參考文獻(xiàn)Nam，N，CurrentMedicinalChemistry，2003，10，1697-1722所描述的。實(shí)施例4多卡霉素家族下面是含有酚基團(tuán)的抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子。本專利中描述的低氧激活技術(shù)也可以應(yīng)用于多卡霉素家族。簡(jiǎn)單烷基連接被描述于本專利的其他地方，并可以通過上面為依托泊甙描述的方法直接合成。與多卡霉素的酚形成的低級(jí)連接物連接(lowerlinkerconnection)可以通過上面為依托泊甙描述的方法直接合成。許多多卡霉素類似物已被合成，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在該位置上的游離酚，稱為O-R，可以用本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥技術(shù)進(jìn)行保護(hù)。(參見類似物選擇的參考文獻(xiàn)Denny，W，A，CurrentMedicinalChemistry，2001，533-44andSearcey，M，CurrentPharin.Discovery，2002，8，1375-89.)X可以是各種基團(tuán)，包括但不限于鹵素和sulfonolate，特別是-Cl。使用上面為依托泊甙描述的試劑，顯示的低氧激活的藥物前體可以直接合成，其中，星號(hào)表示連接到多卡霉素的酚或胺。實(shí)施例5拜米諾霉素和相關(guān)類似物下面是含有半縮醛胺(hemiaminal)基團(tuán)的抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子。相對(duì)柔紅霉素來說，拜米諾霉素(Barminomycin)是天然產(chǎn)物。拜米諾霉素充當(dāng)柔紅霉素的預(yù)激活烷基化類似物，攜帶有半縮醛胺官能性，半縮醛胺官能性平衡水的消除，以形成活性亞胺(Moufarij，M.A.，et.al.，Chemico-BiologicalInteractions，138，2001，137-153)。該增加的官能性產(chǎn)生細(xì)胞毒性，其相對(duì)于柔紅霉素或阿霉素增加約1000倍。該毒素已成為專利申請(qǐng)JP4187096的主題，該專利申請(qǐng)以一種描述模糊的方式與抗體聯(lián)合使用，該抗體對(duì)拜米諾霉素和特異性抗原具有雙重識(shí)別作用。拜米諾霉素可以用由1-甲基-2-硝基-5-羥甲基咪唑衍生而來的硝基苯基碳酸酯(nitrophenylcarbonate)在半縮醛胺官能團(tuán)的氮上進(jìn)行區(qū)域?qū)Ｒ恍孕揎棧援a(chǎn)生上面示出的產(chǎn)物，其中，R1顯示在下面(左手邊結(jié)構(gòu))，星號(hào)表示連接到氮?？蛇x擇性地，拜米諾霉素半縮醛胺上的氮，可以與前述攜帶對(duì)位或鄰位芐醇的硝基咪唑烷基酚醚上的硝基苯基碳酸酯反應(yīng)，以產(chǎn)生拜米諾霉素類似物，其中，R1的例子顯示于下(右手邊結(jié)構(gòu))，星號(hào)表示連接到氮。實(shí)施例6氨茴霉素和相關(guān)類似物下面是含有半縮醛胺基團(tuán)的抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子。氨茴霉素是天然的抗癌產(chǎn)物，其中，已經(jīng)鑒定到了氨茴霉素的許多天然相關(guān)物，諸如茅屋霉素(tomaymcycin)、西伯利亞霉素、奇卡霉素A(chicamycinA)、新安拉霉素A和B和DC-81和其他物質(zhì)。許多合成類似物已基于這些天然產(chǎn)物被合成得到，它們的合成方法已詳細(xì)綜述于KamalA.，et.al.，CurrentMedicinalChemistry-Anti-Cancer-Agents，2002，2，215-254中。這些抗-癌劑具有共同的、重要的特征作為半縮醛胺(在下面的氨茴霉素結(jié)構(gòu)中，R1＝H和R2＝H)存在于水溶劑中。該半縮醛胺部分與亞胺形式平衡，當(dāng)藥物結(jié)合在DNA的小溝(minorgroove)中時(shí)，亞胺能夠交聯(lián)到DNA鳥嘌呤中的N2上。該交聯(lián)活動(dòng)是這些化合物的細(xì)胞毒性和它們的抗腫瘤活性的原因所在。在試圖制備出由大腸桿菌(EColi)硝基還原酶引發(fā)的藥物前體的形式中，Thurston已將半縮醛胺中的N以對(duì)位硝基苯基氨基甲酸酯作為藥物前體形式的方法進(jìn)行保護(hù)。通過絡(luò)合到腫瘤特異性抗體，該硝基還原酶最終以腫瘤特異性方式被輸送。該方法通常稱為ADEPT。由于還原勢(shì)能較低的緣故，硝基芐基基團(tuán)不能被哺乳動(dòng)物酶還原。在報(bào)刊雜志(Sagnou，M.J.，BioorganicandMedicinalLetters，2000，10，2082)或?qū)＠鸘S6608192B1和相關(guān)文件中，都沒有提到使用低氧特異性釋放機(jī)制靶向腫瘤的低氧區(qū)域。我們預(yù)想使用與上面為拜米諾霉素描述的試劑相同的試劑，將氨茴霉素體系制成藥物前體。這些反應(yīng)將產(chǎn)生氨茴霉素藥物前體，其中，R2是H或烷基基團(tuán)諸如甲基，這取決于對(duì)氨茴霉素所進(jìn)行的溶劑預(yù)處理(水、甲醇或其他醇)，和其中R1以類似于拜米諾霉素例子的方式顯示于下，星號(hào)表示結(jié)合到半縮醛胺的氮上。實(shí)施例7N-1-甲基-2-硝基-5-羥甲基-咪唑的合成進(jìn)行下面的合成程序以合成N-1-甲基-2-硝基-5-羥甲基-咪唑。酯根據(jù)參考文獻(xiàn)AsatoG；Berkelhammer，G.，J.Med.Chem.1972，15，1086中描述的方法，合成N-1-甲基-2-硝基-5-羰基乙氧咪唑(carboethoxyimidazole)。在涉及C-甲?；牟襟E中，對(duì)于規(guī)定的堿(prescribedbase)，KOtBU用NaH替代。產(chǎn)物用H1NMR表征。醇酯水解成酸之后，將酯官能性還原成伯醇。將處于THF(1500mL)中的酸(49mmol)和三乙基胺(71mmol)的混合物冷卻到-10℃，然后向該混合物逐滴加入丁基氯甲酸酯(71mmol)，并攪拌30m。將溫度提高到-5℃，并攪拌30m。一旦起始物質(zhì)消失后，將NaBH4(263mmol)緩慢加入到反應(yīng)混合物中，然后在30m時(shí)間里加入水(200mL)。再30m過后，將反應(yīng)混合物在無水Na2SO4墊上過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中去除揮發(fā)物，使用乙酸乙酯，在硅-膠柱層析上純化殘留物，以產(chǎn)生基本上純的固體，其經(jīng)EtOAc-己烷重結(jié)晶產(chǎn)生純的產(chǎn)物。產(chǎn)物用LC-MS和HINMR表征，用LC-MS表征結(jié)果是在適當(dāng)?shù)姆肿恿可巷@示出明顯的峰。N-1-甲基-5-硝基-2-羥甲基-咪唑的合成在室溫下，向酯(商業(yè)渠道獲得)(2g，10mmol)和THF(100mL)的混合物逐滴加入LiBH4(2M，于THF中，2mL)。加入LiBH4溶液后，混合物再攪拌20小時(shí)。一旦起始物質(zhì)消失，將飽和的K2CO3水溶液(1mL)加入到反應(yīng)混合物中，混合物攪拌1小時(shí)之后，將甲醇(10mL)加入到反應(yīng)混合物中。進(jìn)行過慮和急驟柱層析(洗脫液EtOAc∶己烷＝1∶1(v/v))，得到白色固體形式的純的醇(1g，65％)。產(chǎn)物用H1NMR表征。實(shí)施例8溴化物的合成利用文獻(xiàn)中已知的若干種方法，從根據(jù)實(shí)施例7和1制備的相應(yīng)的醇，能容易地制備溴化物。在一種此類方法中，將處于無水CH2Cl2中的N-1-甲基-2-硝基-5-羥甲基-咪唑(1當(dāng)量，1.8摩爾)和二異丙基乙基胺(2當(dāng)量)溶液加入到PPh3-Br2復(fù)合物(商業(yè)渠道獲得或在溶液中原位制備而得，3.5摩爾)溶液，而同時(shí)將溫度維持在0℃，并在0℃中，攪拌反應(yīng)混合物，直到TLC分析顯示起始物質(zhì)完全消失。真空中除去揮發(fā)物，利用硅膠層析純化殘留物，以產(chǎn)生想要的溴化物，試劑B。產(chǎn)物用H1NMR表征。類似地，由N-1-乙基-5-硝基-2-羥甲基-硝基咪唑合成相應(yīng)的5-硝基咪唑衍生物。合成實(shí)施例9、10和11柔紅霉素的逆合成通用方案，該柔紅霉素受到通過各種延遲釋放基團(tuán)連接的低氧激活劑的保護(hù)在下述方案中，這些實(shí)施例提供了用于合成三種形式的化合物H的合成圖解方案。實(shí)施例9上述圖解方案中化合物H的合成，其中R1是硝基，R2是氫1中間產(chǎn)物C的合成，其中R1是硝基，R2是氫向100mL圓底燒瓶加入A，其中R1是硝基，R2是氫，可商購試劑(100mg)；B(110mg)；K2CO3(200mg)和丙酮(無水的，1mL)的混合物。將該混合物加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)完成之后，利用過濾的方法通過濾紙將固體去除，急驟層析(洗脫液EtOAc∶己烷(50∶50(v/v)))之后，得到純的產(chǎn)物C(145mg)。2C的還原中間產(chǎn)物D的合成，其中R1是硝基，R2是氫向100mL圓底燒瓶加入C(145mg)、LiBH4(2M，于THF中，1mL)和無水THF(5mL)的混合物。然后將溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行急驟層析純化，得到純的醇D(87mg)。3碳酸鹽中間產(chǎn)物F的合成，其中R1是硝基，R2是氫向10mL圓底燒瓶加入下述物質(zhì)的混合物C，其中R1是硝基，R2是氫(87mg)；THF(2mL)；吡啶(0.1mL)和p-硝基苯酚氯甲酸酯(87mg)。將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。進(jìn)行急驟層析純化，得到純的產(chǎn)物(120mg)。4化合物H的合成，其中R1是硝基，R2是氫向25mL圓底燒瓶加入F(20mg)、DMF(1mL)、柔紅霉素HCl鹽(25mg)和DIEA(二異丙基乙基胺)(0.1mL)的混合物。將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將混合物注入10mL二氯甲烷，并用鹽水(3×5mL)洗滌。進(jìn)行急驟層析純化，得到純的產(chǎn)物(30mg)?？寺⌒纬稍囼?yàn)(ClonogenicAssay)實(shí)施例10化合物H的合成，其中R1是氰、R2是氟1中間產(chǎn)物C的合成，其中R1是氟、R2是氟向100mL圓底燒瓶加入A，其中R1是氟、R2是氟(120mg)；B(100mg)；K2CO3(310mg)和丙酮(無水的，2mL)的混合物。將該混合物加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)完成之后，反應(yīng)混合物用EtOAc(20mL)稀釋，利用過濾的方法通過濾紙去除固體，并且有機(jī)溶液用5％K2CO3(3×10mL)洗滌。進(jìn)行蒸發(fā)得到白色固體C，其中R1是氟、R2是氟。2C的還原，其中R1是氟、R2是氟中間產(chǎn)物D的合成，其中R1是氟、R2是氟向100mL圓底燒瓶加入C，其中R1是氟、R2是氟(來自上面的反應(yīng))、LiBH4(2M，于THF中，0.2mL)和無水THF(10mL)的混合物。