氨基喹唑啉衍生物及其在藥物中的應(yīng)用
【專利說明】氨基喹唑啉衍生物及其在藥物中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類具有蛋白酶抑制活性的氨基喹唑啉類化 合物，包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明同樣是關(guān)于本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上包含 本發(fā)明化合物的藥物組合物在藥物中的應(yīng)用。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 組蛋白去乙酰化酶（Hoistonedeacetylases，HDAC)是一個大的酶家族，能夠抑制 基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)；同時(shí)HDAC還對非組蛋白蛋白質(zhì)的乙?；?去乙?；^程有著重要影響， 包括轉(zhuǎn)錄因子、信號傳導(dǎo)蛋白、DNA修復(fù)酶等等，而這些靶蛋白在基因表達(dá)的調(diào)控方面起著 決定性作用。因此，抑制HDAC的活性能引起組蛋白高度乙?；⒖芍匦录せ钅承┮职┗?因的轉(zhuǎn)錄而引起多項(xiàng)下游效應(yīng)，包括促進(jìn)癌細(xì)胞分化、使癌細(xì)胞阻滯于G1或G2期以及誘導(dǎo) 癌細(xì)胞凋亡，從而實(shí)現(xiàn)其抗癌作用。
[0004] 蛋白激酶（PKs)代表了一大類在對細(xì)胞功能保持控制和各種細(xì)胞病變的調(diào)控 中起重要作用的蛋白質(zhì)，可以分成兩類：蛋白酪氨酸激酶（PTKs)和絲氨酸-蘇氨酸激酶 (STKs)。蛋白酪氨酸激酶是一類將磷酸基團(tuán)從ATP催化轉(zhuǎn)移到位于蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘 基的酶，其在正常細(xì)胞生長中起作用。許多生長因子受體蛋白通過酪氨酸激酶起作用，并且 通過該過程影響信號通路的傳導(dǎo)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。然而，在某些條件下，這些受體或者 突變或者過量表達(dá)，變得異常，引起細(xì)胞繁殖不受控制，導(dǎo)致腫瘤生長，最終引發(fā)熟知的疾 病一癌。生長因子受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑通過抑制上述磷酸化過程，起到治療癌和其 他特征為非控制的或異常細(xì)胞生長的疾病。
[0005]表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一種受體型 酪氨酸激酶，廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，是鳥類成紅細(xì)胞白血病病 毒（avianerythroblasticleukemiaviral，v-erb-b)致癌基因同源體。人EGFR/HER1/ ErbB-1 與HER-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2)/ErbB-2/Teu/pl85,HER3/ ErbB-3,HER4/ErbB-4等被歸于HER/ErbB家族，同屬于蛋白酪氨酸激酶（PTKs)。它們均為 單一多肽鏈，分別由位于不同染色體上的基因所編碼。EGFR等在上皮來源的腫瘤，如頭頸部 鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤中都過表達(dá)，它 們的表達(dá)與癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象相關(guān)。Pan-HER酪氨酸激酶抑制劑通過與ATP競爭性結(jié) 合胞內(nèi)激酶催化位點(diǎn)，阻斷分子內(nèi)酪氨酸的自身磷酸化，阻斷酪氨酸激酶活化，抑制ffiR-2 家族激活，從而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、加速細(xì)胞凋亡發(fā)揮治療作用。
[0006]EGFR與配體結(jié)合后，與HER家族亞型形成二聚體，然后與ATP結(jié)合激活EGFR自身 酪氨酸激酶活性，使細(xì)胞內(nèi)激酶區(qū)的數(shù)個酪氨酸位點(diǎn)發(fā)生自身磷酸化。Pan-HER酪氨酸激 酶抑制劑通過同時(shí)作用于EGFR、HER2/4,抑制HER家族激活，起到良好的抑制腫瘤生長的作 用。
[0007] 研宄表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制劑除了有效抑制EGFR外，還對HER2/4 具有抑制作用，這種對ffiR/ErbB家族均有不可逆抑制作用的藥物除提高了藥物活性外，還 減少了耐藥性的產(chǎn)生，對Erlotinib耐藥的H1975細(xì)胞系具有顯著抑制作用。
[0008] 目前上市的藥物包括選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼（Gefitinb， Iressa，ZD1839)、埃羅替尼（Erlotinib，Tarceva，OSI-774)以及EGFR/HER2 雙重抑制劑拉 帕替尼（Lapatiniba，Tykerb，GW572016)等。這三個藥物均為可逆性EGF受體酪氨酸磷?；?激酶抑制劑。研宄發(fā)現(xiàn)，某些腫瘤初始對其產(chǎn)生良好的治療反應(yīng)，然而治療幾個月后又出現(xiàn) 疾病進(jìn)展，產(chǎn)生天然或繼發(fā)性耐藥。不可逆抑制劑可與EGFR酪氨酸激酶以共價(jià)鍵結(jié)合，這 樣，藥物就能作用到表皮生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的整個環(huán)節(jié)，并提高藥物的阻斷效率。許多 臨床研宄表明，目前開發(fā)中的不可逆抑制劑可對抗I790M突變，克服了I790M引起的耐藥； 同時(shí)，正在臨床開發(fā)階段的一些不可逆抑制劑（例如BIBW2992和PF00299804等），可以抑 制EGFR受體家族的多個成員，特別是針對EGFR和HER-2的作用，可能通過阻斷由同二聚體 和異二聚體激活的協(xié)同信號通路而增強(qiáng)抑制效果（Oncologist, 2009, 14(11) : 1116-1130)。
[0009] 本發(fā)明的氨基喹唑啉類化合物能夠有效抑制蛋白酶的活性，如EGFR，HER-2和 HDAC;這類化合物將在治療癌癥中發(fā)揮潛在的作用。 發(fā)明摘要
[0010] 本發(fā)明的化合物對蛋白酶活性有抑制作用。更讓人滿意的是，本發(fā)明的化合物有 多重的抑制功能，可以抑制像EGFR，HER-2和HDAC信號響應(yīng)。特別地，本發(fā)明涉及的化合物 及藥學(xué)上可接受的藥物組合物，都可以有效地作為EGFR、HER-2和HDAC抑制劑。
[0011] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物 的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物， 代謝前體以及藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其為如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾何異 構(gòu)體，互變異構(gòu)體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，代謝前體以及藥學(xué)上可 接受的鹽或前藥：
