專利名稱：一種(s)或(r)-6-羥基-8-烴氧基辛酸或其鹽、酯、酰胺的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸或其鹽、酯、酰胺的制備方法。

背景技術：
(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸或其酯、酰胺可作為重要手性中間體制備(S)或(R)-硫辛酸、(S)或(R)-硫辛酰胺。Bezbarua等[Bezbarua.M.S，Synthesis，11，1289(1996)]通過生物方法立體選擇性還原6-氧代-8-烴氧基辛酸酯中的羰基從而制得其單一光學異構體，但該方法缺點為生物還原時空收率低，且所用原料6-氧代-8-烴氧基辛酸酯的制備[Shojiro Y.，Mitsuo N.，YakugakuZasshi，80，1170(1960)；Bezbarua M.S，Synthesis，11，1289(1996)]較為復雜。
現(xiàn)有技術中，由2-(2-烴氧乙基)環(huán)己酮和α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(TADDOL)的包合物制備(S)-或(R)-ε-(2-烴氧乙基)-ε-己內酯的一般思路是，先將包合物中的主體分子TADDOL和客體分子2-(2-烴氧乙基)環(huán)己酮分離，再進行氧化反應。但包合物中主客體分子的分離需通過柱層析法，不利于大規(guī)模制備。另有文獻報道，類似包合物可通過減壓蒸餾的方法分離(Kaupp，G..，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，728(1994)；Toda F.J.，Chem.Soc.Chem.Commun.，1238(1993))。但TADDOL的分子量較大，該包合物是以一至兩分子TADDOL包合一分子2-(2-烴氧乙基)環(huán)己酮，2-(2-烴氧乙基)環(huán)己酮在其中的質量百分含量約為13％～20％。減壓蒸餾過程中手性2-(2-烴氧乙基)環(huán)己酮黏附于TADDOL上，損失較多，且在較高溫度下進行減壓蒸餾(＞120℃，2mmHg)會使手性(R)-2-(2-烴氧乙基)環(huán)己酮ee值有所下降。因此該方法也不是一個理想的方法。
另外，大部分文獻的試驗方法中未提及使用過后α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(TADDOL)的去向；極少數(shù)文獻采用柱層析回收套用TADDOL，該法成本較高，且不符合環(huán)保的要求。


發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是公開一種如式I所示的(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的鹽的制備方法，

式I 其中，R1為C1-C4的烷基、苯甲基-CH2Ph或苯乙基-C2H4Ph。
該方法包括如下具體步驟 (1)將式II所示的包合物(S)或(R)-2-(2-烴氧乙基)環(huán)己酮·n(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇與氧化劑進行Baeyer-Villiger氧化反應，制得式III所示的化合物(S)-或(R)-ε-(2-烴氧乙基)-ε-己內酯和式IV所示的化合物(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(TADDOL)的混合物，
式II
式III
式IV 其中，R1為C1-C4的烷基、苯甲基-CH2Ph或苯乙基-C2H4Ph；n＝1、1.5或2；TADDOL為α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇；Ar為苯環(huán)、萘環(huán)或甲氧基取代的苯環(huán)；R3＝R4，為H、C1-C2的烷基，或R3-R4＝(CH2)4、(CH2)5。
本發(fā)明中，所述的包合物(S)或(R)-2-(2-烴氧乙基)環(huán)己酮·n(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(式II)的制備方法可參見2006年10月31日提交的專利申請《(S)-或(R)-ε-(2-烷氧乙基)-ε-己內酯及其制備方法和應用》，專利申請?zhí)枮?00610117814.9。
具體方法可為將式IV所示的化合物(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(TADDOL)，與消旋2-(2-烴氧乙基)環(huán)己酮反應制得式II所示的包合物。
其中，所述的(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(TADDOL)(式IV)，可由現(xiàn)有技術文獻(Seebach V.D.，Hel.Chim.Acta，70，954(1987)；Beck.A.K.，Chimia，45，238(1991))的方法制備。所述的2-(2-烴氧乙基)環(huán)己酮可由2-(2-氯乙基)環(huán)己酮(CN1272487A)經(jīng)簡單衍生化制得。包合物的制備方法可按現(xiàn)有技術文獻(Tsunoda T.，Tetrahedron Lett.，38(44)，7759(1997))操作。本發(fā)明所述的包合物(式II)中，TADDOL為主體分子(Host)，2-(2-烴氧乙基)環(huán)己酮為客體分子(Guest)。
本發(fā)明中，所述的Baeyer-Villiger氧化反應為本領域公知技術(HassallC.H.，Organic Reactions，Volume 9，73；Krow G.R.，Organic Reactions，Volume43，251)。
本發(fā)明中，所述的氧化劑較佳的為過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、過氧醋酸、過氧三氟醋酸、單過氧順丁烯二酸、過甲酸、過苯甲酸、單過鄰苯二甲酸、過對硝基苯甲酸、單過樟腦酸或過苯甲酸鄰磺酸。當氧化劑為過氧化氫時，可加入去水劑醋酸酐和/或順丁烯二酸酐提高過氧試劑濃度。
本發(fā)明中，所述的Baeyer-Villiger氧化反應較佳的在惰性溶劑中進行。所述的惰性溶劑較佳的為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或R5COOR6的酯類，其中R5為C1～C4的烷基，R6為C1～C6的烷基。
本發(fā)明中，所述的Baeyer-Villiger氧化反應的反應溫度較佳的為-20℃～50℃，更佳的為0℃～40℃；反應時間較佳的為5～56小時，更佳的為6～35小時。
(2)將步驟(1)所制得的混合物在堿性溶液中進行水解反應，制得式I所示的(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸或鹽和式IV所示的化合物(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(TADDOL)的混合液。
本發(fā)明中，所述的堿性溶液中的堿較佳的為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。所述的堿性溶液中的溶劑較佳的為水，或水和有機溶劑組成的混合溶劑。其中，所述的有機溶劑較佳的為水溶性有機溶劑、有機惰性溶劑或上述溶劑組成的混合溶劑。其中，所述的水溶性有機溶劑較佳的為甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；所述的有機惰性溶劑較佳的為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯、二甲苯或氯苯。
本發(fā)明中，所述的水解反應的反應溫度較佳的為-10℃～100℃，更佳的為10℃～50℃；反應時間較佳的為0.5～24小時，更佳的為5～15小時。(3)將步驟(2)所制得的混合物，用有機溶劑萃取，分離式I所示的(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的鹽和式IV所示的化合物(S，S)-或(S，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(TADDOL)，即可。