然后將溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)完成之后，進(jìn)行急驟層析純化，得到純的醇D，其中R1是氟、R2是氟。3碳酸鹽中間產(chǎn)物F的合成，其中R1是氟、R2是氟向10mL圓底燒瓶加入下述物質(zhì)的混合物C，其中R1是氟、R2是氟(0.45mmol)，THF(2mL)、吡啶(0.1mL)和p-硝基苯酚氯甲酸酯(0.54mg)。將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。進(jìn)行急驟層析純化，得到純的產(chǎn)物。4化合物H的合成，其中R1是氟、R2是氟向25mL圓底燒瓶加入下述物質(zhì)的混合物F，其中R1是氟、R2是氟(8.8mg)；DMF(1mL)；柔紅霉素HCl鹽(10mg)和DIEA(0.1mL)。將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將混合物注入10mL二氯甲烷，并用鹽水(3×5mL)洗滌。進(jìn)行急驟層析純化，得到純的產(chǎn)物(6.6mg)。實(shí)施例11化合物H的合成，其中R1是氟、R2是氫1中間產(chǎn)物C的合成，其中R1是氟、R2是氫向100mL圓底燒瓶加入4-羥基-2-氟苯甲酸(1g)、甲醇(10mL)和濃硫酸(98％，0.1mL)。將該混合物加熱回流10小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將混合物注入100mL冰水中，并進(jìn)行過濾，得到純的白色產(chǎn)物A(1g)，其中，R1是氟、R2是氫。向100mL圓底燒瓶加入下述物質(zhì)的混合物A，其中R1是氟、R2是氫(100mg)；B(100mg)；K2CO3(200mg)和丙酮(無水的，1mL)。將該混合物加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物注入水(10mL)中，并用EtOAc(3×15mL)萃取。然后用5％K2CO3(aq.，3×10mL)洗滌合并的有機(jī)溶液，以去除過量的A，然后用Na2SO4進(jìn)行干燥。進(jìn)行蒸發(fā)，得到淡黃色固體C(130mg)，其中R1是氟、R2是氫。2C的還原，其中R1是氟、R2是氫中間產(chǎn)物D的合成，其中R1是氟、R2是氫向100mL圓底燒瓶加入下述物質(zhì)的混合物C，其中R1是氟、R2是氫(100mg)；LiBH4(2M，于THF中，1mL)和無水THF(5mL)。然后將溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)完成之后，進(jìn)行急驟層析純化，得到純的醇D，其中R1是氟、R2是氫(60mg)。3碳酸鹽中間產(chǎn)物F的合成，其中R1是氟、R2是氫向10mL圓底燒瓶加入下述物質(zhì)的混合物C，其中R1是氟、R2是氫(10mg)；THF(2mL)；吡啶(0.1mL)和p-硝基苯酚氯甲酸酯(10mg)。將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。進(jìn)行急驟層析純化，得到純的產(chǎn)物(14mg)。4化合物H的合成，其中R1是氟、R2是氫向25mL圓底燒瓶加入下述物質(zhì)的混合物F(8.5mg)，其中R1是氟、R2是氫；DMF(1mL)；柔紅霉素HCl鹽(10.7mg)和DIEA(0.1mL)。將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將混合物注入10mL二氯甲烷，并用鹽水(3×5mL)洗滌。進(jìn)行急驟層析，得到純的產(chǎn)物。實(shí)施例9、10和11中合成的產(chǎn)物用LC-MS表征，具有適當(dāng)分子量的主峰。實(shí)施例12用N-1-甲基-2-硝基-5-(溴甲基)-咪唑?qū)?0-羥基喜樹堿進(jìn)行烷基化作用在本領(lǐng)域使用過無數(shù)次的標(biāo)準(zhǔn)條件下，對(duì)10-羥基喜樹堿的酚羥基基團(tuán)進(jìn)行的烷基化作用，對(duì)10-羥基喜樹堿的酚部分進(jìn)行了烷基化在室溫下，將無水、去除氣體的DMF中的10-羥基喜樹堿(2當(dāng)量，0.1毫摩爾)；無水K2CO3(3當(dāng)量)和相關(guān)硝基咪唑溴化物(1當(dāng)量)的混合物攪拌大約16小時(shí)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中去除揮發(fā)物。用硅膠層析純化殘留物，產(chǎn)生想要的醚，其在本實(shí)施例12中給出(5-硝基)?；衔镉肔C-MS表征，在適當(dāng)分子量顯示出主峰。實(shí)施例13用N-1-甲基-S-硝基-2-(溴甲基)-咪唑?qū)?0-羥基喜樹堿進(jìn)行烷基化作用用與上面實(shí)施例12中描述的方法相類似的方式進(jìn)行烷基化作用、純化和表征。實(shí)施例14生物學(xué)試驗(yàn)下面的生物學(xué)測(cè)定方法被用于表征各種被護(hù)抗-腫瘤藥。A)克隆形成毒性測(cè)定(ClonogenicToxicityAssay)介紹為了測(cè)定藥物是否是有效的抗-癌劑，我們使用克隆形成試驗(yàn)作為嚴(yán)謹(jǐn)型試驗(yàn)，對(duì)細(xì)胞存活進(jìn)行測(cè)定。通過特異性地測(cè)定細(xì)胞是否能夠生長(zhǎng)并形成大于50個(gè)細(xì)胞的集落，集落發(fā)生測(cè)定方法測(cè)量存活細(xì)胞的繁殖能力。簡(jiǎn)言之，細(xì)胞用藥物急性暴露(acuteexposure)處理，然后將藥物移去。對(duì)細(xì)胞進(jìn)行胰酶消化處理，以形成單細(xì)胞懸浮液，并將已知數(shù)量的細(xì)胞鋪平板，進(jìn)行溫育直到集落形成。對(duì)集落進(jìn)行計(jì)數(shù)，通過將形成于處理組中的集落數(shù)和形成于未處理的對(duì)照中的集落數(shù)量相比較，計(jì)算出細(xì)胞存活值。為了測(cè)定藥物在缺氧條件下是否具有選擇性毒性，將細(xì)胞暴露于藥物，或者是在空氣中(常氧的)或者完全無氧(缺氧的)。術(shù)語“好氧的”(aerobic)和“常氧的”(normoxic)可以交替使用。實(shí)驗(yàn)方法在開始處理之前，將指數(shù)生長(zhǎng)的人H460細(xì)胞(從ATCC獲得)以每板在2.5和5×105細(xì)胞之間的接種量接種在60mm刻痕玻璃板(notchedglassplates)中，并生長(zhǎng)在補(bǔ)充有10％胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基中2天。在實(shí)驗(yàn)?zāi)翘?，在完全培養(yǎng)基中制備已知濃度的藥物貯存物(stock)，向每個(gè)板中加入2ml。將玻璃板密封到密封鋁容器中，該密封鋁容器裝備有閥以控制氣流。為了達(dá)到氣相和液相之間的完全平衡，在振蕩的同時(shí)，對(duì)每個(gè)容器進(jìn)行一系列的氣體交換。對(duì)容器進(jìn)行抽真空，并沖入或者是檢定的缺氧氣體混合物(95％氮和5％二氧化碳)或有氧氣體混合物(95％空氣或者5％二氧化碳)。特別地，在20psi充氣之前，每個(gè)容器抽真空至真空度為負(fù)26英寸水銀汞柱，并保持15秒，然后在充氣之后再保持15秒。連續(xù)5次抽真空并充氣之后，在對(duì)容器進(jìn)行最后的抽真空并用想要的氣體混合物在高于大氣壓0.5psi的壓力下重新充滿每一容器之前，將容器再保持5分鐘。將細(xì)胞在37℃下溫育2小時(shí)。處理結(jié)束時(shí)，將板從每個(gè)容器移出，并迅速地去除細(xì)胞中的藥物。板用磷酸鹽緩沖液和胰蛋白酶-EDTA溶液洗滌，并然在37℃胰酶消化5分鐘。分開的細(xì)胞用培養(yǎng)基加上血清中和，在100xg旋轉(zhuǎn)5分鐘。以近似1×106細(xì)胞/ml的濃度重新懸浮細(xì)胞，并稀釋10倍，獲得貯存濃聚物用于鋪平板。利用CoulterZ2顆粒計(jì)數(shù)器進(jìn)行計(jì)算，測(cè)定每一貯存物的準(zhǔn)確濃度。將已知數(shù)量的細(xì)胞鋪平板，并在不受干擾的情況下，放置于溫育器中7到10天之間。用含有0.25％結(jié)晶紫染料的95％乙醇溶液將集落固定并染色。對(duì)大于50個(gè)細(xì)胞的集落進(jìn)行計(jì)數(shù)，并測(cè)定存活分?jǐn)?shù)。結(jié)果在上面的克隆形成試驗(yàn)(暴露于化合物2小時(shí))中，在常氧(空氣)和缺氧條件之間，柔紅霉素對(duì)照沒有顯示出顯著的毒性差異。IC90(90％的菌落形成受到抑制)是0.5微摩爾，經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)范圍是0.2微摩爾至1微摩爾范圍內(nèi)。在同樣的低氧狀態(tài)下，實(shí)施例9的化合物的IC90是4微摩爾，經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)范圍在2微摩爾至5微摩爾。常氧的數(shù)據(jù)非常引入注目，在最高濃度20微摩爾時(shí)沒有觀察到毒性，對(duì)于該測(cè)定，20微摩爾是在細(xì)胞培養(yǎng)基中溶解度的極限值。在正常的空氣條件下，實(shí)施例9的化合物顯示明顯缺少毒性，這表明實(shí)施例9化合物是極具選擇性的化合物。在同樣的低氧狀態(tài)下，實(shí)施例10的化合物的IC90是1微摩爾，經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)范圍是0.5微摩爾至2微摩爾。常氧的數(shù)據(jù)非常引人注目，在最高濃度10微摩爾時(shí)沒有觀察到毒性，對(duì)于該測(cè)定，10微摩爾是在細(xì)胞培養(yǎng)基中溶解度的極限值。在正常的空氣條件下，實(shí)施例10的化合物顯示明顯缺少毒性，這表明實(shí)施例10化合物是極具選擇性的化合物。在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，在同樣的低氧狀態(tài)下，實(shí)施例11的化合物的IC90是1微摩爾。在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，在常氧條件下，IC50近似5微摩爾。因此，實(shí)施例11的化合物在缺氧和常氧條件之間顯示出良好的選擇性。低氧激活的藥物前體的細(xì)胞內(nèi)激活作用生物學(xué)測(cè)定導(dǎo)言為了測(cè)定藥物前體化合物是否能被細(xì)胞還原酶還原，并因此導(dǎo)致釋放出活性藥物，我們已經(jīng)測(cè)定了細(xì)胞培養(yǎng)基中藥物的新陳代謝，該細(xì)胞在有氧或缺氧條件下暴露于藥物前體。實(shí)驗(yàn)方法將10羥基喜樹堿和實(shí)施例12中描述的化合物(2硝基咪唑10羥基喜樹堿)貯存物在無酚紅的RPMI中稀釋到30uM，并補(bǔ)充10mMHEPES和10％胎牛血清。收獲指數(shù)生長(zhǎng)的H460細(xì)胞，將1×107細(xì)胞直接重新懸浮于1ml含藥物的培養(yǎng)基中。將僅僅是貯存物的藥物和含有藥物的細(xì)胞放置在60mm刻痕玻璃板中，并暴露于前述缺氧或有氧氣體中。所有組在37℃溫育3小時(shí)。為了結(jié)束處理和從培養(yǎng)基提取藥物，將所有組轉(zhuǎn)移到微量離心管(microfugetube)中，并在15000xg旋轉(zhuǎn)3分鐘，以沉淀細(xì)胞。去除上清液，并用冰乙酸酸化(最終濃度為10％)。