專利名稱：雙芐生物素衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及精細(xì)化工領(lǐng)域，具體地說(shuō)是d-生物素中間體雙芐生物素三腈、雙芐生物素氰基二酯和雙芐生物素二氰基酯的制備方法。
背景技術(shù)：
d-生物素(biotin)又稱維生素H、輔酶R，化學(xué)名稱為(3aS，4S，6aR)-六氫_2_氧代-IH-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-戊酸，屬于水溶性B族維生素，被用作醫(yī)藥和飼料添加劑。 d-生物素分布于動(dòng)物及植物組織中，可以從肝提取物和蛋黃中分離得到，是多種羧化酶輔基的成分，是動(dòng)植物生長(zhǎng)發(fā)育的必需物質(zhì)?，F(xiàn)有的d-生物素一般采用化學(xué)合成法得到。d-生物素的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.雙芐生物素衍生物的制備方法，以(3必，45，6池)-1，3-二芐基-4-(3-烷氧丙基)六氫-IH-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-酮為原料，其與氫鹵酸反應(yīng)得到(3aR，8aS，8bS)-l，3-二芐基-2-氧代-十氫咪唑并[4，5-c]噻吩并[l，2-a]锍鐺鹵化物，所述的锍鐺鹵化物分別與三氰基甲烷、2-氰基丙二酸酯或2，2-二氰基乙酸酯縮合得到雙芐生物素三腈、雙芐生物素氰基二酯或雙芐生物素二氰基酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于縮合所用的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰、醋酸鈉、醋酸鉀、乙醇胺、三甲胺、三乙胺、三乙烯二胺、三異丙胺、 三正丁胺、N, N-二甲基苯胺、吡啶、喹啉、1，8_ 二氮雜二環(huán)-雙環(huán)(5，4，0)-7-i烯、1， 5-二氮雜二環(huán)W，3，0]壬烯-5中的任一種或二種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于縮合所用的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N, N, N, N-四甲基脲、1， 3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亞砜、乙腈、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、正己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、水中的任一種或二種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于縮合時(shí)的壓力為0 1.OMPa,溫度為-20 150°C，三氰基甲烷、2-氰基丙二酸酯或2，2-二氰基乙酸酯的投料量是锍鐺鹵化物的1-3倍摩爾量。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于縮合溫度為50 110°C，三氰基甲烷、 2-氰基丙二酸酯或2，2-二氰基乙酸酯的投料量是锍鐺鹵化物的1. 0-1. 1倍摩爾量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的氫鹵酸采用鹽酸或氫溴酸，鹽酸的濃度范圍為15-38%，氫溴酸的濃度范圍為5-70%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于成锍鐺鹽反應(yīng)的溫度為0-250°C，壓力為0-2. OMPa，鹽酸和氫溴酸的投料量是(3必，45，6池)-1，3-二芐基-4-(3-烷氧丙基)六氫-IH-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-酮的1. 0-15倍摩爾量。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于成锍鐺鹽反應(yīng)的溫度為70-120°C，壓力為0-0. 2MPa，鹽酸和氫溴酸的投料量是(3必，45，6池)-1，3-二芐基-4-(3-烷氧丙基)六氫-IH-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮的3-6倍摩爾量。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所用的原料(3aS，4S，6aR)-l，3-二芐基-4-(3-烷氧丙基)六氫-IH-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮中的烷氧基采用甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、烯丙氧基或芐氧基代替。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于成锍鐺鹽反應(yīng)的溶劑是水、甲酸、乙酸、丙酸中的任一種或二種以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了雙芐生物素衍生物的制備方法。d-生物素可以從雙芐生物素二酯經(jīng)過(guò)脫芐基、脫羧基反應(yīng)得到，但現(xiàn)有的雙芐生物素二酯在合成過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生雙芐生物素二聚體，導(dǎo)致收率下降，影響最終產(chǎn)品的純度。本發(fā)明以(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-4-(3-烷氧丙基)六氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮為原料，其與氫鹵酸反應(yīng)得到锍鎓鹵化物，所述的锍鎓鹵化物分別與各自的雙芐生物素衍生物。本發(fā)明在合成雙芐生物素衍生物過(guò)程中不產(chǎn)生雙芐生物素二聚體，反應(yīng)收率高，所得的雙芐生物素衍生物易提純、含量高，用其作為d-生物素的原料經(jīng)后續(xù)反應(yīng)可得到高純度d-生物素。
文檔編號(hào)C07D495/04GK102268007SQ20101030140
公開(kāi)日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2010年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月9日
發(fā)明者汪良標(biāo), 許建躍, 車來(lái)濱, 錢洪勝, 閻春平 申請(qǐng)人:浙江新和成股份有限公司