利用Lipoplatin治療癌癥的方法
【專利摘要】 申請(qǐng)人:在本發(fā)明中提供一種抑制患者的實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或治療患者的癌癥的方法，所述方法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向所述患者以第一劑量和第二劑量的形式施用有效量的Lipoplatin單一療法，從而抑制患者的實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或治療患者的癌癥。
【專利說(shuō)明】利用Lipoplatin治療癌癥的方法
[0001] 背景 本發(fā)明總體上涉及對(duì)鉬療法有響應(yīng)的實(shí)體腫瘤領(lǐng)域。
[0002] 順鉬已應(yīng)用超過(guò)30年，并且已被證明對(duì)許多惡性腫瘤是有效的，包括肺癌、卵巢 癌、頭頸癌、婦科癌癥、睪丸癌和尿路上皮癌（2_10)。
[0003] 雖然順鉬是最顯著和有效的抗癌劑之一，但其毒性通常是組織持續(xù)的療程的一個(gè) 抑制因素。主要的副作用在于腎臟毒性（腎衰)。其他負(fù)面作用包括惡心和嘔吐、衰弱和神 經(jīng)毒性（11-14)。
[0004] 在過(guò)去15-20年內(nèi)，人們努力尋找可替代順鉬的其他試劑。主要的替代試劑曾為 CDDP類似物(卡鉬)。而且，在某些惡性腫瘤中，已測(cè)試了其他新的試劑，包括紫衫烷(紫杉 醇、多烯紫杉醇）和吉西他濱及長(zhǎng)春瑞濱。使用這些試劑沒(méi)有腎毒性，但發(fā)現(xiàn)了其他副作用 (包括骨髓毒性)。但是，這些試劑中沒(méi)有一個(gè)比順鉬有效（15-21)。
[0005] 因此，需要一種相對(duì)無(wú)毒性的有效治療。本發(fā)明滿足了這種需求并提供了相關(guān)的 優(yōu)點(diǎn)。
[0006] 申請(qǐng)人:在本文中報(bào)道了將Lipoplatin療法與傳統(tǒng)順鉬療法在毒性和有效性方面 進(jìn)行對(duì)比的研究。作為結(jié)果， 申請(qǐng)人:提供了一種抑制患者中實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)或治療癌癥的方 法，該方法包括以下步驟，或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向該患者以第一 劑量和第二劑量施加有效量的Lipoplatin單一療法，從而以最小毒性抑制患者的實(shí)體腫 瘤生長(zhǎng)或治療癌癥。
[0007] 本發(fā)明還提供了 一種抑制患者中實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)或治療癌癥的方法，該方法包 括以下步驟，或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向該患者施加第一劑量 的Lipoplatin單一療法，并在施加第一劑量之后約24小時(shí)向該患者施加第二劑量的 Lipoplatin單一療法，其中所述第一劑量包含約200 mg/m2的Lipoplatin單一療法，所述 第二劑量包含約200 mg/m2的Lipoplatin單一療法,從而抑制該患者的腫瘤生長(zhǎng)或治療該 患者。
[0008] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種抑制對(duì)象中的腦瘤的生長(zhǎng)或治療腦瘤的方法，該 方法包括向該對(duì)象動(dòng)脈內(nèi)施加有效量的Lipoplatin,從而抑制該對(duì)象中的腦瘤生長(zhǎng)或治療 該對(duì)象的腦瘤。
[0009] 本發(fā)明提供一種Lipoplatin藥物組合物，其包括以下組分，或?qū)嵸|(zhì)上由以下組分 組成、或由以下組分組成：有效量的Lipoplatin，以提供在藥學(xué)上可接受的載體中的約100 mg/m 2至約300 mg/m2的劑量。該組合物可進(jìn)一步包含有效量的增強(qiáng)Lipoplatin運(yùn)輸通過(guò) 血腦屏障的藥物。
[0010] 申請(qǐng)人:還提供了一種試劑盒，其提供本發(fā)明公開(kāi)的組合物并且任選地提供進(jìn)行本 發(fā)明的方法的說(shuō)明。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0011] 圖1是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的時(shí)間順序表。
[0012] 圖2顯示了所研究的鉬藥物在施用24小時(shí)后的吸收情況。細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)來(lái)自 腫瘤切片。腫瘤切片經(jīng)過(guò)測(cè)量(而非細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的疊加)。術(shù)語(yǔ)對(duì)側(cè)大腦是指不含腫瘤 的健康大腦的對(duì)側(cè)半球。IV=靜脈內(nèi)，IA=動(dòng)脈內(nèi)，BBBD=血腦屏障破壞。
[0013] 圖3A至F是F98膠質(zhì)瘤大鼠的Kaplan-Meier生存曲線。A)單獨(dú)IV鉬(虛線)或 結(jié)合輻照（實(shí)線）。B)單獨(dú)IA鉬(虛線)或結(jié)合輻照（實(shí)線)。C)單獨(dú)BBBD鉬(虛線)或結(jié)合 輻照（實(shí)線）。經(jīng)IV、IA和BBBD的卡鉬和Lipoplatin TM。E)經(jīng)IV、IA和BBBD，奧沙利鉬與 其脂質(zhì)體制劑Lipoxal?的對(duì)比。F)經(jīng)IV和IA，順鉬與其脂質(zhì)體制劑Lipoplatin?的對(duì) t匕。GK=伽馬刀(腫瘤體積加2 mm邊緣照射15 Gy)。
[0014] 詳細(xì)描述 在本申請(qǐng)中，文中涉及本發(fā)明的組合物及方法的多種實(shí)施方式。所描述的多種實(shí)施方 式意在提供多個(gè)示例性的例子，不應(yīng)當(dāng)被解釋作為替代性例子的描述。而且，應(yīng)當(dāng)注意到的 是，所提供的各種實(shí)施方式的描述可能在范圍上有所重疊。本發(fā)明討論的實(shí)施方式僅是說(shuō) 明性的，并不限制本發(fā)明的范圍。
[0015] 在本申請(qǐng)中還通過(guò)引用或阿拉伯?dāng)?shù)字提到了很多公開(kāi)文獻(xiàn)、專利和公開(kāi)的專利說(shuō) 明書(shū)，其完整著錄項(xiàng)目信息可在說(shuō)明書(shū)最后找到。這些公開(kāi)文獻(xiàn)、專利和公開(kāi)的專利說(shuō)明書(shū) 通過(guò)引用以其完整形式全部合并至本申請(qǐng)中，以更完整地描述本發(fā)明所屬領(lǐng)域的狀態(tài)。
[0016] 定義 如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式的"一個(gè)"和"該"，除非另有明確說(shuō)明，都包 括單個(gè)和多數(shù)引用。例如，術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞"包括單個(gè)細(xì)胞或多個(gè)細(xì)胞（包括其混合物）。
[0017] 如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)"包括"是指該組合物和方法包括所引述的內(nèi)容，但不排除 其他內(nèi)容。當(dāng)用來(lái)定義組合物和方法時(shí)，"實(shí)質(zhì)上由…組成"意味著排除對(duì)于該組合物或方 法具有任何實(shí)質(zhì)性意義的其他內(nèi)容。因此，如本文所定義的，實(shí)質(zhì)上由該元素組成的組合物 不會(huì)排除由于分離和純化方法產(chǎn)生的痕量污染物以及藥學(xué)上可接受的載體，例如磷酸緩沖 液、防腐劑等。"由…組成"意味著排除高于痕量的其他組分。由每個(gè)這些過(guò)渡術(shù)語(yǔ)定義的 實(shí)施方式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0018] 如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，特別是在提供書(shū)面說(shuō)明時(shí)，本文的所有范圍值也包 括其所有可能的子范圍以及子范圍的組合。任何所列范圍值可被容易地意識(shí)到是充分地描 述了該范圍以及使得該范圍被分解為至少相等的兩份、三等份、四等份、五等份、十等份等。 作為一個(gè)非限制性的例子，每個(gè)本文所述的范圍都可被容易地分為下三分之一、中三分之 一和上三分之一等。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，像"至多"、"至少"、"大于"、"小于"等語(yǔ) 言包括了所引用的數(shù)字并且是指可被進(jìn)一步分解為如上所述的子范圍的范圍值。
[0019] 所有數(shù)字表示（包括范圍值），例如pH、溫度、時(shí)間、濃度和分子量，都是近似值，可 上（+)下（-)改變0.1或1.0(適當(dāng)時(shí))。要理解的是，雖然不總是明確表述，但所有數(shù)字表 示前都有術(shù)語(yǔ)"約"，其包括約15%、或約10%、或約5%的標(biāo)準(zhǔn)偏差。還要理解的是，雖然不總 是明確表述，但本文所述的試劑僅是示例性的，其等價(jià)物在本領(lǐng)域是已知的。
[0020] "有效量"是指足以產(chǎn)生有益或期望結(jié)果的量。有效量可在一次或多次施用、應(yīng)用 或劑量中施用。這種遞送取決于許多變量，包括單個(gè)劑量單元的使用時(shí)間段、治療劑的生物 利用率、給藥途徑等。但是，要理解的是，本發(fā)明的治療劑對(duì)于任何特定對(duì)象的具體劑量水 平取決于多種因素，包括具體使用化合物的活性、該化合物的生物利用率、給藥途徑、動(dòng)物 年齡及體重、總體健康狀況、性別、動(dòng)物的飲食、給藥時(shí)間、排便頻率、藥物組合、以及要被治 療的特定疾病的嚴(yán)重程度，以及給藥形式。治療劑量通常可被滴定以優(yōu)化安全性和有效性。 通常，由體外和/或體內(nèi)測(cè)試得到的劑量-有效性關(guān)系最初可提供有關(guān)患者施用的合適劑 量的有用指導(dǎo)。動(dòng)物模型研究通?？杀挥脕?lái)指導(dǎo)用于疾病治療的有效劑量。通常，人們期 望施加的化合物的量為能夠有效地達(dá)到與體外證明是有效時(shí)的濃度相當(dāng)?shù)难鍧舛鹊牧俊?因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)某個(gè)化合物具有體外活性時(shí)(例如下文表格中標(biāo)示的)，人們可推斷出體內(nèi)施 用的有效劑量。這些考慮事項(xiàng)、以及有效的制藥和施用程序在本領(lǐng)域是熟知的，并且在標(biāo)準(zhǔn) 教科書(shū)中有描述。與此定義一致并且如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指足以治療特 定病癥或疾病的量，或者是指足以獲得治療惡性膠質(zhì)瘤的藥理學(xué)響應(yīng)的量。
[0021] 如本文所使用的，患者的疾病的"治療"是指（1)阻止在已預(yù)處理的或尚未表現(xiàn)出 疾病癥狀的動(dòng)物中出現(xiàn)該癥狀或疾病；（2)抑制該疾病或阻礙其進(jìn)展；或（3)減輕或使疾病 或疾病癥狀退化。如本領(lǐng)域所理解的，"治療"是獲得有益或期望結(jié)果(包括臨床結(jié)果）的途 徑。在本發(fā)明中，有益或期望的結(jié)果可包括一種或多種(無(wú)論是否可檢測(cè)到)，但不限于，一 個(gè)或多個(gè)癥狀的緩解或減輕、病癥(包括疾?。┑某潭葴p少、病癥(包括疾?。┑臓顟B(tài)的穩(wěn)定 化（即，不惡化)、病癥(包括疾?。┑难舆t或減慢、病癥(包括疾?。┑倪M(jìn)展、緩解或緩和、狀態(tài) 和緩解(局部或全部)。優(yōu)選的化合物是有效的且可被局部以非常低的劑量施用，因而使得 系統(tǒng)性的副作用最小化。
