使用諸如呋咯地辛的pnp抑制劑與烷化劑或抗cd20劑的組合治療血液學(xué)癌癥的方法
【專利摘要】本申請涉及血液學(xué)癌癥的治療方法，該治療方法可包括例如給予嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑、烷化劑和/或抗CD20劑，以及相關(guān)組合物和試劑盒。
【專利說明】使用諸如呋咯地辛的PNP抑制劑與烷化劑或抗CD20劑的組合治療血液學(xué)癌癥的方法
[0001]本申請是申請?zhí)枮椤?00880126808.7”，發(fā)明名稱為"使用諸如呋咯地辛的PNP抑制劑與烷化劑或抗CD20劑的組合治療血液學(xué)癌癥的方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本申請涉及通過包括給予嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑來治療血液學(xué)癌癥(例如血癌)的方法。尤其描述了治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)和急性淋巴細胞白血病(ALL)的方法。
[0003]相關(guān)申請
[0004]本申請要求2007年12月10提交的序列號為61/012，762的美國申請的優(yōu)先權(quán)，通過引用將該申請并入本文。
【背景技術(shù)】
[0005]癌癥目前在美國是第二大死亡原因，在美國有超過8，000, 000人已被診斷有癌癥。1995年，癌癥占美國所有死亡數(shù)的23.3% (例如參見U.S.D印t.0f Health and HumanServices, National Center for Health Statistics (美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部，美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心)，Health United Statesl996_97 和 Injury Chartbookl 17 (1997))。
[0006]目前主要用三種療法，即手術(shù)、放射和化療之一或其組合來治療癌癥。手術(shù)涉及整體去除有病的組織。雖然手術(shù)有時有效除去位于一定部位(例如乳腺、結(jié)腸和皮膚)的腫瘤，但不能用于治療位于其他區(qū)域(例如脊椎)的腫瘤，也不能用于治療彌散性腫瘤疾病(neoplastic condi tions)例如白血病。放射療法涉及將活組織暴露于電離福射，引起暴露細胞的死亡或損害。放射療法的副作用可以是急性的和暫時性的，而其它則可能是不可逆的?；熒婕捌茐募毎麖?fù)制或細胞代謝?；熥畛Ｓ糜谥委熑橄侔⒎伟┖筒G丸癌。這種癌癥治療的主要失敗原因之一是癌細胞產(chǎn)生耐藥性，這是可導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或甚至死亡的一個嚴重問題。因此，需要更有效的癌癥治療。
[0007]概沭
[0008]本文提供治療對象(subject)的血液學(xué)癌癥(例如CLL和ALL)的方法。該方法包括以下步驟:(a)對該對象給予有效量的嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑；以及(b)對該對象給予有效量的烷化劑或抗CD20劑。在某些實施方案中，PNP抑制劑是呋咯地辛(Forodesine)。在其它實施方案中,所述燒化劑選自芥衍生物(mustard derivative)、亞硝基脲衍生物、鉬化合物和咪唑羧酰胺(imidazole carboxamide)化合物。在一些實施方案中，所述烷化劑是苯達莫司汀。在某些實施方案中，抗CD20劑是利妥昔單抗。
[0009]在一些實施方案中，同時給予PNP抑制劑和烷化劑或抗CD20劑，而在其它實施方案中，按序給予PNP抑制劑和烷化劑或抗CD20劑。在后一實施方案中，給予PNP抑制劑之前，可以給予烷化劑或抗CD20劑一次或多次。
