專利名稱：：有助于從含水反應混合物中選擇性萃取4,1',6'三氯半乳蔗糖的鹽的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種用于合成氯化蔗糖，r-6'-二氯-r-6'-二脫氧-p-呋喃果糖_4-氯-4-脫氧-吡喃半乳糖苷的方法和新型策略。
背景技術：
：由于需要與高選擇性反應位點的競爭，在蔗糖分子的低選擇性反應位點進行氯化，因此氯化蔗糖的制備是一個復雜的過程。該目的通常是通過以下過程實現(xiàn)，該過程本質上包括通過將糖分子的吡喃糖環(huán)中的一級羥基基團轉變成芳香族的酯、脂肪族的酯或原酸酯來保護該一級羥基基團，然后在所需位置(r-6，和4)氯化該已被保護的蔗糖，得到目標產物的乙?；蚍蓟サ难苌铮缓筮M行脫酯化反應得到目標產物1'-6'-二氯-1'-6'-二脫氧-|3-呋喃果糖-4-氯-4-脫氧-吡喃半乳糖苷，S卩，4,1，，6，三氯半乳蔗糖(TGS)?，F(xiàn)有技術生產TGS的方法的策略基于以下通過Vilsmeier—Haack試劑氯化蔗糖-6-乙酸酯，以形成6-乙?；?4，l，6，-三氯半乳蔗糖(6-乙?；?TGS)。氯化反應后，在反應混合物本身中進行6-乙酰基-TGS的脫乙酰形成TGS。然后用各種選擇性提取的方法從該反應的混合物中純化由此獲得的TGS，將其提取入不與水混溶的溶劑或者多種溶劑中。由此，在現(xiàn)有的策略中，要求在該工藝的最后階段完成將TGS選擇性萃取入不與水混溶的溶劑或者在水中低混溶的多種溶劑中。該步驟將遇到以下幾個問題。由于TGS在水溶液中的溶解性非常高，導致當從水溶液中將其萃取入在水中低混合性的溶劑中時，需要大量的溶劑和重復萃取TGS。所以，該工藝低效且耗時。并且，還發(fā)現(xiàn)，當使用有機溶劑來萃取含有TGS的反應混合物的水溶液至確保產品TGS的萃取達到令人滿意的程度時，從這樣的萃取物中回收的產品TGS總是包含了一極性的雜質，該雜質在TLC分析中的移動非常接近TGS(如圖l所示)。在這種萃取產品TGS的方法中很難避免該雜質。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供更加有效的用于將TGS從水溶液中萃取入與水不混溶或幾乎不混溶的有機溶劑中的方法。本發(fā)明的目的還在于提取產品TGS不含極性雜質。本發(fā)明中，發(fā)現(xiàn)如果含有TGS的水溶液是使用包括但不限于氯化鈉、乙酸鈉、氯化鈣、氯化鋇、氯化鉀、乙酸鉀等的鹽進行飽和的，那么該水溶液中的TGS可以以相對較少的溶劑量被選擇性地萃取入與水不混溶或幾乎不混溶的有機溶劑中。還發(fā)現(xiàn)，在鹽飽和的TGS的水溶液的萃取之后獲得的有機溶劑萃取物不含有極性雜質。因此，該方法不僅將TGS完全萃取到有機溶劑中，而且其還是一種將極性雜質從粗制TGS中去除的方法。本發(fā)明包括了從生產TGS過程中的任一工業(yè)生產液流中萃取TGS，也就是，除了用于對含6—乙酰基一TGS的純溶液進行脫乙酰反應得到的含水反應混合物，或者含TGS的反應混合物外，還包括在生產TGS過程中得到的含水或非水溶液。包括在本發(fā)明范圍內的所列TGS溶液的名單并非窮舉，根據(jù)本發(fā)明中所述的用于TGS萃取目的的工藝的任何類似的TGS溶液也落入在本說明書的范圍內。圖1為使用有機溶劑從鹽飽和的溶液中萃取前后的產品TGS的薄層色譜圖。具體實施例方式包括在本發(fā)明范圍內作為主題物質的含TGS的反應混合物將在許多不同方式中遇到。其如同通過TGS的溶解即可得到般簡單，所述的TGS是需要進一步純化和需要被溶解在水中用于進一步地提純處理的。