[0022] 如本文所使用的，"手術(shù)"或"手術(shù)切除"是指手術(shù)移除目標(biāo)腫瘤。
[0023] 本文所用的由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所定義的"腫瘤復(fù)發(fā)"是指通常在癌癥無(wú)法被檢 測(cè)的時(shí)間段后癌癥復(fù)發(fā)（回歸）。癌癥可能回歸至與原始（原發(fā)）腫瘤相同的地方或身體 的另一個(gè)地方。這也稱作復(fù)發(fā)癌。
[0024] "出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)長(zhǎng)"（TTR)被定義為從癌癥診斷出的日期到第一次復(fù)發(fā)、死亡 或直到最后一次聯(lián)系（如果該患者在最后一次聯(lián)系時(shí)沒(méi)有任何腫瘤復(fù)發(fā)）的時(shí)間。如果該 患者沒(méi)有復(fù)發(fā)，那么TTR在死亡時(shí)或在最后一次跟進(jìn)時(shí)被檢查（censor)。
[0025] "無(wú)病生存期"表示在癌癥或腫瘤治療后(例如手術(shù)）患者沒(méi)有出現(xiàn)任何癌癥或腫 瘤跡象的時(shí)長(zhǎng)。
[0026] "總生存期"（OS)是指與無(wú)病或未治療個(gè)體或患者相比預(yù)期壽命的延長(zhǎng)。
[0027] "進(jìn)行性疾病"（PD)表示正在進(jìn)展或惡化的疾病。例如，對(duì)于肺癌，進(jìn)行性疾病科 為自治療開(kāi)始腫瘤的尺寸或腫瘤擴(kuò)散增加了 20%。
[0028] "相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)"（RR)在統(tǒng)計(jì)學(xué)和數(shù)學(xué)流行病學(xué)上是指與暴露相關(guān)的事件（或患?。?的風(fēng)險(xiǎn)。相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是發(fā)生在被暴露群體與非暴露群體中的事件的可能性比率。
[0029] 本文使用的"單一療法"是指獨(dú)自施用的療法。
[0030] 術(shù)語(yǔ)"確定"是指將一個(gè)患者緊密地關(guān)聯(lián)至或附屬至可能經(jīng)歷相同或類似臨床響 應(yīng)的一組或一群患者。
[0031] 如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)"I期癌癥"、"II期癌癥"、"III期癌癥"和"IV期"是指癌 癥的TNM分期。I期癌癥通常表明原發(fā)性腫瘤限于原始器官。II期癌癥是指原發(fā)性腫瘤已 擴(kuò)散至緊鄰排空腫瘤區(qū)域的周圍組織和淋巴結(jié)。III期是指原發(fā)性腫瘤很大，并固定至更 深的結(jié)構(gòu)中。IV期是指原發(fā)性腫瘤很大，并固定至更深的結(jié)構(gòu)中。參見(jiàn)CANCER BIOLOGY， 2nd Ed.，Oxford University Press (1987)第 20 和 21 頁(yè)。
[0032] "三陰性乳腺癌"是指測(cè)試了以下標(biāo)記物的表達(dá)但對(duì)所有三種標(biāo)記物都呈陰性的 腫瘤：雌激素受體（ER)、孕酮受體（PR)和赫塞?。℉ER2/neu)。
[0033] Lipoplatin ?是一種治療組合物，其制造方法已在美國(guó)專利7,393,478號(hào)和 6, 511，676號(hào)描述，通過(guò)引用將這兩篇專利合并至本文中。該組合物被描述為一種含有水 形式順鉬的順鉬膠束，其可通過(guò)以下方法獲得，該方法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟 組成、或由以下步驟組成：a)將合適緩沖溶液、順鉬與有效量的至少30%的乙醇溶液混合以 形成順鉬/乙醇溶液；以及b)將該溶液與帶負(fù)電荷的磷脂酰甘油脂質(zhì)衍生物混合，其中順 鉬與該脂質(zhì)衍生物的摩爾比為1:1至1:2,從而產(chǎn)生在膠束中的水形式的順鉬混合物。在 一個(gè)方面，該順鉬膠束可通過(guò)以下方法獲得，該方法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組 成、或由以下步驟組成：a)將合適緩沖溶液、順鉬與有效量的至少30%的乙醇溶液混合以形 成順鉬/乙醇溶液；以及b)將該順鉬/乙醇溶液與帶負(fù)電荷的磷脂酰甘油脂質(zhì)衍生物混 合，其中順鉬與該脂質(zhì)衍生物的摩爾比為1:1至1:2,從而產(chǎn)生在膠束中的水形式的順鉬混 合物。在一個(gè)方面，該磷脂酰甘油脂質(zhì)衍生物選自二棕櫚酰磷脂酰甘油（DPPG)、二肉豆蘧酰 磷脂酰甘油（DMPG)、二己酰磷脂酰甘油（DCPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油（DSPG)和二油酰磷脂 酰甘油（D0PG)。在另一個(gè)方面，該摩爾比是1: 1。在另一個(gè)方面，該生產(chǎn)Lipoplatin的方法 進(jìn)一步包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或進(jìn)一步由以下步驟組成：將有效量的游 離基因融合肽（fusogenic p印tide)、基因融合肽-脂質(zhì)結(jié)合物、或基因融合肽-PEG-HSPC 結(jié)合物混合至步驟a)的混合物中，其中所述基因融合肽在N或C末端被1-6個(gè)帶負(fù)電荷的 氨基酸延伸物衍生化，因而能夠以靜電方式結(jié)合至水形式的順鉬混合物。在一個(gè)方面，該游 離的基因融合肽或基因融合肽脂質(zhì)結(jié)合物包含以下組分、或?qū)嵸|(zhì)上由以下組分組成、或進(jìn) 一步由以下組分組成=DOPE或DOPE/陽(yáng)離子脂質(zhì)。
[0034] 如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體"包括任何標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)載體，例如磷 酸緩沖鹽溶液、水和乳液(如油/水乳液或水/油乳液）以及各種類型的潤(rùn)濕劑。該組合物 還可包括穩(wěn)定劑和防腐劑。載體、穩(wěn)定劑和佐劑的例子請(qǐng)參見(jiàn)Martin (1975) Remington's Pharm. Sci. , 15th Ed. (Mack Pub I. Co. , Easton) 〇
[0035] "對(duì)象"、"個(gè)體"或"患者"在本文可互換使用，是指脊椎動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，更 優(yōu)選是人。哺乳動(dòng)物包括，但不限于，小鼠、大鼠、兔、猴、牛、羊、豬、狗、貓、家畜、競(jìng)技動(dòng)物、 寵物、馬和靈長(zhǎng)類動(dòng)物(特別是人)。除了用于人治療外，本發(fā)明還可用于陪伴動(dòng)物、野生動(dòng) 物和馴化動(dòng)物的獸醫(yī)學(xué)治療，這些動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物、嚙齒類動(dòng)物等。
[0036] 術(shù)語(yǔ)"施用"應(yīng)當(dāng)包括，但不限于，通過(guò)眼睛、口腔、動(dòng)脈內(nèi)、腸胃外(例如肌肉內(nèi)、 腹膜內(nèi)、吸入、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或灌注、皮下注射、或移植）施用、通過(guò)吸入、噴 霧、鼻腔、陰道、直腸、舌下、尿道(例如尿道栓劑）或局部途徑(例如凝膠、油膏、霜、氣溶膠、 眼藥膏等）施用，并且可以合適劑量單元制劑形式單獨(dú)或組合被配制，該制劑含有適于每種 施用途徑的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑、賦形劑和媒介物。本發(fā)明并不限于所述施用途徑、 所述制劑或劑量方案。
[0037] "病理細(xì)胞"是與疾病有關(guān)或由疾病產(chǎn)生的細(xì)胞。病理細(xì)胞可為超增生性細(xì)胞。"超 增生性細(xì)胞"是指當(dāng)該細(xì)胞或組織處于正?；蚪】禒顟B(tài)時(shí)以更快速率分裂和生長(zhǎng)。其例子 包括，但不限于癌細(xì)胞。超增生性細(xì)胞還包括去分化的細(xì)胞、永生細(xì)胞、贅生性細(xì)胞、惡性細(xì) 胞、轉(zhuǎn)移性細(xì)胞和癌細(xì)胞(例如肉瘤細(xì)胞、白血病細(xì)胞、癌細(xì)胞或腺癌細(xì)胞。具體的癌癥包 括，但不限于，肺癌細(xì)胞、成膠質(zhì)瘤細(xì)胞和食管癌細(xì)胞。
[0038] "對(duì)照"是在實(shí)驗(yàn)中用于比較目的的對(duì)象或樣品。對(duì)照可為"陽(yáng)性的"或"陰性 的"。例如，當(dāng)實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谟诖_定本發(fā)明的組合物治療特定類型的疾病或癌癥的效力的關(guān)聯(lián) 性時(shí)，通常優(yōu)選使用陽(yáng)性對(duì)照（已知表現(xiàn)出期望的治療效果的化合物或組合物）和陰性對(duì)照 (未接收治療或接收安慰劑的對(duì)象或樣品）。
[0039] 術(shù)語(yǔ)"癌癥"、"贅生物"和"腫瘤"在本文可互換使用，是指已經(jīng)歷了惡性轉(zhuǎn)變而引 起宿主生物疾病的細(xì)胞。原發(fā)性癌細(xì)胞（即，從惡性轉(zhuǎn)變位點(diǎn)附近獲得的細(xì)胞）可容易地通 過(guò)成熟的技術(shù)(特別是組織學(xué)檢查）而與非癌細(xì)胞區(qū)別開(kāi)。如本文所使用的，癌細(xì)胞的定義 不僅包括原發(fā)性癌細(xì)胞，也包括由癌細(xì)胞祖細(xì)胞衍生的任何細(xì)胞。這包括轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞、體外 培養(yǎng)物以及由癌細(xì)胞衍生的細(xì)胞系。當(dāng)提到通常表現(xiàn)為實(shí)體瘤的癌癥類型時(shí)，"臨床上可檢 測(cè)的"腫瘤是可基于腫瘤質(zhì)量檢測(cè)到的腫瘤，例如通過(guò)CAT掃描、磁共振成像（MRI )、X光、超 聲或觸診等程序檢測(cè)。僅有生化或免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)可能不足以滿足該定義。
[0040] 贅生物是指由組織的相對(duì)自主的新生生長(zhǎng)產(chǎn)生的異常塊體或細(xì)胞集落。大多數(shù)贅 生物是由經(jīng)歷了贅生轉(zhuǎn)變的單個(gè)細(xì)胞的克隆擴(kuò)增引起的。正常細(xì)胞到贅生細(xì)胞的轉(zhuǎn)變可由 直接且不可逆地改變細(xì)胞基因組的化學(xué)、物理或生物學(xué)試劑（或事件）引起。贅生細(xì)胞的特 點(diǎn)在于喪失一些具體功能并獲得了新的生物學(xué)性質(zhì)，最主要的是獲得了相對(duì)自主的(不受 控制的）生長(zhǎng)的性質(zhì)。贅生細(xì)胞將它們的可遺傳生物學(xué)特性傳遞給子代細(xì)胞。
[0041] 贅生物的過(guò)去、現(xiàn)在和將來(lái)預(yù)測(cè)的生物學(xué)行為或臨床病因可進(jìn)一步分為良性的或 惡性的，這是在診斷、治療和預(yù)后中的重要特性。惡性的贅生物表現(xiàn)出更大程度的自主性， 能夠侵襲并且轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散，可對(duì)治療產(chǎn)生耐性，并且可導(dǎo)致死亡。良性贅生物具有較小程度 的自主性，通常不具有侵襲性，不會(huì)轉(zhuǎn)移，并且如果治療充分不會(huì)產(chǎn)生大的傷害。癌癥是惡 性贅生物的通用名稱。間變是癌細(xì)胞的特有性質(zhì)，表示缺乏正常的結(jié)構(gòu)和功能特性(未分 化)。
