磺?；被驶苌?、其藥物組合物及應(yīng)用【專利摘要】本發(fā)明涉及一種磺酰基氨基羰基衍生物以及含有相同組分組合物的制備方法和其作為FXR和/或TGR5激動劑的用途，該激動劑為式I所示的磺?；被驶苌铮蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽，前藥，溶劑化物，水合物，多晶型體，異構(gòu)體，以及穩(wěn)定同位素衍生物。本發(fā)明涉及的化合物可用于治療由FXR和/或TGR5介導(dǎo)的疾病和癥狀，包括：原發(fā)性膽汁性肝硬化，非酒精性脂肪性肝，門靜脈高壓癥，膽汁酸腹瀉和膽汁淤積，II型糖尿病和減肥以及其他治療領(lǐng)域。【專利說明】磺?；被驶苌?、其藥物組合物及應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001]本發(fā)明涉及一種磺酰基氨基羰基衍生物以及含有相同組分組合物其異構(gòu)體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽、穩(wěn)定的同位素衍生物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]法尼酯X受體(FXR)是核激素受體超級家族中的一員，屬于由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子之一，這個家族包括類固醇受體，視黃醇受體，和甲狀腺荷爾蒙受體。FXR廣泛存在于肝臟，腸道，腎臟，腎上腺和其他膽酸存在的組織中。膽酸或其?；撬峄蚋拾彼狨０放悸?lián)物是已知的FXR內(nèi)源性配體，包括鵝去氧膽酸(CDCA)，脫氧膽酸(DCA)，石膽酸(LCA)，他們可以在生理濃度下與FXR結(jié)合并激活FXR受體。FXR在膽汁平衡、糖代謝和脂類代謝中起到重要的調(diào)控作用。[0003]膽酸是膽固醇的代謝產(chǎn)物，在肝臟合成后分泌到十二指腸里，它們的作用是增加膳食中的脂類和維生素溶解度和幫助吸收。大部分的膽酸隨后在回腸里通過腸肝循環(huán)再度回到肝臟。在肝臟，膽固醇轉(zhuǎn)化成膽酸是通過反饋機(jī)制來調(diào)節(jié)的。膽酸降低細(xì)胞色素P450CYP7A的轉(zhuǎn)錄，后者編碼一種用來催化限速步驟中膽汁酸的合成的蛋白酶。在回腸里，膽酸誘導(dǎo)腸膽酸結(jié)合蛋白（IBABP)的產(chǎn)生。IBABP是一種細(xì)胞質(zhì)蛋白，通過其與膽酸很高的結(jié)合能力，可能起到參與膽酸的細(xì)胞攝取和運(yùn)輸?shù)淖饔谩？傊?，在膽汁酸和膽固醇體內(nèi)平衡中，F(xiàn)XR同時刺激IBABP產(chǎn)生和抑制靶基因（CYP7A)的表達(dá)。[0004]FXR參與許多生理過程，在控制肝臟的脂質(zhì)，膽固醇和碳水化合物的代謝方面起到至關(guān)重要的作用（InflammRes.2015，64，9-20)，包括肝膽汁淤積，膽石病，葡萄糖代謝，腸上皮的保護(hù)，肝細(xì)胞再生，腸道和肝臟腫瘤的形成，糖尿病所性引發(fā)的腎病，改善陰莖勃起功能障礙，血管反應(yīng)調(diào)節(jié)，抑制肺部炎癥感染等等。由于這些不同的生理功能，F(xiàn)XR是一個有價值的潛在藥物革E標(biāo)。有許多合成的配體激動劑已經(jīng)開發(fā)出來（CurrentTopicsinMedicinalChemistry，2014，14，2188-2205)AXR激動劑似乎有特定的保肝作用，可以防止脂肪在肝臟的累積和降低肝臟的纖維化和炎癥。FXR激動劑目前在臨床開發(fā)上主要是用于治療嚴(yán)重肝臟疾病，包括原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC，一種由于膽汁淤積所造成的肝臟慢性炎癥），非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，非酒精肝炎(NASH)，肝臟再生和炎性腸病（IBD)等等。[0005]除了調(diào)節(jié)腸肝循環(huán)，甘油三酯，膽固醇等肝特異性功能外，膽酸還能調(diào)節(jié)能源和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。FXR被發(fā)現(xiàn)控制著腸道中（回腸）一個關(guān)鍵的細(xì)胞因子FGF-15/19的表達(dá)（CellMetab.2005,2,217)JGF-15/19具有胰島素增敏，體重降低和血脂降低的作用，從而進(jìn)一步將FXR激動劑的作用延伸至其它所有響應(yīng)于FGF15/19的組織中。[0006]除了激活FXR，膽酸和二次膽酸（比如LCA)還可以激活四個其它的核激素受體(PXR，CAR，VDR，和FXRS)和一個重要的G蛋白偶聯(lián)受體TGR5(也稱為GPBAR1或者M(jìn)-BAR)。TGR5的表達(dá)因器官而異，存在于內(nèi)分泌腺體，脂肪，肌肉，免疫器官，脊髓，和腸神經(jīng)系統(tǒng)。TGR5促進(jìn)cAMP的合成和胰高血糖素樣肽(GLP-1)和分泌，從而來達(dá)到調(diào)節(jié)脂質(zhì)，葡萄糖和能量代謝等若干代謝功能(BrJPharmacol，2012,165:414-423.)