通過加入等體積的乙酸乙酯、混合、離心并去除上層有機(jī)相，從RPMI培養(yǎng)基萃取藥物。在旋轉(zhuǎn)快速真空系統(tǒng)中(rotaryspeedvacuumsystem)，對(duì)所有樣品抽真空至干燥。將干樣品保存在-20℃。解釋從下面的分析報(bào)告可以看出，只有在缺氧條件下和在H460細(xì)胞存在下，實(shí)施例12的化合物才被引發(fā)釋放母體10羥基-喜樹堿。釋放程度(試驗(yàn)4)是顯著的，超過半數(shù)的實(shí)施例12化合物完全轉(zhuǎn)化。LC-MS分析顯示，除了下面定量的一個(gè)峰之外，在10羥基喜樹堿選擇性波長(zhǎng)為370nm處，在LC圖中沒有顯著的峰。所有其他對(duì)照反應(yīng)顯示，沒有可檢測(cè)的10羥基喜樹堿釋放，包括對(duì)含有實(shí)施例12化合物的H460細(xì)胞進(jìn)行的有氧溫育的對(duì)照反應(yīng)。這些結(jié)果證明，實(shí)施例12的化合物具有高選擇性(缺氧對(duì)低氧)釋放機(jī)制。實(shí)施例12化合物的細(xì)胞測(cè)定分析報(bào)告實(shí)施例15阿霉素和相關(guān)化合物的藥物前體下面是本專利描述的被護(hù)抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子。該實(shí)施例描述了釋放高細(xì)胞毒性的阿霉素衍生物的示范性被護(hù)抗-腫瘤藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，阿霉素、表阿霉素和道諾霉素以及已被合成并將繼續(xù)被合成的這些化合物的無數(shù)類似物和衍生物，代表了基于本文教導(dǎo)能容易地被轉(zhuǎn)化為被護(hù)抗-腫瘤藥的一類化合物。該實(shí)施例舉例說明了在低氧條件下釋放高細(xì)胞毒性化合物的被護(hù)抗-腫瘤藥。高細(xì)胞毒性的道諾霉素衍生物描述于參考文獻(xiàn)BakinaandFarquhar，1999，Anti-cancerDrugDesign14507中，該文獻(xiàn)通過參考并入本文。該實(shí)施例的A部分舉例說明了釋放此種高細(xì)胞毒性衍生物(在這里指阿霉素衍生物)，和包括一個(gè)低氧-激活部分的被護(hù)抗-腫瘤藥。該實(shí)施例的B部分舉例說明了這樣的藥物前體，其包括一種以上的此類部分。該實(shí)施例的C部分舉例說明了這樣的藥物前體，其包括新穎的二價(jià)陽離子衍生物。A部分。低氧激活的阿霉素衍生物藥物前體。僅具有單個(gè)游離氨基基團(tuán)的阿霉素、道諾霉素、表阿霉素及其衍生物的該單個(gè)游離氨基基團(tuán)，可以容易地用本文中描述的低氧激活劑進(jìn)行修飾，以產(chǎn)生具有下面結(jié)構(gòu)的被護(hù)抗-腫瘤藥(DOX是阿霉素或不同于游離氨基的其中一個(gè)前述相關(guān)化合物)R＝烷基或雜原子取代的烷基R1＝H，MeR2＝H在低氧狀態(tài)下，低氧-激活部分被除去，從而釋放下面的高細(xì)胞毒性化合物，如下面亞胺正離子DOX(或超級(jí)Dox)所示。亞胺正離子DOX本文被護(hù)抗-腫瘤藥的“超級(jí)DOX”類似物的另一示范性藥物前體的方案顯示于下。B部分。需要去除多個(gè)低氧-激活部分的低氧激活的阿霉素衍生物藥物前體。在本實(shí)施例的A部分中描述的方法可以用來產(chǎn)生具有兩個(gè)或多個(gè)低氧-激活部分的被護(hù)抗-腫瘤藥。一個(gè)具有三個(gè)此類部分的示范性被護(hù)抗-腫瘤藥顯示于下(X在C部分進(jìn)行定義)。C部分。低氧激活的阿霉素二胺衍生物藥物前體。根據(jù)本文中描述的合成方法，可以用氨基乙基部分對(duì)阿霉素衍生化，以產(chǎn)生二價(jià)陽離子阿霉素衍生物，其具有高細(xì)胞毒性，并且比阿霉素更牢固地結(jié)合DNA。被護(hù)抗-腫瘤藥的一個(gè)例子具有下面的結(jié)構(gòu)(在下面的結(jié)構(gòu)中，X代表阿霉素、道諾霉素、表阿霉素和它們的天然發(fā)生衍生物和合成衍生物中存在的任何不同的部分)一旦低氧-激活釋放，化合物被質(zhì)子化，將carboxamates轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺。通過將阿霉素或阿霉素衍生物與HC(O)CH2NHCO2R(其中，R如上面定義)反應(yīng)，形成藥物前體，這首先在NaB(OAc)3H存在下反應(yīng)，然后在R′CO2Cl(其中R′是C1-6低級(jí)烷基)和堿存在下反應(yīng)。實(shí)施例16依托泊甙的藥物前體下面是本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子。依托泊甙是強(qiáng)效非-嵌入性DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑。根據(jù)本文中描述的合成方法，技術(shù)人員可以容易地形成被護(hù)抗-腫瘤藥，該被護(hù)抗-腫瘤藥如下描述在低氧條件下釋放依托泊甙。低氧-激活的部分通過醚連接物，在酚羥基位置被結(jié)合到依托泊甙。這些連接物可以由本文中描述的其他有用的中間產(chǎn)物試劑提供，顯示于下。這些試劑可以容易地從相應(yīng)的醇制備而得。R＝H，Me(前提是至少一個(gè)R是H)下面的兩個(gè)示范性藥物前體，標(biāo)記為A和B和從依托泊甙形成它們的方案顯示于下。3eqHunig’s堿B實(shí)施例17長(zhǎng)春花生物堿的藥物前體下面是本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子。釋放長(zhǎng)春堿(或另一長(zhǎng)春花生物堿)的被護(hù)抗-腫瘤藥，可以使用同實(shí)施例16中描述的基本上類似的合成方法，由下面的方案(通過結(jié)合在羥基上，吲哚NH可以選擇性地結(jié)合到低氧-激活部分)中描述的長(zhǎng)春堿(或另一長(zhǎng)春花生物堿)制備而得。(前提是至少一個(gè)R′是H)釋放長(zhǎng)春新堿的被護(hù)抗-腫瘤藥用類似的方法制備，以長(zhǎng)春新堿起始。實(shí)施例18拓樸替康的藥物前體下面是本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子。釋放拓樸替康的被護(hù)抗-腫瘤藥，可以使用同實(shí)施例16中描述的基本上類似的合成方法，由下面的方案中顯示的拓樸替康制備而得。R′＝H或Me(前提是至少一個(gè)R′是H)實(shí)施例19紫杉烷的藥物前體下面是本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子。釋放紫杉醇、多西紫杉醇或另一紫杉烷的被護(hù)抗-腫瘤藥，可以使用同實(shí)施例16中描述的合成方法基本上類似的合成方法，由紫杉醇(或多西紫杉醇或另一紫杉烷)制備，以制備結(jié)構(gòu)上類似于下面顯示的結(jié)構(gòu)的化合物。如在上面結(jié)構(gòu)中所表示的，此類被護(hù)抗-腫瘤藥可以具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)低氧-激活的部分。在一些方案中，這些低氧-激活的部分選自下面示出的那些部分實(shí)施例215-FU的藥物前體下面是本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子。使用同實(shí)施例16中描述的合成方法基本上類似的合成方法，釋放5-氟尿嘧啶(5-FU)的被護(hù)抗-腫瘤藥可以由5-FU制備而得。一種此類藥物前體具有如下所示的結(jié)構(gòu)。另一被護(hù)抗-腫瘤藥結(jié)合有兩個(gè)低氧-激活部分，一個(gè)如上面的結(jié)構(gòu)中所示，另一個(gè)是其他環(huán)氮。實(shí)施例21烷化劑的藥物前體下面是本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子。使用同實(shí)施例16中描述的合成方法基本上類似的合成方法，釋放烷化劑的被護(hù)抗-腫瘤藥可以由下面的方案中所示的物質(zhì)制備而得。被護(hù)抗-腫瘤藥環(huán)磷酰胺被用來舉例說明化合物的這方面和本文中描述的方法。根據(jù)本文描述的方法，使用下面的示范性合成方法，可以合成該被護(hù)抗-腫瘤藥。合成實(shí)施例22羥基脲的藥物前體下面是本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子。使用同實(shí)施例16中描述的合成方法基本上類似的合成方法，釋放羥基脲(HU)的被護(hù)抗-腫瘤藥可以由羥基脲制備而得。HU(由Bristol-MyersSquibb作為Hydrea出售)是抗-白血病藥物，其作用機(jī)制是抑制DNA合成酶核糖核苷酸還原酶。已經(jīng)顯示，HU有效抵抗腦腫瘤(腦膜瘤)。實(shí)施例23硝基咪唑-20-喜樹堿的藥物前體下面是本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子。制備示范性喜樹堿被護(hù)抗-腫瘤藥的方法的典型例子顯示于下。R＝H或Me(前提是一個(gè)R′是H)低氧引發(fā)的藥物前體通過用氫碘酸對(duì)羥甲基咪唑衍生物進(jìn)行去甲基化作用，和用溴乙酸甲酯對(duì)它重新進(jìn)行烷基化作用，可以合成咪唑上的N醋酸甲酯部分。一旦藥物前體形成，便任意地用氫氧化鈉去除甲氧酯(methoxyester)，然后進(jìn)行酸處理，以恢復(fù)喜樹堿的活性內(nèi)酯?？蛇x擇地，喜樹堿內(nèi)酯可以水解成開放形式，和用氯甲基硝基咪唑或氯甲氧基甲基硝基咪唑衍生物衍生醇部分。該硝基咪唑衍生物在咪唑的1位置不必?cái)y帶羧酸基團(tuán)，但是通過具有上述空間受阻烷基基團(tuán)，賦予由DT黃遞酶引起兩電子還原作用以穩(wěn)定性，如上所述。該反應(yīng)可以通過對(duì)游離羧酸和醇進(jìn)行雙烷化基作用，然后對(duì)酯進(jìn)行堿水解而實(shí)施，得到游離酸以獲得溶解性，和掩蔽必需醇官能性的硝基咪唑藥物前體部分。在體內(nèi)低氧狀態(tài)下發(fā)生的藥物前體釋放作用將導(dǎo)致釋放出醇。隨后在腫瘤的酸性條件下與羧酸發(fā)生的環(huán)化作用將產(chǎn)生活性喜樹堿。使用本領(lǐng)域已知的許多喜樹堿類似物中的意作為待被保護(hù)的藥物，此種喜樹堿類似物可以類似的方法制備，以產(chǎn)生被護(hù)抗-腫瘤藥。實(shí)施例24多卡霉素的硝基咪唑藥物前體下面是本專利中描述的被護(hù)抗-腫瘤藥的預(yù)示性例子。許多多卡霉素類似物和它們的藥物前體是已知的(參見美國專利5,985,909、PCT專利公布US02/17210和美國專利申請(qǐng)公布2003/0050331A1)。這些類似物或藥物前體中沒有一個(gè)通過與多卡霉素的酚基團(tuán)形成穩(wěn)定的醚連接，來利用硝基咪唑引發(fā)釋放多卡霉素。硝基咪唑多卡霉素被護(hù)抗-腫瘤藥的典型例子顯示于下，其中酚氧如所示的與硝基咪唑形成醚的方式得到保護(hù)。在一種形式中，該合成以游離多卡霉素酚和硝基咪唑衍生物起始，其中硝基咪唑衍生物攜帶溴甲基或氯甲基基團(tuán)作為醚連接的前體。R1可以是H、甲基或低級(jí)烷基；R2可以是COOR、CN或NO2；X可以Cl、Br、I或磺酸酯；R3和R4可以如PCT/US02/17210中所述。在硝基咪唑上的R5基團(tuán)可以是甲基或位阻的烷基，如上所述。所有本文中引用的參考文獻(xiàn)、專利和專利申請(qǐng)通過參考整體并入本文，并入程度同每一參考文獻(xiàn)、專利和專利申請(qǐng)通過參考各自整體并入本文一樣。