[0042] 腫瘤在文獻(xiàn)上是指任何類型的腫脹，例如炎癥性腫脹或其他腫脹，但現(xiàn)代的使用 通常是指贅生物。后綴"_〇ma"是指腫瘤，并且通常表示良性贅生物，例如纖維瘤（fibroma)、 脂肪瘤（lipoma)等等，但有時(shí)是指惡性贅生物，例如所謂的黑色素瘤（melanoma)、 肝細(xì) 胞瘤（hepatoma)、精原細(xì)胞瘤（seminoma),或者是指非贅生性病變,例如血腫（hematoma)、 肉芽腫（granuloma)、錯(cuò)構(gòu)瘤（hamartoma)。后綴"-blastoma"表示胚胎細(xì)胞的贅生，例如腎 上腺的成神經(jīng)細(xì)胞瘤或眼睛的成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。
[0043] 組織發(fā)生是指組織的發(fā)源位置以及基于發(fā)源組織細(xì)胞分類贅生物的方法。腺瘤是 腺上皮的良性贅生物。癌是上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。肉瘤是間質(zhì)組織的惡性腫瘤。有一種分 類贅生物(無(wú)論是良性還是惡性）的系統(tǒng)利用生物學(xué)（臨床）行為以及由組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢 查確定的贅生物的組織或細(xì)胞起源。贅生物可起源于幾乎任何含有能夠有絲分裂的細(xì)胞的 組織中。贅生物的組織遺傳學(xué)分類是基于由組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查確定的組織(或細(xì)胞)起源 來(lái)進(jìn)行的。
[0044] "抑制"腫瘤生長(zhǎng)是指與不進(jìn)行任何療法的生長(zhǎng)相比生長(zhǎng)狀態(tài)被縮減。腫瘤細(xì)胞生 長(zhǎng)可通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何手段來(lái)評(píng)估，包括但不限于，測(cè)量腫瘤大小、利用 3H-胸苷摻入 試驗(yàn)來(lái)確定腫瘤細(xì)胞是否增殖、或?qū)δ[瘤細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。"壓制"腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)是指任何一 種或所有以下?tīng)顟B(tài)：減緩、延遲和"壓制"腫瘤生長(zhǎng)，表示當(dāng)使腫瘤生長(zhǎng)停止時(shí)生長(zhǎng)狀態(tài)被縮 減，以及腫瘤收縮。
[0045] 術(shù)語(yǔ)"培養(yǎng)"是指在各種類型的培養(yǎng)基之上或之中的細(xì)胞或微生物的體外繁殖。要 理解的是，在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的細(xì)胞的后代可能不與親本細(xì)胞完全相同（形態(tài)學(xué)上、遺傳學(xué)上 或表現(xiàn)型上)。"擴(kuò)增"是指細(xì)胞的任何增殖或分裂。
[0046] 如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)"腫瘤熱療"是指受調(diào)節(jié)的、深度點(diǎn)發(fā)熱系統(tǒng)，它是一種輔助 的互補(bǔ)的腫瘤治療。該方法利用13, 56-MHz的無(wú)線電波的電容耦合(類似于冷凝器)原理來(lái) 轉(zhuǎn)移能量。不受任何理論約束，腫瘤熱療被認(rèn)為通過(guò)利用腫瘤的近膜細(xì)胞外液體的特殊吸 收率而起作用。腫瘤組織比周圍組織具有更低的阻抗，因而大多數(shù)能量被傳輸至癌變部位 并被其吸收。

【具體實(shí)施方式】
[0047] 申請(qǐng)人:在本發(fā)明中提供一種抑制患者的實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或治療患者的癌癥的方法， 該方法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向該患者以第一劑量 和第二劑量的形式施用有效量的Lipoplatin單一療法，從而抑制患者的實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或 治療患者的癌癥。
[0048] 在一個(gè)方面，所述第一劑量在第1天施用，而第二劑量在第一劑量完成后12至36 個(gè)小時(shí)施用，或在第一劑量完成后20至28個(gè)小時(shí)、或23至25個(gè)小時(shí)施用。
[0049] 該第一劑量/第二劑量治療循環(huán)可重復(fù)兩次或更多次，間隔4至40天或期間的任 何時(shí)間段。間隔的非限制性例子包括，但不限于，4至35天，或6至10天，或8至16天，或 約每?jī)芍堋?br> [0050] 有效量是由治療醫(yī)師確定的以向患者提供最大治療效果的量，它會(huì)根據(jù)患者、癌 癥、之前的治療以及治療持續(xù)時(shí)間而變化。第一和第二劑量的非限制性例子包括：第一劑 量包含以下組分、或?qū)嵸|(zhì)上由以下組分組成、或由以下組分組成：約100 mg/m2至300 mg/m2 Lipoplatin，第二劑量包含約100 mg/m2至300 mg/m2或之間的任何含量的Lipoplatin，例 如包含約 150 mg/m2 至 250 mg/m2 的 Lipoplatin，第二劑量包含約 150 mg/m2 至 250 mg/m2 的Lipoplatin。在一個(gè)方面,第一和第二劑量包含以下組分、或?qū)嵸|(zhì)上由以下組分組成、或 由以下組分組成：約200 mg/m2的Lipoplatin。
[0051] 該方法可用于抑制實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或治療癌癥，所述癌癥選自轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性肺 癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)、乳癌、三陰性乳癌、胃癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、直腸癌、間 皮癌、胰腺癌、腦癌(多形性或轉(zhuǎn)移性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）或卵巢癌。
[0052] 該方法可用作患者的一線、二線或三線療法。在一個(gè)方面，該患者之前進(jìn)行過(guò)手術(shù) 切除和/或放療。在另一個(gè)方面，該患者之前用奧沙利鉬一線療法治療過(guò)。
[0053] 任何合適途徑的施用都是可接受的，并且可由治療醫(yī)師來(lái)確定。非限制性的例子 包括靜脈內(nèi)施用或吸入療法。
[0054] 該方法可被重復(fù)不同的循環(huán)數(shù)，例如兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)或更 多個(gè)，并且可被用作患者的維持療法。對(duì)于維持療法，第一次和第二次療法之間的時(shí)間間隔 為約21天至35天，或每26天至30天，或約每5至6周。
[0055] 在另一個(gè)方面，該方法進(jìn)一步包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下 步驟組成：施用有效量的第二化療劑。非限制性的例子在本文有描述，例如奧沙利鉬、紫杉 醇、紫杉酚、紫衫烷、5-氟尿嘧啶（5-FU)、長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱。
[0056] 該方法是基于以下信息得到的。Lipoplatin以不同治療方案被施用。在一個(gè)方 面，Lipoplatin每周施用一次，并每?jī)芍芘c第二試劑結(jié)合施用一次。Lipoplatin沒(méi)有顯示 出腎臟毒性，并且與順鉬一樣有效。
[0057] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，第二抗癌藥物是DNA烷基化劑，其將烷基連接至DNA。這種 試劑在本領(lǐng)域是熟知的，并被用來(lái)治療多種腫瘤。DNA烷基化劑的非限制性例子是氮芥，例 如二氯甲基二乙胺、環(huán)磷酰胺(異環(huán)磷酰胺、曲磷胺)、苯丁酸氮芥(美法侖、潑尼氮芥)、苯達(dá) 莫司汀、烏拉莫司汀和雌莫司汀；亞硝基脲，例如卡莫司汀（BCNU)、洛莫司汀（司莫司?。?福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀和鏈佐星；磺酸烷基酯，例如白消安（甘露舒凡、蘇消安）； 氮丙啶類，例如卡波醌、噻替派、三亞胺醌、三乙撐蜜胺；肼類（丙卡巴肼）；三氮烯，例如達(dá) 卡巴嗪和替莫唑胺；六甲蜜胺和二溴甘露醇。
[0058] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，第二抗癌藥物是基于鉬的化合物，它是DNA烷基化劑的 一個(gè)子類。該試劑在本領(lǐng)域是熟知的，并且被用來(lái)治療多種癌癥，例如肺癌、頭頸癌、卵巢 癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌。這種試劑的非限制性例子包括卡鉬、順鉬、奈達(dá)鉬、奧沙利鉬、 三鉬四硝酸酯、賽特鉬、Aroplatin、樂(lè)巴鉬和JM-216 (參見(jiàn)McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237 以及CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHES Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds.，2004)。
[0059] "奧沙利鉬"(Eloxatin?)是與順鉬和卡鉬同族的基于鉬的化療藥物。通常，它與氟 二氧嘧啶和亞葉酸以被稱為F0LF0X的組合物的形式結(jié)合施用，用以治療結(jié)直腸癌。與順鉬 相比，兩個(gè)氨基基團(tuán)被環(huán)己二胺取代以實(shí)現(xiàn)改善的抗腫瘤活性。氯配體被衍生自草酸的草 酸二配位物取代以改善水溶性。奧沙利鉬的等價(jià)物在本領(lǐng)域是已知的，并且包括但不限于 順鉬、卡鉬、aroplatin、樂(lè)巴鉬、奈達(dá)鉬和JM-216 (參見(jiàn)McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237 以及 CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPR0ACHE,Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds.，2004)。
[0060] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，第二抗癌藥物是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，它是干擾拓?fù)洚悩?gòu) 酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶I和Π )作用的試劑。拓?fù)洚悩?gòu)酶是控制DNA結(jié)構(gòu)變化的酶，它通過(guò)催 化DNA的磷酸二酯骨架的破壞和重新連接來(lái)實(shí)現(xiàn)。這種試劑在本領(lǐng)域是熟知的。拓?fù)?異構(gòu)酶I抑制劑的非限制性例子包括喜樹(shù)堿衍生物，包括如在Pommier (2006) Nat. Rev. Cancer 6 (10) : 789-802 和 U. S.專利申請(qǐng)?zhí)?2005/0250854 中所述的 CPT-11/ 伊 立替康、SN-38、APC、NPC、喜樹(shù)堿、拓?fù)涮婵?、依喜替康甲磺酸鹽、9-硝基喜樹(shù)堿、9-氨 基喜樹(shù)堿、勒托替康、魯比替康、斯拉替康（silatecan)、吉馬替康、二氟替康、依喜替康 (extatecan)、BN-80927、DX-8951f以及MAG-CPT ;原小檗堿生物堿及其衍生物，包括如在Li et al. (2000) Biochemistry 39(24):7107-7116 和 Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12) :2795-2800中所描述的小檗紅堿和甲氧檗因；菲咯啉衍生物包括如在Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11(8) :1809-1820 中描述的苯并[i]菲啶、兩面針堿 和花椒寧堿（fagaronine);如在 Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566 中描述 的Terbenzimidazole及其衍生物；和蒽環(huán)類化合物衍生物，包括如在Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-125, Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37 (19):3191-3194,和（Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2) :521-8中描述的阿霉素、柔紅霉素和米托蒽醌。