其中： R為H，氘，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，OH，N02, NH2, COOH，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷氨基，烷硫 基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基氧基，雜芳基氧基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，芳基 烯基，雜芳基烯基，芳基羰基，雜芳基羰基，芳基磺?；螂s芳基磺?；?； R1 為 OH 或 NHOH ; L ^ -(CRaRb)k-, -(CRaRb)m-(CR5= CR 6)-(CRaRb)m- gg -(CRaRb)k-(C = C)-(CRaRb)k-； 且-(CRaRb) k-，- (CRaRb) (CR5 = CR6) - (CRaRb) π-或-(CRaRb) k- (C 三 c) - (CRaRb) k-中的一個或 多個-CRaRb-可被-〇-，-S-，-S( = 0)-，-S( = 0)2-，-N(Re)_ 或-C( = 0)-所替換； 其中各1^、妒、1?5和1?6獨(dú)立地為!1，氘，卩，（：1，81'，1，^0!1，吣 2，順2,0)0!1，烷基，烯基， 炔基或烷氧基； 各R。獨(dú)立地為H或烷基； 各 k 獨(dú)立地為 1，2, 3,4, 5,6, 7,8,9 或 10 ; 各m獨(dú)立地為1，2,3,4或5 ; R2為H，氘，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2,順2, C00H，烷基，鹵代烷基，羥基取代的烷基，烯基， 炔基，烷氧基，燒氣基或燒硫基； 以上所述的烷基，條基，炔基，烷氧基，燒氣基，燒硫基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基， 芳基氧基，雜芳基氧基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，芳基烯基，雜芳基烯基，芳基羰基，雜芳 基羰基，芳基磺酰基或雜芳基磺?；芜x地被一個或多個選自氘，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2, NH2，C00H，Cp6烷基，[if代C κ烷基，C 2_6條基，C 2_6炔基，C κ烷氧基，C κ烷氧基C κ烷基或 (V6烷氨基的取代基所取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為H，氣，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，0H，N02,順2, C00H， C1-I3烷基，C 2_6烯基，C 2_6炔基，C κ烷氧基，C κ燒氨基，C κ燒硫基，C 6_1(|芳基，Cg雜芳基， C3_8環(huán)烷基，C 2_1(|雜環(huán)基，C 6_1(|芳基氧基，C i_9雜芳基氧基，C 6_1(|芳基C H烷氧基，C i_9雜芳基 CV6烷氧基，C6_1(l芳基C2_6烯基，Cp 9雜芳基C2_6烯基，C6_1(l芳基羰基，Cp 9雜芳基羰基，C6_1Q 芳基磺?；駽p9雜芳基磺?；?。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R為H，氣，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2,順2, C00H， CV3烷基，C 2_4烯基，C 2_4炔基，C ^烷氧基，C ^烷氨基，C 6_1(|芳基氧基，C i_9雜芳基氧基，C 6_1Q 芳基Cp3烷氧基，C i_9雜芳基C i_3烷氧基，C 6_1(|芳基C 2_4烯基，C i_9雜芳基C 2_4烯基，C 6_1(|芳基 羰基，Cp9雜芳基羰基，C 6_1(|芳基磺?；駽 P9雜芳基磺?；?。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R為H，氣，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2,順2, C00H， 乙條基，丙條基，乙炔基，苯氧基，吡陡氧基，節(jié)氧基，苯乙條基，苯基丙條基，苯甲醜基或苯 磺酰基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L為-(CR aRb) k-，- (CRaRb) m-(CR5= CR6) - (CRaRb) m- gg - (CRaRb) k- (C = C) - (CRaRb) k-；且-(CRaRb) k-，-(CRaRb)ni-(CR5= CR 6)-(CRaRb) -或-(CRaR b) k- (C 三 c) - (CRaRb) k-中的一個或多個-CRaRb-可被-0-，-S-，-S ( = 0) -，-S (= 0) 2_，-N (Re)-或-C ( = 0)-所替換； 其中各 Ra、Rb、R5和 R 6獨(dú)立地為 H，氘，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2, NH2, C00H，CV3烷基，C 2_3 條基，C2_3炔基或C ^烷氧基； 各R。獨(dú)立地為H或C i_3烷基； 各 k 獨(dú)立地為 1，2, 3,4, 5,6, 7,8,9 或 10 ; 各m獨(dú)立地為1，2, 3,4或5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中L為-(CH2)k-,且-(CH2) k-中的一個或多 個-CH2-可被-0-，-NH-或-C ( = 0)-所替換； k 為 1，2,3,4,5,6,7,8,9 或 10。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為H，氘，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，0H，N02，NH 2，C00H， CV4烷基，鹵代C H烷基，羥基取代的C H烷基，C 2_4烯基，C 2_4炔基，C H烷氧基，C H烷氨基 或Cp3燒硫基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2為H，氘，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2,順2, C00H， 甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基或丙氧基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的結(jié)構(gòu)：
或它的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代 謝產(chǎn)物，代謝前體以及藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
10. -種化合物，其為如式（II)所示的化合物或式（II)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾 何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，代謝前