權(quán)利要求1.式Hyp-L-N或Hyp-N的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，Hyp是低氧激活劑；N是抗-腫瘤藥；和L是式的連接基團(tuán)，其中X選自或其中，R6是未取代的烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的烷基；R7是氫、未取代的烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的烷基；和Y是間隔基團(tuán)，選自取代或未取代的-(CH2)n-鏈，n＝1-4；取代或未取代的-(CH2)n-鏈，n＝1-4，其中一個(gè)碳主鏈原子被含雜原子基團(tuán)取代；和包括芳基的延遲釋放基團(tuán)。2.如權(quán)利要求1所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述低氧激活劑選自缺電子硝基苯部分、缺電子硝基苯甲酸酰胺部分、硝基疊氮部分、硝基咪唑部分、硝基噻吩部分、硝基噻唑部分、硝基噁唑部分、硝基呋喃部分和硝基吡咯部分。3.如權(quán)利要求2所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述低氧激活劑是取代或未取代的硝基咪唑部分。4.如權(quán)利要求3所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述低氧激活劑是下式部分其中，R2是氫；R3是氫或C1-C6烷基；R1是吸電子基團(tuán)、未取代的C1-C6烷基、用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷氧基；和R4是吸電子基團(tuán)、-H、未取代的C1-C6烷基、用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷氧基。5.如權(quán)利要求3所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述低氧激活劑是下式部分其中，R2是氫；R3是氫或C1-C6烷基；R1是未取代的C1-C6烷基、用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷氧基；和R4是-H、未取代的C1-C6烷基、用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷氧基。6.如權(quán)利要求5所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R1是未取代的C1-C6烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基；和R4是-H、未取代的C1-C6烷基、或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基。7.如權(quán)利要求6所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述R1和R4含雜原子基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。8.如權(quán)利要求7所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R1是未取代的C2-C6烷基，或在β位置用含雜原子基團(tuán)取代的C2-C6烷基；和R4是-H、未取代的C2-C6烷基，或在β位置用含雜原子基團(tuán)取代的C2-C6烷基。9.如權(quán)利要求6所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述R1和R4中的C1-C6烷基獨(dú)立地選自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和異丙基。10.如權(quán)利要求6所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述R1和R4中的C1-C6烷基獨(dú)立地選自乙基、n-丙基和n-丁基。11.如權(quán)利要求9或10所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述R1和R4含雜原子基團(tuán)獨(dú)立地選自氨基、羧酸和酰胺基團(tuán)。12.如權(quán)利要求9或10所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述R1和R4取代的乙基、n-丙基、或n-丁基在β位置用含雜原子基團(tuán)取代。13.如權(quán)利要求5所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述R1和R4含雜原子基團(tuán)獨(dú)立地選自醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺?；?S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)。14.如權(quán)利要求13所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R1是未取代的C1-C6烷基、或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基，和C1-C6烷基選自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和異丙基；和R4是-H、未取代的C1-C6烷基、或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基，和C1-C6烷基選自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和異丙基。15.如權(quán)利要求14所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述R1和R4中的C1-C6烷基各自獨(dú)立地選自乙基、n-丙基、n-丁基。16.如權(quán)利要求5所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R1是甲基或醋酸甲酯，R2是-H，R3是-H或甲基，和R4是-H。17.如權(quán)利要求2所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述低氧激活劑是下式硝基苯其中，R2是氫；R3是-H、C1-C6烷基；和R50、R51、R52和R53獨(dú)立地選自吸電子基團(tuán)、H、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中，所述烷基和烷氧基任意獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺酰基(S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)；和其中，吸電子基團(tuán)選自鹵素、氰基(-CN)、鹵烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、鏈烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22獨(dú)立地是C1-C6烷基基團(tuán)。18.如權(quán)利要求1所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述抗-腫瘤藥通過所述抗-腫瘤藥中的-O-或-NR5-基團(tuán)被結(jié)合到所述低氧激活劑(Hyp)或所述連接基團(tuán)(L)，其中，R5是-H或C1-C6烷基，其任意地用一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。19.如權(quán)利要求1所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述抗-腫瘤藥選自阿霉素、柔紅霉素、多卡霉素、依托泊甙、雙依托泊甙、康布瑞塔卡汀A-4、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、喜樹堿、拓樸替康、5-氟尿嘧啶、AQ4N、羥基脲、美登素、埃尼蒂恩、替斯利得、埃坡霉素、紫杉烷、卡奇霉素、特諾利得、爭(zhēng)光霉素、卡奇霉素、秋水仙素、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、替斯利得、表阿霉素、表阿霉素衍生物、氟阿糖腺苷、羥基脲噴司他丁、6-巰基嘌呤、氨甲蝶呤、絲裂霉素、米托蒽醌、卡鉑、順鉑、腎上腺皮質(zhì)激素、甲基苯肼、紫杉烷、多西紫杉醇、紫杉酚、特諾利得、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、長(zhǎng)春花生物堿、環(huán)磷酰胺、鉑配位絡(luò)合物、蒽二酮、取代的尿素和甲基肼衍生物。20.如權(quán)利要求19所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述抗-腫瘤藥選自阿霉素、依托泊甙、柔紅霉素、多卡霉素、康布瑞塔卡汀A-4和拜米諾霉素。21.如權(quán)利要求1所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，因所述低氧激活劑還原作用而釋放的化合物的IC50小于約100nM。22.如權(quán)利要求1所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述抗-腫瘤藥通過所述抗-腫瘤藥中的-O-基團(tuán)被結(jié)合到所述低氧激活劑(Hyp)或連接基團(tuán)(L)，和其中，所述-O-基團(tuán)被結(jié)合到所述抗-腫瘤藥的芳基。23.如權(quán)利要求22所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述-O-基團(tuán)被結(jié)合到所述抗-腫瘤藥中的取代或未取代的苯基基團(tuán)上。24.如權(quán)利要求1所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R6是未取代的C1-C10烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；和R7是氫、未取代的C1-C10烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。25.如權(quán)利要求24所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R6是未取代的C1-C3烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C3烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基，和R7是氫、未取代的C1-C3烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C3烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。26.如權(quán)利要求1所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R6是未取代的C1-C10烷基；和R7是氫或未取代的C1-C10烷基。