本發(fā)明中，所述的有機溶劑較佳的為烴類、醚類或鹵代烷類。其中，所述的烴類較佳的為芳香烴或烷烴。所述的芳香烴較佳的為苯、甲苯或二甲苯。所述的烷烴較佳的為己烷、環(huán)己烷、戊烷或環(huán)戊烷。所述的醚類較佳的為乙醚、異丙醚或甲基叔丁基醚。所述的鹵代烷類較佳的為二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
本發(fā)明中，所述的步驟(3)之后，可將萃取分離得到的α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(TADDOL)，經(jīng)酸堿溶液洗滌后，通過重結晶達到所需純度，回收套用于如式II所示的原料包合物的制備。
本發(fā)明的另一目的是公開一種如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的制備方法。
其具體步驟為將按照上述方法制得的(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的鹽進行酸化，即可。所得(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸可用丁醇、乙酸乙酯或二氯甲烷等有機試劑提取。
本發(fā)明的又一步目的是公開一種如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的酯的制備方法。
其具體步驟為將按照上述方法制得的(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸和醇進行酯化反應，即可。
本發(fā)明中，所述的酯化反應方式較佳的為(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸與醇在有機溶劑中回流或共沸帶水制得產物；或使用DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)脫水劑將(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸與醇脫水制得產物；或通過碳酰二咪唑或活性酰胺活化(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸，再與醇反應制得產物。其中，優(yōu)選采用(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸與醇在有機溶劑中回流或共沸帶水的方式。
本發(fā)明中，所述的醇較佳的為C1～C12的烷基醇或芳香烷基醇、C5～C7環(huán)烷基醇或C6～C10芳香酚。
本發(fā)明的再一目的是公開一種如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的酰胺的制備方法。
其具體步驟為將按照上述方法制得的(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸與氨氣或者甲酰胺反應，即可。
本發(fā)明的進一步目的是公開另一種如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的酰胺的制備方法。
其具體步驟為將按照上述方法制得的(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸酯與氨水反應，即可。
綜上所述，本發(fā)明方法的總體合成思路為 以(S)或(R)-2-(2-烴氧乙基)環(huán)己酮和(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(TADDOL)的包合物為起始原料，通過Baeyer-Villiger氧化反應直接氧化成(S)-或(R)-ε-(2-烴氧乙基)-ε-己內酯與(S，S)-或(R，R)-TADDOL的混合物，再經(jīng)堿性溶液中水解反應制得(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸鹽，再用有機試劑萃取分離TADDOL和(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸鹽，再經(jīng)酸化制得其酸，再經(jīng)酯化制得其酯，或者將其酸或酯酰胺化得其酰胺，合成路線如式V所示。

式V 其中，R1為C1-C4的烷基、苯甲基-CH2Ph或苯乙基-C2H4Ph；n＝1、1.5或2；TADDOL為α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇；R2為芳香烴或脂肪烴基。
本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明的方法解決了(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸或其鹽、酯或酰胺的制備過程中，分離α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(TADDOL)與產物的技術難題；此外還首次提供了α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(TADDOL)的大規(guī)?；厥仗子梅椒?，所使用的其它有機溶劑也皆可回收套用，使得本發(fā)明的方法三廢少，符合環(huán)保要求。本發(fā)明的方法大大簡化了(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸或其酯或其酰胺的制備過程，其操作簡便，所涉及中間體可直接投入下步反應而無需特別精制，后處理工序簡單，可應用于(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸或其鹽、酯其酰胺的大規(guī)模制備。

具體實施例方式 下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。
實施例1制備(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鉀 將34克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入500ml茄形瓶中，加入220ml甲醇。將5克氫氧化鈉溶于110ml水，倒入該茄形瓶，最后加入5克2-(2-甲氧乙基)環(huán)己酮，室溫下攪拌兩天后，加入200ml飽和氯化銨水溶液，用50ml異丙醚分別提取3次合并，干燥后減壓蒸除溶劑，得白色固體(S)-2-(2-甲氧乙基)環(huán)己酮·2(S，S)-TADDOL包合物38克(其中含很少量游離的TADDOL)。
將制得的包合物溶于80ml 1，2-二氯乙烷中備用。將6ml醋酐，6ml雙氧水(35wt％)和10ml 1，2-二氯乙烷加入250ml三頸瓶中，冰浴冷卻下攪拌半小時，加入順丁烯二酸酐6g，繼續(xù)攪拌半小時，升至室溫攪拌1小時，將所得氧化劑溶液冰浴冷卻。然后滴加前述的溶液，保持反應體系溫度為0℃～10℃，反應18小時后，將反應液經(jīng)適量飽和亞硫酸鈉洗滌(淀粉-碘化鉀試紙不變色)，濃縮至剩余約50ml。
在濃縮液中加入35ml甲醇，55mlKOH(3mol/L)水溶液，加熱至40℃～50℃，攪拌下反應3小時。將所得溶液靜置分層后成兩相。將該溶液下層分出，上層用15ml氯仿分別萃取2次，合并有機層，所得水層即為(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鉀溶液。
實施例2制備(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸 將實施例1制得的(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鉀溶液酸化至pH為2～3，用50ml乙酸乙酯分別萃取3次，干燥后減壓蒸除溶劑，得2.0克(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸，從消旋2-(2-甲氧乙基)環(huán)己酮到(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸連乘收率33％，鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ6(br s，2H)，3.79(m，1H)，3.65-3.51(m，2H)，3.35(s，3H)，2.35(t，2H)，1.72-1.64(m，4H)，1.51-1.40(m，4H) MS(Tof，ES+)191.14，173.13，155.12，102.14 ee(ASTEK，γ-cyclodextrin；通過將標題化合物衍生化為(S)-6-乙酰氧基-8-甲氧基辛酸甲酯)＞93％ 實施例3回收套用(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇 在實施例1中萃取分離所得的有機層中，加入HCl(15wt％)60ml，攪拌5分鐘，分出水層；再加入KOH(1mol/L)60ml，攪拌5分鐘，分出水層；再加入水60ml，攪拌5分鐘，分出水層。有機層干燥后減壓濃縮回收溶劑至干，得32.8g固體。溶于50ml甲苯，加熱至全溶，稍冷，加入50ml正己烷，自然冷卻過夜，過濾，得純白色針狀晶體(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇28.3g，回收率86.5％。熔點198.7～200.1℃；[α]D2570°(c＝1，CHCl3)。
