專利名稱：一種手性合成(2s，6r)－2，6－二烷基哌啶鹽酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性化合物的合成方法，特別是涉及一種手性合成(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
手性2，6-二烷基哌啶是一類小分子生物堿的特征結(jié)構(gòu)，如Dihydropinidine(式I)、Solenopsin A(式II)、Isosolenopsin A(式III)和Precoccinelline(式IV)中均有手性2，6-二烷基哌啶結(jié)構(gòu)。許多手性(順式)-2，6-二烷基哌啶化合物是發(fā)現(xiàn)于某些動植物體內(nèi)的天然產(chǎn)物，并具有重要的生物學(xué)活性(M.S.Blum，J.R.Walker，P.S.Callahan，A.F.Novak，Science 1958，128，306-307；G.B.Yi，D.McClendon，D.Desaiah，J.Goddard，A.Lister，J.Moffitt，R.K.Vander Meer，R.deShazo，K.S.Lee，R.W.Rockhold，Int.J.Toxicol.，2003，22，81-86.)。但是通過從動植物體內(nèi)來提取獲得該類化合物受到資源豐度制約，并且成本高，使這些化合物的生物學(xué)和藥物學(xué)研究受到了嚴重地限制。
目前，已經(jīng)有一些應(yīng)用不對稱合成方法來進行人工合成手性2，6-二烷基哌啶化合物的報道。但是這些合成方法由于存在操作復(fù)雜、產(chǎn)物光學(xué)純度較低、或者產(chǎn)率低等缺點，不具有實際應(yīng)用價值。例如使用手性2-苯基-2-氨基乙醇與戊二醛生成的中間體1，3-氧氮噁唑，然后應(yīng)用該中間體進行產(chǎn)物合成，該合成方法具有合成途徑短和衍生物變化靈活的特點，但是它存在有兩個缺點一是中間體1，3-氧氮噁唑的烷基化反應(yīng)缺乏高度的立體選擇性；另一個是經(jīng)傳統(tǒng)的N-脫芐基反應(yīng)后生成的揮發(fā)性產(chǎn)物在被轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽之前已經(jīng)損失了許多，產(chǎn)率較低(H.Poerwono，K.Higashiyama，T.Yamauchi，H.Kubo，S.Ohmiya，H.Takahashi，Tetrahedron 1998，54，13955-13970；A.R.Katrizky，G.Qiu，B.Yang，P.J.Steel，J.Org.Chem.，1998，63，6699-6703；H-P.Husson，J.Royer，Chem.Soc.Rev.，1999，28，383.)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種立體專一性高、產(chǎn)率高的手性合成(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽的方法。
本發(fā)明所提供的手性合成(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽的方法，包括如下步驟(1)將1-(α-氨基芐基)-2-萘酚與1，5-戊二醛和苯并三氮唑反應(yīng)生成化合物V；(2)將步驟(1)得到的化合物V與有機金屬試劑在-78℃-20℃反應(yīng)得到化合物VI，所述有機金屬試劑為RMgX或RLi；(3)將步驟(2)所得化合物VI與有機金屬試劑在-10℃-20℃反應(yīng)得到化合物VII，所述有機金屬試劑為R1MgX或R1Li；(4)將步驟(3)所得化合物VII在二氯甲烷存在下經(jīng)催化氫解N-脫芐基反應(yīng)得到產(chǎn)物(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽；其中，所述R與R1為1-20個碳原子的烷基、1-20個碳原子的環(huán)烷基、1-20個碳原子的含芳基或取代芳基取代的烷基、或者1-6個碳原子的烯烴基或炔烴基；X為Cl、Br或I。