，從而提示了它一系列的細(xì)胞和生理活性。它的激活可以控制血糖，調(diào)節(jié)血脂平衡，提高能量消耗，并發(fā)揮抗炎作用及抗癌作用等，進(jìn)而有望成為治療一系列代謝性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和癌癥的藥物靶點。[0007]TGR5在膽汁酸代謝的作用已經(jīng)在滅活TGR5鼠上得到證實。相比野生型小鼠，TGR5滅活鼠的膽汁酸池容量顯著降低21%~25%，表明TGR5促進(jìn)膽汁酸的動態(tài)平衡。TGR5的激活也增加了內(nèi)皮一氧化氮酶的表達(dá)(TrendsPharmacolSci，2009,30:139-159.)，它可能限制了膽汁酸的肝毒性和脂質(zhì)過氧化作用。另外，TGR5還和糖及能量的代謝相關(guān)，使得TGR5激動劑及其衍生物有望用于潛在治療二型糖尿病和肥胖癥(AnimalCellsandSystems，2014,18,359-364)。此外，TGR5還發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的炎癥細(xì)胞因子，證明TGR5緊密參與調(diào)節(jié)人類疾病中的免疫及炎性反應(yīng)。[0008]近年研究表明，F(xiàn)XR及TGR5在糖代謝、脂代謝、能量代謝及膽汁調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用，這使它們成為代謝綜合癥、糖尿病、異常血脂癥、動脈粥樣硬化和膽汁淤積肝病等疾病的潛在靶標(biāo)。盡管，對這兩個靶點的研究還在不斷深入，但目前還沒有針對這兩個靶點的藥物上市，因此還有很大的開發(fā)空間?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0009]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，提供了一種對于法尼酯衍生物X受體(FXR)和/或G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(TGR5)具有調(diào)節(jié)作用的磺?；被驶愌苌?、其立體異構(gòu)體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽、其穩(wěn)定的同位素衍生物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用。[0010]一方面，本發(fā)明提供了一種如式I所示的化合物、其異構(gòu)體、前藥、溶劑化物、水合物、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽；[0011][0012]其中，A2選自-C(0)N(R12)S(0)2-、或者-S(0)2N(R12)C(0)-;[0013]Ai選自連接鍵、或者-(CH2)n-;n為1、2、3或4;[0014]L選自連接鍵、或者-CHR9-;[0015]R選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基，或者1?選自_NR10R1()a;并且，當(dāng)A2為-S(0)2N(R12)C(0)-時，R不選自-NR1()R10a;[0016]Ri選自氫、羥基、取代或未取代的烷基、或鹵素；[0017]R2選自氫、取代或未取代的烷基、或羥基；[0018]R3選自氫、取代或未取代的烷基、2-丙烯基、或鹵素；[0019]R4和Rs分別獨立的選自氫、羥基、-0C(0)CH3，-0S(0)3H，-0P(0)3H，-P(0)3H2,或-OC6H8〇6H;或者，R4和R5共同形成羰基；[0020]R6和R6'分別獨立地選自氫或羥基；[0021]R?選自氫、羥基、烷氧基或鹵素；[0022]Rs選自氫、或取代或未取代的烷基；[0023]R9選自氫、取代或未取代的烷基、芳基或雜芳基；[0024]或者，R8和R9通過碳原子相互連接形成3-6元環(huán)烷基；[0025]當(dāng)所述的心、1?2、1?3、1?8、或1?9分別獨立地為取代的烷基時，可被1-3個選自鹵素、羥基、烷基或環(huán)烷基的取代基取代在任意位置。[0026]當(dāng)所述的R為取代或的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的環(huán)烷基烷基、取代的雜環(huán)烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的雜芳基烷基時，可被1-3個Rn取代在任意位置。[0027]當(dāng)所述A2為-C(0)N(R12)S(0)2、或者-S(0)2N(R12)C(0)-時，所述R優(yōu)選為取代或未取代的烷基、取代或未取代的C3-1Q環(huán)烷基、取代或未取代的3-10元雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的(：3-10環(huán)烷基Ch烷基、取代或未取代的3-10元雜環(huán)烷基Ch烷基、取代或未取代的苯基(^-3烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基&-3烷基;所述的R為取代的&-6烷基、取代的C3-1Q環(huán)烷基、取代的3-10元雜環(huán)烷基、取代的苯基、取代的萘基、取代的5-10雜芳基、取代的C3-1Q環(huán)烷基烷基、取代的3-10元雜環(huán)烷基Ch烷基、取代的苯基Ch烷基或者取代的5-10雜芳基Q-3烷基時，可被1-3個Rn取代在任意位置。