[0010]在另一個實施方案中，治療對一種或多種化療劑(例如烷化劑，如苯達莫司汀和嘌呤核苷類似物例如氟達拉濱(Fluradabine))耐藥的對象的血液學(xué)癌癥的方法可以包括以下步驟:(a)鑒定對一種或多種化療劑耐藥的患者；以及對該對象給予PNP抑制劑。在具體實施方案中，PNP抑制劑是呋咯地辛。
[0011]在其它實施方案中，治療患有血液學(xué)癌癥的對象的方法可以包括以下步驟:(a)檢測來自該對象的樣本中一種或多種癌細胞中的P53缺失；和(b)對該對象給予PNP抑制劑。在某些實施方案中，PNP抑制劑是呋咯地辛。在一些實施方案中，該方法可進一步包括檢測17p缺失的存在，和/或確定樣本中的一種或多種癌細胞是否對一種或多種化療劑(例如烷化劑和嘌呤核苷類似物)耐藥。
[0012]本文進一步提供藥物組合物，其包含PNP抑制劑和烷化劑或抗⑶20劑。
[0013]本文還提供試劑盒，其包含PNP抑制劑和烷化劑或抗⑶20劑。在一些實施方案中，該試劑盒可進一步包含PNP抑制劑、烷化劑、抗CD20劑或它們的任意組合的遞送系統(tǒng)。在另一個實施方案中，該試劑盒還可包含治療對象用的說明書。
[0014]在另一個實施方案中，試劑盒包含PNP抑制劑。在一個實施方案中，試劑盒進一步包含標簽，該標簽指出將內(nèi)含物給予對燒化劑耐藥(resistant to)的對象。在一些實施方案中，該試劑盒也包含標簽，該標簽指出將內(nèi)含物給予具有P53缺失的對象。在最后的實施方案中，該試劑盒可以包含標簽，該標簽指出將內(nèi)含物與烷化劑或抗⑶20劑一起給藥。
[0015]某些實施方案提供嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑和烷化劑在制備用于治療動物的血液學(xué)癌癥的藥物中的用途。[0016]某些實施方案提供嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑和抗CD20劑在制備用于治療動物的血液學(xué)癌癥的藥物中的用途。
[0017]某些實施方案提供嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑和烷化劑用于治療血液學(xué)癌癥的用途。
[0018]某些實施方案提供嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑和抗CD20劑用于治療血液學(xué)癌癥的用途。
[0019]在附圖和以下說明中闡述了本發(fā)明的一個或多個實施方案的細節(jié)。其它特征、目的以及優(yōu)點將從說明書、附圖和權(quán)利要求書中變得明顯。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0020]圖1A和IB詳細說明了呋咯地辛在表現(xiàn)高和低ZAP-70水平的CLL細胞中的細胞
毒性效應(yīng)。
[0021]圖2示出了在呋咯地辛治療之后的細胞內(nèi)dGTP水平增加與所誘導(dǎo)的細胞死亡量之間的相關(guān)性。
[0022]圖3示出了詳細說明對呋咯地辛具有高度反應(yīng)的缺失p53(p53deleted)的CLL病例的值。
[0023]圖4示出了對苯達莫司汀或氟達拉濱治療具有低敏感性或無敏感性的CLL病例的呋咯地辛治療數(shù)據(jù)。
[0024]圖5A和5B示出了呋咯地辛/苯達莫司汀和呋咯地辛/氟達拉濱的組合指數(shù)(combination index)數(shù)據(jù)。
[0025]圖6詳細說明了呋咯地辛/利妥昔單抗的組合指數(shù)數(shù)據(jù)。[0026]詳沭
[0027]如本文所描述的，用呋咯地辛治療誘導(dǎo)原代CLL細胞的依賴于時間和劑量的細胞死亡。使用2μΜ呋咯地辛和20μΜ dGuo，在48%的病例中觀測到了高于60%的細胞毒反應(yīng)，在僅僅9%的病例中，細胞毒性低于40%。對于基因異常，例如17pl3(TP53)和llq22-q23(ATM)缺失、在晚期疾病中獲得的且與耐藥性和CLL患者的短期存活相關(guān)的基因異常而言，沒有觀察到反應(yīng)的差別。具有P53或Ilq改變的那些CLL病例對呋咯地辛顯示高度敏感(表示48小時時平均細胞毒性60.1% )，在化療耐藥(chemorefractory) CLL患者中獲得良好的細胞毒反應(yīng)。呋咯地辛與臨床抗白血病治療方案的組合增強體外細細胞毒反應(yīng)，觀察到呋咯地辛和低劑量的苯達莫司汀、單克隆抗體抗-CD20利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺的聯(lián)合具有強的協(xié)同效應(yīng)。相反，發(fā)現(xiàn)與氟達拉濱存在拮抗效應(yīng)。因此，呋咯地辛代表能夠繞過ATM/p53途徑而誘導(dǎo)CLL細胞凋亡的新穎化療方法。