步驟(1)使用(S)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚為原料，與1，5-戊二醛在苯并三氮唑的存在下以91％的產(chǎn)率生成中間體化合物V。步驟(1)的反應(yīng)溫度為-2℃-20℃，其中優(yōu)選的是0℃。(S)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚可以參考中國專利ZL01127170.1和中國發(fā)明專利申請02157261.5中所述的拆分方法獲得。
然后將中間體化合物V與格里雅試劑或有機鋰等有機金屬試劑進行烷基化反應(yīng)，得到一烷基化化合物VI和二烷基化化合物VII。反應(yīng)溶劑為乙醚，四氫呋喃，或乙醚與苯或甲苯的混合物，或四氫呋喃與苯或甲苯的混合物；步驟(2)所述RMgX或RLi與化合物V的摩爾比為1-20∶1；步驟(3)所述R1MgX或R1Li與化合物VI的摩爾比為1-20∶1。
所得烷基化產(chǎn)物化合物VII中R與R1可以相同，也可以不同。當以步驟(2)所得一烷基化化合物VI為原料與具有相同基團的格里雅試劑或有機鋰化合物進行反應(yīng)時，即可得到R與R1相同的順式二烷基取代化合物VII；當以步驟(2)所得一烷基化化合物VI為原料與具有不同基團的格里雅試劑或有機鋰化合物進行反應(yīng)時，則可以得到R與R1不相同的順式二烷基取代化合物VII。在引入兩個大小不同的烷基時，首先引入較小的基團，然后再引入較大的基團，有利于提高產(chǎn)率。其中，比較常見的化合物VI、VII的理化參數(shù)如表1所示。
表1.常見化合物VI和化合物VII的產(chǎn)率和理化參數(shù)R R1產(chǎn)率(％) 熔點(℃)旋光度[α]D25VI Me 94120-122 +161.6°(c0.2，CHCl3)n-C3H792110-111 +177.5°(c0.3，CHCl3)n-C4H987113-114 +202.3°(c0.3，CHCl3)n-C6H138873-75 +98.1° (c0.2，CHCl3)n-C12H2570155-156.5 +334.3°(c0.3，CHCl3)VII Me n-C3H798102-103 +134.8°(c0.2，CHCl3)n-C3H7Me 8595-96 +54.5° (c0.25，CHCl3)Ph Me 69146-147 +29.5° (c0.1，CHCl3)n-C4H9n-C5H1177113-114.5 +12.3° (c0.1，CHCl3)將步驟(3)所得化合物VII在催化劑作用下進行氫解N-脫芐基反應(yīng)，可以定量地生成相應(yīng)的順式-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽。其中，常用的催化劑為Pd/C催化劑，該Pd/C催化劑中Pd的質(zhì)量百分含量為1-20％，優(yōu)選為10％；反應(yīng)溶劑為1-6個碳原子的醇，四氫呋喃，或1-6個碳原子的醇與乙酸或丙酸生成的酯，優(yōu)選為甲醇；反應(yīng)溫度為-10℃-40℃，優(yōu)選在室溫條件下進行；增加反應(yīng)過程中氫氣的壓力可以提高反應(yīng)速度，通常在常壓反應(yīng)下即可達到良好的反應(yīng)結(jié)果。
本發(fā)明合成反應(yīng)的反應(yīng)式如下所示 本發(fā)明采用(S)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚(Betti堿)與戊二醛反應(yīng)生成的化合物V(1，3-氧氮噁嗪)為中間體進行(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽的合成。該中間體可與有機金屬試劑分步在哌啶環(huán)的α-位和α’-位進行烷基化反應(yīng)，高度立體專一性和高產(chǎn)率地生成α-位和α’-位相同的、或者不相同的順式二烷基化合物VII。將該化合物在含有二氯甲烷的溶劑中經(jīng)Pd/C催化劑進行催化氫解N-脫芐基反應(yīng)，可以幾乎定量地直接生成相應(yīng)的(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽。其中鹽酸鹽中的氯化氫來自于Pd/C催化劑催化的二氯甲烷脫氯反應(yīng)。由于鹽酸鹽的生成是在氫解N-脫芐基的過程中和封閉體系中完成的，生成的揮發(fā)性胺沒有損失就被轉(zhuǎn)化成固體鹽酸鹽。因此該反應(yīng)不僅完全消除了傳統(tǒng)方法制備胺的鹽酸鹽在操作上的麻煩，而且特別適合于提高小分子揮發(fā)性胺的產(chǎn)率。本發(fā)明合成方法具有高立體選擇性和高產(chǎn)率，適合進行大量制備(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽，具有廣泛的應(yīng)用前景。
