專利名稱：一種頭孢呋辛酯脂質(zhì)體、其制備方法及含有它的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢呋辛酯脂質(zhì)體、其制備方法及含有它的藥物組合物，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛酯是注射用第二代頭孢菌素，是具有廣譜抗菌活性頭孢呋辛的前體藥物，其效果比一般口服吸收的β-內(nèi)酰胺類抗生素強(qiáng)，藥代動力學(xué)特性良好?？诜笱杆俦晃改c道粘膜細(xì)胞中的非特異性酯酶水解釋放出頭孢呋辛而發(fā)揮藥效。對腎臟毒性極低，臨床廣泛用于呼吸道感染、尿路感染、腎盂腎炎、腦膜炎、敗血癥、淋球菌感染等。
但是，頭孢呋辛酯結(jié)構(gòu)中C4位上的羧基在體內(nèi)的解離度大，在水中溶解度極小。加之，頭孢呋辛酯味苦、對熱不穩(wěn)定、較易吸濕，因此，普通方法制備的頭孢呋辛酯制劑存在崩解時間長，溶出緩慢、不易吸收，質(zhì)量不穩(wěn)定、服用不便等問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷提供一種頭孢呋辛酯脂質(zhì)體、其制備方法及含有它的藥物組合物。
本發(fā)明所述的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體，由頭孢呋辛酯、大豆卵磷脂和膽固醇組成。頭孢呋辛酯∶大豆卵磷脂∶膽固醇的重量比為1∶2∶2。
頭孢呋辛酯脂質(zhì)體的制備方法如下a.將頭孢呋辛酯按頭孢呋辛酯∶大豆卵磷脂∶膽固醇為1∶2∶2的比例置于丙酮中溶解，記錄體積，過濾，蒸發(fā)揮去丙酮成薄膜，干燥；b.加入磷酸鹽緩沖液，浸泡1-2h，高速攪拌，3-20分鐘后，向其中緩慢滴加同樣緩沖液溶解的、濃度為0.75mg/ml的聚維酮K30溶液，并補(bǔ)足緩沖液至原體積；c.然后將脂質(zhì)體混懸液用直徑為0.6-0.8um微孔濾膜過濾，將得到的濾液冷凍干燥，得頭孢呋辛酯脂質(zhì)體。
上述頭孢呋辛酯脂質(zhì)體的制備方法中，所用磷酸鹽緩沖液的pH值范圍最好為5.9-6.5，最優(yōu)選pH值為6.2。
含有由上述方法制備的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體的藥物組合物，適用于治療呼吸道感染、尿路感染、腎盂腎炎、腦膜炎、敗血癥、淋球菌感染等。
本發(fā)明所述方法制備的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體可以通過適宜的方式配制成片劑、軟或硬膠囊、用于制備與其溶解度相適應(yīng)的即用溶液或液體的顆粒狀粉末。
優(yōu)選的，本發(fā)明將所述方法制備的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體制成片劑，該片劑是由如下重量份的成份制備而成頭孢呋辛酯脂質(zhì)體(以頭孢膚辛計)75-250份、稀釋劑60-180份、崩解劑6-20份、助流劑與潤滑劑的混合物2-7份、粘合劑2-10、表面活性劑0.5-2。
上述稀釋劑選自微晶纖維素PH102與乳糖的混合物，優(yōu)選微晶纖維素PH102與乳糖的重量比為1.25∶1。
上述崩解劑選自干淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥甲淀粉鈉中的一種或幾種；優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
上述助流劑與潤滑劑混合物選自微粉硅膠與硬脂酸鎂的混合物；優(yōu)選微粉硅膠與硬脂酸鎂的重量比為1∶2.5。
上述粘合劑選自聚維酮K30。
上述表面活性劑選自泊洛沙姆108、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種；優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。
上述頭孢呋辛酯片劑為薄膜衣片，其中薄膜包衣粉選胃溶型，溶劑選80％乙醇，且薄膜包衣粉重量與80％乙醇體積比為5∶10000。
