一種氨基糖苷類化合物及其提取分離方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種氨基糖苷類化合物及其提取分離方法，該化合物是從硫酸依替米星粗品中分離得到的，具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)，本發(fā)明還涉及該氨基糖苷類化合物的分離方法。
【專利說明】一種氨基糖苷類化合物及其提取分離方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種新的氨基糖苷類化合物及其提取分離方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氨基糖苷類化合物(Aminoglycosides)是由氨基糖與氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的苷類。有來自鏈霉菌的鏈霉素等、來自小單孢菌的慶大霉素等天然氨基糖苷類，還有依替米星等半合成氨基糖苷類，均屬廣譜抗生素。
[0003]氨基糖苷類抗生素對于細(xì)菌的作用主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，作用點(diǎn)在細(xì)胞30S核糖體亞單位的16SrRNA解碼區(qū)的A部位。研究表明，此類藥物可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的全過程，妨礙初始復(fù)合物的合成，誘導(dǎo)細(xì)菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。
[0004]氨基糖苷類抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。雖然近年來有多種cephalosporins和quinolones藥物在臨床廣泛應(yīng)用，但由于氨基糖苷類抗生素對銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見革蘭陰性桿菌的PAE較長，所以，仍然被用于治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染，如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感染等。
[0005]硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我國科研人員自行研制的,擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的高效、低毒、抗耐藥菌的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，是唯一獲得國家一類新藥證書的抗感染藥物。
[0006]硫酸依替米星注射液適用于對`其敏感的大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬、枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬、不動桿菌屬、變形桿菌屬、嗜血流感桿菌、綠膿桿菌和葡萄球菌等引起的各種感染。臨床研究顯示本品對以下感染有較好的療效:呼吸道感染:如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)肺部感染等。腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)感染:如急性腎盂腎炎、膀胱炎、慢性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發(fā)作等。皮膚軟組織和其它感染:如皮膚及軟組織感染，外傷、創(chuàng)傷和手術(shù)產(chǎn)后的感染及其他敏感菌感染。
[0007]硫酸依替米星的制備方法描述在中國專利93112412.3中，其主要步驟為:通過發(fā)酵制備慶大霉素Cla，進(jìn)一步制備3，2，6，-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla (P1)，和3，2，，6，-三-N-乙酰基-1-N乙基慶大霉素Cla (P2)，最終獲得1-N-乙基慶大霉素Cla (依替米星)，由于該方法通過發(fā)酵獲得的慶大霉素Cla含有雜質(zhì)，進(jìn)一步制備得到的硫酸依替米星中也含有多種雜質(zhì)，目前對這些雜質(zhì)研究的不多，本發(fā)明對有關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行了研究，意外的發(fā)現(xiàn)一種活性和毒性都優(yōu)于依替米星的一種新的化合物，經(jīng)體外抗菌試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該化合物在常規(guī)濃度下即可有效殺滅大腸埃希菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬、枸橡酸桿菌、腸桿菌屬、不動桿菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等革蘭氏陰性菌和葡萄球菌等。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明之目的在于對氨基糖苷類化合物進(jìn)行深入研究，以其尋找MRSA對其敏感，耳腎毒性低的新氨基糖苷類抗生素。
[0009]本發(fā)明提供一種結(jié)構(gòu)式如下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)構(gòu)式如下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽選自與鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸、蘋果酸、甲磺酸、對甲苯磺酸形成的鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽選自與鹽酸、硫酸形成的鹽。
4.含有權(quán)利要求1所述的化合物的藥物組合物。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，是任何可藥用的制劑形式。
6.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中還含有藥物可接受的載體。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，含有重量百分比為0.01-99.9%的權(quán)利要求1所述的化合物和重量百分比為0.01-99.9%的藥物可接受的載體。
8.如權(quán)利要求5所述的組合物，選自片劑，膠囊劑，口服液，顆粒劑，滴丸劑，注射劑。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟，取依替米星粗品，用水溶解，上HD-2弱酸性陽離子交換樹脂柱，分別用水，氨水梯度洗脫，TLC檢識，并合并流份，得到雜質(zhì)富集流份，將雜質(zhì)富集流份用硅膠柱層析分離，再用制備液相純化，得到該化合物，根據(jù)需要該化合物與相應(yīng)酸制備成鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟，取用現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的依替米星粗品20克，加40ml純化水溶解，將水溶液沿柱子內(nèi)壁緩緩流下，上樣于HD-2弱酸性陽離子交換樹脂柱，先用純化水洗脫，再用濃度為1%，1.5%，2%，3%氨水梯度洗脫，TLC檢識(展開劑:氯仿-甲醇-氨水，I: I: 1，取用下層液)，合并流份，得到雜質(zhì)富集流份。分別將雜質(zhì)富集流份濃縮，凍干，得到10克固體混合物，取100-200目硅膠300克，用硅膠柱層析分離(氯仿:甲醇:氨水(3: I: 1，取用下層液)和制備液相純化(以0.2mol/L三氟乙酸水溶液:甲醇=84:16為流動相)，將含有目標(biāo)化合物的流分濃縮，凍干，得到200mg淡黃色固體粉末狀產(chǎn)品，質(zhì)譜和核磁結(jié)合確定結(jié)構(gòu)。將200mg產(chǎn)品溶解于IOml純化水中，用1OmoI/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH至4.0-5.0,再加入2%_5%的活性炭，60-80°C攪拌脫色30分鐘，過濾，濾液凍干，即得該物質(zhì)的鹽酸鹽固體。
【文檔編號】A61K31/7036GK103665069SQ201310694888
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月17日
【發(fā)明者】墻廣燦 申請人:無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司, 江西濟(jì)民可信集團(tuán)有限公司