具體實施例方式
實施例1合成(7aR，11R，13S)-13-苯基-11-(1-苯并三氮唑基)-8，9，10，11-四氫-7aH，13H-萘并[1，2-e]哌啶環(huán)并[2，1-b][1，3]噁嗪(化合物V)在0℃下緩慢將戊二醛的水溶液(25％，4.8g，12mmol)滴加到S-Betti堿(S)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚)的酒石酸復(fù)合物(4.0g，10mmol)和苯并三氮唑(1.43g，12mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中，然后用固體K2CO3調(diào)至pH 8-9。繼續(xù)攪拌反應(yīng)20分鐘，用TLC跟蹤反應(yīng)程度直至反應(yīng)完全。加入NaOH水溶液(1.0M，20mL)并攪拌15分鐘，用硅藻土過濾。從濾液中分出有機相，水層再用CH2Cl2萃取。合并的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水MgSO4干燥。蒸去溶劑后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)CH2Cl2-CH3OH重結(jié)晶得到中間體化合物V 3.93g，產(chǎn)率為91.0％。
該化合物為無色晶體，其熔點為180-182℃；旋光度[α]D25＝+164.8°(c0.2，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)6.75-8.16(m，15H)，5.83-5.87(m，1H)，5.21-5.29(m，1H)，4.72(s，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.12-2.22(m，3H)，1.85-1.89(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)152.3，147.2，141.8，132.7，132.4，130.1，129.9(2C)，129.6，128.9，128.5(2C)，127.8，127.6，127.2，124.7，123.8，122.8，120.8，119.0，118.5，112.1，110.1，81.8，56.5，31.2，29.7，18.2.
元素分析(C28H24N4O)計算值C，77.75％；H，5.59％；N，12.95％；測定值C，77.77％；H，5.7％；N，12.91％。
證明所得化合物V正確。
實施例2合成(7aR，11S，13S)-13-苯基-11-甲基-8，9，10，11-四氫-7aH，13H-萘并[1，2-e]哌啶環(huán)并[2，1-b][1，3]噁嗪(化合物VI，其中R為甲基)在0℃和氮氣保護下，將MeMgCl(12mmol)的THF(四氫呋喃)溶液滴加到步驟1所得化合物V的無水THF溶液(5mmol溶于50mL)中，滴完后在0℃下繼續(xù)攪拌2小時，用TLC跟蹤反應(yīng)程度直至反應(yīng)完全。然后加入飽和NH4Cl水溶液，分出有機相。水層再用CH2Cl2萃取，合并有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水MgSO4干燥，減壓除去溶劑得到的粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析(硅膠，石油醚/乙酸乙酯)得化合物VI(R為甲基)，產(chǎn)率為94％。
該化合物熔點120-122℃；旋光度[α]D25＝+161.6°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)154.2，143.8，131.5，129.0(2C)，128.8，128.6，128.5，128.0(2C)，126.9，126.2，123.1，122.8，119.0，114.2，81.6，60.5，54.4，32.1，29.6，18.4，14.1.