上述頭孢呋辛酯片劑的制備方法如下a.將本發(fā)明所述方法制備的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體粉碎，過100目篩，備用；b.按配比量取各種輔料，過100目篩，按配比量與上述頭孢呋辛酯脂質(zhì)體混合均勻，直接壓片；c.按薄膜包衣粉重量與80％乙醇體積比為5∶10000的比例配制包衣液；d.包薄膜衣。
由于頭孢呋辛酯在水中極難溶解，導(dǎo)致其相應(yīng)的制劑崩解時間長、溶出緩慢，本發(fā)明將頭孢呋辛酯制成脂質(zhì)體并對制備工藝進(jìn)行了研究，研究中發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明制備工藝中當(dāng)磷酸緩沖液的ph值范圍為5.9-6.5之間時，頭孢呋辛酯脂質(zhì)體具有以下特點(diǎn)(1)頭孢呋辛酯脂質(zhì)體在光鏡下可見粒子均勻，無團(tuán)塊狀物；(2)頭孢呋辛酯脂質(zhì)體的粒徑分布D0.9為0.94；(3)頭孢呋辛酯脂質(zhì)體的包封率較高75％-83％，尤其當(dāng)ph值為6.2時脂質(zhì)體的包封率達(dá)到83％。針對孢呋辛酯原料對熱不穩(wěn)定的問題，本發(fā)明采用冷凍干燥法將制得固體頭孢呋辛酯脂質(zhì)體，減少了頭孢呋辛酯的受熱時間，提高了頭孢呋辛酯的穩(wěn)定性。
本發(fā)明所述方法制備的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體優(yōu)選的制成片劑，本發(fā)明對頭孢呋辛酯片劑及其制備工藝進(jìn)行了研究，由于頭孢呋辛酯在水中極難溶解，因此處方設(shè)計時應(yīng)考慮主藥的崩解、溶出，頭孢呋辛酯原料對熱不穩(wěn)定，在制劑工藝中應(yīng)盡量避免或減少受熱時間。研究過程中，對本發(fā)明處方進(jìn)行了選擇，填充劑淀粉、乳糖、微晶纖維素；崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉；表面活性劑-崩解輔助劑十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆108助流劑及潤濕劑二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂等，為了減少濕熱對頭孢呋辛酯的影響，本發(fā)明采用干法制粒，干法制粒工藝繁瑣，經(jīng)多次試驗(yàn)，應(yīng)用微晶纖維素PH102和乳糖能顯著提高物料的流動性。通過四因素三水平的正交試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)將稀釋劑確定為微晶纖維素PH102與硬脂酸鎂以重量比為1.25∶1的混合物、將助流劑及潤滑劑確定為微粉硅膠與硬脂酸鎂以重量比為1∶2.5的混合物時物料流動性良好。
以下通過對五批樣品(批號分別為060501、060502、060503、060504、060505)溶出度的測定，與市售普通頭孢呋辛酯片劑進(jìn)行比較，可說明本發(fā)明效果的優(yōu)越性。
溶出度測定方法如下
取本品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以0.07mol/l的鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘55轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5、10、15、20、30、45分鐘時，分別取溶液5ml，濾過，并及時在操作器中補(bǔ)充溶出介質(zhì)5ml。分別精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)稀釋成每1ml中約含15μg的溶液，作為供試品溶液(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)，照紫外-分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在278nm的波長處分別測定吸收度；另取本品10片，研細(xì)，精密稱取適量(相當(dāng)于平均片重)，按標(biāo)示量用上述溶出介質(zhì)制成每1ml中約含15μg的溶液，作為對照品溶液。同法測定，計算每片在不同時間的溶出量。
