專利名稱：一種頭孢特倫新戊酯與匹多莫德復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢特倫新戊酯與匹多莫德復(fù)方制劑，尤其是一種可協(xié)同作用治療細(xì)菌性感染疾病的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
青霉素和第一、二代頭孢菌素長期以來作為治療革蘭氏陰性菌感染疾病的有效藥物。但是由于這些藥物的長期使用及濫用，臨床治療革蘭氏陰性菌已經(jīng)出現(xiàn)了耐藥性的問題，也導(dǎo)致了此類患者本身臨床治療出現(xiàn)了復(fù)雜性、難治性和反復(fù)性等問題的困擾。
免疫系統(tǒng)是人體非常重要的組成部分，由其所組成的防御系統(tǒng)能有效地攻擊細(xì)菌，并加以消滅，達(dá)到免疫的作用。一般而言，處于正常的免疫水平時(shí)，免疫系統(tǒng)足以預(yù)防疾病，而免疫水平低下則很容易引起細(xì)菌性感染。免疫學(xué)的研究表明，長期利用抗生素治療細(xì)菌性感染的患者機(jī)體本身存在免疫功能低下的問題，存在著反復(fù)感染的危險(xiǎn)。單純的長期抗生素治療，會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能的繼續(xù)降低，亦達(dá)不到根治的目的。
頭孢特倫新戊酯是日本富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社研發(fā)的第三代頭孢菌素，治療革蘭氏陰性、陽性菌感染，特別是治療已經(jīng)對(duì)青霉素及第一二代頭孢菌素產(chǎn)生耐藥性的革蘭氏陰性菌，具有良好的效果。匹多莫德則是一種免疫促進(jìn)劑，其化學(xué)名為(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧酸，它能迅速提高機(jī)體的免疫能力。如果能利用此兩者來協(xié)同作用解決細(xì)菌的耐藥性和機(jī)體的免疫水平低下的問題，應(yīng)是極佳思路。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能外源性與內(nèi)源性協(xié)同治療細(xì)菌性感染的復(fù)方制劑。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案是一種頭孢特倫新戊酯與匹多莫德復(fù)方制劑，其組成及相應(yīng)的重量份數(shù)為頭孢特倫新戊酯50～600份匹多莫德200～1600份。
1、藥理及臨床效果(1)作用機(jī)理匹多莫德，既能促進(jìn)非特異性免疫反應(yīng)又促進(jìn)特異性免疫反應(yīng)。可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細(xì)胞；促進(jìn)有絲分裂原引起的淋巴細(xì)胞增殖，使免疫功能低下時(shí)改變的輔助性T細(xì)胞(CD4+)與抑制性T細(xì)胞(CD8+)的比值恢復(fù)正常；通過刺激白介素-2和γ-干擾素促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)。
頭孢特倫新戊酯，通過在體內(nèi)代謝成頭孢特倫而具有抗菌活性。其作用機(jī)理是通過與細(xì)菌PBP3，PBP1及PBP1BS結(jié)合阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成而起殺菌作用。動(dòng)物試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均表明匹多莫德盡管無直接的抗菌及抗病毒活性，但通過對(duì)機(jī)體的免疫功能的促進(jìn)可發(fā)揮顯著的治療細(xì)菌及病毒感染的療效。
(2)臨床應(yīng)用效果匹多莫德經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證明，盡管其無直接的抗菌及抗病毒活性，但通過對(duì)機(jī)體的免疫功能的促進(jìn)可發(fā)揮顯著的治療細(xì)菌及病毒感染的療效。