將回收的(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇用于實施例1中(S)-2-(2-甲氧乙基)環(huán)己酮·2(S，S)-TADDOL包合物的制備。
實施例4制備(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸丁酯 將實施例2中酸化至pH為2～3的(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸水溶液，用50ml正丁醇萃取3次，合并正丁醇后，不經(jīng)干燥直接減壓蒸除溶劑至剩少許，加入環(huán)己烷100ml，裝上分水器，滴4～5滴濃鹽酸回流分水，至分水器中水層不再增加，有機層澄清透明，此時反應結束。向反應體系中加入KOH水溶液(1mol/L)至pH為6～7，用50ml水洗1次，干燥后減壓蒸除溶劑得2.5克油狀物(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸丁酯，收率95％，鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.05(2H，t)，3.75(1H，m)，3.63-3.49(2H，m)，3.32(3H，s)，2.29(2H，t)，2(2H，br)，1.70-1.32(12H，m)，0.92(3H，t) MS(Tof，ES+)247.13(M+1)，229.12，197.08，173.05，122.99 [α]D25-10°(C＝1.5，CH2Cl2) 實施例5～11制備(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸酯 表1給出了制備(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸酯的實施例5～11中所用的醇及其產物。實驗方法為將2.0克按照實施例2制得的(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸投入50ml茄形瓶中，裝上分水器，加入10克醇、環(huán)己烷70ml及2～3滴鹽酸，回流至分水器上層透明，用15ml碳酸氫鈉飽和溶液洗滌1次，15ml水洗滌1次，干燥后減壓蒸除溶劑，即可。
表1制備(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸酯實施例5～11中所用醇及其產物 其中，實施例5制得的(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸乙酯的鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.10(2H，q)，3.70(1H，m)，3.60-3.50(2H，m)，3.37(3H，s)，2.31(2H，t)，2(1H，br)，1.70-1.32(8H，m)，1.01(3H，t) MS(ESI)219.15(M+1)，200.15 [α]D25-10.2°(C＝1.5，CH2Cl2) 其中，實施例9制得的(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸苯乙酯的鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.21-7.12(5H，m)，4.41(2H，t)，3.75(1H，m)，3.37-3.21(2H，m)，3.30(3H，s)，2.32(2H，t)，2.30(2H，t)，2(1H，br)，1.72-1.64(4H，m)，1.56-1.44(4H，m) MS(Tof，ES+)294.17，275.17 [α]D25-6.3°(C＝1.5，CH2Cl2) 其中，實施例10制得的(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸芐酯的鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.19-7.18(5H，m)，5.34(2H，t)，3.80(1H，m)，3.37-3.24(2H，m)，3.23(3H，s)，2(1H，br)，1.68-1.61(4H，m)，1.44-1.29(4H，m) MS(Tof，ES+)280.17，261.17 [α]D25-7.4°(C＝1.5，CH2Cl2) 實施例12制備(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸酚酯 將1克按照實施例2制得的(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸與0.7克苯酚及20ml二氯甲烷投入50ml茄形瓶中，冰浴下加入2克二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，自然升至室溫后，反應5小時。將所得溶液過濾后，用10ml水洗滌1次，干燥后減壓蒸除溶劑，即得(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸酚酯。鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.42-7.29(5H，m)，3.85(1H，m)，3.37-3.21(2H，m)，3.30(3H，s)，3(1H，br)，2.30(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.56-1.44(4H，m) MS(Tof，ES+)267.15，248.15 [α]D25-7.0°(C＝1.5，CH2Cl2) 實施例13制備(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸(3-苯基)-1-己酯 將1.5克按照實施例2制得的(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸溶于52ml二氯甲烷的溶液，冰浴下加入2.5克碳酰二咪唑(DCI)與1.5克3-苯基-1-己醇，冰浴冷卻下反應1小時，之后升至室溫攪拌5小時，再將溶液倒入20mlHCl(10wt％)水溶液中，分出有機層，將有機層用15ml碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌1次，干燥有機層，減壓蒸除低沸點溶劑，得(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸(3-苯基)-1-己酯。
實施例14制備(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸(4-丁基)酚酯 將1.5克按照實施例2制得的(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸溶于52ml二氯甲烷的溶液，冰浴下加入2.5克碳酰二咪唑與1.5克4-丁基苯酚，冰浴冷卻下反應1小時，之后升至室溫再攪拌5小時，再將溶液倒入20mlHCl(10wt％)水溶液中，分出有機層，將有機層用15ml碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌1次，干燥有機層，減壓蒸除低沸點溶劑，即得(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸(4-丁基)酚酯。鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.09-7.02(4H，m)，4.0(1H，m)，3.37-3.30(2H，m)，3.28(3H，s)，2.56(2H，t)，2.30(2H，t)，1.62-1.56(6H，m)，1.44-1.29(6H，m)，0.96(3H，t) MS(Tof，ES+)322.2，304.2 [α]D25-3.3°(C＝1.5，CH2Cl2) 實施例15制備(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鈉 將1.5克2-(2-甲氧乙基)環(huán)己酮與10克(2R，3R)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((R，R)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，加入70ml甲醇。將1.6克氫氧化鈉溶于70ml去離子水中，倒入該茄形瓶，室溫下攪拌兩天后，加入50ml飽和氯化銨水溶液，用25ml異丙醚分別提取3次合并，干燥后減壓蒸除溶劑，即得包合物(R)-2-(2-甲氧乙基)環(huán)己酮·(R，R)-TADDOL 11.4克。
