一種(S)-N-Boc-3-羥基哌啶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及（S)-N-Boc-3-羥基哌啶的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (S) -N-Boc-3-羥基哌啶是合成非天然藥物抗充血性心力衰竭藥卡莫瑞林（Bio. Med.Chem. 2003, 11,581 - 590)、布魯頓酪氨酸激酶（BKT)抑制劑依魯替尼、天然物質(zhì)異白 刺啉淋胺（isonitramine)和小果白刺喊（sibirine)等藥物的重要中間體（Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2301 - 2304J.Org.Chem. 1984, 49, 1688 - 1691.)，具有廣泛的應(yīng)用前景。 [0003] (S)-N-Boc-3-羥基哌啶目前可以由化學(xué)合成和生物催化兩種方法制備。生物催 化法主要有以下途徑：（1)以N-Boc-3-哌啶酮為原料，通過酮還原酶還原并引入手性中心， 該法雖然可以最大限度地利用底物，并且手性純度達(dá)99%以上，但是所用的酮還原酶、輔酶 及其再生用的乳酸脫氫酶等價(jià)格高昂，且易失活，故此途徑目前尚停留在實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段； (2)以脂肪酶進(jìn)行選擇性拆分，可以分步獲得（S)-和（R)-型的3-羥基哌啶，但脂肪酶拆分 同化學(xué)拆分一樣，獲得（S)與（R)-3-哌啶醇的理論最高收率為50%，且產(chǎn)物的分離及純化 需要柱層析，工業(yè)化生產(chǎn)困難。酶拆分的另一缺陷是難以消旋化起始原料物來獲得較高的 收率，目前原料消旋化仍沒有可行的簡便方法，因而脂肪酶的拆分成本也居高不下。化學(xué)法 主要分為兩個途徑：（1)以L-蘋果酸、L-Glu或L-Asp等天然手性酸為原料，經(jīng)縮合、還原等 多步反應(yīng)，工序復(fù)雜，且手性起始原料及還原試劑價(jià)格昂貴，難以工業(yè)放大；（2)以消旋的 3-羥基哌啶為原料，經(jīng)（2S，3S) -N- (4-氯苯基）-2, 3-二羥基丁酰胺酸、L-樟腦磺酸等拆分 后，通過重結(jié)晶獲得手性醇?；瘜W(xué)拆分法相對簡便，業(yè)已實(shí)現(xiàn)（S)-N-Boc-3-羥基哌啶的工 業(yè)化生產(chǎn)，但由于拆分收率低，且拆分劑價(jià)格較貴，導(dǎo)致產(chǎn)品成本相對較高。為此，需對化學(xué) 拆分進(jìn)行工藝優(yōu)化以降低生產(chǎn)成本，而拆分劑的有效回收套用、拆分母液的綜合利用是當(dāng) 前可以完善改進(jìn)的兩個方向。
[0004] 專利W02004064730A2中，采用L-樟腦磺酸拆分3-羥基哌啶，所得（S)-晶鹽在 NaHCOj^作用下，于二氯甲烷-水體系中轉(zhuǎn)化成（S)-N-Boc-3-羥基哌啶，由于NaHCO3在此 體系中溶劑度較小，導(dǎo)致體系非均相，反應(yīng)時間相對較長，且后處理時有機(jī)溶劑和水用量較 大，后處理脫溶能耗高。最為重要的是，該法將拆分劑轉(zhuǎn)化成L-樟腦磺酸鈉，該鈉鹽由于具 有親水和疏水兩性，分離純化困難，且套用前需對其進(jìn)行強(qiáng)酸酸化處理，導(dǎo)致回收率及純度 偏低，套用拆分效果差。為此需要選擇一種便于拆分劑回收的拆分方法和上BOC保護(hù)基的 工藝路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種3-羥基哌啶經(jīng)L-樟腦磺酸銨手性拆分，在保證了拆分 收率及手性純度的前提下，解決了拆分劑回收困難、收率及純度低、套用拆分效果不理想的 技術(shù)問題。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種（S)-N-Boc-3-羥基哌啶的制備方法，包括以下步驟： (1) 3-羥基哌啶同L-樟腦磺酸銨進(jìn)行氨置換； (2) 將步驟⑴中的3-羥基哌啶在乙醇和甲基叔丁基醚體系中拆分制備（S)-3-羥基 哌啶-L-樟腦磺酸晶鹽； (3) 將步驟（2)中的（S)-3-羥基哌啶-L-樟腦磺酸晶鹽在氨水的催化下轉(zhuǎn)化成 (S)-N-Boc-3-羥基哌啶。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的（S)-N-Boc-3-羥基哌啶的制備方法，其特征在于：所述的制 備方法還包括以下步驟： (S)-N-Boc-3-羥基哌啶的精制：取步驟（3)中的（S)-N-Boc-3-羥基哌啶加入到正 已烷當(dāng)中，（S)-N-Boc-3-羥基哌啶的質(zhì)量與正已烷的體積比為1 :2?3(g/mL)，加熱回 流分水2-4h，逐漸降溫至0-5°C，微攪拌析晶，固液分離后，采用正已烷淋洗固體，抽干，于 30°C、 _0· IMpa下減壓供干。