元素分析(C23H23NO)計算值C，83.85％；H，7.04％；N，4.25％；測定值C，83.89％；H，7.11％；N，4.31％。
證明所得化合物VI(R為甲基)正確。
實施例3合成(1S，2S，6R)-[α-(2-甲基-6-正丙基哌啶基)-芐基]-2-萘酚(化合物VII，其中R為甲基、R1為n-C3H7)在-10℃和氮氣保護下，將由Mg(15mmol)和n-PrBr(15mmol)在無水乙醚(40mL)中制成格氏試劑n-PrMgBr滴加到步驟2所得化合物VI(其中R為甲基)(0.5g，1.5mmol)的無水乙醚溶液(15mL)中。滴加完畢后反應(yīng)已經(jīng)完成(TLC跟蹤)。然后再加入飽和NH4Cl溶液，分出的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑得粗產(chǎn)品化合物VII(其中R為甲基、R1為n-C3H7)，產(chǎn)率為98％。
該化合物為淡黃色泡沫狀固體；熔點102-103℃；旋光度[α]D25＝+134.8°(c0.2，CHCl3)；MS m/z(％)372(M+-H，0.28)，233(24)，232(85)，231(100)，203(31)，202(73)，201(31)，116(15)，115.5(27)，101(34)；元素分析(C26H31NO)計算值C，83.60％；H，8.37％；N，3.75％.測定值C，83.78％；H，8.17％；N，3.70％。
證明所得化合物VII(其中R為甲基、R1為n-C3H7)正確。
實施例4合成(2S，6R)-2-甲基-6-正丙基哌啶鹽酸鹽(天然產(chǎn)物Dihydropinidine)將實施例3所得化合物VII(其中R為甲基、R1為n-C3H7)(1.5mmol)溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中。加入10％Pd/C催化劑(0.23g，0.15mmol)后，通入氫氣在常壓、室溫下攪拌反應(yīng)48小時。反應(yīng)結(jié)束后過濾出催化劑，減壓除去濾液中的溶劑。然后加入乙醚，便得到白色固體，再經(jīng)MeOH重結(jié)晶得到無色晶體產(chǎn)物，產(chǎn)率為96％。
產(chǎn)物熔點240-242℃；旋光度[α]25D＝-13.2°(c0.2，EtOH).
13C NMR(300MHz，CDCl3)58.4，54.5，35.1，30.7，27.4，22.8，19.4，18.8，13.7.
元素分析(C9H19N.HCl)計算值C，60.83％；H，11.34％；N，7.88％；測定值C，60.87％；H，11.43％；N，7.76％。
證明所得產(chǎn)物(2S，6R)-2-甲基-6-正丙基哌啶鹽酸鹽正確。
實施例5合成(2S，6R)-2-甲基-6-正壬基哌啶鹽酸鹽(天然產(chǎn)物Isosolenopsin)在0℃和氮氣保護下，將由Mg(15mmol)和n-C9H19Br(15mmol)在無水乙醚(40mL)中制成格氏試劑n-C9H19MgBr滴加到實施例2所得化合物VI(其中R為甲基)(0.5g，1.5mmol)的無水乙醚溶液(15mL)中。滴加完畢后反應(yīng)已經(jīng)完成(TLC跟蹤)，然后再加入飽和NH4Cl溶液，分出的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑得粗產(chǎn)品化合物VII(其中R為甲基、R1為n-C9H19)，產(chǎn)率為93％。粗產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
將上一步得到的粗產(chǎn)品溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中。加入15％Pd/C催化劑(0.23g，0.15mmol)后，通入氫氣在常壓、室溫下攪拌反應(yīng)48小時。反應(yīng)結(jié)束后過濾出催化劑，減壓除去濾液中的溶劑。加入乙醚，便得到白色固體，再經(jīng)MeOH重結(jié)晶得到無色晶體產(chǎn)物，產(chǎn)率為95％。
產(chǎn)物熔點m.p.176-177℃；旋光度[α]25D＝-12.5°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(300MHz，CDCl3)58.6，54.5，33.2，31.8，30.7，29.6，29.5，29.3，29.2，27.4，25.7，22.9，22.6，19.4，14.0.
