一種頭孢地尼活性新酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，涉及醫(yī)藥中間體的制備，尤其涉及一種頭孢地尼活性 新酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢地尼是重要的第三代半合成頭孢菌素類抗生素品種之一，具有殺菌力強(qiáng)，抗 菌譜廣，不易產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn)，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，是目前市場(chǎng)上最新的口服頭孢 類藥物之一。目前一般采用7-AVCA用活性酯法合成得到，活性酯較多使用巰基苯并噻唑修 飾的頭孢菌素側(cè)鏈。在頭孢地尼原料藥的生產(chǎn)中，頭孢地尼活性新酯是其重要的醫(yī)藥中間 體，它的產(chǎn)品活性直接影響頭孢地尼的合成收率和質(zhì)量。前幾年國(guó)內(nèi)大部分采用頭孢地尼 活性酯，而國(guó)外基本采用頭孢地尼活性新酯，最近一兩年國(guó)內(nèi)逐步采用活性新酯工藝，促使 活性新酯發(fā)展很快。頭孢地尼活性新酯的結(jié)構(gòu)式為：
[0003]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明目的在于提供一種頭孢地尼活性新酯的制備方法，該方法 具有操作簡(jiǎn)單、能夠制備高純度頭孢地尼活性新酯。
[0005] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：
[0006] -種頭孢地尼活性新酯的制備方法，其特征在于，其具體步驟如下：
[0007] (1)將去甲胺噻肟酸酯投入到裝有水的反應(yīng)瓶中，升溫至30°C，滴加已配制好的 堿液，升溫至45°C，保溫反應(yīng)2h，然后降至室溫，滴加醋酸酐，滴加已配制好的堿液調(diào)節(jié)pH 至中性，加完，保溫反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié)束后降溫至0°C，過(guò)濾，用水和丙酮打漿沖洗，得濾餅；
[0008] (2)將濾餅投入裝有丙酮的反應(yīng)瓶中，加熱回流，回流結(jié)束，降溫，過(guò)濾，抽干得濾 餅，將濾餅投入裝有二氯甲烷的反應(yīng)瓶中，再加入二硫化二苯并噻唑，加熱回流反應(yīng)，降溫 至室溫，加入三苯基磷和三乙基胺，反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾抽干，濾餅用二氯甲烷打漿沖 洗，最終過(guò)濾抽干，取出物料，進(jìn)行干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0009] 進(jìn)一步，步驟（1)中的堿液為氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。
[0010] 進(jìn)一步，步驟⑴中堿液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%。
[0011] 進(jìn)一步，步驟（2)中濾餅：二硫化二苯并噻唑：三苯基磷：三乙基胺投料重量比為 1:1. 9:1. 5:0. 5〇
[0012] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明提供頭孢地尼活性新酯的制備方法，該方法具有操作 簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性強(qiáng)，制備出的頭孢地尼活性新酯具有高含量和高純度的特點(diǎn)，通過(guò)改變頭孢地 尼側(cè)鏈基團(tuán)，提高了側(cè)鏈的反應(yīng)活性。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 實(shí)施例1
[0014] (1)將30g去甲胺噻肟酸酯投入到裝有水的反應(yīng)瓶中，升溫至30°C，滴加已配制好 的30%氫氧化鈉溶液，升溫至45°C，保溫反應(yīng)2h，然后降至室溫，滴加醋酸酐，滴加已配制 好的30%氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至中性，加完，保溫反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié)束后降溫至0°C，過(guò)濾， 用水和丙酮打漿沖洗，得濾餅；
[0015] (2)將濾餅投入裝有丙酮的反應(yīng)瓶中，加熱回流，回流結(jié)束，降溫，過(guò)濾，抽干得濾 餅，將濾餅投入裝有二氯甲烷的反應(yīng)瓶中，再加入二硫化二苯并噻唑，加熱回流反應(yīng)，降溫 至室溫，加入三苯基磷和三乙基胺，反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾抽干，濾餅用二氯甲烷打漿沖 洗，最終過(guò)濾抽干，取出物料，進(jìn)行干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物頭孢地尼活性新酯。在60°C、90kPa下， 真空干燥1. 5h，得到產(chǎn)品34. 50g，HPLC檢測(cè)產(chǎn)品含量彡98.5%，水份彡0.3%。
[0016] 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作任何形式 上的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修 飾，均仍屬于本發(fā)明的技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭孢地尼活性新酯的制備方法，其特征在于，其具體步驟如下： (1) 將去甲胺噻肟酸酯投入到裝有水的反應(yīng)瓶中，升溫至30°C，滴加已配制好的堿液， 升溫至45°C，保溫反應(yīng)2h，然后降至室溫，滴加醋酸酐，滴加已配制好的堿液調(diào)節(jié)pH至中 性，加完，保溫反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié)束后降溫至O tC，過(guò)濾，用水和丙酮打漿沖洗，得濾餅； (2) 將濾餅投入裝有丙酮的反應(yīng)瓶中，加熱回流，回流結(jié)束，降溫，過(guò)濾，抽干得濾餅， 將濾餅投入裝有二氯甲烷的反應(yīng)瓶中，再加入二硫化二苯并噻唑，加熱回流反應(yīng)，降溫至室 溫，加入三苯基磷和三乙基胺，反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾抽干，濾餅用二氯甲烷打漿沖洗， 最終過(guò)濾抽干，取出物料，進(jìn)行干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種頭孢地尼活性新酯的制備方法，其特征在于，步驟⑴中的 堿液為氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種頭孢地尼活性新酯的制備方法，其特征在于，步驟⑴中堿 液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種頭孢地尼活性新酯的制備方法，其特征在于，步驟⑵中濾 餅：二硫化二苯并噻唑：三苯基磷：三乙基胺投料重量比為1:1. 9:1. 5:0. 5。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種頭孢地尼活性新酯的制備方法，將去甲胺噻肟酸酯投入到裝有水的反應(yīng)瓶中，升溫至30℃，滴加已配制好的堿液，升溫至45℃，保溫反應(yīng)2h，然后降至室溫，滴加醋酸酐，滴加已配制好的堿液調(diào)節(jié)pH至中性，保溫反應(yīng)1h，反應(yīng)結(jié)束后降溫至0℃，過(guò)濾，用水和丙酮打漿沖洗，得濾餅；將濾餅投入裝有丙酮的反應(yīng)瓶中，加熱回流，降溫，過(guò)濾，抽干得濾餅，將濾餅投入裝有二氯甲烷的反應(yīng)瓶中，再加入二硫化二苯并噻唑，回流，降溫至室溫，加入三苯基磷和三乙基胺，反應(yīng)2h，過(guò)濾抽干，濾餅用二氯甲烷打漿沖洗，過(guò)濾抽干，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物。該方法具有操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性強(qiáng)，通過(guò)改變頭孢地尼側(cè)鏈基團(tuán)，提高了側(cè)鏈的反應(yīng)活性。
【IPC分類】C07D277/74
【公開(kāi)號(hào)】CN105130925
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510452590
【發(fā)明人】萬(wàn)軍, 王笑玉, 李靜, 楊渤, 魏晨曦
【申請(qǐng)人】天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年12月9日
【申請(qǐng)日】2015年7月28日