[0028]Rn選自鹵素、羥基、氣基、駿基、硝基、氛基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷基燒氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、氣基烷基、羥基烷基、橫醜基、-C(0)0Ri3、-s(0)。-2R13、-s(0)。-2NRi3Ri3a、-oc(0)Ri3、-oc(0)NRi3Ri3a、-NRi3Ri3a、-NHC(0)Ri3、-NHC(0)的Rn為取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的芳基或取代的雜芳基時，可被1-3個選自鹵素、羥基、氣基、Cl-3烷基、Cl-3烷氧基、鹵代Cl-3烷基或鹵代Cl-3烷氧基的取代基取代在任意位置。[0029]所述Rn優(yōu)選為鹵素、羥基、氨基、羧基、硝基、氰基、&-6烷基、鹵代&-6烷基、&-6烷氧基、鹵代烷氧基、取代或未取代的C3-8環(huán)烷基、取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元雜芳基、C3-8環(huán)烷基烷基、3-8元雜環(huán)烷基烷基、苯基(^-6烷基、5-6元雜芳基(^-3烷基、3-8元雜環(huán)烷基Ci-3烷氧基、C3-8環(huán)烷基Ci-3烷氧基、苯基&一3烷氧基、5-6元雜芳基(^-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、氨基Ci-6烷基、羥基Ci-6烷基、-C(0)0Ri3、-s(0)。-2Ri3、-s(0)。-2NRi3Ri3a、-oc(0)Ri3、-oc(0)NRi3Ri3a、-NRi3Ri3a、-NHC(0)Ri3、-NHC(0)的Rn為取代的C3-8環(huán)烷基、取代的3-8元雜環(huán)烷基、取代的苯基或取代的5-6元雜芳基時，可被1-3個選自鹵素、羥基、氨基、Cl-3烷基、Cl-3烷氧基、鹵代Cl-3烷基或鹵代Cl-3烷氧基的取代基取代在任意位置。[0030]R13和R13a分別獨立的選自氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基;或者，所述的心3和R13a與它們所連接的N原子一起形成4-8元的單雜環(huán)烷基。[0031]所述R13或R13a優(yōu)選為氫、&-3烷基、鹵代&-3烷基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基;或者，所述的Ri3和Ri3a與它們所連接的N原子一起形成4-8元的單雜環(huán)烷基。[0032]所述A2為-C(0)N(R12)S(0)2-時，所述R優(yōu)選為-NR1()R10a;[0033]所述R中，所述R1Q和R1Qa分別獨立的選自氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基;或者，所述的Rio和Ri〇a與它們所連接的氮原子一起形成4-8元的雜環(huán)烷基。[0034]所述R1Q或R1(U尤選為氫、Ch烷基、C3-1Q環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基、C3-8環(huán)烷基3烷基或3-8元雜環(huán)烷基3烷基;或者，所述的R1Q和R1Qa與它們所連接的氮原子一起形成4-8元的單雜環(huán)烷基。[0035]所述A2中，所述Rl2選自氫或烷基;所述Rl2優(yōu)選為氫或Cl-6烷基。[0036]所述心優(yōu)選為連接鍵、-CH2-、或-CH2CH2_〇[0037]所述L優(yōu)選為連接鍵、-CH(CH3)_[0038]所述辦優(yōu)選為氫、羥基、取代或未取代的烷基、或鹵素。[0039]所述辦優(yōu)選為氫、取代或未取代的烷基、或羥基；[0040]所述R3優(yōu)選為氫、取代或未取代的烷基、2-丙烯基、或鹵素。[0041]所述R7優(yōu)選為氫、羥基、Ci-3烷氧基或鹵素。[0042]所述R8優(yōu)選為氫、或取代或未取代的烷基。[0043]所述R9優(yōu)選為氫、取代或未取代的&-3烷基、苯基或5-6元雜芳基;或者，R8和R9通過碳原子相互連接形成3-6元環(huán)烷基。[0044]當(dāng)所述的心上^^或抱分別獨立地為取代的心-淚基時河被^個選自鹵素、羥基、烷基或C3-8環(huán)烷基的取代基取代在任意位置。[0045]所述的式I所示的化合物優(yōu)選為式1-1;[0046][0047]其中，辦^^上^^^和厶:^均如前所述。[0048]本發(fā)明中，所述的如式1-1所示的化合物，其中，R6為羥基時，可以是α_羥基或β_羥基。所述的α_或β_的立體化學(xué)構(gòu)型如下：[0049][0050]1?6優(yōu)選為α-羥基或氫。[0051]所述的式I所示的化合物優(yōu)選為式ΙΑ或ΙΒ;[0052][0053]其中，^^^'^、^、尺兄和厶丨均如前所述。