元素分析(C15H31N.HCl)計算值C，68.80％；H，12.32％；N，5.35％；測定值C，68.96％；H，12.46％；N，5.42％。
證明所得產(chǎn)物(2S，6R)-2-甲基-6-正壬基哌啶鹽酸鹽正確。
實施例6合成(2S，6R)-2-甲基-6-正十一烷基哌啶鹽酸鹽(天然產(chǎn)物Isosolenopsin A)在-10℃和氮氣保護下，將由Mg(20mmol)和n-C11H23Br(20mmol)在無水乙醚(40mL)中制成格氏試劑n-C11H23MgBr滴加到實施例2所得化合物VI(其中R為甲基)(0.5g，1.5mmol)的無水乙醚溶液(15mL)中。滴加完畢后反應(yīng)已經(jīng)完成(TLC跟蹤)。然后再加入飽和NH4Cl溶液，分出的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水MgSO4干燥，減壓除去溶劑得粗產(chǎn)品化合物VII(其中R為甲基、R1為n-C11H23)，產(chǎn)率為90％。粗產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
將上一步得到的粗產(chǎn)品溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中。加入5％Pd/C催化劑(0.23g，0.15mmol)后，通入氫氣在常壓、室溫下攪拌反應(yīng)48小時。反應(yīng)結(jié)束后過濾出催化劑，減壓除去濾液中的溶劑。加入乙醚，便得到白色固體，再經(jīng)MeOH重結(jié)晶得到無色晶體產(chǎn)物，產(chǎn)率為95％。
產(chǎn)物熔點m.p.147-148℃；旋光度[α]25D＝-9.9°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(300MHz，CDCl3)58.6，54.5，33.2，31.8，30.7，29.6(3C)，29.5，29.3，29.2，27.4，25.6，22.8，22.6，19.4，14.1.
元素分析(C17H35N.HCl)計算值C，70.43％；H，12.52％；N，4.83％；測定值C，70.44％；H，12.46％；N，4.80％。
證明所得產(chǎn)物(2S，6R)-2-甲基-6-正十一烷基哌啶鹽酸鹽正確。
實施例7合成(2S，6R)-2-甲基-6-正十三烷基哌啶鹽酸鹽(天然產(chǎn)物IsosolenopsinB)在0℃和氮氣保護下，將由Mg(10mmol)和n-C13H27Br(10mmol)在無水乙醚(40mL)中制成格氏試劑n-C13H27MgBr滴加到實施例2所得化合物VI(其中R為甲基)(0.5g，1.5mmol)的無水乙醚溶液(15mL)中。滴加完畢后反應(yīng)已經(jīng)完成(TLC跟蹤)。然后再加入飽和NH4Cl溶液，分出的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑得粗產(chǎn)品化合物VII(其中R為甲基、R1為n-C13H27)，產(chǎn)率為93％。粗產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
將上一步得到的粗產(chǎn)品溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中，加入20％Pd/C催化劑(0.23g，0.15mmol)后，通入氫氣在常壓、室溫下攪拌反應(yīng)48小時。反應(yīng)結(jié)束后過濾出催化劑，減壓除去濾液中的溶劑。加入乙醚，便得到白色固體，再經(jīng)MeOH重結(jié)晶得到無色晶體產(chǎn)物，產(chǎn)率為94％。
產(chǎn)物熔點140-142℃；其旋光度[α]25D＝-9.4°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(300MHz，CDCl3)58.6，54.5，33.2，31.8，30.7，29.6，29.5，29.3，29.2，27.4，25.7，22.9，22.6，19.4，14.0；元素分析(C19H39N.HCl)計算值C，71.77％；H，12.68％；N，4.40％；測定值C，71.60％；H，12.48％；N，4.41％。
證明所得產(chǎn)物(2S，6R)-2-甲基-6-正十三烷基哌啶鹽酸鹽正確。
實施例8合成(2S，6R)-2-甲基-6-正十五烷基哌啶鹽酸鹽(天然產(chǎn)物IsosolenopsinC)在-10℃和氮氣保護下，將由Mg(20mmol)和n-C15H31Br(20mmol)在無水乙醚(40mL)中制成格氏試劑n-C15H31MgBr滴加到實施例2所得化合物VI(其中R為甲基)(0.5g，1.5mmol)的無水乙醚溶液(15mL)中。滴加完畢后反應(yīng)已經(jīng)完成(TLC跟蹤)。然后再加入飽和NH4Cl溶液，分出的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水MgSO4干燥，減壓除去溶劑得粗產(chǎn)品化合物VII(其中R為甲基、R1為n-C15H31)，產(chǎn)率為90％。粗產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