取市售兩種普通頭孢呋辛酯片劑，溶出度依上法測定，計算每片在不同時間的溶出量。
將本發(fā)明頭孢呋辛酯片劑與市售普通頭孢呋辛酯片劑的溶出度測定結(jié)果對比如下

由上述測定結(jié)果可知，本發(fā)明頭孢呋辛酯片劑不僅滿足藥典要求，而且具有比普通頭孢呋辛酯片劑溶出更迅速，藥效發(fā)揮更快的優(yōu)點(diǎn)。由于對本發(fā)明所述的頭孢呋辛酯片劑的主藥采用脂質(zhì)體的形式，以及對制備工藝的研究控制，實(shí)現(xiàn)了藥物的靶向傳遞，能夠使藥物快速、準(zhǔn)確地到達(dá)胃腸道粘膜細(xì)胞，從而發(fā)揮療效，并且本發(fā)明頭孢呋辛酯片劑性質(zhì)穩(wěn)定，給臨床用藥帶來了方便。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合具體實(shí)施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
制備頭孢呋辛酯脂質(zhì)體實(shí)施例1a.將處方量所需的頭孢呋辛酯按頭孢呋辛酯∶大豆卵磷脂∶膽固醇為1∶2∶2的比例置置于丙酮中溶解，記錄體積，過濾，收集濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去丙酮成薄膜，真空干燥；b.加入ph值為5.9的磷酸鹽緩沖液，浸泡1.5h，高速攪拌，3分鐘后，向其中緩慢滴加同樣緩沖液溶解的濃度為0.75mg/ml的聚維酮K30溶液，并補(bǔ)足緩沖液至原體積；c.然后將脂質(zhì)體混懸液用直徑為0.8um微孔濾膜過濾，得濾液，將濾液放入盤中，于凍干機(jī)冷凍干燥，得頭孢呋辛酯脂質(zhì)體。
實(shí)施例2a.將處方量所需的頭孢呋辛酯按頭孢呋辛酯∶大豆卵磷脂∶膽固醇為1∶2∶2的比例置置于丙酮中溶解，記錄體積，過濾，收集濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去丙酮成薄膜，真空干燥后；b.加入ph值為6.2的磷酸鹽緩沖液，浸泡1h，高速攪拌，5分鐘后，向其中緩慢滴加同樣緩沖液溶解的濃度為0.75mg/ml的聚維酮K30溶液，并補(bǔ)足緩沖液至原體積；c.然后將脂質(zhì)體混懸液用直徑為0.8um微孔濾膜過濾，得濾液，將濾液放入盤中，于凍干機(jī)冷凍干燥，得頭孢呋辛酯脂質(zhì)體。
實(shí)施例3a.將處方量所需的頭孢呋辛酯按頭孢呋辛酯∶大豆卵磷脂∶膽固醇為1∶2∶2的比例置置于丙酮中溶解，記錄體積，過濾，收集濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去丙酮成薄膜，真空干燥后；b.加入ph值為6.5的磷酸鹽緩沖液，浸泡1h，高速攪拌，10分鐘后，向其中緩慢滴加同樣緩沖液溶解的濃度為0.75mg/ml的聚維酮K30溶液，并補(bǔ)足緩沖液至原體積；c.然后將脂質(zhì)體混懸液用直徑為0.6um微孔濾膜過濾，得濾液，將濾液放入盤中，于凍干機(jī)冷凍干燥，得頭孢呋辛酯脂質(zhì)體。
實(shí)施例4a.將處方量所需的頭孢呋辛酯按頭孢呋辛酯∶大豆卵磷脂∶膽固醇為1∶2∶2的比例置置于丙酮中溶解，記錄體積，過濾，收集濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去丙酮成薄膜，真空干燥后；b.加入ph值為6.3的磷酸鹽緩沖液，浸泡1h，高速攪拌，15分鐘后，向其中緩慢滴加同樣緩沖液溶解的濃度為0.75mg/ml的聚維酮K30溶液，并補(bǔ)足緩沖液至原體積；c.然后將脂質(zhì)體混懸液用直徑為0.8um微孔濾膜過濾，得濾液，將濾液放入盤中，于凍干機(jī)冷凍干燥，得頭孢呋辛酯脂質(zhì)體。