還通常以反應混合物和單位工藝的終產物的形式被遇到，所述的反應混合物是已經為水溶液或者可通過將有機溶劑除至所需的程度而制得的水溶液，所述的單位工藝例如柱色譜層析，溶劑萃取純化，將它們溶解在水中之后的結晶，將它們溶解在水中之后的沉淀，具有或不具有其它化學品的含TGS的溶液的干燥且將其溶解在水中，這些方法在包括Mufti等(1983)的美國專利No4380476，Walkup等(19卯，No.4980463)，Jenner等(1982)的美國專利No.4，362，869，Tulley等(1989)的美國專利No.4，801，700，Rathbone等(1989)的美國專利No.4，826，962，Bornemann等(1992)的美國專利No.5，141，860，Navia等(1996)的美國專利No.5，498，709在內的幾個現(xiàn)有技術的專利和專利申請中所描述，以及在共同待審申請No.WO2005/090374Al和WO2005/090376Al中得到詳述，其中，在生產過程中，TGS作為含6—乙?；籘GS的氯化反應混合物的脫乙酰反應的結果在反應混合物中產生。該名單僅為說明性的并且非窮舉的，在TGS生產過程中的任何含水溶劑的TGS以及相關產品均作為從含TGS溶液中萃取TGS的過程的具體實施方式，包括在本發(fā)明覆蓋的范圍中。一個說明在含水反應混合物中形成TGS的工藝以使用Vilsmeier-Haack試劑對蔗糖-6-乙酸酯進行氯化為開始。該反應物料冷卻到室溫并且離心除去懸浮的固體。將濾液通過攪拌薄膜干燥機(ATFD)以除去二甲基甲酰胺(DMF)。根據(jù)上述參照的專利申請WO2005/090374Al和WO2005/090376Al給出關于ATFD的詳細描述。ATFD之后獲得的固體物料不含DMF，這可通過GC分析證實。將含有6—乙?；籘GS和其它無機鹽的ATFD固體溶解在3到8倍或者更優(yōu)選為3到4倍重量/體積的水中。調節(jié)pH值為中性并且過濾除去水溶液中的懸浮固體。通過薄層色譜(TLC)和高壓液相色譜(HPLC)來分析在該溶液中6—乙?；籘GS的存在。如在共同待審的專利申請1315—MUM—2004中所描述的，使用與水不混溶溶劑，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、任何垸基酯溶劑、MTBE等，從含6—乙?；籘GS的水溶液中萃取6—乙酰基一TGS。在本發(fā)明中還發(fā)現(xiàn)，通過非常簡單的方法令人驚訝地克服了為了令人滿意的萃取而需要使用大量溶劑重復萃取的技術問題，所述的簡單的方法是在使用諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲乙酮等與水不混溶或基本不混溶的溶劑萃取之前對水溶液添加鹽，當與不使用鹽飽和的萃取相比，對于實現(xiàn)幾乎完全萃取的可比較程度而言，該方法進一步降低了溶劑的消耗。并且，還發(fā)現(xiàn)，TGS的鹽飽和水溶液的溶劑萃取有助于在水溶液中留下極性雜質。本發(fā)明描述了一種可應用于任何TGS含水溶液的方法，優(yōu)選基本上不含DMF的溶液，從該TGS含水溶液中需要為了任何目的的萃取/分離TGS。在該說明書和以下給出的實施例中給出的反應條件的范圍僅用于舉例說明本發(fā)明的工作，并且不意味著限制本發(fā)明的范圍，并且對于本領域的普通技術人員而言合理且顯而易見的本發(fā)明的任何改變均落入本說明書的范圍內。本發(fā)明書的范圍包括類似的反應物和相似屬性的反應。將以單數(shù)提及的任何事物根據(jù)上下文也可理解為包括其復數(shù)，即"一種生產6—乙酰基一TGS的方法"包括了所有生產6_乙?；籘GS的方法。實施例1:將用和不用鹽飽和的、含有15kgTGS的80L含水層，使用各種有機溶劑進行萃取。所得到的結果在下表1中給出表h<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>因此顯然，在通過與水不混溶或基本不混溶的有機溶劑來萃取6—乙酰基一TGA之前，將含水溶液進行鹽飽和顯著減少了幾乎完全萃取6—乙酰基一TGS時所需的溶劑。實施例2:將65kg的6—0—乙?；崽怯糜诼然磻?。使用由PCl5禾卩DMF生成的Vilsmeier-Haack試劑進行該氯化反應。將1000L的氯化反應物料中和到pH值5_6。將該反應物料冷卻到室溫(25到3(TC)并且離心除去懸浮的固體。將濾液通過攪拌薄膜干燥機(ATFD)，以除去DMF。