一種右旋布洛芬注射液組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種右旋布洛芬注射液組合物，該組合物由右旋布洛芬、精氨酸和注射用水組成，不需要加入其他調(diào)節(jié)劑和有機(jī)溶劑，通過(guò)調(diào)節(jié)精氨酸與右旋布洛芬的比例，使右旋布洛芬充分溶解并形成穩(wěn)定的藥物組合物。本發(fā)明提供的右旋布洛芬注射液具有更好的穩(wěn)定性，該注射液pH在人體血液耐受范圍，能夠滿足臨床用藥要求。
【專利說(shuō)明】一種右旋布洛芬注射液組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，提供一種安全穩(wěn)定的右旋布洛芬注射液組合物，該制劑可用于緩解疼痛，炎癥，發(fā)熱或其他疾病。
【背景技術(shù)】
[0002]非留體抗炎藥(NSAIDs)具有較好的消炎解熱鎮(zhèn)痛作用，被廣泛地用于治療關(guān)節(jié)炎(特別是RA、0A)和各種炎癥引起的疼痛。右旋布洛芬最早是1968年在英國(guó)上市，由于解熱鎮(zhèn)痛方面的療效顯著，而且毒性低，優(yōu)于阿司匹林和撲熱息痛，因而市場(chǎng)迅速擴(kuò)大。由于右旋布洛芬較好的療效和具有較少的不良反應(yīng)，美國(guó)、英國(guó)相繼批準(zhǔn)將其同處方藥轉(zhuǎn)為非處方藥。到20世紀(jì)90年代初，世界市場(chǎng)右旋布洛芬制劑的銷售額已突破10億美元大關(guān)，是最早突破10億美元的解熱鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。
[0003]右旋布洛芬良好的解熱鎮(zhèn)痛效果帶動(dòng)了眾多劑型的開發(fā)上市，目前除了注射劑之外，均為口服劑型和局部給藥劑型，有片劑、干混懸劑、顆粒劑、滴劑、泡騰片、口崩片以及軟膏、凝膠、搽劑。右旋布洛芬注射劑如果能夠開發(fā)上市，將是眾多疼痛和發(fā)熱患者的福音，國(guó)外多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)均顯示了右旋布洛芬注射液在治療輕中度疼痛、甚至是重度疼痛以及解熱方面的優(yōu)良效果。右旋布洛芬靜脈注射液主要為不能口服的住院患者解除疼痛和退熱。目前國(guó)內(nèi)市售減輕疼痛的注射劑僅有阿片類藥物和哌替啶和非留體消炎藥酮咯芬。阿片類藥物會(huì)造成鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐、認(rèn)知損傷和抑制呼吸。酮咯芬有增加出血的危險(xiǎn)，胃腸道和腎并發(fā)癥。盡管出現(xiàn)這些不良反應(yīng)，美國(guó)治療疼痛的注射劑市場(chǎng)2008年仍達(dá)約6.79億單元。
[0004]藥物的溶解度 對(duì)其在體外的溶出和體內(nèi)的吸收至關(guān)重要，右旋布洛芬為芳基烷酸類化合物，幾乎不溶于水。目前臨床上右旋布洛芬片劑、膠囊、分散片、口服混懸液等普通制劑，和其他非留體抗炎藥一樣，存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相對(duì)慢等缺點(diǎn)，而且對(duì)老人和不能吞服固體制劑的患者帶來(lái)不便。右旋布洛芬注射液卻具有口服制劑無(wú)法比擬的優(yōu)越性，如生物利用高、起效迅速等優(yōu)點(diǎn)。
[0005]2009年06月，Cy mberland公司的右旋布洛芬注射液在美國(guó)獲得FDA的上市許可，商品名為Caldolor。Caldolor則是迄今FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)右旋布洛芬注射用制劑，可為不能、不適或不便使用口服藥物患者提供一種新的疼痛緩解或發(fā)熱治療選擇。Caldolor也是迄今在美獲得批準(zhǔn)的第一個(gè)靜脈輸注用發(fā)熱治療藥物。
[0006]臨床研究顯示，右旋布洛芬靜脈注射液對(duì)1400例住院患者減輕疼痛和退熱安全有效。在III期臨床研究中，使用Caldolor患者顯著減輕術(shù)后首個(gè)24小時(shí)疼痛的強(qiáng)度，同時(shí)也顯著減少他們使用的mafei量。臨床研究包括病危和非病危發(fā)熱患者較安慰劑顯著降低體溫。在這些臨床研究中，右旋布洛芬靜脈注射液未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
[0007]專利CN1302771C公開了一種右旋布洛芬注射液，其提供的精氨酸和右旋布洛芬的摩爾比不到1:1。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種安全穩(wěn)定的右旋布洛芬注射液，不需要加入穩(wěn)定劑和有機(jī)溶劑，通過(guò)調(diào)節(jié)堿性氨基酸與右旋布洛芬的比例，使右旋布洛芬充分溶解并形成穩(wěn)定的藥物組合物。
[0009]本發(fā)明所述右旋布洛芬與精氨酸的摩爾比例范圍為1:0.8至1:1.4。
[0010]本發(fā)明所述右旋布洛芬與精氨酸的摩爾比例優(yōu)選為1:1.3。