[0028]因此，某些實施方案提供治療對象的血液學(xué)癌癥的方法，其包括以下步驟:對該對象給予有效量的嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑；以及對該對象給予有效量的烷化劑或抗CD20 劑。
[0029]在某些實施方案中，PNP抑制劑是呋咯地辛。
[0030]在某些實施方案中，烷化劑選自芥衍生物、亞硝基脲衍生物、鉬化合物和咪唑羧酰胺化合物。
[0031 ] 在某些實施方案中，烷化 劑是芥衍生物。
[0032]在某些實施方案中，所述烷化劑是苯達莫司汀。
[0033]在某些實施方案中，抗-CD20劑是利妥昔單抗。
[0034]在某些實施方案中，同時給予PNP抑制劑和烷化劑或抗⑶20劑。
[0035]在某些實施方案中，按序給予PNP抑制劑和烷化劑或抗⑶20劑。
[0036]在某些實施方案中，給予PNP抑制劑之前，給予烷化劑或抗⑶20劑一次或多次。
[0037]在某些實施方案中，血液學(xué)癌癥選自慢性淋巴細胞白血病和急性成淋巴細胞白血病。
[0038]在某些實施方案中，血液學(xué)癌癥是慢性淋巴細胞白血病。
[0039]在某些實施方案中，血液學(xué)癌癥是急性成淋巴細胞白血病。
[0040]在某些實施方案中，對所述對象給予有效量的烷化劑。
[0041]在某些實施方案中，對所述對象給予有效量的抗CD20劑。
[0042]在該方法的某些實施方案中，該方法包括對所述對象給予有效量的PNP抑制劑、有效量的烷化劑和有效量的抗CD20劑。
[0043]在某些實施方案中，同時給予PNP抑制劑、烷化劑和抗⑶20劑。
[0044]在某些實施方案中，按序給予PNP抑制劑、烷化劑和抗⑶20劑。
[0045]在某些實施方案中，給予PNP抑制劑之前，給予烷化劑和抗⑶20劑一次或多次。
[0046]某些實施方案提供治療對一種或多種化療劑耐藥的對象的血液學(xué)癌癥的方法，其包括以下步驟:鑒定對一種或多種化療劑耐藥的對象；以及對所述對象給予PNP抑制劑。
[0047]在某些實施方案中，所述對象對選自烷化劑和嘌呤核苷類似物的一種或多種化療劑耐藥。
[0048]在某些實施方案中，烷化劑是苯達莫司汀。[0049]在某些實施方案中，嘌呤核苷類似物是氟達拉濱(fIuradadine)。
[0050]某些實施方案提供治療患有血液學(xué)癌癥的對象的方法，包括以下步驟:檢測來自該對象的樣本中一種或多種癌細胞中的P53缺失；以及對所述對象給予PNP抑制劑。
[0051]在某些實施方案中，該方法可進一步包括檢測17p缺失的存在。
[0052]在某些實施方案中，該方法可進一步包括確定樣本中的一種或多種癌細胞是否對一種或多種化療劑耐藥。
[0053]在某些實施方案中，所述一種或多種癌細胞對選自烷化劑和嘌呤核苷類似物的一種或多種化療劑耐藥。
[0054]某些實施方案提供藥物組合物，其包含PNP抑制劑和烷化劑或抗⑶20劑。
[0055]在某些實施方案中，該組合物包含呋咯地辛和苯達莫司汀。
[0056]在某些實施方案中，該組合物包含呋咯地辛和利妥昔單抗。
[0057]在某些實施方案中，該組合物包含PNP抑制劑、烷化劑和抗⑶20劑。
[0058]在某些實施方案中，該組合物包含呋咯地辛、苯達莫司汀和利妥昔單抗。
[0059]某些實施方案提供試劑盒，其包含PNP抑制劑和烷化劑或抗⑶20劑。
[0060]在某些實施方案中，該試劑盒可進一步包含PNP抑制劑、烷化劑、抗⑶20劑或它們的任意組合的遞送系統(tǒng)。
[0061]在某些實施方案中，該試劑盒可進一步包含治療對象用的說明書。
[0062]在某些實施方案中，該試劑盒包含PNP抑制劑和烷化劑。
[0063]在某些實施方案中，該試劑盒包含PNP抑制劑和抗⑶20劑。