27.如權(quán)利要求26所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R6是未取代的C1-C3烷基；和R7是氫或未取代的C1-C3烷基。28.如權(quán)利要求27所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R6是甲基，和R7是氫。29.如權(quán)利要求1所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述間隔基團(tuán)Y是未取代的-(CH2)n-鏈，n＝1-4；或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的-(CH2)n-鏈，n＝1-4；所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。30.如權(quán)利要求29所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，X是醚基團(tuán)，Y是-(CRcRd)-，其中，Rc和Rd獨(dú)立地是氫、未取代的烷基、或用一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。31.如權(quán)利要求30所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，Rc和Rd獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C3烷基、或用一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的C1-C3烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。32.如權(quán)利要求30所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，Y通過所述抗-腫瘤藥中的羥基氧被結(jié)合到所述抗-腫瘤藥。33.如權(quán)利要求30所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，Rc是氫和Rd是氫。34.如權(quán)利要求33所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，Y通過所述抗-腫瘤藥中的羥基氧被結(jié)合到所述抗-腫瘤藥。35.如權(quán)利要求29所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，X是乙縮醛基團(tuán)，Y是未取代的-(CH2)n-鏈，n＝3或4；或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的-(CH2)n-鏈，n＝3或4；所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。36.如權(quán)利要求35所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，Y是-(CReRf)-(CRgRh)-(CH2)-或-(CReRf)-(CRgRh)-(CRjRk)-(CH2)-，其中，Re、Rf獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C3烷基、用一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的C1-C3烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基，或(CReRf)是(C＝O)；Rg和Rh獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C3烷基；用一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的C1-C3烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基、或(CRgRh)是(C＝O)；和Rj和Rk獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C3烷基、用一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的C1-C3烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基，或(CRjRk)是(C＝O)。37.如權(quán)利要求36所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，Re和Rf獨(dú)立地是-H或-O-Ri，其中，Ri是-H或未取代的C1-C5烷基；和Rg和Rh獨(dú)立地是-H或-O-Ri，其中，Ri是-H或未取代的C1-C5烷基；和Rj和Rk獨(dú)立地是-H或-O-Ri，其中，Ri是-H或未取代的C1-C5烷基。38.如權(quán)利要求37所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，Re、Rf、Rg、Rh、Rj和Rk是氫。39.如權(quán)利要求1所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，X是乙縮醛基團(tuán)，Y是-(CReRf)-Rm-(CRjRk)-(CH2)-，其中，Re、Rf獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C3烷基、用一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的C1-C3烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；或(CReRf)是(C＝O)；Rj和Rk獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C3烷基、用一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的C1-C3烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基，或(CRjRk)是(C＝O)；和Rm選自-O-、-S-、-S(＝O)2-和-NR30-，其中，R30選自-C(＝O)R31、-C(＝O)NR31R32、-H、C1-C10烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；R31和R32獨(dú)立地選自C1-C10烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。40.如權(quán)利要求35或39中的任一項(xiàng)所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，Y通過所述抗-腫瘤藥中的胺基團(tuán)的氮被結(jié)合到所述抗-腫瘤藥。41.如權(quán)利要求1所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，Y是延遲釋放基團(tuán)，并具有式其中，R10是鍵；R11是未取代的或取代的芳基或雜芳基基團(tuán)；R12具有式-(CR40R41)-R42-或-(CR40R41)-CR43＝CR44-R42-，其中，R42是鍵或-OC(＝O)-，和R40、R41、R42和R43獨(dú)立地選自-H、未取代的C1-C10烷基和用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。42.如權(quán)利要求41所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R12具有式-(CR40R41)-R42-。43.如權(quán)利要求42所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R40是氫。44.如權(quán)利要求43所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R42是-OC(＝O)-，和Y通過所述抗-腫瘤藥中的胺基團(tuán)的氮被結(jié)合到所述抗-腫瘤藥。45.如權(quán)利要求44所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R41是氫或未取代的C1-C3烷基。46.如權(quán)利要求41所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R11是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基、或取代的雜芳基，其中，所述取代的芳基或取代的雜芳基獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)選自吸電子基團(tuán)、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基和取代的C1-C6烷氧基的基團(tuán)取代；其中，所述取代的烷基或烷氧基獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺?；?S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)；和其中，吸電子基團(tuán)選自鹵素、氰基(-CN)、鹵烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、鏈烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)。47.如權(quán)利要求41所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R11是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基、或取代的雜芳基，其中所述取代的芳基或取代的雜芳基用一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH3、-NO2、-NH2、-NHR20、-NR20R21、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR20、或-S(＝O)2NR20R21)、甲酰胺(-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR20、或-C(＝O)NR20R21)；其中，R20和R21獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)。48.如權(quán)利要求46所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述取代的或未取代的雜芳基基團(tuán)選自吡啶基、噠嗪基和嘧啶酮基。49.如權(quán)利要求46所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述取代的或未取代的芳基基團(tuán)是取代的或未取代的苯基。50.