將制得的包合化合物溶于20ml 1，2-二氯乙烷中備用。將1.8克醋酐，2.0ml雙氧水(35wt％)，3ml 1，2-二氯乙烷投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下攪拌半小時，加入順丁烯二酸酐1.5g升至室溫攪拌1小時，將所得氧化劑冰浴冷卻，然后滴加前述的溶液，保持反應體系溫度為0℃～10℃之間，反應35小時后將反應液用適量飽和亞硫酸鈉洗滌(淀粉-碘化鉀試紙不變色)，將其濃縮至剩余約20ml。
在濃縮液中加入15ml甲苯，23ml NaOH(3mol/L)水溶液，40℃～50℃下攪拌0.5小時。將所得溶液精置分層后成兩相。將該溶液下層分出，上層用10ml二氯甲烷分別萃取2次，合并有機層，所得水層即為(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鈉溶液。
實施例16制備(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸 將實施例15制得的(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鈉溶液酸化至pH為2～3，用15ml二氯甲烷分別萃取5次，合并二氯甲烷，干燥后減壓蒸除溶劑，得0.58克(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸，從消旋2-(2-甲氧乙基)環(huán)己酮到(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸連乘收率32％。鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ6(2H，br)，3.80(1H，s)，3.65-3.51(2H，m)，3.36(3H，s)，2.35(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.51-1.40(4H，m) MS(Tof，ES+)191.14，173.13 ee(ASTEK，γ-cyclodextrin；衍生化為(R)-6-乙酰氧基-8-甲氧基辛酸甲酯后測定)＞93％ 實施例17～19制備(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸酯 表2給出了制備(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸酯的實施例17～19中所用的醇及其產物。實驗方法為將2.0克按實施例16制得的(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸投入50ml茄形瓶中，裝上分水器，加入醇8ml、環(huán)己烷70ml及2～3滴鹽酸，回流至分水器上層透明，用15ml碳酸氫鈉飽和溶液洗滌1次，15ml水洗滌1次，干燥后減壓蒸除溶劑，即可。
表2制備(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸酯實施例17～19中所用醇及其產物 其中，實施例18所制得的(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸乙酯的鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.0(2H，t)，3.80(1H，m)，3.63-3.52(2H，m)，3.37(3H，s)，2.31(2H，t)，2.13-2.08(2H，m)，2.7(1H，br)，1.70-1.32(6H，m)，1.01(3H，t) MS(ESI)219.15(M+1)，200.15 [α]D2510.2°(C＝1.5，CH2Cl2) 實施例20制備(R)-6-羥基-8-乙氧基辛酸鈣 將10.3克(2R，3R)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((R，R)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入70ml甲醇及70ml含1.6克氫氧化鈉的去離子水，加入1.7克2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮，室溫下攪拌兩天后，加入50ml飽和氯化銨水溶液，用25ml異丙醚分別提取3次合并，干燥后減壓蒸除溶劑制得(R)-2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮·2(R，R)-TADDOL包合物11.8克。
將制得的包合化合物溶于20ml1，2-二氯乙烷中備用。將2克醋酐，2ml雙氧水(35wt％)，10ml二氯甲烷投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下攪拌半小時，加入順丁烯二酸酐1.2g升至室溫攪拌1小時，將所得氧化劑冰浴冷卻，然后滴加前述的溶液，保持反應體系溫度為-20℃～0℃之間，反應56小時后，將反應液用適量飽和亞硫酸鈉洗滌(淀粉-碘化鉀試紙不變色)，將其濃縮至剩余約15ml。
在濃縮液中加入15ml 1，2-二氯乙烷，5克Ca(OH)2及16ml水，-10℃～0℃下攪拌24小時。將所得溶液精置分層后成兩相。將該溶液下層分出，上層用8ml二氯乙烷萃取2次，合并有機層，所得水層即為(R)-6-羥基-8-甲氧基辛酸鈣溶液。
實施例21制備(R)-6-羥基-8-乙氧基辛酸 將實施例20制得的(R)-6-羥基-8-乙氧基辛酸鈣溶液酸化至pH為2～3，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后減壓蒸除溶劑，得0.41克(R)-6-羥基-8-乙氧基辛酸，從消旋2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮到(R)-6-羥基-8-乙氧基辛酸連乘收率20％，鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.80(1H，m)，3.68-3.56(2H，m)，3.51(2H，q)，2.35(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.54-1.41(4H，m)，1.20(3H，t) MS(Tof，ES+)204.13，186.14 ee(ASTEK，γ-cyclodextrin；衍生化為(R)-6-乙酰氧基-8-乙氧基辛酸甲酯后測定)＞93％ 實施例22制備(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸 將10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氫氧化鈉的去離子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮，室溫下攪拌兩天后，加入50ml飽和氯化銨水溶液，用25ml異丙醚分別提取3次合并，干燥后減壓蒸除溶劑制得(S)-2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮·2(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