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的（S)-N-Boc-3-羥基哌啶的制備方法，其特征在于：所述的制 備方法還包括以下步驟： 拆分劑的回收套用：取步驟（3)中的水相，采用二氯甲烷洗滌，洗畢水相于 70°C、-0. IMpa下減壓脫水至漿料，然后于70°C、-0. IMpa下減壓烘干至含水量低于0. 5%， 即得L-樟腦磺酸銨。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的（S)-N-Boc-3-羥基哌啶的制備方法，其特征在于：步驟（1) 中所用的溶劑為乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷；3-羥基哌啶與 L-樟腦磺酸銨加熱回流置換氨的時間為0. 5-4h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的（S)-N-Boc-3-羥基哌啶的制備方法，其特征在于：步驟（1) 中所用的溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷；3-羥基哌啶與L-樟腦磺酸銨加熱回流置 換氨的時間為2-3h。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的（S)-N-Boc-3-羥基哌啶的制備方法，其特征在于：步驟（2) 中所用的溶劑為無水乙醇和甲基叔丁基醚，其3-羥基哌啶的質(zhì)量與乙醇的體積比為1 : 2(g/mL)，乙醇與甲基叔丁基醚體積比為1 :5?12,攪拌析晶時間為12?60h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的（S)-N-Boc-3-羥基哌啶的制備方法，其特征在于：步驟（2) 中無水乙醇與甲基叔丁基醚的體積比為2 :6?9 ;攪拌析晶時間為24?48h。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的（S)-N-Boc-3-羥基哌啶的制備方法，其特征在于：步驟（2) 中粗（S)-3-羥基哌啶-L-樟腦磺酸晶鹽重結(jié)晶所用的溶劑為無水乙醇，粗（S)-3-羥基哌 啶-L-樟腦磺酸晶鹽的質(zhì)量與乙醇的體積比為1 :0. 8?2. 5 (g/mL)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的（S)-N-Boc-3-羥基哌啶的制備方法，其特征在于：步驟（3) 中所用的催化劑為氨水，用量為（S)-3-羥基哌啶-L-樟腦磺酸晶鹽的1. 5?5倍摩爾當(dāng)量； 所用的溶劑為二氯甲烷和水，（S)-3-羥基哌啶-L-樟腦磺酸晶鹽的質(zhì)量與二氯甲烷的體積 與水的體積比為1:3 :3&/111171]^);所用80(：酸酐用量為（3)-3-羥基哌啶-1^-樟腦磺酸晶 鹽的1.0?1.2倍摩爾當(dāng)量。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的（S)-N-Boc-3-羥基哌啶的制備方法，其特征在于：步驟（3) 中所用的催化劑為氨水，用量為（S)-3-羥基哌啶-L-樟腦磺酸晶鹽的2?3倍摩爾當(dāng)量； 所用BOC酸酐用量為（S)-3-羥基哌啶-L-樟腦磺酸晶鹽的1. 02?1. 10倍摩爾當(dāng)量。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種(S)-N-Boc-3-羥基哌啶的制備方法，包括如下步驟：(1)3-羥基哌啶同L-樟腦磺酸銨進(jìn)行氨置換；(2)將步驟(1)中的3-羥基哌啶在乙醇-甲基叔丁基醚(MTBE)體系中拆分制備(S)-3-羥基哌啶-L-樟腦磺酸晶鹽(簡稱(S)-晶鹽)；(3)將步驟(2)中的(S)-晶鹽在氨水的催化下轉(zhuǎn)化成(S)-N-Boc-3-羥基哌啶?；诒景l(fā)明方法，3-羥基哌啶手性拆分制備(S)-N-Boc-3-羥基哌啶的收率達(dá)29％以上，手性純度達(dá)99.2％以上,GC純度達(dá)99.1％以上，且在S-晶鹽上BOC保護(hù)基的過程中，從S-晶鹽中回收拆分劑的收率達(dá)95％以上，純度達(dá)98％以上。
【IPC分類】C07D211-42
【公開號】CN104557674
【申請?zhí)枴緾N201510016952
【發(fā)明人】龔東平, 岳洪亮, 徐強(qiáng), 李維思, 趙華陽, 劉力萍, 周穎
【申請人】江蘇中邦制藥有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月13日