如權(quán)利要求41所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，Y具有式或其中，R13-R20中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氫、吸電子基團(tuán)、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、和取代的C1-C6烷氧基；其中，所述取代的烷基或烷氧基獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代醚(-OR20)氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-8(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺?；?S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)、其中，R20、R21和R22獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)，其中，吸電子基團(tuán)選自鹵素、氰基(-CN)、鹵烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、鏈烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)。51.如權(quán)利要求50或51中的任一項(xiàng)所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R13-R20中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH3、-NO2、-NH2、-NHR20、-NR20R21、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR20、或-S(＝O)2NR20R21)、甲酰胺(-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR20、或-C(＝O)NR20R21)；其中，R20和R21獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)、C3-C20雜環(huán)基團(tuán)、或C3-C20芳基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷基基團(tuán)。52.如權(quán)利要求50所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述連接基團(tuán)L具有式或53.一種被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述抗-腫瘤藥包括一個(gè)或多個(gè)可被保護(hù)的羥基基團(tuán)或胺基團(tuán)，和其中，可被保護(hù)的羥基基團(tuán)或胺基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)用選自Hyp-L-或Hyp-的基團(tuán)取代，其中，Hyp是低氧激活劑；和L式的連接基團(tuán)，其中，X選自和其中，R6是未取代的烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的烷基；R7是氫、未取代的烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的烷基；和Y是間隔基團(tuán)，選自取代或未取代的-(CH2)n-鏈，n＝1-4；取代或未取代的-(CH2)n-鏈，n＝1-4，其中一個(gè)碳主鏈原子用含雜原子基團(tuán)取代；和包括芳基的延遲釋放基團(tuán)。54如權(quán)利要求53所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述低氧激活劑選自缺電子硝基苯部分、缺電子硝基苯甲酸酰胺部分、硝基疊氮部分、硝基咪唑部分、硝基噻吩部分、硝基噻唑部分、硝基噁唑部分和硝基呋喃部分和硝基吡咯部分。55.如權(quán)利要求54所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述低氧激活劑是下式的硝基咪唑其中，R2是氫；R3是-H或C1-C6烷基；R1是取代的或未取代的C1-C6烷基、或取代的或未取代的C1-C6烷氧基；和R4是-H、取代的或未取代的C1-C6烷基、或取代的或未取代的C1-C6烷氧基；其中，所述R1和R4中的取代的烷基和取代的烷氧基獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代，所述含雜原子基團(tuán)選自醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-8(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺酰基(S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21、或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)；和L是式的連接基團(tuán)，其中，X選自R6是未取代的C1-C3烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C3烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；R7是氫、未取代的C1-C3烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C3烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；和所述間隔基團(tuán)Y是未取代的(CH2)n-鏈，n＝1-4；或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的-(CH2)n-鏈，n＝1-4，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；或所述間隔基團(tuán)Y是延遲釋放基團(tuán)，并具有式其中，R10是鍵；R11是未取代的或取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基基團(tuán)；和R12具有式-(CR40R41)-R42-或-(CR40R41)-CR43＝CR44-R42-，其中，R42是鍵或-OC(＝O)-，和R40、R41、R42、和R43獨(dú)立地選自-H、未取代的C1-C10烷基和用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。56.如權(quán)利要求53所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，包括用選自Hyp-或Hyp-L-的基團(tuán)取代的羥基基團(tuán)，其中，L是-CH2-O-，和Hyp是取代或未取代的硝基-咪唑。57.如權(quán)利要求56所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述硝基-咪唑是或其中，R2是氫；R3是-H或C1-C6烷基；R1是取代的或未取代的C1-C6烷基，或取代的或未取代的C1-C6烷氧基；和R4是-H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基；和其中，所述取代的烷基和取代的烷氧基用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代，所述含雜原子基團(tuán)選自醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺酰基(S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺?；?S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)。58.如權(quán)利要求56所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述抗-腫瘤藥選自阿霉素、柔紅霉素、多卡霉素、依托泊甙、雙依托泊甙、康布瑞塔卡汀A-4、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、喜樹堿、拓樸替康、5-氟尿嘧啶、AQ4N、羥基脲、美登素、埃尼蒂恩、替斯利得、埃坡霉素、紫杉烷、卡奇霉素、特諾利得、爭(zhēng)光霉素、卡奇霉素、秋水仙素、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、替斯利得、表阿霉素、表阿霉素衍生物、氟阿糖腺苷、羥基脲噴司他丁、6-巰基嘌呤、氨甲蝶呤、絲裂霉素、米托蒽醌、卡鉑、順鉑、腎上腺皮質(zhì)激素、甲基苯肼、紫杉烷、多西紫杉醇、紫杉酚、特諾利得、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、長(zhǎng)春花生物堿、環(huán)磷酰胺、鉑配位絡(luò)合物、蒽二酮、取代的尿素和甲基肼衍生物。59.如權(quán)利要求56所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述取代的羥基基團(tuán)直接結(jié)合到所述抗-腫瘤藥中的取代或未取代的苯環(huán)上。60.如權(quán)利要求59所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述抗-腫瘤藥選自阿霉素、依托泊甙、多卡霉素、康布瑞塔卡汀A-4、拜米諾霉素、和任何前述物質(zhì)的類似物。61.如權(quán)利要求56所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述取代的羥基基團(tuán)直接結(jié)合到所述抗-腫瘤藥的取代的苯環(huán)上，和所述取代的羥基基團(tuán)用低氧激活劑取代。62.如權(quán)利要求57所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，包括用Hyp-L-取代的胺基團(tuán)，和其中，X是和Y是-(CReRf)-(CRgRh)-(CH2)-或-(CReRf)-(CRgRh)-(CRjRk)-(CH2)-，其中，Re、Rf獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C3烷基；用一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的C1-C3烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基，或(CReRf)是(C＝O)；Rg和Rh獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C3烷基；用一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的C1-C3烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基，或(CRgRh)是(C＝O)；和Rj和Rk獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C3烷基、用一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的C1-C3烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基或(CRjRk)是(C＝O)；或Y是-(CReRf)-Rm-(CRjRk)-(CH2)-，其中，Re和Rf獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C3烷基；用一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的C1-C3烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基，或(CReRf)是(C＝O)；Rj和Rk獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C3烷基、用一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的C1-C3烷基羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基，或(CRjRk)是(C＝O)；和Rm選自-O-、-S-、-S(＝O)2-、-S(＝O)O-和-NR30-，其中，R30選自-C(＝O)R31、-C(＝O)NR31R32、-H、C1-C10烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基；和R31和R32獨(dú)立地選自C1-C10烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C10烷基，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。