將制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中備用。將2ml雙氧水(35wt％)，2克醋酐，10ml三氯甲烷投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下攪拌半小時，加入順丁烯二酸酐2g升至室溫攪拌0.5小時，將所得氧化劑冰浴冷卻，然后滴加前述的溶液，保持反應體系溫度為20℃～40℃，反應6小時后將反應液用適量飽和亞硫酸鈉洗滌(淀粉-碘化鉀試紙不變色)，將其濃縮至剩余約15ml。
在濃縮液中加入6克Ca(HCO3)2及20ml水，13ml三氯甲烷，室溫攪拌5小時。將所得溶液精置分層后成兩相。將該溶液下層分出，上層用8ml乙醚萃取2次，合并有機層。將水層酸化至pH為1～2，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后減壓蒸除溶劑，得0.39克(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸，從2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮到(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸連乘收率19％。鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.81(1H，s)，3.68-3.56(2H，m)，3.51(2H，q)，2.35(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.53-1.41(4H，m)，1.21(3H，t) MS(Tof，ES+)204.13，186.14 ee(ASTEK，γ-cyclodextrin；衍生化為(S)-6-乙酰氧基-8-乙氧基辛酸甲酯后測定)＞93％ 實施例23制備(S)-6-羥基-8-丁氧基辛酸 將12.4克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四(1-萘基)甲基-1，4-二氧螺-[4.4]壬烷-2，3-二甲醇投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氫氧化鈉的去離子水，最后加入1.7克2-(2-丁氧乙基)環(huán)己酮，室溫下攪拌兩天后，加入50ml飽和氯化銨水溶液，用25ml異丙醚分別提取3次合并，干燥后減壓蒸除溶劑制得(S)-2-(2-丁氧乙基)環(huán)己酮·(2S，3S)-α，α，α′，α′-四(1-萘基)甲基-1，4-二氧螺-[4.4]壬烷-2，3-二甲醇包合物13克。
將制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中備用。將2克間氯過氧苯甲酸，10ml乙酸乙酯投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加前述的溶液，保持反應體系溫度為40℃～50℃，反應5小時后，將反應液用適量飽和亞硫酸鈉洗滌(淀粉-碘化鉀試紙不變色)，將其濃縮至剩余約15ml。
在濃縮液中加入16ml飽和K2CO3水溶液，13ml二氯甲烷，90℃～100℃下攪拌1小時。將所得溶液精置分層后成兩相。將該溶液下層分出，上層用8ml異丙醚分別萃取2次，合并有機層。將水層酸化至pH為1～2，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后減壓蒸除溶劑，得(S)-6-羥基-8-丁氧基辛酸，鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7(2H，br)，3.75(1H，s)，3.65-3.51(2H，m)，3.50(2H，t)，2.35(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.56-1.44(8H，m)，0.96(3H，t) MS(Tof，ES+)232.16，214.16 實施例24制備(S)-6-羥基-8-芐氧基辛酸 將9.5克(4S，5S)-2，2-二甲基-α，α，α′，α′-四對甲氧基苯基-1，3-二氧戊烷-4，5-二甲醇投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.8克氫氧化鈉的去離子水，最后加入1.8克2-(2-芐氧乙基)環(huán)己酮，室溫下攪拌兩天后，加入50ml飽和氯化銨水溶液，用25ml異丙醚分別提取3次合并，干燥后減壓蒸除溶劑制得(S)-2-(2-芐氧乙基)環(huán)己酮與(4S，5S)-2，2-二甲基-α，α，α′，α′-四對甲氧基苯基-1，3-二氧戊烷-4，5-二甲醇包合物10.5克。
將制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中備用。將8ml過氧醋酸(18wt％)，6ml戊酸丙酯投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加前述的溶液，保持反應體系溫度-20℃～0℃之間，反應時間為35小時。反應液經(jīng)適量飽和亞硫酸鈉洗滌(淀粉-碘化鉀試紙不變色)，將其濃縮至剩余約15ml。
在濃縮液中加入20ml飽和NaHCO3水溶液，5ml二噁烷，室溫攪拌15小時。將所得溶液精置分層后成兩相。將該溶液下層分出，上層用8ml甲基叔丁基醚分別萃取2次，合并有機層。將水層酸化至pH為1～2，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后減壓蒸除溶劑，得(S)-6-羥基-8-芐氧基辛酸。鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.22-7.02(5H，m)，6(1H，br)，4.25(2H，s)，3.81(1H，m)，3.60-3.50(2H，m)，2.29(2H，t)，1.71-1.36(8H，m) MS(Tof，ES+)266.15，248.15 實施例25制備(S)-6-羥基-8-苯乙氧基辛酸 將10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氫氧化鈉的去離子水，最后加入1.7克2-(2-苯乙氧乙基)環(huán)己酮，室溫下攪拌兩天后，加入50ml飽和氯化銨水溶液，用25ml異丙醚分別提取3次合并，干燥后減壓蒸除溶劑制得(S)-2-(2-苯乙氧乙基)環(huán)己酮與(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
將制得的包合物溶于20ml乙酸乙酯中備用。將2克過氧三氟醋酸，6ml乙酸庚酯投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下滴加前述的溶液，保持反應體系溫度0℃～20℃之間，反應時間為15小時。反應液經(jīng)適量飽和亞硫酸鈉洗滌(淀粉-碘化鉀試紙不變色)，減壓蒸除溶劑。
向上步產物中加入20ml飽和Na2CO3，5ml乙腈，室溫攪拌4小時。將所得溶液精置分層后成兩相。將該溶液上層分出，下層用8ml苯分別萃取4次，合并有機層。將水層酸化至pH為1～2，用15ml二氯甲烷分別萃取5次，合并二氯甲烷，干燥后減壓蒸除溶劑，得(S)-6-羥基-8-苯乙氧基辛酸。鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.25-7.01(5H，m)，5(2H，br)，4.20(2H，t)，3.70(1H，m)，3.65-3.51(2H，m)，3.37(2H，t)，2.35(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.56-1.44(4H，m) MS(Tof，ES+)280.17，262.16 實施例26制備(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸 將10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氫氧化鈉的去離子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮，室溫下攪拌兩天后，加入50ml飽和氯化銨水溶液，用25ml異丙醚分別提取3次合并，干燥后減壓蒸除溶劑制得(S)-2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮與(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