實(shí)施例5a.將處方量所需的頭孢呋辛酯按頭孢呋辛酯∶大豆卵磷脂∶膽固醇為1∶2∶2的比例置置于丙酮中溶解，記錄體積，過濾，收集濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去丙酮成薄膜，真空干燥；b.加入ph值為6.2的磷酸鹽緩沖液，浸泡1h，高速攪拌20分鐘，向其中緩慢滴加同樣緩沖液溶解的濃度為0.75mg/ml的聚維酮K30溶液，并補(bǔ)足緩沖液至原體積；c.然后將脂質(zhì)體混懸液用直徑為0.8um微孔濾膜過濾，得濾液，將濾液放入盤中，于凍干機(jī)冷凍干燥，得頭孢呋辛酯脂質(zhì)體。
制備頭孢呋辛酯片劑以實(shí)施例1至5中的任何實(shí)施例所制備的頭孢呋辛酯為主藥。
實(shí)施例6制備規(guī)格(以頭孢呋辛計)為75mg/片的頭孢呋辛酯片劑1000片，其處方如下頭孢呋辛酯脂質(zhì)體(以頭孢膚辛計)75g微晶纖維素PH102 33g
乳糖 27g干淀粉 6g聚維酮K302g泊洛沙姆108 0.5g微粉硅膠 0.57g硬脂酸鎂 1.43g實(shí)施例7制備規(guī)格(以頭孢呋辛計)為125mg/片的頭孢呋辛酯片劑1000片，其處方如下頭孢呋辛酯脂質(zhì)體(以頭孢膚辛計) 125g微晶纖維素PH102 50g乳糖 40g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10g聚維酮K305g十二烷基硫酸 1g微粉硅膠 1g硬脂酸鎂 2.5g實(shí)施例8制備規(guī)格(以頭孢呋辛計)為175mg/片的頭孢呋辛酯片劑1000片，其處方如下頭孢呋辛酯脂質(zhì)體(以頭孢膚辛計) 175g微晶纖維素PH102 67g乳糖 53g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 14g聚維酮K306g泊洛沙姆108 1.6g微粉硅膠 1.14g硬脂酸鎂 2.86g實(shí)施例9制備規(guī)格(以頭孢呋辛計)為225mg/片的頭孢呋辛酯片劑1000片，其處方如下頭孢呋辛酯脂質(zhì)體(以頭孢膚辛計) 225g微晶纖維素PH10283g乳糖 67g羧甲淀粉鈉 17g聚維酮K308g十二烷基硫酸鈉 1.8g微粉硅膠 1.7g硬脂酸鎂 4.3g實(shí)施例10制備規(guī)格(以頭孢呋辛計)為250mg/片的頭孢呋辛酯片劑1000片，其處方如下頭孢呋辛酯脂質(zhì)體(以頭孢膚辛計) 250g微晶纖維素PH102 100g乳糖80g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g聚維酮K3010g十二烷基硫酸鈉 2g微粉硅膠2g硬脂酸鎂5g實(shí)施例6至10的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體片劑的制備方法如下a.將上述頭孢呋辛酯脂質(zhì)體粉碎，過100目篩，備用；b.取處方量的各種輔料過100目篩與處方量的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體，混合均勻，直接壓片；c.按薄膜包衣粉重量與80％乙醇體積比為5∶10000的比例配制包衣液；d.包薄膜衣。
顯然，本發(fā)明的上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對本發(fā)明的實(shí)施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實(shí)施方式予以窮舉。而這些屬于本發(fā)明的精神所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。
權(quán)利要求