63.如權(quán)利要求62所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R1是甲基，R3是-H或甲基，和R4是-H。64.一種治療癌癥的方法，包括給予對(duì)象治療有效量的權(quán)利要求1和53的任一項(xiàng)中所述的被護(hù)抗-腫瘤藥。65.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，所述被護(hù)抗-腫瘤藥與下述聯(lián)合給藥有效量的一種或多種化學(xué)治療劑、有效量的放射治療、手術(shù)過程或前述任何組合。66.如權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述一種或多種化學(xué)治療劑選自白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替哌、卡波醌、2-脫氧-D-葡萄糖、氯尼達(dá)明、美妥替哌、烏瑞替哌、六甲密胺、伊馬替尼、三亞乙基蜜胺、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺、三羥甲蜜胺、苯丁酸氮芥、萘氮芥、雌二醇氮芥、異環(huán)磷酰胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新氮芥、膽甾醇對(duì)苯乙酸氮芥、潑尼氮芥、氯異環(huán)磷酰胺、尿嘧啶氮芥、卡氮芥、氯脲菌素、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、達(dá)卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、哌泊溴烷、阿克拉霉素、放線菌素F(1)、氨茴霉素、重氮絲氨酸、爭(zhēng)光霉素、放線菌素、卡柔比星、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、柔紅霉素、道諾霉素、6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸、麥考酚酸、諾加霉素、橄欖霉素、派萊霉素、普卡霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、鏈黑菌素、鏈脲菌素、殺結(jié)核菌素、烏本美司、凈司他丁、佐柔比星、二甲葉酸、蝶羅呤、三甲曲沙、氟阿糖腺苷、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、安西他賓、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、脫氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷、5-氟尿嘧啶、替加氟、L-門冬酰胺酶、百慕時(shí)、醋葡醛內(nèi)酯、醛磷酰胺糖苷、氨基果糖酸、胺苯吖啶、百垂布昔、雙蒽生、卡鉑、得佛酰胺、秋水仙胺、地吖醌、埃爾鳥氨酸、依利醋銨、依托格魯、氟硝丁酰胺、硝酸鎵、羥基脲、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、白介素-2、香菇多糖、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌隆、二胺硝吖啶、噴司他丁、氮氨氮芥、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙酰肼、甲基苯肼、雷佐生、西佐喃、螺鍺、紫杉酚、他莫昔芬、替尼泊苷、細(xì)交鏈孢菌酮酸、三亞胺醌、2，2′，2″-三氯三乙基胺、尿烷、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿。67.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，所述癌癥選自白血病、乳腺癌、皮膚癌、骨癌、肝癌、腦癌、喉癌、膽囊癌、胰腺癌、直腸癌、甲狀旁腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經(jīng)組織癌、頭頸癌、胃癌、支氣管癌、腎癌、基底細(xì)胞癌、潰瘍型和乳頭型兩種鱗狀細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性皮膚癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、前庭細(xì)胞瘤、骨髓瘤、巨細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、膽石、胰島細(xì)胞瘤、原發(fā)性腦瘤、急性和慢性淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞瘤、腺瘤、增生、髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、粘膜神經(jīng)瘤、腸內(nèi)神經(jīng)節(jié)瘤、增生性角膜神經(jīng)腫瘤、馬方綜合癥體質(zhì)腫瘤、維爾姆斯瘤、精細(xì)胞瘤、平滑肌瘤、宮頸癌和宮頸原位癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類癌瘤、局部皮膚損傷、蕈樣霉菌病、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、骨源性肉瘤或其他肉瘤、惡性高血鈣癥、腎細(xì)胞腫瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、腺癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、惡性黑素瘤和表皮樣瘤。68.如權(quán)利要求67所述的方法，其中，所述癌癥選自肺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、卵巢癌、胰臟癌和前列腺癌。69.治療癌癥的組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1和53的任一項(xiàng)中所述的被護(hù)抗-腫瘤藥。70.如權(quán)利要求69所述的組合物，進(jìn)一步包括有效量的一種或多種化學(xué)治療劑。71.如權(quán)利要求70所述的組合物，其中，所述化學(xué)治療劑選自白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替哌、卡波醌、2-脫氧-D-葡萄糖、氯尼達(dá)明、美妥替哌、烏瑞替哌、六甲密胺、伊馬替尼、三亞乙基蜜胺、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺、三羥甲蜜胺、苯丁酸氮芥、萘氮芥、雌二醇氮芥、異環(huán)磷酰胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新氮芥、膽甾醇對(duì)苯乙酸氮芥、潑尼氮芥、氯異環(huán)磷酰胺、尿嘧啶氮芥、卡氮芥、氯脲菌素、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、達(dá)卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、哌泊溴烷、阿克拉霉素、放線菌素F(1)、氨茴霉素、重氮絲氨酸、爭(zhēng)光霉素、放線菌素、卡柔比星、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、柔紅霉素、道諾霉素、6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸、麥考酚酸、諾加霉素、橄欖霉素、派萊霉素、普卡霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、鏈黑菌素、鏈脲菌素、殺結(jié)核菌素、烏本美司、凈司他丁、佐柔比星、二甲葉酸、蝶羅呤、三甲曲沙、氟阿糖腺苷、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、安西他賓、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、脫氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷、5-氟尿嘧啶、替加氟、L-門冬酰胺酶、百慕時(shí)、醋葡醛內(nèi)酯、醛磷酰胺糖苷、氨基果糖酸、胺苯吖啶、百垂布昔、雙蒽生、卡鉑、得佛酰胺、秋水仙胺、地吖醌、埃爾鳥氨酸、依利醋銨、依托格魯、氟硝丁酰胺、硝酸鎵、羥基脲、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ白介素-2、香菇多糖、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌隆、二胺硝吖啶、噴司他丁、氮氨氮芥、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙酰肼、甲基苯肼、雷佐生、西佐喃、螺鍺、紫杉酚、他莫昔芬、替尼泊苷、細(xì)交鏈孢菌酮酸、三亞胺醌、2，2′，2″-三氯三乙基胺、尿烷、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿。72.如權(quán)利要求4所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R1是吸電子基團(tuán)、未取代的C1-C6烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基；和R4是吸電子基團(tuán)、-H、未取代的C1-C6烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基。73.如權(quán)利要求72所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述含雜原子基團(tuán)選自羥基、醚、硫醇、硫醚、亞磺酸酯、亞砜、砜、磺酸、磺酸酯、次磺酰胺、磺酰胺、羧酸、羧酸鹽、酯、酰胺、醛基、酮、氨基、鹵素和氰基。