根據(jù)上述參照的專利申請WO2005/090374Al和WO2005/090376Al給出關于ATFD的詳細描述。ATFD之后獲得的固體物通過氣相色譜(GC)分析檢測不存在DMF。將含有6—乙酰基一TGS和其它無機鹽的ATFD固體(400kg)溶解在3到4倍重量/體積的水中。在38倍重量/體積的水之間的任何其它體積范圍中也能夠可以溶解該同樣的物質。使用氫氧化鈣懸浮液調節(jié)pH值至9.0—9.5并且通過TLC監(jiān)測脫乙酰反應。在脫乙酰反應之后，調節(jié)脫去乙酰的物料的pH值為中性并且使用適宜的過濾設備過濾，以除去懸浮的固體。使用鹽對該不含DMF的水溶液進行飽和并且隨后使用乙酸乙酯進行萃取。為了完成從含水溶液中幾乎完全萃取TGS到各種溶劑的中，使用和不使用鹽飽和時所需的溶劑量列于下表。通過HPLC確定在最終的合并萃取物中的TGS量為30kg。在該含水介質中進行的鹽飽和處于100%的飽和水平。表2:為了完成將30kgTG幾乎完全萃取入有機溶劑中，在使用和不使用鹽飽和時所需的溶劑的體積<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>對于TGS萃取，還研究了各種鹽飽和水平的乙酸乙酯萃取。在1600L的水溶液中萃取出的TGS的量為30kg。萃取用的乙酸乙酯量與被萃取的水溶液為1:1。TGS的kg數(shù)量對應于在上述條件下使用乙酸乙酯的第一次萃取中萃取的TGS。結果在下表3中給出。表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>反應混合物包含除了TGS以外的極性雜質，如圖1所示其在TLC分析中移動到非常接近TGS。這些通常是極性的雜質，很難通過柱色譜層析法完全除去。當該反應混合物先被飽和，然后再使用有機溶劑萃取時，得到的產品TGS經TLC分析后可以看到幾乎不含這種極性雜質。在從以上實驗中萃取的乙酸乙酯中的極性雜質在表4中給出如下表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權利要求1.一種4，1′，6′三氯半乳蔗糖(TGS)的萃取方法，該方法是從含有或不含有其它溶解物或懸浮顆粒的水溶液中，通過使用有機溶劑進行萃取，所述的有機溶劑包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、其它酮的溶劑中的一個或多個，其特征在于a)所述的水溶液基本上不含包括了叔胺的有機溶劑，所述的叔胺包括二甲基甲酰胺，b)在通過有機溶劑進行所述萃取之前，將一種或多種鹽添加到所述的水溶液中，c)所添加的一種或多種鹽的濃度足以起到增加TGS在所述萃取溶劑中的溶解性的作用，以及d)可選地，所添加的一種或多種鹽的濃度足以實現(xiàn)不含極性雜質地、選擇性地萃取TGS。2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述一種或多種鹽包括氯化鈉、氯化鈣、氯化鋇或氯化鉀中的一個或多個。3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于，所添加的鹽的濃度優(yōu)選足以達到飽和或接近飽和的量。4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，所述的水溶液包括下述之一或多個a)為了進一步提純的目的，TGS溶解在水中，b)來自TGS生產過程的工業(yè)生產液流。全文摘要本發(fā)明提供一種通過添加鹽增加從水溶液中萃取4，1′，6′三氯半乳蔗糖(TGS)的效率的方法。本發(fā)明有助于減少為了基本上完成萃取所需的溶劑量。本發(fā)明還導致TGS的萃取基本上不含極性雜質。文檔編號C13K13/00GK101098971SQ200580046059公開日2008年1月2日申請日期2005年12月9日優(yōu)先權日2004年12月10日發(fā)明者拉克什·拉南,森迪普·奧蘿拉申請人:法馬德醫(yī)療保險私人有限公司