將制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中備用。將2g單過氧順丁烯二酸和6ml乙酸丁酯投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下攪拌半小時，升至室溫攪拌0.5小時，將所得氧化劑冰浴冷卻，然后滴加前述的溶液，保持反應體系溫度20℃～40℃之間，反應時間為6小時。反應液經(jīng)適量飽和亞硫酸鈉洗滌(淀粉-碘化鉀試紙不變色)，將其濃縮至剩余約15ml。
在濃縮液中加入20ml飽和K2CO3，3mlN，N-二甲基甲酰胺，室溫攪拌20小時。將所得溶液精置分層后成兩相。將該溶液下層分出，上層用8ml二甲苯分別萃取2次，合并有機層。將水層酸化至pH為1～2，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后減壓蒸除溶劑，得(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸。鑒定結果同實施例22。
實施例27制備(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸 將10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氫氧化鈉的去離子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮，室溫下攪拌兩天后，加入50ml飽和氯化銨水溶液，用25ml異丙醚分別提取3次合并，干燥后減壓蒸除溶劑制得(S)-2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮與(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
將制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中備用。將2克過甲酸和6ml三氯甲烷投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下攪拌半小時，升至室溫攪拌0.5小時，將所得氧化劑冰浴冷卻，然后滴加前述的溶液，保持反應體系溫度20℃～40℃之間，反應時間為12小時。反應液經(jīng)適量飽和亞硫酸鈉洗滌(淀粉-碘化鉀試紙不變色)，將其濃縮至剩余約15ml。
在濃縮液中加入20ml飽和K2CO3，3ml二甲基亞砜，室溫攪拌24小時。將其中的低沸點溶劑蒸干后，用8ml甲苯分別萃取2次，合并有機層。將水層酸化至pH為1～2，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后減壓蒸除溶劑，得(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸。鑒定結果同實施例22。
實施例28制備(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸 將10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氫氧化鈉的去離子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮，室溫下攪拌兩天后，加入50ml飽和氯化銨水溶液，用25ml異丙醚分別提取3次合并，干燥后減壓蒸除溶劑制得(S)-2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮與(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
將制得的包合物溶于18ml乙酸丁酯中備用。將2克過苯甲酸和6ml乙酸丁酯投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下攪拌半小時，升至室溫攪拌0.5小時，將所得氧化劑冰浴冷卻，然后滴加前述的溶液，保持反應體系溫度20℃～40℃之間，反應時間為12小時。反應液經(jīng)適量飽和亞硫酸鈉洗滌(淀粉-碘化鉀試紙不變色)，將其濃縮至剩余約15ml。
在濃縮液中加入20ml飽和K2CO3，6ml四氫呋喃，室溫攪拌15小時。將所得溶液精置分層后成兩相。將該溶液上層分出，下層用8ml己烷分別萃取2次，合并有機層。將水層酸化至pH為1～2，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后減壓蒸除溶劑，得(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸。鑒定結果同實施例22。
實施例29制備(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸 將10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇(S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氫氧化鈉的去離子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮，室溫下攪拌兩天后，加入50ml飽和氯化銨水溶液，用25ml異丙醚分別提取3次合并，干燥后減壓蒸除溶劑制得(S)-2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮與(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
將制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中備用。將2克單過氧鄰苯二甲酸和6ml乙酸己酯投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下攪拌半小時，升至室溫攪拌0.5小時，將所得氧化劑冰浴冷卻，然后滴加前述的溶液，保持反應體系溫度20℃～40℃之間，反應時間為12小時。反應液經(jīng)適量飽和亞硫酸鈉洗滌(淀粉-碘化鉀試紙不變色)，將其濃縮至剩余約15ml。
在濃縮液中加入，20ml飽和K2CO3，3ml二甲苯，室溫攪拌10小時。將所得溶液精置分層后成兩相。將該溶液下層分出，上層用8ml環(huán)己烷分別萃取2次，合并有機層。將水層酸化至pH為1～2，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后減壓蒸除溶劑，得(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸。鑒定結果同實施例22。
實施例30制備(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸 將10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氫氧化鈉的去離子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮，室溫下攪拌兩天后，加入50ml飽和氯化銨水溶液，用25ml異丙醚分別提取3次合并，干燥后減壓蒸除溶劑制得(S)-2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮與(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
將制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中備用。將2g過對硝基苯甲酸和3ml戊酸甲酯投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下攪拌半小時，升至室溫攪拌0.5小時，將所得氧化劑冰浴冷卻，然后滴加前述的溶液，保持反應體系溫度20℃～40℃之間，反應時間為12小時。反應液經(jīng)適量飽和亞硫酸鈉洗滌(淀粉-碘化鉀試紙不變色)，將其濃縮至剩余約15ml。
在濃縮液中加入20ml KOH(3mol/L)，50℃攪拌10小時。將所得溶液精置分層后成兩相。將該溶液下層分出，上層用8ml戊烷分別萃取2次，合并有機層。將水層酸化至pH為1～2，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后減壓蒸除溶劑，得(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸。鑒定結果同實施例22。