[0011]根據(jù)原研右旋布洛芬注射液的性質(zhì)及臨床使用要求，本發(fā)明制劑中右旋布洛芬的含量為IOOmg / ml (根據(jù)試驗(yàn)，右旋布洛芬的含量在標(biāo)示量的±5%偏差范圍內(nèi))，堿性氨基酸調(diào)節(jié)制劑的PH值為7.0-9.0。本發(fā)明所述堿性氨基酸可是以精氨酸、賴氨酸、組氨酸或他們的組合物。
[0012]本發(fā)明與以往各項(xiàng)相關(guān)發(fā)明相比，具有如下優(yōu)勢(shì):
[0013]1、本發(fā)明的制備工藝穩(wěn)定可行，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)影響因素試驗(yàn)考察，含量及有關(guān)物質(zhì)均良好且穩(wěn)定。
[0014]2、本發(fā)明不需要除堿性氨基酸以外的其他pH調(diào)節(jié)劑，可使該組合物的pH控制在7-9。
[0015]3、本發(fā)明作為小針劑型，臨床上使用0.9%氯化鈉溶液或者5%葡萄糖溶液稀釋后靜滴使用。稀釋后的溶液更接近血液PH值，同時(shí)又保證右旋布洛芬不因pH環(huán)境的改變而析出。
[0016]4、本發(fā)明不需要其他等滲調(diào)節(jié)劑，臨床上使用0.9%氯化鈉溶液或者5%葡萄糖溶液稀釋后靜滴使用。稀釋后的溶液滲透壓在280M0Smol / Kg-320M0Smol / Kg之間，安全性良好。
[0017]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是制備含有這種比例的右旋布洛芬組合物的方法。該方法包括以下步驟:
[0018]I)用適量注射用水溶解精氨酸至澄清透明，加入處方量右旋布洛芬，攪拌至完全溶解。
[0019]2)加入活性炭，攪拌，過(guò)濾脫炭。
[0020]3)定容至全量，濾膜過(guò)濾，充氮?dú)?，灌裝，封口。
[0021]4)滅菌，檢漏，燈檢，即得。
[0022]本發(fā)明優(yōu)選常規(guī)的水針工藝，生產(chǎn)易于控制，且適合放大生產(chǎn)。
[0023]本發(fā)明提供的制劑穩(wěn)定安全，采用常規(guī)的濕熱滅菌，F(xiàn)O大于12.[0024]本發(fā)明的制劑工藝穩(wěn)定可行，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)高溫影響因素考察穩(wěn)定性良好，有關(guān)物質(zhì)沒有明顯變化。
【具體實(shí)施方式】
[0025](一)對(duì)比試驗(yàn)
[0026]1、對(duì)比試驗(yàn)一:
[0027]依照表1的配方及制備條件以后附的制備方法制得不同比例的實(shí)施例1-6的右旋布洛芬組合物(配方中右旋布洛芬的含量為IOOmg / ml)。
[0028]表1實(shí)施例1-6右旋布洛芬組合物的配方及制備條件[0029]
【權(quán)利要求】
1.一種右旋布洛芬組合物，其特征在于該組合物中右旋布洛芬與精氨酸的摩爾比為1:0.8至1: 1.4，該組合物的制備方法為將右旋布洛芬溶解于精氨酸的水溶液中制得。
2.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的右旋布洛芬組合物，其特征在于每Iml注射液中含有右旋布洛芬lOOmg，精氨酸67.6~118.2mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的右旋布洛芬組合物，其特征在于所述精氨酸選自L-精氨酸、D-精氨酸和L，D-精氨酸中至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的右旋布洛芬組合物，其特征在于:其制備方法包括以下步驟: 1)用注射用水溶解精氨酸至澄清透明，加入處方量右旋布洛芬，攪拌至完全溶解； 2)加入活性炭，攪拌，過(guò)濾脫炭； 3)定容，0.22 μ m濾膜濾膜過(guò)濾，充氮?dú)?，灌裝，封口 ； 4)滅菌，檢漏，燈檢，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求書4所述方法，其活性炭加入量為組合物總重量的0.05%-0.5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求書4所述方法,其特征在于:所述攪拌時(shí)間為10min-45min。
7.根據(jù)權(quán)利要求書4所述方法，其特征在于:所述滅菌方式為濕熱滅菌。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK103720647SQ201310694705
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2013年12月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月16日
【發(fā)明者】施猛, 楊欣, 劉恩桂, 張俊珺 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司