[0064]在某些實施方案中，該試劑盒包含呋咯地辛和苯達莫司汀。
[0065]在某些實施方案中，該試劑盒包含呋咯地辛和利妥昔單抗。
[0066]在某些實施方案中，該試劑盒包含PNP抑制劑、烷化劑和抗CD20劑。
[0067]在某些實施方案中，該試劑盒包含呋咯地辛、苯達莫司汀和利妥昔單抗。
[0068]某些實施方案提供包含PNP抑制劑的試劑盒。
[0069]在某些實施方案中，該試劑盒包含標簽，該標簽指出將內(nèi)含物給予對烷化劑耐藥的患者。
[0070]在某些實施方案中，該試劑盒進一步包含標簽，該標簽指出將內(nèi)含物給予具有p53缺失的對象。
[0071]在某些實施方案中中，該試劑盒進一步包含標簽，該標簽指出將內(nèi)含物與烷化劑或抗⑶20劑一起給藥。
[0072]不像其它核苷類似物，呋咯地辛不并入DNA中。呋咯地辛治療導(dǎo)致CLL細胞中dGTP增加，并且該增加與細胞的細胞毒性相關(guān)，這表明在呋咯地辛治療之后達到的dGTP水平將是指示細胞毒反應(yīng)的代用標志(surrogate marker)。CLL對呋咯地辛的敏感性可能歸因于在該細胞中觀察到的高dCK活性(由Ser-74上的dCK磷酸化所正調(diào)節(jié)的活性)。在磷酸-dCK/dCK比率與呋咯地辛誘導(dǎo)的凋亡之間觀察到顯著的正相關(guān)。dCK也催化數(shù)種抗白血病核苷類似物(如氟達拉濱、吉西他濱或克拉屈濱)的活化所需的磷酸化。在呋咯地辛與氟達拉濱之間觀察到的拮抗效應(yīng)可以通過聯(lián)合氟達拉濱與呋咯地辛之后觀察到的dGTP水平的下降來解釋。這些結(jié)果顯示，dCK磷酸化和后續(xù)的dGTP增加作為CLL細胞中呋咯地辛的凋亡誘導(dǎo)(apoptosis induction)的第一步而發(fā)揮重要作用。[0073]已經(jīng)提議數(shù)種dGTP介導(dǎo)的細胞死亡的機制。例如，積累的脫氧核苷可以通過脫氧鳥苷激酶和胸苷激酶在線粒體中被磷酸化，導(dǎo)致了可能干涉線粒體DNA合成和修復(fù)的dNTP的異常積累，提供對線粒體損害、P53活化和凋亡的增加的敏感性。線粒體dGTP的不平衡還可以影響線粒體ATP合成和/或線粒體電子傳遞鏈的抗氧化劑酶的失活，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生。線粒體基因組對可迅速引發(fā)凋亡的氧化應(yīng)激損害高度敏感。如本文所述，呋咯地辛通過產(chǎn)生ROS和Λ urn損失而激活線粒體凋亡途徑，導(dǎo)致胱冬酶依賴性和胱冬酶非依賴性的凋亡。通過線粒體電子傳遞來產(chǎn)生R0S，并且在嚴重的氧化應(yīng)激下，02_、OF或H2O2水平的增加引起Λ ψπι的損失和細胞死亡。由呋咯地辛誘導(dǎo)的這些事件通過用Tiron和NAC(02_的特異性清除劑)預(yù)孵育CLL細胞來回復(fù)(reverted)，這支持了在線粒體凋亡途徑的活化之前的氧化應(yīng)激的作用。p53的磷酸化和活化通過DNA損害反應(yīng)來誘導(dǎo)，而且通過數(shù)個應(yīng)激信號來誘導(dǎo)。超氧化物超量生產(chǎn)和后續(xù)的DNA損害的誘導(dǎo)能夠通過活化ROS介導(dǎo)的線粒體途徑和p53活化來誘發(fā)凋亡。在這種意義上講，由呋咯地辛誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生可以用作p53活化的上游調(diào)節(jié)劑。本文描述了證明野生型P53CLL病例中的p53穩(wěn)定化以及呋咯地辛在具有P53改變的病例中活化線粒體凋亡途徑的結(jié)果，顯示呋咯地辛通過與p53無關(guān)的不同的和/或另加的機制起作用。氧化應(yīng)激和ROS產(chǎn)生還導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子E2F-1的活化，其通過不同途徑調(diào)節(jié)依賴于P53的凋亡以及與p53無關(guān)的凋亡。E2F-1增加也響應(yīng)DNA損害而發(fā)生磷酸化的殘基處的P53磷酸化，而且能夠通過經(jīng)由與p53無關(guān)的凋亡途徑活化p53同源性P73來誘導(dǎo)細胞死亡。對ROS產(chǎn)生如何能夠調(diào)節(jié)E2F-l、p53和/或p73活化以及細胞死亡仍然認識甚少。