將上一步得到的粗產(chǎn)品溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中，加入15％Pd/C催化劑(0.23g，0.15mmol)后，通入氫氣在常壓、室溫下攪拌反應(yīng)48小時。反應(yīng)結(jié)束后過濾出催化劑，減壓除去濾液中的溶劑。加入乙醚，便得到白色固體，再經(jīng)MeOH重結(jié)晶得到無色晶體產(chǎn)物，產(chǎn)率為96％。
產(chǎn)物熔點137-139℃；旋光度[α]25D＝-8.0°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(300MHz，CDCl3)58.5，54.4，33.2，31.8，30.7，29.6(7C)，29.5，29.3，29.2，27.4，25.6，22.8，22.6，19.4，14.0；元素分析(C19H39N.HCl)計算值C，72.89％；H，12.82％；N，4.05％；測定值C，72.83％；H，12.66％；N，4.08％。
證明所得產(chǎn)物(2S，6R)-2-甲基-6-正十五烷基哌啶鹽酸鹽正確。
權(quán)利要求
1.一種手性合成(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽的方法，包括如下步驟(1)將1-(α-氨基芐基)-2-萘酚與1，5-戊二醛和苯并三氮唑反應(yīng)生成化合物V；(2)將步驟(1)得到的化合物V與有機金屬試劑在-78℃-20℃反應(yīng)得到化合物VI，所述有機金屬試劑為RMgX或RLi；(3)將步驟(2)所得化合物VI與有機金屬試劑在-10℃-20℃反應(yīng)得到化合物VII，所述有機金屬試劑為R1MgX或R1Li；(4)將步驟(3)所得化合物VII在二氯甲烷存在下經(jīng)催化氫解N-脫芐基反應(yīng)得到產(chǎn)物(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶鹽酸鹽；其中，所述R與R1為1-20個碳原子的烷基、1-20個碳原子的環(huán)烷基、1-20個碳原子的含芳基或取代芳基取代的烷基、或者1-6個碳原子的烯烴基或炔烴基；X為Cl、Br或I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述1-(α-氨基芐基)-2-萘酚為S-構(gòu)型；步驟(1)的反應(yīng)溫度是-2℃-20℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(2)和步驟(3)所述反應(yīng)溶劑為乙醚，四氫呋喃，或乙醚與苯或甲苯的混合物，或四氫呋喃與苯或甲苯的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟(2)所述RMgX或RLi與化合物V的摩爾比為1-20∶1；步驟(3)所述R1MgX或R1Li與化合物VI的摩爾比為1-20∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于步驟(4)所述催化劑為Pd/C催化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述Pd/C催化劑中Pd的質(zhì)量百分含量為1-20％；優(yōu)選為10％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于步驟(4)所述反應(yīng)溶劑為1-6個碳原子的醇，四氫呋喃，或1-6個碳原子的醇與乙酸或丙酸生成的酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述溶劑為甲醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于步驟(4)所述反應(yīng)溫度為-10℃-40℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于步驟(4)所述反應(yīng)溫度為室溫。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種手性合成(2S，6R)－2，6－二烷基哌啶鹽酸鹽的方法。本發(fā)明所提供的合成方法，包括如下步驟(1)將1－(α－氨基芐基)－2－萘酚與1，5－戊二醛和苯并三氮唑反應(yīng)生成化合物V；(2)將步驟(1)得到的化合物V與有機金屬試劑在－78℃－20℃反應(yīng)得到化合物VI；(3)將步驟(2)所得化合物VI與有機金屬試劑在－10℃－20℃反應(yīng)得到化合物VII；(4)將步驟(3)所得化合物VII在二氯甲烷存在下經(jīng)催化氫解N－脫芐基反應(yīng)得到產(chǎn)物(2S，6R)－2，6－二烷基哌啶鹽酸鹽。本發(fā)明合成方法具有高立體選擇性和高產(chǎn)率，適合進行大量制備(2S，6R)－2，6－二烷基哌啶鹽酸鹽，具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號C07D211/00GK1634887SQ20041008362
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月13日
發(fā)明者胡躍飛, 王歆燕, 董艷梅, 許學(xué)農(nóng), 李銳, 劉波 申請人:清華大學(xué)