[0061] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑可選自（但不限于)喜樹(shù)堿衍生物，包括 如在Pommier (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10) :789-802和U.S.專利申請(qǐng)?zhí)?005/0250854 中所述的CPT-Il/伊立替康、SN-38、APC、NPC、喜樹(shù)堿、拓?fù)涮婵?、依喜替康甲磺酸鹽、9-硝 基喜樹(shù)堿、9-氨基喜樹(shù)堿、勒托替康、魯比替康、斯拉替康（silatecan)、吉馬替康、二氟替 康、依喜替康（extatecan)、BN-80927、DX-8951f以及MAG-CPT ;原小檗堿生物堿及其衍生 物，包括如在Li et al. (2000) Biochemistry 39(24) :7107-7116和Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12) :2795-2800中所描述的小檗紅堿和甲氧檗因；菲咯啉衍生物包括如 在 Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11 (8) :1809-1820 中描述的苯并[i]菲 啶、兩面針堿和花椒寧堿（fagaronine);如在Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566 中描述的Terbenzimidazole及其衍生物；和蒽環(huán)類化合物衍生物，包括如在Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-125, Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37(19) : 3191-3194,和（Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2) :521-8中描述的阿霉素、柔紅霉素和米托蒽醌。它們可與如上所述的基于 抗體的化學(xué)療法聯(lián)合治療，從而治療用合適遺傳標(biāo)記物識(shí)別的患者。
[0062] 伊立替康（CPT-Il)的商品名是Camptosar?。它是一種生物堿喜樹(shù)堿的半合成類 似物，通過(guò)水解成SN-38而被活化并靶定拓?fù)洚悩?gòu)酶I。其化學(xué)等價(jià)物是那些抑制拓?fù)洚悩?gòu) 酶I和DNA相互作用形成具有催化活性的拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物的物質(zhì)。這些化學(xué)等價(jià) 物抑制G2-M期細(xì)胞周期進(jìn)展，導(dǎo)致細(xì)胞增殖的中斷。
[0063] 在另一個(gè)方面，一些第二抗癌劑抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II并且具有DNA嵌入活性，例如， 但不限于，蒽環(huán)類化合物（阿柔比星、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、氨柔比星、批 柔比星、戊柔比星、佐柔比星）和蒽二酮類（米托蒽醌和匹杉瓊）。
[0064] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑包括，但不限于，依托泊苷和替尼泊 苷。
[0065] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述第二抗癌劑是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II雙重 抑制劑，該雙重抑制劑選自，但不限于，如圣特平（Saintopin)和其它萘并萘二酮類 (Naphthecenediones)、DACA和其它B丫陡_4_竣酸胺（carboxaminde)類、印托利辛和其它苯 并吡啶并吲哚類、TAS-103和其它7H-茚并[2, 1-c]喹啉-7-酮類、吡唑啉吖啶、XR 11576和 其它苯并吩嗪類、XR 5944和其它二聚化合物、以及如在〇611即&11(18&811167(2003)(：111·!·· Top. Med. Chem. 3(3) :339-353中所描述的蒽基-氨基酸結(jié)合物。在一個(gè)方面，它們可與 如上所述基于抗體的化學(xué)療法聯(lián)合治療，以治療用合適遺傳標(biāo)記物識(shí)別的患者。
[0066] "拉帕替尼"（Tykerb?)是溶瘤性EGFR和erbB-2雙重抑制劑。拉帕替尼已作為抗 癌單一療法在許多臨床試驗(yàn)中被研究，并且也與曲妥珠單抗、卡培他濱、來(lái)曲唑、紫杉醇和 F0LFIRI (伊立替康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸）結(jié)合使用?，F(xiàn)在，它處于口服治療轉(zhuǎn)移性乳腺 癌、頭頸癌、肺癌、胃癌、腎癌和膀胱癌的ΠΙ期測(cè)試中。
[0067] 拉帕替尼的化學(xué)等價(jià)物是小分子或化合物，它是一種酪氨酸激酶抑制劑或HER-I 抑制劑或HER-2抑制劑。已發(fā)現(xiàn)有幾種TKI具有有效的抗腫瘤活性，并且已被批準(zhǔn)上市或 正處于臨床試驗(yàn)中。例子包括，但不限于，凡德他尼（ZD6474)、易瑞沙（吉非替尼)和特羅凱 (埃羅替尼)、伊馬替尼甲磺酸鹽（STI571;格列衛(wèi)）、埃羅替尼（0SI-1774;特羅凱）、卡奈 替尼（Cl 1033)、semaxinib (SU5416)、瓦他拉尼（PTK787/ZK222584)、索拉非尼（BAY 43-9006)、索坦（SU11248)和來(lái)氟米特（SUlOl)。
[0068] 拉帕替尼的生物學(xué)等價(jià)物是其肽、抗體或抗體衍生物，它是一種HER-I抑制劑和/ 或HER-2抑制劑。例子包括，但不限于，人源化的抗體曲妥珠單抗和赫塞汀。
[0069] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述第二抗癌劑是一種抗代謝物試劑，其抑制代謝物的 利用，即作為正常代謝的一部分的另一種化學(xué)物。在癌癥治療中，抗代謝物干擾DNA生成， 從而干擾腫瘤的細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)。這些試劑的非限制性例子有基于葉酸的物質(zhì)，即，二氫葉 酸還原劑抑制劑(例如氨基蝶呤、甲氨蝶呤和培美曲塞)、胸苷酸合成酶抑制劑(例如雷替曲 塞、培美曲塞）；基于嘌呤的物質(zhì)，即，腺苷脫氨酶抑制劑(例如噴司他丁 )、巰基嘌呤(例如硫 鳥(niǎo)嘌呤和巰嘌呤)、鹵代/核苷酸還原酶抑制劑(例如克拉屈濱、氯法拉濱、氟達(dá)拉濱)或鳥(niǎo)嘌 呤/鳥(niǎo)苷：巰基嘌呤(例如硫鳥(niǎo)嘌呤);或基于嘧啶的物質(zhì)，即，胞嘧啶/胞苷：低甲基化劑(例 如阿扎胞苷和地西他濱)、DNA聚合酶抑制劑(例如阿糖孢苷)、核苷還原酶抑制劑(例如吉西 他濱)、或胸腺嘧啶/胸苷：胸苷酸合成酶抑制劑(例如氟尿嘧啶（5-FU))。
[0070] 氟尿嘧啶（5-FU)屬于基于嘧啶的抗代謝物治療藥物家族。5-FU被轉(zhuǎn)化成為不同 的細(xì)胞毒性代謝物，它們隨后被加入到DNA和RNA中，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。 它是一種嘧啶類似物，被轉(zhuǎn)化成為不同的細(xì)胞毒性代謝物，它們隨后被加入到DNA和RNA 中，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡?；瘜W(xué)等價(jià)物是可誘導(dǎo)DNA復(fù)制的破壞的嘧啶類似 物。化學(xué)等價(jià)物抑制S期細(xì)胞周期進(jìn)展，導(dǎo)致細(xì)胞周期破壞，因而導(dǎo)致凋亡。5-FU的等價(jià)物 包括前藥、類似物及其類似物，例如如在Papamicheal (1999) The Oncologist 4:478-487 中所描述的5' -脫氧-5-氟尿啼陡核苷(脫氧氟尿苷)、1-四氫呋喃基-5-氟尿啼陡(替 加氟)、卡培他濱(希羅達(dá))、S-I (MBMS-247616,由替加氟和兩種調(diào)節(jié)劑（5-氯-2, 4-二氫 吡啶和氧嗪酸鉀）組成）、雷替曲噻（tomudex)、諾拉曲塞（Thymitaq、AG337)、LY231514和 ZD9331。
[0071] 卡培他濱和替加氟是5-FU的化學(xué)等價(jià)物的例子。它是5-FU的前藥，可被腫瘤 特異性酶PynPase經(jīng)三個(gè)酶促步驟途徑以及兩個(gè)中間代謝物5' -脫氧-5-氟胞嘧啶核苷 (5' -DFCR)和5' -脫氧-5-氟尿嘧啶核苷（5' -DFUR)而轉(zhuǎn)化成其有效形式?？ㄅ嗨麨I由 Roche銷售，商品名為Xeloda?。
[0072] 甲酰四氫葉酸(亞葉酸）是癌癥治療中的一種佐劑。它與5-FU協(xié)調(diào)使用以改善化 療劑的有效性。不受理論約束，添加亞葉酸被認(rèn)為通過(guò)抑制胸苷酸合成酶來(lái)增強(qiáng)5-FU的有 效性。它已被用作解毒劑以保護(hù)正常細(xì)胞不被高劑量抗癌藥氨甲蝶呤的損害，并增加氟尿 嘧啶（5-FU)和替加氟-尿嘧啶的抗腫瘤作用。它也稱作嗜橙菌因子和Wellcovorin。該 化合物的化學(xué)名稱為L(zhǎng)-谷氨酸N[4 [[ (2氨基-5-甲酰1，4, 5, 6, 7, 8-六氫-4-氧-6-蝶啶 基）甲基]氨基]苯甲?；鵠鈣鹽（1:1)。
[0073] Vincalkaloid的例子包括，但不限于，長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春氟寧、長(zhǎng)春地辛和 長(zhǎng)春瑞濱。
[0074] 紫杉烷類的例子包括，但不限于，多西他賽、Larotaxel、奧他賽、紫杉醇和多西他 賽。埃博霉素的一個(gè)例子是伊沙匹隆（iabepilone)。
[0075] 酶抑制劑的例子包括，但不限于，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（Tipifarnib );⑶K抑 制齊Li(Alvocidib、Seliciclib);蛋白酶體抑制劑（Bortezomib);磷酸二酯酶抑制劑 (Anagrelide) ;IMP脫氫酶抑制劑（Tiazofurine);和脂肪氧合酶抑制劑（Masoprocol)。
[0076] 酪氨酸激酶抑制劑的例子包括，但不限于，ErbB :HER1/EGFR(埃羅替尼、吉非替 尼、拉帕替尼、凡德他尼、舒尼替尼、來(lái)那替尼）；HER2/neu (拉帕替尼、來(lái)那替尼）；111類 RTK: C-kit (阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼）；FLT3 (來(lái)他替尼）；H)GFR (阿西替尼、舒 尼替尼、索拉非尼）和；VEGFR (凡德他尼、Semaxanib、西地尼布、阿西替尼、索拉非尼）； bcr-abl (伊馬替尼、尼羅替尼、達(dá)沙替尼）；Src (博舒替尼）和Janus激酶2 (來(lái)他替 尼）。