[0074]線粒體凋亡途徑的一個早期事件是形成凋亡體和活化胱冬酶_9，其裂解并活化胱冬酶-3以及胱冬酶_8。呋咯地辛誘導(dǎo)胱冬酶-9和胱冬酶-3的與時間有關(guān)的活化，以及與胱冬酶-9活化同時(發(fā)生)的胱冬酶-8酶原(pro-caspase-8)的與時間有關(guān)的活化。進而，胱冬酶-8誘導(dǎo)BID蛋白裂解為其促凋亡的截短形式，這激活線粒體凋亡途徑。胱冬酶-8的選擇性抑制減少了由呋咯地辛誘導(dǎo)的△ Ψπι損失，但對于晚期階段細胞死亡的效應(yīng)被節(jié)制，這表明胱冬酶-8/BID導(dǎo)致線粒體凋亡途徑的放大環(huán)路(amplification loop)。胱冬酶-9活化可能本身不足以誘導(dǎo)凋亡，所以胱冬酶-8/BID的活化與凋亡XIAP和存活蛋白(survivin)的抑制劑的減少 一起提高胱冬酶_9和胱冬酶_3活性，因此加強由呋咯地辛誘導(dǎo)的凋亡。
[0075]蛋白的BCL-2家族控制細胞凋亡的執(zhí)行。在促存活BCL-2成員(如BCL-2和MCL-1)與促凋亡 BCL-2 成員(BAX、BAK 和唯 BH3 域蛋白 BM、PUMA、NOXA、BAD、BID、BMF、BIK 和 HRK)之間的平衡控制許多死亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的輸出。在CLL患者中，高水平的BCL-2和MCL-1與疾病進程、低存活率和無法獲得對使用烷化劑、核苷類似物和利妥昔單抗的療法的完全反應(yīng)相關(guān)。呋咯地辛誘導(dǎo)積累BM蛋白以及降低MCL-1水平，而不改變BCL-2水平。在CLL細胞中，BIM與MCL-1相關(guān)，所以降低MCL-1水平將使得CLL細胞對該唯BH3域蛋白敏感。BIM與截短Bid均具有作為抗凋亡BCL-2成員的抑制劑和促凋亡BAX和BAK的直接活化劑的雙重功能。在這種意義上講，增加BM水平連同活化Bid將導(dǎo)致BAX和BAK活化，并且隨著MCL-1的降低，剩余的BCL-2抗凋亡能力將被傾覆。本文提供的結(jié)果表明，呋咯地辛所產(chǎn)生的MCL-1降低程度以及BM增加程度顯著地與凋亡誘導(dǎo)相關(guān)，且MCL-1和BM基礎(chǔ)水平可以確定CLL細胞對呋咯地辛的敏感性。[0076]已經(jīng)證明線粒體凋亡途徑的活化不依賴于p53狀態(tài)。已有報道，p73誘導(dǎo)(p53的轉(zhuǎn)錄靶標)能夠克服對缺乏功能性P53的CLL細胞的凋亡的抗性。響應(yīng)于數(shù)種化療藥物，P73的促凋亡形式(TAp73)反式激活數(shù)種p53靶基因，所述靶基因以依賴性方式但與p53狀態(tài)無關(guān)地控制細胞周期停滯和凋亡。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，呋咯地辛在具有功能性(functional)p53的CLL細胞中誘導(dǎo)p53以及TAp73，但有趣的是，p73mRNA和蛋白水平在具有p53缺失的CLL細胞中也得到增加。氧化應(yīng)激和ROS產(chǎn)生導(dǎo)致TAp73以及E2F1的活化，二者均為牽涉到通過依賴于P53的機制和與p53無關(guān)的機制活化線粒體凋亡途徑的蛋白。因此，由呋咯地辛誘導(dǎo)的ROS的升高可提供活化E2F-1和/或上調(diào)TAp73的信號。轉(zhuǎn)錄因子的FOXO家族調(diào)節(jié)涉及凋亡的許多基因的表達，并且可通過增加的氧化應(yīng)激來活化。F0X01和F0X03a是E2F-1的轉(zhuǎn)錄靶標，并且已表明對于ROS誘導(dǎo)的凋亡是必需的，同時是造血細胞中BM表達的轉(zhuǎn)錄因子。另外，在數(shù)種凋亡刺激下，ROS清除劑阻斷F0X03a和B頂?shù)恼T導(dǎo)。已有描述，F(xiàn)OXOla和BM 二者的表達以及后續(xù)的凋亡通過缺乏p53的腫瘤細胞中的p73來調(diào)節(jié)。在呋咯地辛治療后，顯示了與P53狀態(tài)無關(guān)的p73和BM的蛋白和mRNA顯著上調(diào)，同時F0X01和R)X03a水平增加，與在早期階段檢測到的水平相比增加?？梢酝ㄟ^任何FOXO成員來控制FOXO調(diào)節(jié)的靶基因的表達，如由F0X01A和F0X03A 二者產(chǎn)生的BM轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)所示，表明了具有豐富(redundant)的作用機理。