頭孢特倫新戊酯則有很廣的抗菌譜，對(duì)腸桿菌科等革蘭氏陰性桿菌具高度抗菌活性；對(duì)鏈球菌屬、肺炎球菌等革蘭氏陽性球菌亦具良好抗菌作用；與現(xiàn)有第一、二代口服頭孢菌素相比對(duì)吲哚陽性變形桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌等腸桿菌科細(xì)菌的抗菌作用增強(qiáng)；同時(shí)頭孢特倫對(duì)各種細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。
2、藥代動(dòng)力學(xué)匹多莫德能吸收迅速并在全身各組織及器官中分布良好，血藥達(dá)峰值為2h，與血漿蛋白結(jié)合率很低，半衰期為4h，在體內(nèi)不被代謝，幾乎全部以原形從尿中排出。
頭孢特倫新戊酯的血藥達(dá)峰時(shí)間為1.5h，清除半衰期為1h，主要經(jīng)腎臟排出，少部分經(jīng)膽汁排泄，體內(nèi)無明顯蓄積。本品在痰液、中耳滲出液、扁桃體、上頜竇粘膜、篩竇粘膜、鼻息肉、尿道分泌物、拔牙創(chuàng)面及女性生殖系統(tǒng)等組織體液中分布良好。
本發(fā)明的頭孢特倫新戊酯與匹多莫德復(fù)方制劑，充分利用頭孢特倫新戊酯與匹多莫德的協(xié)同作用，具有如下有益效果(1)、匹多莫德與頭孢特倫新戊酯藥代動(dòng)力學(xué)相接近，服用吸收后體內(nèi)分布良好，且兩者在體內(nèi)無相互作用，亦無積蓄，均能很好的排出體外。
(2)、匹多莫德起效迅速，能在療程上配合頭孢特倫新戊酯治療細(xì)菌性感染，有助于能縮短療程和減少患者復(fù)發(fā)的幾率，并能降低細(xì)菌耐藥性增加的幾率，具有很好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)意義。
具體實(shí)施例下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
下面實(shí)施例中的頭孢特倫新戊酯與匹多莫德復(fù)方制劑，各組分的用量范圍為頭孢特倫新戊酯50～600mg匹多莫德200～1600mg。
按上述組成，加入藥劑學(xué)上可接受的輔料，制成藥劑學(xué)上可接受的口服劑型，采用如下的實(shí)施例實(shí)施例1頭孢特倫新戊酯50mg；匹多莫德200mg。
實(shí)施例2頭孢特倫新戊酯100mg；匹多莫德400mg。
實(shí)施例3頭孢特倫新戊酯150mg；匹多莫德600mg。
實(shí)施例4頭孢特倫新戊酯200mg；匹多莫德800mg。
實(shí)施例5頭孢特倫新戊酯300mg；匹多莫德1000mg。
實(shí)施例6頭孢特倫新戊酯350mg；匹多莫德1200mg。
實(shí)施例7頭孢特倫新戊酯400mg；匹多莫德1400mg。
實(shí)施例8頭孢特倫新戊酯500mg；匹多莫德1500mg。
實(shí)施例9頭孢特倫新戊酯600mg；匹多莫德1600mg。
實(shí)施例10頭孢特倫新戊酯300mg；匹多莫德1600mg。
實(shí)施例11頭孢特倫新戊酯600mg；匹多莫德200mg。
實(shí)施例12頭孢特倫新戊酯600mg；匹多莫德400mg。
實(shí)施例13頭孢特倫新戊酯600mg；匹多莫德1000mg。
下面以臨床療效報(bào)告，進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。
頭孢特倫新戊酯與匹多莫德復(fù)方制劑治療慢性腎盂腎炎的療效報(bào)告目的 慢性腎盂腎炎是臨床常見的多發(fā)病，常反復(fù)發(fā)作，不易根治，成為導(dǎo)致慢性腎功能不全的重要原因。本實(shí)驗(yàn)觀察和比較了采用本發(fā)明復(fù)方制劑和單用頭孢特倫新戊酯治療慢性腎盂腎炎的臨床療效有無差異。
方法1、診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)①尿路感染病史在1年以上，而且持續(xù)有細(xì)菌尿或頻繁復(fù)發(fā)者；②經(jīng)治療癥狀消失后仍有腎小管功能(尿濃縮功能等)減退，并除外其他原因所致者；③X線腎臟造影證實(shí)有腎盂腎盞變形，腎影不規(guī)則甚至縮小。