[0077] PTK/ZK是"小"分子酪氨酸激酶抑制劑，其具有廣泛的特異性，可靶定所有VEGF 受體（VEGFR)、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF)受體、c-KIT 和 c-Fms。Drevs (2003) Idrugs 6 (8) : 787-794。PTK/ZK是一種靶標(biāo)藥物，其通過(guò)抑制所有已知的結(jié)合VEGF的受體的活性 來(lái)阻斷血管生成和淋巴管生成，所述受體包括VEGFR-I (Flt-I)、VEGFR-2 (KDR/Flk-Ι)和 VEGFR-3(Flt-4)。PTK/ZK的化學(xué)名為l-[4-氯苯胺基]-4-[4-吡啶基甲基]酞嗪琥珀酸 酯或1 -酞嗪胺，N-(4-氯苯基）-4-(4-吡啶基甲基）-，丁二酸酯（1:1)。PTK/ZK的同 義詞和類似物有瓦他拉尼、CGP79787D、PTK787/ZK 222584、CGP-79787、DE-00268、PTK-787、 PTK-787A, VEGFR-TK 抑制劑、ZK 222584 和 ZK。
[0078] 第二種化療劑和組合療法的其他例子包括，但不限于，安吖啶、Trabectedin、類視 黃醇類物質(zhì)(阿利維A酸、維甲酸)、三氧化二砷、天冬酰胺貧化劑(天冬酰胺酶/培門冬酶)、 塞來(lái)昔布、秋水仙胺、伊利司莫、依沙蘆星、依托格魯、氯尼達(dá)明、甲硫蒽酮、米托胍腙、米托 坦、奧利默森、替西羅莫司和伏立諾他。
[0079] "F0LF0X"是用于治療結(jié)直腸癌的一種聯(lián)合療法類型的縮寫。它包括5-FU、奧沙 利鉬和亞葉酸。有關(guān)該治療的信息可從美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的網(wǎng)站（cancer, gov)上獲得， 2008年1月16日最后一次訪問(wèn)。
[0080] "F0LF0X/BV"是用于治療結(jié)直腸癌的一種聯(lián)合療法類型的縮寫。這種療法包 括5-FU、奧沙利鉬、亞葉酸和貝伐單抗。而且，"XEL0X/BV"是用于治療結(jié)直腸癌的另 一種聯(lián)合療法類型的縮寫，它包括5-FU的前藥、奧沙利鉬和貝伐單抗，所述前藥也稱為 Capecitabine (Xeloda)。有關(guān)這些治療的信息可從美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的網(wǎng)站（cancer, gov)上獲得，或從美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)網(wǎng)站（nccn.org) 2008年5月27日最后一次訪問(wèn)。
[0081] 第二種化療藥物或抗癌藥物的例子包括治療抗體，包括但不限于，抗-HER1/EGFR (西妥昔單抗、帕尼單抗）；抗-HER2/neu (erbB2)受體（曲妥單抗）；抗-EpCAM (卡妥索 單抗、依決洛單抗）；抗-VEGF-A (貝伐單抗）；抗-CD20 (利妥昔單抗、托西莫單抗、替伊莫 單抗）；抗-CD52 (阿侖單抗）；和抗-CD33 (吉妥珠單抗）、以及它們的生物學(xué)等價(jià)物。
[0082] 貝伐單抗由Genentech銷售，商品名為Avastin。它是一種人源化的單克隆抗體， 可結(jié)合并抑制人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF)的生物學(xué)活性。生物學(xué)等價(jià)抗體在本文中 被識(shí)別為改性的抗體以及結(jié)合至該抗原的相同表位、阻止VEGF與其受體（FltOUKDR a. k. a VEGFR2)相互作用并產(chǎn)生實(shí)質(zhì)上等同的響應(yīng)(例如阻斷內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成）的那些抗 體。
[0083] 在一個(gè)方面，"化學(xué)等價(jià)物"是指該化學(xué)物選擇性地與其靶標(biāo)蛋白、DNA、RNA或其片 段相互作用的能力，這可通過(guò)靶標(biāo)蛋白的失活、該化學(xué)物向DNA或RNA中的加入或其他合適 方法測(cè)量?；瘜W(xué)等價(jià)物包括，但不限于，具有相同或類似生物學(xué)活性的那些試劑，包括但不 限于，與參考化學(xué)物相同的靶標(biāo)蛋白、DNA、或RM相互作用和/或使其失活的藥學(xué)上可接受 的鹽或其混合物。
[0084] 在一個(gè)方面，"生物學(xué)等價(jià)物"是指抗體選擇性結(jié)合至其表位蛋白或其片段的能 力，這可通過(guò)ELISA或其他合適方法測(cè)定。生物學(xué)等價(jià)抗體包括，但不限于，結(jié)合至與參考 抗體相同的表位的那些抗體、肽、抗體片段、抗體變體、抗體衍生物和抗體模擬物。等價(jià)物的 一個(gè)例子是貝伐單抗，它是一種結(jié)合并抑制人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF)的生物學(xué)活性 的抗體。
[0085] 本發(fā)明所公開(kāi)的方法部分地基于當(dāng)連續(xù)兩天施用Lipoplatin并且每?jī)芍苤貜?fù)一 次時(shí)調(diào)查毒性和有效性的一項(xiàng)研究而做出的。在該項(xiàng)研究中一共招募了 21名經(jīng)組織學(xué)或 細(xì)胞學(xué)確認(rèn)患有非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)的患者。僅有兩名未接受預(yù)處理的患者接受了一個(gè) 或兩個(gè)系列的化療，并且一些患者接受了放療。Lipoplatin單一療法在第一天和第二天灌 注了 8 h，并且每2周重復(fù)一次，目標(biāo)是施用6個(gè)循環(huán)。每天的劑量為200 mg/m2。21位患 者中有8位（38. 10%)具有部分響應(yīng)，9位（42. 86%)具有穩(wěn)定疾病，4位（19. 05%)具有進(jìn)行 性疾病。結(jié)果顯示，除了僅2位經(jīng)歷大量預(yù)處理的患者具有1級(jí)骨髓毒性，并且4位患者具 有1級(jí)惡心/嘔吐，其余沒(méi)有顯示出腎衰毒性和任何其他負(fù)面反應(yīng)。Lipoplatin脂質(zhì)體順 鉬是一種具有可忽略的毒性和合理高的有效性的試劑，即使當(dāng)施用給患NSCLC的預(yù)處理患 者時(shí)也是這樣。
[0086] 這種新的試劑，脂質(zhì)體順鉬（Lipoplatin)在近年已在臨床前和臨床研究中被調(diào) 查，目前已有超過(guò)16篇報(bào)道在同行審閱雜志（1)中公開(kāi)。該試劑通過(guò)順鉬的替代物而產(chǎn)生， 而且與順鉬相比，其毒性降低，但效力相等。
[0087] 脂質(zhì)體順鉬已在胰腺癌、乳癌和主要是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)的患者中測(cè)試過(guò)。月旨 質(zhì)體順鉬的脂質(zhì)是由大豆磷脂酰膽堿（SPC-3)、膽固醇、二棕櫚酰磷脂酰甘油（DPPG)和甲 氧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。該制劑是通過(guò)在特殊條件的pH、乙醇、離子強(qiáng) 度和其他參數(shù)下在順鉬和DPPG之間形成反向膠束而實(shí)現(xiàn)的。已證實(shí)Lipoplatin在原發(fā)性 或轉(zhuǎn)移性腫瘤中濃度有很大提高，水平高達(dá)鄰近該腫瘤的正常組織吸收的10至50倍（22)。 雖然有許多關(guān)于Lipoplatin的公開(kāi)文獻(xiàn)，但仍需要一項(xiàng)分析研究來(lái)評(píng)價(jià)該試劑相對(duì)于毒 性和改進(jìn)的兩天治療的價(jià)值。
[0088] 因此，Lipoplatin的所報(bào)道的研究的一個(gè)目的（已知其可忽略的毒性)在于將該試 劑作為單一療法每2周在第1天和第2天對(duì)患有NSCLC的預(yù)處理和未預(yù)處理患者進(jìn)行灌注， 并確定這種治療改進(jìn)方案的有效性以及是否毒性會(huì)增加。
[0089] 基于該結(jié)果，所述方法包括向所述患者施用在藥學(xué)上可接受的載體(例如5%右旋 糖或鹽水)中的Lipoplatin,施用劑量為約100 mg/m2至約300 mg/m2。因此，本發(fā)明還提供 這種組合物。
[0090] 所述方法還包括每7天以約120 mg/m2至約250 mg/m2的劑量施用該Lipoplatin 組合物，并結(jié)合在第2天和第3天、或在第2、3、4和5天向病變部位進(jìn)行分段式地低劑量放 射療法。
[0091] 所述方法還包括在每個(gè)28天的循環(huán)的第1、8和15天以200 mg/m2靜脈內(nèi)（IV)施 用該Lipoplatin組合物以治療局部晚期三陰性乳癌。遞送Lipoplatin后，每4周利用200 mg/m2 Lipoplatin進(jìn)行維持療法，直至終身或出現(xiàn)進(jìn)行性疾?。≒D)，患者可在8周后重分 期，如果是部分響應(yīng)（PR)或完全響應(yīng)（CR)的情況，則在再多8周后重分期。
[0092] 本發(fā)明還提供一種患者的實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或治療患者的癌癥的方法，該方法包 括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向該患者施用第一劑量的 Lipoplatin單一療法，其中所述第一劑量包含約200 mg/m2的Lipoplatin,并在施用第一劑 量后約24小時(shí)向該患者施用約200 mg/m2的Lipoplatin單一療法。在一個(gè)實(shí)施方式中， 所述第一劑量和/或第二劑量被靜脈內(nèi)施用至該患者，并且以包含約2升的5%右旋糖溶液 或鹽水的制劑形式施用。在另一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步 驟組成、或由以下步驟組成：在施用第一劑量后進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)治療循環(huán)，包括約每14天 重復(fù)第一劑量和第二劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，該一個(gè)或多個(gè)治療循環(huán)包括以下步驟、或?qū)?質(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：至少6個(gè)的第一劑量和第二劑量的施用循環(huán)。 [0093] 所述方法可用于抑制實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或治療癌癥，所述癌癥選自轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性 肺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)、乳癌、三陰性乳癌、胃癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、直腸癌、 胰腺癌、間皮瘤、腦癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或轉(zhuǎn)移性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、由腦外部位的原發(fā)性 腫瘤轉(zhuǎn)移來(lái)的腦癌、或卵巢癌。所述方法可被用作所述患者的一線、二線或三線療法。在一 個(gè)方面，所述患者之前經(jīng)歷過(guò)手術(shù)切除和/或放射療法。在另一個(gè)方面，所述患者之前以一 線奧沙利鉬療法治療過(guò)。
[0094] 任何合適的施用途徑都是可接受的，并且可有治療醫(yī)師來(lái)確定。非限制性的例子 包括靜脈內(nèi)或吸入療法。
[0095] 為比較所要求保護(hù)的療法(見(jiàn)下表2)， 申請(qǐng)人:注意到了 Avastin?單一療法，其 顯不出輕微的效力（Ogita et al, (2012) Pilot Phase II Trial of Bevacizumab Monotherapy in Nonmetastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer. ISRN Oncol. 2012;2012:242850. Epub 2012 Jun 13)〇