實施例31制備(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸 將10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氫氧化鈉的去離子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮，室溫下攪拌兩天后，加入50ml飽和氯化銨水溶液，用25ml異丙醚分別提取3次，合并，干燥后減壓蒸除溶劑制得(S)-2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮與(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
將制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中備用。將2g單過樟腦酸和2ml丁酸甲酯投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下攪拌半小時，升至室溫攪拌0.5小時，將所得氧化劑冰浴冷卻，然后滴加前述的溶液，保持反應體系溫度20℃～40℃之間，反應時間為12小時。反應液經(jīng)適量飽和亞硫酸鈉洗滌(淀粉-碘化鉀試紙不變色)，將其濃縮至剩余約15ml。
在濃縮液中加入16m1KOH(3mol/L)水溶液，3ml丙醇，室溫攪拌1小時。將所得溶液精置分層后成兩相。將該溶液下層分出，上層用8ml環(huán)戊烷分別萃取2次，合并有機層。將水層酸化至pH為1～2，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后減壓蒸除溶劑，得(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸。鑒定結果同實施例22。
實施例32制備(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸 將10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氫氧化鈉的去離子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮，室溫下攪拌兩天后，加入50ml飽和氯化銨水溶液，用25ml異丙醚分別提取3次，干燥后減壓蒸除溶劑制得(S)-2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮與(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
將制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中備用。將2g過苯甲酸鄰磺酸和6ml二氯甲烷投入100ml三頸瓶中，冰浴冷卻下攪拌半小時，升至室溫攪拌0.5小時，將所得氧化劑冰浴冷卻，然后滴加前述的溶液，保持反應體系溫度20℃～40℃之間，反應時間為12小時。反應液經(jīng)適量飽和亞硫酸鈉洗滌(淀粉-碘化鉀試紙不變色)，將其濃縮至剩余約15ml。
在濃縮液中加入16mlKOH(3mol/L)水溶液和3ml氯苯，室溫攪拌2小時。將所得溶液精置分層后成兩相。將該溶液下層分出，上層用8ml 1，2-二氯乙烷分別萃取2次，合并有機層。將水層酸化至pH為1～2，用15ml乙酸乙酯分別萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后減壓蒸除溶劑，得(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸。鑒定結果同實施例22。
實施例33制備(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酰胺 將1.5克(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸投入25ml三頸瓶，加熱至150℃后通入氨氣，得到(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酰胺。鑒定結果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ6.4(2H，br)，3.70(1H，m)，3.37-3.25(2H，m)，3.23(3H，s)，2.34(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.56-1.44(4H，m) MS(Tof，ES+)189.14，171.14 [α]D25-9.1°(C＝1.6，CH2Cl2) 實施例34制備(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酰胺 將1.5克(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸投入50ml三頸瓶，加入30ml甲酰胺，加熱至180℃攪拌10小時，減壓蒸除甲酰胺，得到(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酰胺。
實施例35制備(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酰胺 將1.5克(S)-6-羥基-8-乙氧基辛酸甲酯投入100ml三頸瓶，加入45ml濃氨水，室溫下攪拌20小時，用二氯甲烷萃取10ml分別萃取5次，用水洗滌二氯甲烷，干燥后蒸除有機溶劑，得(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酰胺。鑒定結果同實施例33。
實施例36制備(R)-6-羥基-8-芐氧基辛酰胺 將(R)-6-羥基-8-芐氧基辛酸甲酯1克投入100ml三頸瓶，加入45ml濃氨水，室溫下攪拌20小時，用二氯甲烷萃取10ml分別萃取5次，用水洗滌二氯甲烷，干燥后蒸除有機溶劑，得(R)-6-羥基-8-芐氧基辛酰胺。
權利要求
1.一種如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的鹽的制備方法，
式I
其中，R1為C1-C4的烷基、苯甲基-CH2Ph或苯乙基-C2H4Ph；
其特征在于包括以下步驟
(1)將式II所示的包合物(S)或(R)-2-(2-烴氧乙基)環(huán)己酮·n(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇與氧化劑進行Baeyer-Villiger氧化反應，制得式III所示的化合物(S)-或(R)-ε-(2-烴氧乙基)-ε-己內酯和式IV所示的化合物(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇的混合物；
式II
式III
式IV
其中，R1為C1-C4的烷基、苯甲基-CH2Ph或苯乙基-C2H4Ph；n＝1、1.5或2；TADDOL為α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇；Ar為苯環(huán)、甲氧基取代的苯環(huán)或萘環(huán)；R3＝R4，為H、C1-C2的烷基，或R3-R4＝(CH2)4、(CH2)5；
(2)將步驟(1)所制得的混合物在堿性溶液中進行水解反應，制得式I所示的(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的鹽和式IV所示的化合物(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇的混合物；