1.一種頭孢呋辛酯脂質(zhì)體，其特征在于由頭孢呋辛酯、大豆卵磷脂和膽固醇組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體，其特征在于所含頭孢呋辛酯、大豆卵磷脂和膽固醇的重量比為頭孢呋辛酯∶大豆卵磷脂∶膽固醇＝1∶2∶2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體，其特征在于其制備方法包括如下步驟a.將頭孢呋辛酯、大豆卵磷脂、膽固醇按比例置于丙酮中溶解，記錄體積，過濾，蒸發(fā)揮去丙酮成薄膜，干燥；b.加入磷酸鹽緩沖液，浸泡1-2h，高速攪拌，3-20分鐘后，向其中緩慢滴加同樣緩沖液溶解的、濃度為0.75mg/ml的聚維酮K30溶液，并補(bǔ)足緩沖液至原體積；c.將上述脂質(zhì)體混懸液用直徑為0.8um微孔濾膜過濾，再將得到的濾液冷凍干燥，即得頭孢呋辛酯脂質(zhì)體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體，其特征在于所述的制備方法中，所用磷酸鹽緩沖液pH值范圍為5.9-6.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體，其特征在于所述的制備方法，中，所用磷酸鹽緩沖液pH值為6.2。
6.一種藥物組合物，其特征在于所含活性成份是權(quán)利要求1-5中所述的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于是以頭孢呋辛酯脂質(zhì)體做為活性成份的頭孢呋辛酯片劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述的頭孢呋辛酯片劑，是由下述重量份的各成份制備而成頭孢呋辛酯脂質(zhì)體以頭孢膚辛計75-250份、稀釋劑60-180份、崩解劑6-20份、助流劑與潤滑劑的混合物2-7份、粘合劑2-10份、表面活性劑0.5-2份。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述的稀釋劑為微晶纖維素和乳糖的混合物；崩解劑為干淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥甲淀粉鈉中的一種或幾種；助流劑與潤滑劑的混合物為微粉硅膠與硬脂酸鎂的混合物；粘合劑為聚維酮K30；表面活性為泊洛沙姆108、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述的稀釋劑中微晶纖維素PH102與乳糖的重量比為1.25∶1；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；助流劑及潤滑劑中微粉硅膠與硬脂酸鎂的重量比為1∶2.5；表面活性為十二烷基硫酸鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于頭孢呋辛酯片劑為薄膜衣片，薄膜包衣粉為胃溶型，溶劑為80％乙醇，且薄膜包衣粉的重量與溶劑80％乙醇的體積比為5∶10000。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于是用下述方法制備而成a.將頭孢呋辛酯脂質(zhì)體粉碎，過100目篩，備用；b.按配比量取各種輔料，過100目篩；按配比量與上述頭孢呋辛酯脂質(zhì)體混合均勻，直接壓片；c.按比例用薄膜包衣粉和80％乙醇配制包衣液；d.包薄膜衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢呋辛酯脂質(zhì)體、其制備方法及含有它的藥物組合物。本發(fā)明的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體由重量比1∶2∶2的頭孢呋辛酯、大豆卵磷脂和膽固醇組成。本發(fā)明由頭孢呋辛酯脂質(zhì)體制備的頭孢呋辛酯片劑，不僅滿足藥典要求，而且具有比普通頭孢呋辛酯片劑溶出更迅速，藥效發(fā)揮更快的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)現(xiàn)了藥物的靶向傳遞，能夠使藥物快速、準(zhǔn)確地到達(dá)胃腸道粘膜細(xì)胞，從而發(fā)揮療效，并且本發(fā)明頭孢呋辛酯片劑性質(zhì)穩(wěn)定，給臨床用藥帶來了方便。
文檔編號A61P31/00GK1939305SQ20061014970
公開日2007年4月4日 申請日期2006年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月23日
發(fā)明者李國聰, 郭衛(wèi)芹, 張 育, 高志峰 申請人:石家莊歐意藥業(yè)有限公司