[0096] 此外，一項(xiàng)日本研究顯示，在結(jié)直腸癌中以?shī)W沙利鉬作為二線療法顯示出9%的 總響應(yīng)率，并且具有3級(jí)毒性和顯著的神經(jīng)病（Boku et al，（2007) Phase II study of oxaliplatin in japanese patients with metastatic colorectal cancer refractory to fluoropyrimidines. Jpn J Clin Oncol. 2007 Jun;37 (6):440-445) 〇
[0097] 在兩個(gè)小的一線奧沙利鉬單一療法實(shí)驗(yàn)中，20%和24%的患者實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)響應(yīng)， 在以二線療法給予奧沙利鉬單一療法中，約10%的患者實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)響應(yīng)（Wiseman et al, (2007) Oxaliplatin: a review of its use in the management of metastatic colorectal cancer. Drugs Aging. 1999 Jun; 14(6) :459-75)。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者 中，以一線奧沙利鉬單一療法實(shí)現(xiàn)了 24%的響應(yīng)率，在6個(gè)治療循環(huán)后，10%的患者具有研究 的神經(jīng)毒性，在每3周施用一次130 mg/m2的奧沙利鉬劑量9個(gè)循環(huán)后，50%的患者具有研 究的神經(jīng)毒性。利用SPI-077 (Alza的一種脂質(zhì)體順鉬)單一療法在NSCLC中獲得了 4. 5% 的響應(yīng)率（White et al，（2006) Phase II study of SPI-77 (sterically stabilised liposomal cisplatin) in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 2006 Oct 9;95(7):822-8. Epub 2006 Sep 12)〇
[0098] 申請(qǐng)人:的數(shù)據(jù)顯示了 Lipoplatin單一療法的優(yōu)越的治療用途。因?yàn)闆](méi)有累積毒 性,Lipoplatin適于維持療法,此時(shí)響應(yīng)者可終身受益或受益至疾病進(jìn)展。因此,至少對(duì)于 許多響應(yīng)者而言，人們可以實(shí)現(xiàn)將一些致命形式的癌癥轉(zhuǎn)化成慢性疾病。
[0099] 因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種抑制患者的實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或治療患者的 癌癥的方法，所述方法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：施用 第一劑量的Lipoplatin單一療法，其中所述第一劑量包含約200 mg/m2,以及在施用第一 劑量后約4周施用約200 mg/m2的第二劑量的Lipoplatin單一療法,從而抑制腫瘤的生長(zhǎng) 或治療該患者。在一個(gè)方面，所述第一劑量和/或第二劑量被靜脈內(nèi)施用至該患者，并且 以包含約2升的5%右旋糖溶液或鹽水的制劑形式施用。在另一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步 包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：以維持療法形式重復(fù)第一劑 量和第二劑量，脂質(zhì)患者終身或直至該癌癥或?qū)嶓w腫瘤疾病進(jìn)展。該療法是可能的，因?yàn)?Lipoplatin未顯示出累積毒性，因而允許多于約30周的每周服用。對(duì)于給予高達(dá)6個(gè)劑 量的順鉬而言，該方案是不可行的。
[0100] 本發(fā)明還提供了上述方法的另外的實(shí)施方式。在一個(gè)方面，該方法包括向患者施 用Lipoplatin單一療法與有效量的低劑量輻射療法的有效量的組合，所述輻射療法用于 其他癌癥的治療并且在接下來(lái)的約4天中的約2天施用，所述其他癌癥為可用化學(xué)輻射治 療的癌癥，包括但不限于胰腺癌、腦瘤（多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）或從其他原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移至 腦中的腦癌、卵巢癌、乳癌。在另一個(gè)方面，所述方法包括向癌癥患者施用Lipoplatin單一 療法以治療局部晚期三陰性乳癌，劑量為約200 mg/m2靜脈內(nèi)（IV)施用，在第1、8和15天 施用，每28天一個(gè)循環(huán)。
[0101] 遞送Lipoplatin后，進(jìn)行維持療法，患者在8周后重分期，如果是部分響應(yīng)（PR)或 完全響應(yīng)（CR)的情況，則在再多8周后重分期。
[0102] 在另一個(gè)方面，所述方法包括施用有效量的Lipoplatin和紫杉醇的組合，從而抑 制或治療患者的非鱗狀-非小細(xì)胞肺癌（ns-NSCLC)(占所有肺癌的50%)。 申請(qǐng)人:認(rèn)為該療 法比金標(biāo)準(zhǔn)順鉬-紫杉醇更加優(yōu)越并且降低了用于肺癌的該可接受組合物的所有副作用。
[0103] 在另一個(gè)方面，所述方法包括施用有效量的Lipoplatin和紫杉醇的組合以抑制 患者的NSCLC的生長(zhǎng)或治療患者的NSCLC。該方法比卡鉬和紫杉醇更優(yōu)越，后者在美國(guó)以及 全球其他國(guó)家被認(rèn)為是治療NSCLC的金標(biāo)準(zhǔn)。它降低了卡鉬-紫杉醇方案的所有副作用， 尤其是骨髓毒性。
[0104] 在另一個(gè)方面，所述方法是在NSCLC中施用Lipoplatin與吉西他濱的有效量的組 合，其比順鉬和吉西他濱更優(yōu)越，后者在歐洲和全球其他國(guó)家被認(rèn)為是治療NSCLC的金標(biāo) 準(zhǔn)，并且降低了順鉬-吉西他濱方案的所有副作用，特別是腎毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道毒性、 耳毒性和骨髓毒性。
[0105] 本發(fā)明還提供了一種抑制實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或治療肺癌的方法，所述方法包括以下步 驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：約每7天以約120 mg/m2至約250 mg/m2 的劑量施用Lipoplatin單一療法，并結(jié)合在第2天和第3天、或在第2、3、4和5天向病變 部位分段式地進(jìn)行有效量的低劑量放射療法。
[0106] 本發(fā)明還提供了一種抑制實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和治療癌癥的方法，所述方法包括以下步 驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向非鱗狀-非小細(xì)胞肺癌（ns-NSCLC)患 者施用Lipoplatin和培美曲塞（Alimta, Eli Lily)的有效量的組合。該方法可比金標(biāo)準(zhǔn) 順鉬-培美曲塞獲得更優(yōu)越的結(jié)果，同時(shí)降低了在美國(guó)、歐洲和世界上大多數(shù)國(guó)家中的用 于ns-NSCLC的可接受的組合的所有副作用。
[0107] 本發(fā)明還提供了一種抑制實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和治療癌癥的方法，所述方法包括以下 步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向腎功能不全的患者施用有效量的 Lipoplatin單一療法或Lipoplatin與5-氟尿啼陡及亞葉酸或其他化療藥物的組合。這類 患者難以治療，因?yàn)榛熆蓪?dǎo)致危及生命的腎臟損害。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種抑制 患者的實(shí)體瘤的生長(zhǎng)的方法，該方法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步 驟組成：向年長(zhǎng)患者(年齡大于75歲）施用Lipoplatin單一療法或Lipoplatin與其他本 領(lǐng)域已知的化療藥物的組合。這類患者難以通過(guò)化療來(lái)治療。
[0108] 本發(fā)明還提供的是，Lipoplatin與順鉬、卡鉬和奧沙利鉬相比是改善的放射增敏 齊IJ。Lipoplatin的靜脈內(nèi)注射實(shí)現(xiàn)了人腫瘤的靶定、實(shí)現(xiàn)了與周圍正常組織內(nèi)鉬水平高至 多200倍的濃度。
[0109] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種抑制實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或治療癌癥的方法，該方法包 括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：施用有效量的Lipoplatin單 一療法或Lipoplatin與吉西他濱的有效量的組合，從而治療胰腺癌，以實(shí)現(xiàn)顯著的生存優(yōu) 勢(shì)(與僅用吉西他濱的17%相比，具有超過(guò)30 -年生存期)。
[0110] 本發(fā)明還提供了治療間皮瘤的方法，所述方法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步 驟組成、或由以下步驟組成：施用有效量的Lipoplatin單一療法或Lipoplatin與其他細(xì)胞 毒素物的有效量的組合。
[0111] 上述方法可用于抑制實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或治療癌癥，所述癌癥選自轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性 肺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)、乳癌、三陰性乳癌、胃癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、直腸癌、 胰腺癌、間皮瘤、腦癌、多形性或轉(zhuǎn)移性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或卵巢癌。所述方法可被用于患者的 一線、二線或三線療法。在一個(gè)方面，所述患者之前經(jīng)過(guò)手術(shù)切除和/或放射療法。在另一 個(gè)方面，所述患者之前用一線奧沙利鉬療法治療過(guò)。
[0112] 任何適合的施用途徑都是可接受的，并且可由治療醫(yī)師來(lái)確定。非限制性的例子 包括靜脈內(nèi)施用或吸入療法。
[0113] 雖然所述患者通常是人患者，所述方法也可用于合適的動(dòng)物模型(大鼠、小鼠等） 并且可用于將其他治療方案與所公開(kāi)的方法和組合物進(jìn)行比較。
[0114] 本發(fā)明還提供了一種抑制對(duì)象中的腦瘤生長(zhǎng)或治療對(duì)象中的腦瘤的方法，所述方 法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向所述對(duì)象動(dòng)脈內(nèi)施用有 效量的Lipoplatin，從而抑制腦瘤的生長(zhǎng)或治療腦瘤。在一個(gè)方面，所述腦瘤是多形性膠質(zhì) 母細(xì)胞瘤，或是從腦外部位的原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移到腦內(nèi)的腫瘤。在另一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一 步包括施用有效量的一種或多種第二種治療劑(如上所述）或增強(qiáng)Lipoplatin穿過(guò)和運(yùn)輸 通過(guò)血腦屏障（BBB)的藥物、低劑量輻射或腫瘤熱療。所述增強(qiáng)Lipoplatin穿過(guò)和運(yùn)輸?shù)?藥物的一個(gè)非限制性的例子是替莫唑胺。在另一個(gè)方面，所述低劑量輻射包含X射線或伽 馬刀中的一種或多種。Lipoplatin的動(dòng)脈內(nèi)施用可與低劑量福射（X射線、伽馬刀、其他放 射源）或腫瘤熱療結(jié)合，并利用藥物(例如替莫唑胺）來(lái)破壞或不破壞血腦屏障（BBB)，從而 治療腦瘤(多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其他腦瘤）或從其他原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移至腦內(nèi)的腫瘤。