(3)將步驟(2)所制得的混合物，用有機溶劑萃取分離式I所示的(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的鹽和式IV所示的化合物(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇，即可。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述的氧化劑為過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、過氧醋酸、過氧三氟醋酸、單過氧順丁烯二酸、過甲酸、過苯甲酸、單過鄰苯二甲酸、過對硝基苯甲酸、單過樟腦酸或過苯甲酸鄰磺酸。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述的氧化劑為過氧化氫時，加入去水劑醋酸酐和/或順丁烯二酸酐提高過氧試劑濃度。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述的Baeyer-Villiger氧化反應在惰性溶劑中進行。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于所述的惰性溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或R5COOR6的酯類，其中R5為C1～C4的烷基，R6為C1～C6的烷基。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述的Baeyer-Villiger氧化反應的反應溫度為-20℃～50℃。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其特征在于所述的反應溫度為0℃～40℃。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述的Baeyer-Villiger氧化反應的反應時間為5～56小時。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其特征在于所述的反應時間為6～35小時。
10.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)所述的堿性溶液中的堿為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。
11.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)所述的堿性溶液中的溶劑為水，或水和有機溶劑組成的混合溶劑。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其特征在于所述的有機溶劑為水溶性有機溶劑、有機惰性溶劑或上述溶劑組成的混合溶劑。
13.根據(jù)權利要求12所述的方法，其特征在于所述的水溶性有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
14.根據(jù)權利要求12所述的方法，其特征在于所述的有機惰性溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯、二甲苯或氯苯。
15.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)所述的水解反應的反應溫度為-10℃～100℃。
16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其特征在于所述的反應溫度為10℃～50℃。
17.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)所述的水解反應的反應時間為0.5～24小時。
18.根據(jù)權利要求17所述的方法，其特征在于所述的反應時間為5～15小時。
19.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)所述的有機溶劑為烴類、醚類或鹵代烷類。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其特征在于所述的烴類為芳香烴或烷烴。
21.根據(jù)權利要求20所述的方法，其特征在于所述的芳香烴為苯、甲苯或二甲苯。
22.根據(jù)權利要求20所述的方法，其特征在于所述的烷烴為己烷、環(huán)己烷、戊烷或環(huán)戊烷。
23.根據(jù)權利要求19所述的方法，其特征在于所述的醚類為乙醚、異丙醚或甲基叔丁基醚。
24.根據(jù)權利要求19所述的方法，其特征在于所述的鹵代烷類為二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
25.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟(3)之后，將萃取分離得到的α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇，回收套用于如式II所示的包合物的制備。
26.根據(jù)權利要求25所述的方法，其特征在于將萃取分離得到的α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇，經(jīng)酸堿溶液洗滌，再重結晶后，回收套用于如式II所示的包合物的制備。
27.一種如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的制備方法，其特征在于將權利要求1所述的方法制得的(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的鹽進行酸化，即可。
28.一種如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的酯的制備方法，其特征在于將權利要求27所述的方法制得的(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸與醇進行酯化反應，即可。
29.根據(jù)權利要求28所述的方法，其特征在于所述的酯化反應的方式為(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸與醇在有機溶劑中回流或共沸帶水制得產物。
30.根據(jù)權利要求28所述的方法，其特征在于所述的酯化反應的方式為使用二環(huán)己基碳二亞胺脫水劑將(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸與醇脫水制得產物。
31.根據(jù)權利要求28所述的方法，其特征在于所述的酯化反應的方式為通過活性酰胺活化(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸，再與醇反應制得產物。
32.根據(jù)權利要求31所述的方法，其特征在于所述的活性酰胺為碳酰二咪唑。
33.根據(jù)權利要求28～31中任一所述的方法，其特征在于所述的醇為C1～C12的烷基醇或芳烷基醇、C5～C7的環(huán)烷基醇或C6～C10的芳香酚。
34.一種如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的酰胺的制備方法，其特征在于將權利要求27所述的方法制得的(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸與氨氣或者甲酰胺反應，即可。
35.一種如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸的酰胺的制備方法，其特征在于將權利要求28～31所述的方法制得的(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸酯與氨水反應，即可。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸或其鹽、酯、酰胺的制備方法。具體步驟為(S)或(R)-2-(2-烴氧乙基)環(huán)己酮和(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲醇(TADDOL)的包合物經(jīng)Baeyer-Villiger氧化反應制得(S)或(R)-ε-(2-烴氧乙基)-ε-己內酯與TADDOL的混合物；在堿性溶液中進行水解反應將其中的己內酯水解為(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸鹽；再用有機溶劑萃取使其與TADDOL分離即可；再經(jīng)酸化即得其酸；再經(jīng)酯化即得其酯；再將其酸或酯經(jīng)胺化得其酰胺。本發(fā)明大大簡化了(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸或其鹽、酯、酰胺的制備方法；并首次提供了TADDOL大規(guī)模回收套用的方法，使得本發(fā)明的方法三廢少，可應用于(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸或其鹽、酯、酰胺的大規(guī)模制備。
文檔編號C07C59/125GK101195569SQ200610119229
公開日2008年6月11日 申請日期2006年12月6日 優(yōu)先權日2006年12月6日
發(fā)明者娜 劉, 黃成軍, 周后元 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院