74.如權(quán)利要求72所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述R1和R4吸電子基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、氰基(-CN)、鹵烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、鏈烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22獨(dú)立地是C1-C6烷基基團(tuán)。75.如權(quán)利要求6所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述R1和R4中的C1-C6烷基獨(dú)立地選自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和異丙基。76.如權(quán)利要求72所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述R1和R4中的C1-C6烷基獨(dú)立地選自乙基、n-丙基和n-丁基。77.如權(quán)利要求75或76中的一項(xiàng)所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述R1和R4含雜原子基團(tuán)獨(dú)立地選自氨基、羧酸和酰胺基團(tuán)。78.如權(quán)利要求75或76中的一項(xiàng)所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述R1和R4吸電子基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、氰基(-CN)、鹵烷基、甲酰胺、硝基、醛基(-CHO)、酮(-COR20)、鏈烯基、炔基、季氨基(-N+R20R21R22)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中，R20、R21和R22獨(dú)立地是C1-C6烷基基團(tuán)。79.如權(quán)利要求72所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述R1和R4含雜原子基團(tuán)獨(dú)立地選自醚(-OR20)、氨基(-NH2)、單-取代氨基(-NR20H)、雙取代氨基(-NR21R22)、環(huán)C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫醇(-SH)、硫醚-(SR20)、四唑、羧酸(-COOH)、酯(-COOR20)、酰胺(-CONH2)、單-取代酰胺(-CONHR20)、雙取代酰胺(-CONR21R22)、N-聯(lián)酰胺(-NH2-C(＝O)-R20)、單-取代N-聯(lián)酰胺(-NHR21-C(＝O)-R20)、雙取代N-聯(lián)酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、N-聯(lián)磺酰胺(-NH2-S(＝O)2-R20)、單-取代N-聯(lián)磺酰胺(-NHR21-S(＝O)2-R20)、雙取代N-聯(lián)磺酰胺(-NR21R22-S(＝O)2-R20)、磺基(-S(＝O)2OH)、磺酸鹽(S(＝O)2OR20)、磺?；?S(＝O)2R20)、亞磺基(S(＝O)OH)、亞磺酸鹽(S(＝O)OR20)、亞磺?；?S(＝O)R20)、膦基(OP(＝O)(OH)2)、磷酸鹽(OP(＝O)(OR20)2)和磺酰胺(-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR21或-S(＝O)2NR21R22)，其中R20、R21和R22獨(dú)立地選自C1-C6烷基基團(tuán)。80.如權(quán)利要求79所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R1是吸電子基團(tuán)、未取代的C1-C6烷基或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基，和C1-C6烷基選自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和異丙基；和R4是吸電子基團(tuán)、-H、未取代的C1-C6烷基、或用一個(gè)或多個(gè)含雜原子基團(tuán)取代的C1-C6烷基，和C1-C6烷基選自甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和異丙基。81.如權(quán)利要求80所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述R1和R4中的C1-C6烷基獨(dú)立地選自乙基、n-丙基、n-丁基。82.如權(quán)利要求72所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，R1是甲基或醋酸甲酯，R2是-H，R3是-H或甲基，和R4是-H。83.如權(quán)利要求1和53的任一項(xiàng)中所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，用于治療癌癥的方法，所述方法包括給予對(duì)象治療有效量的所述被護(hù)抗-腫瘤藥。84.如權(quán)利要求83所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述被護(hù)抗-腫瘤藥與下述聯(lián)合給藥有效量的一種或多種化學(xué)治療劑、有效量的放射治療、手術(shù)過程或任何前述組合。85.如權(quán)利要求84所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述一種或多種化學(xué)治療劑選自白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替哌、卡波醌、2-脫氧-D-葡萄糖、氯尼達(dá)明、美妥替哌、烏瑞替哌、六甲密胺、伊馬替尼、三亞乙基蜜胺、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺、三羥甲蜜胺、苯丁酸氮芥、萘氮芥、雌二醇氮芥、異環(huán)磷酰胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新氮芥、膽甾醇對(duì)苯乙酸氮芥、潑尼氮芥、氯異環(huán)磷酰胺、尿嘧啶氮芥、卡氮芥、氯脲菌素、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、達(dá)卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、哌泊溴烷、阿克拉霉素、放線菌素F(1)、氨茴霉素、重氮絲氨酸、爭(zhēng)光霉素、放線菌素、卡柔比星、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、柔紅霉素、道諾霉素、6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸、麥考酚酸、諾加霉素、橄欖霉素、派萊霉素、普卡霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、鏈黑菌素、鏈脲菌素、殺結(jié)核菌素、烏本美司、凈司他丁、佐柔比星、二甲葉酸、蝶羅呤、三甲曲沙、氟阿糖腺苷、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、安西他賓、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、脫氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷、5-氟尿嘧啶、替加氟、L-門冬酰胺酶、百慕時(shí)、醋葡醛內(nèi)酯、醛磷酰胺糖苷、氨基果糖酸、胺苯吖啶、百垂布昔、雙蒽生、卡鉑、得佛酰胺、秋水仙胺、地吖醌、埃爾鳥氨酸、依利醋銨、依托格魯、氟硝丁酰胺、硝酸鎵、羥基脲、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、白介素-2、香菇多糖、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌隆、二胺硝吖啶、噴司他丁、氮氨氮芥、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙酰肼、甲基苯肼、雷佐生、西佐喃、螺鍺、紫杉酚、他莫昔芬、替尼泊苷、細(xì)交鏈孢菌酮酸、三亞胺醌、2，2′，2″-三氯三乙基胺、尿烷、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿。86.如權(quán)利要求85所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述癌癥選自白血病、乳腺癌、皮膚癌、骨癌、肝癌、腦癌、喉癌、膽囊癌、胰腺癌、直腸癌、甲狀旁腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經(jīng)組織癌、頭頸癌、胃癌、支氣管癌、腎癌、基底細(xì)胞癌、潰瘍型和乳頭型兩種鱗狀細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性皮膚癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、前庭細(xì)胞瘤、骨髓瘤、巨細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、膽石、胰島細(xì)胞瘤、原發(fā)性腦瘤、急性和慢性淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞瘤、腺瘤、增生、髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、粘膜神經(jīng)瘤、腸內(nèi)神經(jīng)節(jié)瘤、增生性角膜神經(jīng)腫瘤、馬方綜合癥體質(zhì)腫瘤、維爾姆斯瘤、精細(xì)胞瘤、平滑肌瘤、宮頸癌和宮頸原位癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類癌瘤、局部皮膚損傷、蕈樣霉菌病、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、骨源性肉瘤或其他肉瘤、惡性高血鈣癥、腎細(xì)胞腫瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、腺癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、惡性黑素瘤和表皮樣瘤。87.如權(quán)利要求86所述的被護(hù)抗-腫瘤藥，其中，所述癌癥選自肺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。全文摘要當(dāng)單獨(dú)給藥或與一種或多種抗－腫瘤藥聯(lián)合給藥時(shí)，低氧－激活的藥物前體可以被用于治療癌癥。文檔編號(hào)C07D401/00GK1791403SQ200480013276公開日2006年6月21日申請(qǐng)日期2004年3月29日優(yōu)先權(quán)日2003年3月28日發(fā)明者M(jìn)·馬泰烏奇,P·拉奧,J-X·段申請(qǐng)人:施瑞修德制藥公司