[0115] 本發(fā)明還提供了一種Lipoplatin藥物組合物，其包含以下組分、或?qū)嵸|(zhì)上由以下 組分組成、或由以下組分組成：有效量的Lipoplatin以向患者提供在藥學(xué)上可接受的載體 內(nèi)的約100 mg/m2至約300 mg/m2的劑量。在一個(gè)方面，所述組合物進(jìn)一步包含有效量的增 強(qiáng)Lipoplatin運(yùn)輸通過(guò)血腦屏障的藥物，例如替莫唑胺。
[0116] 本發(fā)明還提供了一種試劑盒，其僅包含所述Lipoplatin組合物，或也包含其他治 療劑，并且任選地包含進(jìn)行本發(fā)明所述方法的說(shuō)明。
[0117] 實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)1 材料和方法 Lipoplatin ? Lipoplatin ?是一種治療組合物，其制造方法已在美國(guó)專利7, 393, 478中描述，通過(guò)引 用將該專利合并至本文中。為完整起見(jiàn)，簡(jiǎn)言之，Lipoplatin可通過(guò)(步驟A)將順鉬(粉末 狀或其他形式）與DPPG (二棕櫚酰磷脂酰甘油）或其他帶負(fù)電的脂質(zhì)分子以1:1至1:2的 摩爾比在至少30%乙醇、0.1 M Tris HCl、pH 7. 5的溶液中混合。順鉬與DPPG之間的摩爾 比發(fā)生變化時(shí)得到的組合物對(duì)于靶定不同組織也具有治療價(jià)值。在步驟（B)中，該組合物被 加熱至50°C。在步驟A和B期間，最初的粉末懸浮液(趨向于產(chǎn)生黃色順鉬粉末的沉淀)被 轉(zhuǎn)化成凝膠(膠態(tài)）形式；在步驟A和B期間，順鉬轉(zhuǎn)化成其水形式(氯原子水解并被結(jié)合至 鉬的水分子取代)，后者帶正電并且是順鉬的活性形式，其被賦予了抗腫瘤活性；水形式的 順鉬同時(shí)與帶負(fù)電的脂質(zhì)復(fù)合并進(jìn)入在30%的乙醇中的膠束內(nèi)。該順鉬-DPPG靜電復(fù)合物 在腫瘤根除方面已比游離順鉬具有改善的性質(zhì)。（步驟C)該復(fù)合物（以及步驟D后的最終制 齊U，見(jiàn)下文）在到達(dá)其目標(biāo)后穿過(guò)腫瘤細(xì)胞膜方面的性質(zhì)通過(guò)添加肽和其他分子而被改善， 所述肽和其他分子賦予了該復(fù)合物這種性質(zhì)。（步驟D)順鉬-DPPG膠束復(fù)合物被轉(zhuǎn)化成脂 質(zhì)體，其包封該順鉬-DPPG單層（見(jiàn)圖1上方，美國(guó)專利7, 393, 478號(hào))，或轉(zhuǎn)化成其他類型 的復(fù)合物，這通過(guò)添加預(yù)先制備的脂質(zhì)體，隨后用鹽水透析并擠壓通過(guò)膜以將尺寸縮小至 直徑100-160 nm而得到(見(jiàn)圖1下方，美國(guó)專利7, 393, 478號(hào))。所添加的脂質(zhì)體的脂質(zhì)成 分決定了我們的最終順鉬制劑的外表面。步驟（A)的改變?cè)试S包封阿霉素和其他帶正電的 抗腫瘤化合物。向中性或帶負(fù)電的化合物添加帶正電的基團(tuán)使得它們可以類似地被包封到 脂質(zhì)體中。
[0118] Lipoplatin施用方法。該試劑灌注8h ;該時(shí)間段是由其他研究確定的（1，22)。 到目前為止，當(dāng)Lipoplatin作為單一療法后與其他試劑結(jié)合施用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒性 (23)。
[0119] 迄今，Lipoplatin每周施用一次，副作用沒(méi)有增加，但很少每3周施用一次。它還 在第1天和第8天施用，并在第21天重復(fù)（24-28)。為在本研究中確定毒性和有效性，該試 劑每2周進(jìn)行連續(xù)2天的施用。
[0120] 合格標(biāo)準(zhǔn) 患者。在本研究中招募了年齡大于18歲并且經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)診斷患有IV期 NSCLC以及可進(jìn)行二維測(cè)量疾病的患者。兩個(gè)患者未經(jīng)歷過(guò)先期的化療或放療，剩余患者 進(jìn)行過(guò)一線或二線化療的預(yù)處理。其他合格標(biāo)志包括世界衛(wèi)生組織（WHO)體力狀態(tài)（PS) 為0-2、預(yù)期壽命至少為3個(gè)月、充足的骨髓儲(chǔ)量(粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，1500 μ Γ1;血小板計(jì)數(shù)， 120000/μΓ1)、正常腎功能(血清肌酸酐濃度，〈1.5 mg/dl)以及肝功能測(cè)試（總血清膽紅 素，〈3 mg/dl;并且血清轉(zhuǎn)氨酶和血清蛋白都正常）和正常心功能，在次研究之前的6個(gè)月 內(nèi)沒(méi)有臨床上不穩(wěn)定的心絞痛或心肌梗塞或充血性心衰的病史。如果沒(méi)有癥狀的話，中樞 神經(jīng)系統(tǒng)混亂的患者是合格的。具有活動(dòng)性感染、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)或第二種原發(fā)性腫瘤(除非是非 黑色素瘤皮膚上皮瘤或原位宮頸癌）的患者被排除在本項(xiàng)研究之外。該研究經(jīng)我方研究所 審核委員會(huì)批準(zhǔn)，并且所有患者都提供了書(shū)面的同意參與的聲明。
[0121] 治療計(jì)劃?；颊咭蚤T診方式治療。在第1天和第2天施用Lipoplatin,并且每2周 再次施用兩天。治療被設(shè)計(jì)成最少實(shí)施6個(gè)療程(每個(gè)療程設(shè)計(jì)連續(xù)兩天的施用）。劑量為每 天200 mg/ m2,這是基于之前的I期研究（23)界定出的最大耐受劑量而確定的。Lipoplatin 由 Regulon Inc. (Mountain View, CA, USA)和 Regulon AE (Alimos, Athens, Greece) 生產(chǎn)。
[0122] Lipoplatin灌注時(shí)間為8 h。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)，其具有緩慢的腎排泄，40%的藥物 在3天內(nèi)排泄（29)。前驅(qū)給藥包括8 mg的昂丹司瓊和8 mg的地塞米松。如果是嚴(yán)重骨髓 毒性的情況下，該治療會(huì)被推遲3-7天。毒性根據(jù)WHO指南來(lái)分級(jí)（30)。
[0123] 患者評(píng)價(jià)。預(yù)處理評(píng)價(jià)包括完整醫(yī)療歷史和身體檢查、全血計(jì)數(shù)(包括白細(xì)胞分類 計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù))、標(biāo)準(zhǔn)生化曲線（以及需要時(shí)的肌酐清除率)、心電圖、胸部X射線、上腹 部超聲及胸部、上腹部和下腹部計(jì)算機(jī)斷層（CT )掃描。其他成像研究根據(jù)臨床適應(yīng)癥進(jìn)行。 全血計(jì)數(shù)每周進(jìn)行。如果是3級(jí)和4級(jí)嗜中性白血球減少癥或血小板減少癥的情況，則每 天評(píng)價(jià)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。
[0124] 在每個(gè)療程之前完成詳細(xì)的醫(yī)學(xué)和身體檢查。每4周進(jìn)行一次生化測(cè)試、ECG和 胸部X射線，在第3個(gè)循環(huán)結(jié)束時(shí)進(jìn)行CT掃描。
[0125] 響應(yīng)的定義。為評(píng)價(jià)響應(yīng)，使用了基于成像的評(píng)價(jià)。完全響應(yīng)（CR)被認(rèn)為是最早 在6周時(shí)確認(rèn)了所有可測(cè)量疾病的消失。部分響應(yīng)（PR)是指30%的腫瘤減少，如果不滿 足PR，也不滿足進(jìn)行性疾?。≒D)的標(biāo)準(zhǔn)，那么就確定為穩(wěn)定疾病（SD) ;PD是指腫瘤負(fù)荷增 加20%，CR、PR或SD不會(huì)出現(xiàn)疾病增加。響應(yīng)數(shù)據(jù)基于實(shí)體瘤中的響應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST) (31)。體力狀態(tài)（PS)的兩步退化、預(yù)處理體重>10%的減輕或癥狀增加，不構(gòu)成疾病的進(jìn)展。 但是，這些疾病的進(jìn)展之后進(jìn)行疾病程度的新的評(píng)價(jià)。所有響應(yīng)必須維持至少6周，并且由 獨(dú)立的放射科醫(yī)師小組確認(rèn)。
[0126] 數(shù)據(jù)分析。采用Simon最大最小雙階段設(shè)計(jì)進(jìn)行樣品尺寸的計(jì)算。置信水平設(shè)置 為5%，概率為90%。低響應(yīng)可能性設(shè)置為20%，有用活性水平位40%。在第一階段，此研究招 募了 15位患者。如果觀察到至少5個(gè)響應(yīng)，則招募更多的患者?？紤]到確定毒性這個(gè)主要 目的，20位患者被認(rèn)為是充足的。
[0127] 該研究的主要目的在于確定毒性(負(fù)面反應(yīng)）和腫瘤響應(yīng)度。響應(yīng)的持續(xù)時(shí)間被 計(jì)算為從第一次響應(yīng)顯示當(dāng)天直至ro?？偵嫫冢╫s)被計(jì)算為從招募當(dāng)天直至本研究結(jié) 束或死亡。腫瘤進(jìn)展耗時(shí)被計(jì)算為從進(jìn)入研究當(dāng)天直至記錄的ro。生存分布的預(yù)估通過(guò) Kaplan-Meier 法計(jì)算。
[0128] 結(jié)果 患者特性。共21名患者在2011年1月至2011年11月間被招募到此項(xiàng)研究中。根據(jù) 統(tǒng)計(jì)學(xué)涉及，這個(gè)數(shù)量的患者對(duì)于該項(xiàng)研究的目的而言被認(rèn)為是充足的。
[0129] 該21名患者包括20名男性和1名女性(表I)。在該21名患者中，19名患者患有 腺癌，2名患有鱗狀上皮細(xì)胞癌。大部分患者具有低分化疾病。在3名患者中觀察到了肝、 骨、肺、腎上腺和腦的轉(zhuǎn)移(后者經(jīng)歷過(guò)輻射療法)。
[0130] 治療的依從性。一共實(shí)施了 75個(gè)循環(huán)（150個(gè)灌注天數(shù))。循環(huán)的中間數(shù)為4,幅 度為1-6。沒(méi)有一個(gè)患者因?yàn)楣撬瓒拘曰蚱渌弊饔枚舆t治療；僅2名患者因?yàn)楹粑?感染(用抗生素治療）而延遲了一周。因?yàn)樨?fù)面反應(yīng)而不需要減少藥物劑量，并且未施用生 長(zhǎng)因子。在分析時(shí)間，2名患者作為一線療法接受了該治療，10名患者作為二線療法接受了 該治療，9名作為三線療法接受了該治療。9名患者在該項(xiàng)研究結(jié)束時(shí)仍存活并且良好，9名 患者命喪該病，2名患者在治療結(jié)束后2個(gè)月因心衰死亡，1名患者在隨訪中失聯(lián)。