[0077]因此，本文所述的結(jié)果提供涉及呋咯地辛在CLL細胞中誘導(dǎo)與p53狀態(tài)無關(guān)的細胞死亡的機制的證據(jù)，揭示了不同程序性細胞死亡途徑可以在相同細胞中共存，并且可以被各種刺激選擇性誘導(dǎo)。
[0078]這些結(jié)果顯示，呋咯地辛作為單一藥劑，或者與苯達莫司汀或利妥昔單抗組合，在CLL的治療中是高度有效的。因此，例如在具有低毒性特性(profiles)的口服和靜脈內(nèi)制劑中可利用的呋咯地辛是對預(yù)后差(例如17p_)的患者、具有難治疾病的患者的治療選擇和/或?qū)δ觊L患者的治療選擇。在復(fù)發(fā)CLL患者中已經(jīng)啟動呋咯地辛的多中心、開放標記I期臨床試驗。
[0079]A.血液學(xué)癌 癥的治療方法
[0080]本文提供治療對象的血液學(xué)癌癥(例如血癌)的方法。這些類型的癌癥的實例包括例如急性粒細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、急性成淋巴細胞白血病(ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤和脊髓發(fā)育不良綜合征、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤)和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥(Waldenstrom' smacroglobulinemia)。在一些實施方案中，血液學(xué)癌癥是CLL。在其它實施方案中，血液學(xué)癌癥是ALL。
[0081]對象可以包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括例如人；非人靈長目，例如猿和猴；牛；馬；綿羊；大鼠；小鼠；豬；和山羊。非哺乳動物包括例如魚和鳥。
[0082]在一個實施方案中，該方法包括對所述對象給予嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑和烷化劑或抗CD20劑。在某些實施方案中，給予PNP抑制劑和烷化劑。在另一個實施方案中，給予PNP抑制劑和抗CD20劑。在又一個實施方案中，在鑒定對一種或多種化療劑(例如苯達莫司汀或氟達拉濱)耐藥的對象之后給予PNP抑制劑。在又一個實施方案中，在檢測對象中的P53缺失之后給予PNP抑制劑。
[0083]不受理論約束，PNP抑制劑可以誘導(dǎo)血漿2'-脫氧鳥苷(dGuo)的升高和細胞內(nèi)三磷酸脫氧鳥苷(dGTP)的積累，導(dǎo)致細胞死亡誘導(dǎo)。PNP抑制劑的非限制性例子可以包括轉(zhuǎn)讓給 BioCryst Pharmaceuticals, Inc.的美國專利 Nos.4，985，433 ;4，985，434 ;5，008，265 ;5，008，270 ;5，565，463和5，721，240中所公開的那些抑制劑，這些專利的公開
內(nèi)容通過引用并入本文。在某些實施方案中，PNP抑制劑是呋咯地辛或其鹽，包括HCI鹽:
[0084]
【權(quán)利要求】
1.嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑和抗-CD20劑在制備用于治療對象的血液學(xué)癌癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑是呋咯地辛，并且所述抗-CD20劑是利妥昔單抗。