2、病例情況與分組觀察住院病人62例，其中男21例，女41例；年齡23～67歲，平均43.1歲；病程1～8年，平均2.7年；急性發(fā)作27例；合并腎功能不全代償期5例，合并高血壓病8例。
尿培養(yǎng)為大腸桿菌42例，產(chǎn)堿桿菌9例，克雷伯氏菌7例，變形桿菌4例。臨床表現(xiàn)為小便不暢，淋漓不己，時(shí)作時(shí)止，遇勞或著涼即發(fā)，伴腰痛、低熱，乏力、夜尿增多，甚至有水腫、膿尿等。
所有病例隨機(jī)分為復(fù)方制劑組和對(duì)照組，兩組患者年齡、性別和病情經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)p＞0.05，具有可比性。
3、治療方法治療組給予頭孢特倫新戊酯與匹多莫德復(fù)方制劑(含頭孢特倫新戊酯200mg，匹多莫德800mg)，Bid，口服，連續(xù)15天或至癥狀消失；對(duì)照組給予頭孢特倫新戊酯，200mg，Bid，口服，連續(xù)15天或至癥狀消失。
4、療效判定治療前后均做清潔中段尿細(xì)菌培養(yǎng)，查血、尿常規(guī)及腎功能、肝功能，記錄治療至顯效的時(shí)間并追蹤觀察半年。
愈全臨床癥狀、體征消失，尿常規(guī)正常.中段尿細(xì)菌培養(yǎng)陰性；顯效臨床癥狀、體征明顯減輕或基本消失，尿常規(guī)正?；蚪咏＃蚣?xì)菌培養(yǎng)陰性；好轉(zhuǎn)臨床癥狀、體征減輕，尿常規(guī)顯著改善，尿細(xì)菌培養(yǎng)偶有陽性；無效臨床癥狀及尿常規(guī)改善不明顯，中段尿細(xì)菌培養(yǎng)仍為陽性。
5、統(tǒng)計(jì)方法計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，p＜0.05作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義的標(biāo)準(zhǔn)。
結(jié)果1、復(fù)方制劑組與對(duì)照組比較復(fù)方制劑組的治療有效率明顯高于對(duì)照組，P＜0.05，而且，依據(jù)治療至顯效時(shí)間的統(tǒng)計(jì)，復(fù)方制劑組為11.3±2.5天與對(duì)照組的14.2±2.8天差異顯著(P＜0.01)，結(jié)果見表1。
表1、復(fù)方制劑組與對(duì)照組治療效果比較 2、復(fù)方制劑組與對(duì)照組復(fù)發(fā)比較治療結(jié)束后，對(duì)治療有效的患者追訪半年，復(fù)方制劑組失訪2例，對(duì)照組失訪1例，結(jié)果見表2表2 復(fù)方制劑組與對(duì)照組復(fù)發(fā)比較 由表1和表2可知，本發(fā)明的復(fù)方制劑頭孢特倫新戊酯與匹多莫德具有良好的協(xié)同作用。
權(quán)利要求
1.一種頭孢特倫新戊酯與匹多莫德復(fù)方制劑，其特征在于其組成及相應(yīng)的重量份數(shù)為頭孢特倫新戊酯50～600份匹多莫德200～1600份。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種頭孢特倫新戊酯與匹多莫德復(fù)方制劑，其組成及相應(yīng)的重量份數(shù)為頭孢特倫新戊酯50～600份、匹多莫德200～1600份。用于治療細(xì)菌感染性疾病，能夠縮短療程，減少復(fù)發(fā)率以及降低細(xì)菌耐藥性，具有良好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)意義。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1861079SQ20061008132
公開日2006年11月15日 申請(qǐng)日期2006年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月16日
發(fā)明者鄧文峰 申請(qǐng)人:鄧文峰