[0131] 響應(yīng)率和生存。生存基于治療意愿（intention-to-treat)來(lái)評(píng)價(jià)。在21名可評(píng) 價(jià)患者中沒(méi)有CR。8名（38. 10%)患者實(shí)現(xiàn)了 PR，9名（42. 86%)患者具有SD，4名（19. 05%) 具有ro (表II)。在這些響應(yīng)者中，2名患者進(jìn)行了一線治療，5名進(jìn)行了二線治療，1名患 者進(jìn)行了三線治療。4名具有SD的患者經(jīng)歷了二線治療，5名具有SD的患者經(jīng)歷了三線治 療。在非響應(yīng)者（PD)中，1名患者經(jīng)歷了二線治療，3名患者經(jīng)歷了三線治療。未在任何在 治療后實(shí)現(xiàn)4-6個(gè)月的PR的患者中發(fā)現(xiàn)PD，具有PR的8名患者的評(píng)價(jià)生存時(shí)間為7個(gè)月， 幅度為3-10+個(gè)月。值得提及的是，在具有很小響應(yīng)的兩名患者中，治療后的腫瘤活檢組織 檢查發(fā)現(xiàn)充滿壞死細(xì)胞。
[0132] 毒性。所有21名患者都被評(píng)價(jià)了毒性。21名患者中有19名未發(fā)現(xiàn)骨髓毒性(嗜 中性白血球減少癥、血小板減少癥或貧血癥)。兩名患者（9. 52%)經(jīng)歷了 1級(jí)骨髓毒性，但這 些患者之前經(jīng)歷過(guò)大量預(yù)處理。在4名患者（19. 05%)中觀察到了在治療后的第1天或第2 天出現(xiàn)了 1級(jí)惡心和嘔吐。在3名患者（14. 29%)中觀察到了 1級(jí)疲勞和外周神經(jīng)病。沒(méi) 有觀察到脫發(fā)。藥物灌注時(shí)間期間，在5名患者中觀察到了暫時(shí)性肌痛，但其僅持續(xù)了 5-10 分鐘。值得注意的是，即使是在第6個(gè)療程之后也沒(méi)有檢測(cè)到任何腎臟毒性(血尿素-血清 肌酐沒(méi)有增加)。
[0133] 討論 該項(xiàng)研究提供了一種新類型的脂質(zhì)體施用，在第1天和第2天灌注藥物，每2周重復(fù)一 次。已確定的是，該試劑可容易地連續(xù)施用2天，而不導(dǎo)致嚴(yán)重的負(fù)面反應(yīng)，特別是不會(huì)導(dǎo) 致腎毒性。結(jié)果顯示，患者能夠忍受在2周內(nèi)進(jìn)行4次Lipoplatin灌注。這項(xiàng)研究中確定 的Lipoplatin的可忽略的毒性顯示，它甚至可作為一線療法而被施用給不能忍受其他試 劑導(dǎo)致的嚴(yán)重負(fù)面反應(yīng)的患有NSCLC的患者。
[0134] 可能具有腎功能不全、心臟問(wèn)題或其他慢性疾病的肺癌患者可被選擇用于這種改 進(jìn)的每2周一次的連續(xù)兩天治療法。該項(xiàng)研究的結(jié)果以及在2011 ASCO大會(huì)上提出的另一 項(xiàng)研究的結(jié)果可提供有關(guān)NSCLC患者的治療選擇的足夠數(shù)據(jù)（32)。如果Lipoplatin與另 一種試劑(例如紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱）結(jié)合，就沒(méi)有必要降低Lipoplatin劑量。
[0135] 脂質(zhì)體順鉬在臨床實(shí)踐中的價(jià)值，主要是在NSCLC患者中的價(jià)值，可能逐漸使其 成為順鉬的替代品。在該項(xiàng)研究中，Lipoplatin的有效性即使在經(jīng)預(yù)處理的NSCLC患者中 也是合理地高。
[0136] 在該項(xiàng)研究中，調(diào)查了脂質(zhì)體順鉬的兩天治療法，并確定了可忽略的毒性。即使以 最大耐受劑量在第1天和第2天施用該藥物，也沒(méi)有觀察到腎臟毒性、骨髓毒性(除1級(jí)外） 和其他副作用。即使在經(jīng)預(yù)處理的NSCLC患者中，有效性仍然很高。
[0137] 表I.該項(xiàng)研究中的21名患者的特性 表II.響應(yīng)率

【權(quán)利要求】
1. 一種抑制患者的實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或治療患者的癌癥的方法，包括向所述患者施用在第 一劑量中的有效量的Lipoplatin單一療法和有效量的Lipoplatin單一療法第二劑量，從 而抑制所述實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或治療癌癥。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一劑量在第1天施用，所述第二劑量在第一 劑量完成后12至36個(gè)小時(shí)施用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述第一劑量和所述第二劑量被重復(fù)兩次或 更多次，每次間隔4至35天。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第一劑量包含約100 mg/m2至300 mg/m2 的 Lipoplatin,所述第二劑量包含約 100 mg/m2 至 300 mg/m2 的 Lipoplatin。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第一劑量包含約150 mg/m2至250 mg/m2 的 Lipoplatin，所述第二劑量包含約 150 mg/m2 至 250 mg/m2 的 Lipoplatin。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述實(shí)體瘤或癌癥包括轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn) 移性肺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)、乳癌、三陰性乳癌、胃癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、胰腺 癌、間皮瘤、腦癌(多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或轉(zhuǎn)移性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）或卵巢癌。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括一線、二線或三線療 法。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者之前以放療或奧沙利鉬治 療過(guò)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第一劑量和/或第二劑量經(jīng)靜 脈內(nèi)施用或通過(guò)吸入療法施用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中Lipoplatin經(jīng)靜脈內(nèi)施用。
11. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法以約21天至35天的間隔重 復(fù)。
12. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法以約26天至30天的間隔重 復(fù)。
13. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括施用有效量的第 二化療劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第二治療劑是奧沙利鉬、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱 或吉西他濱中的一種或多種。
15. -種抑制患者的實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或治療患者的癌癥的方法，所述方法包括施用第一 劑量的Lipoplatin單一療法，其中所述第一劑量包含約200 mg/m2的Lipoplatin,并且在 施用所述第一劑量之后的約24小時(shí)施用約200 mg/m2的第二劑量的Lipoplatin單一療法， 從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)或治療所述患者。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述癌癥是肺癌。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其中所述第一劑量和/或第二劑量以制劑形式 靜脈內(nèi)施用給所述患者，所述制劑包含約2升的5%右旋糖溶液或鹽水。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15至17所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)治療循環(huán)，所 述一個(gè)或多個(gè)治療循環(huán)包括重復(fù)所述第一劑量以及在施用第一劑量后約每14天施用第二 劑量。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)治療循環(huán)包括至少6個(gè)施用第 一劑量和第二劑量的循環(huán)。
20. -種抑制患者的實(shí)體瘤的生長(zhǎng)或治療患者的癌癥的方法，所述方法包括施用第一 劑量的Lipoplatin單一療法，其中所述第一劑量包含約200 mg/m2的Lipoplatin，并且在 施用第一劑量后約4周施用約200 mg/m2的第二劑量的Lipoplatin單一療法，從而抑制腫 瘤的生長(zhǎng)或治療所述患者。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述第一劑量和/或第二劑量以制劑形式靜脈 內(nèi)施用給所述患者，所述制劑包含約2升的5%右旋糖溶液或鹽水。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)治療循環(huán)，所 述一個(gè)或多個(gè)治療循環(huán)包括以所述患者的維持療法的形式重復(fù)所述第一劑量和所述第二 劑量終身或直至所述癌癥或?qū)嶓w瘤的疾病進(jìn)展。
23. -種抑制對(duì)象的腦瘤的生長(zhǎng)或治療對(duì)象的腦瘤的方法，所述方法包括向所述對(duì)象 動(dòng)脈內(nèi)施用有效量的Lipoplatin,從而抑制腦瘤的生長(zhǎng)或治療腦瘤。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述腦瘤是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或從腦外的原 發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移至腦內(nèi)的腫瘤。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括向所述對(duì)象施用有效量的 一種或多種藥物、低劑量福射或腫瘤熱療，所述一種或多種藥物增強(qiáng)Lipoplatin穿過(guò)和運(yùn) 輸通過(guò)血腦屏障（BBB)。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述增強(qiáng)Lipoplatin穿過(guò)和運(yùn)輸?shù)乃幬锸翘婺?唑胺。
27. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述低劑量輻射包含X射線或伽馬刀中的一種 或多種。
28. -種Lipoplatin藥物組合物，包含有效量的Lipoplatin以向?qū)ο筇峁┰谒帉W(xué)上可 接受的載體中的約100 mg/m2至300 mg/m2的劑量。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包含有效量的增強(qiáng) Lipoplatin運(yùn)輸通過(guò)血腦屏障的藥物。
30. -種試劑盒，包含權(quán)利要求28或29所述的組合物，并且任選地包含進(jìn)行權(quán)利要求 1至27的任一項(xiàng)所述的方法的說(shuō)明。
【文檔編號(hào)】A61K47/48GK104271117SQ201280072456
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2012年8月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月13日
【發(fā)明者】特尼·波利卡斯, 佐治·斯塔索珀羅斯 申請(qǐng)人:雷格倫公司