2.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中同時給予所述嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑和抗-CD20劑。
3.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中按序給予所述嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑和抗-CD20劑。
4.權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中給予所述嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑之前，給予所述抗-⑶20劑或一次或多次。
5.權(quán)利要求1-4中任一項所述的應(yīng)用，其中所述血液學(xué)癌癥是慢性淋巴細胞白血病。
6.權(quán)利要求1-4中任一項所述的應(yīng)用，其中所述血液學(xué)癌癥是非霍奇金淋巴瘤。
7.權(quán)利要求1-4中任一項所述的應(yīng)用，其中對所述對象給予有效量的抗-CD20劑。
8.權(quán)利要求1-4中任一項所述的應(yīng)用，其中對所述對象給予有效量的嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑。
9.藥物組合物 ，其包含嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑和抗-CD20劑，其中所述嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑是呋咯地辛，并且所述抗-CD20劑是利妥昔單抗。
10.試劑盒，其包含嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑和抗-CD20劑，其中所述嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑是呋咯地辛，并且所述抗-CD20劑是利妥昔單抗。
11.權(quán)利要求10所述的試劑盒，其進一步包含所述嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、所述抗-CD20劑或它們的任何組合的遞送體系。
12.權(quán)利要求10或11所述的試劑盒，其進一步包含用于治療對象的說明書。
13.權(quán)利要求12所述的試劑盒，其中用于治療對象的說明書指定同時給予所述嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑和抗-CD20劑。
14.權(quán)利要求12所述的試劑盒，其中用于治療對象的說明書指定按序給予所述嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑和抗-CD20劑。
15.權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中用于治療對象的說明書指定給予所述嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑之前，給予所述抗-CD20劑一次或多次。
16.權(quán)利要求10-15中任一項所述的試劑盒，其中用于治療對象的說明書指定對所述對象給予有效量的抗-CD20劑。
17.權(quán)利要求10-15中任一項所述的試劑盒，其中用于治療對象的說明書指定對所述對象給予有效量的嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑。
【文檔編號】A61P35/02GK103736091SQ201410039689
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2008年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2007年12月10日
【發(fā)明者】S.班蒂亞, P.布雷特菲爾德, Y.S.巴布 申請人:拜奧克里斯特制藥公司