[0054]所述的式I所示的化合物優(yōu)選為式ΙΑ-1或ΙΒ-1;[0055][0056]其中，R3、R6、R6'上^仏尺丄和厶淑如前所述。[0057]所述的式I所示的化合物優(yōu)選為式IA-2、IA_3或IA-4;[0058][0059]其中，^、^^、尺丄和厶:均如前所述。[0060]所述的式I所示的化合物優(yōu)選為式IB-2、IB-3或IB-4;[0061][0062]其中，1?3、1?7、1?8、1?12、1?、1^和厶1均如前所述。[0063]所述的式I所示的化合物更優(yōu)選為式IA-5或IB-5;[0064][0065]其中，均如前所述。[0066]所述的如式I所示的化合物為以下化合物：[0067][0068][0069][0070][0071][0072]第二方面，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包括所述的如式I、1-1、IA、IB、IA-1~IA-5、IB-1~IB-5所示的化合物、同位素取代衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或前藥，以及藥學(xué)上可接受的輔料。[0073]所述藥物組合物中，所述藥學(xué)上可接受的輔料可包括藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。根據(jù)治療目的，可將藥物組合物制成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等，優(yōu)選液體、懸浮液、乳液、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。[0074]為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知并廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸1丐、高嶺土、結(jié)晶纖維素和硅酸等;粘合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解劑，如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油;吸附促進(jìn)劑，如季胺堿和十二烷基硫酸鈉等;潤濕劑，如甘油、淀粉等;吸附劑，如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體硅酸等；以及潤滑劑，如純凈的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。還可以根據(jù)需要選用通常的涂漬材料制成糖衣片劑、涂明膠膜片劑、腸衣片劑、涂膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。[0075]為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的賦形劑，例如，載體，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石粉等;粘合劑，如阿拉伯樹膠粉，黃蓍膠粉，明膠和乙醇等;崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。[0076]為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知并廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級醇，高級醇的酯，明膠和半合成的甘油酯等。[0077]為了制備針劑形式的藥物組合物，可將溶液或懸浮液消毒后(最好加入適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等），制成與血液等滲壓的針劑。在制備針劑時，也可使用本領(lǐng)域內(nèi)任何常用的載體。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩沖劑和止痛劑等。[0078]本發(fā)明中，所述的組合物在藥物組合物中的含量無特殊限制，可在很寬的范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，通?？蔀橘|(zhì)量百分比的10~90%，較佳的為質(zhì)量百分比30~80%。[0079]本發(fā)明中，所述藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制。可根據(jù)病人年齡、性別和其它條件及癥狀，選擇各種劑型的制劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或膠囊口服給藥;針劑可以單獨給藥，或者和注射用輸送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合進(jìn)行靜脈注射;栓劑為給藥到直腸。[0080]本發(fā)明還提供了藥物組合物，該組合物包括如式I、I-1、IA、IB、IA-1~IA-5、IB-1~IB-5所示的化合物，用于治療由FXR和/或TGR5介導(dǎo)的疾病。[0081]所述的藥物組合物可進(jìn)一步含有其它種類的治療膽汁淤積、肝內(nèi)膽汁淤積、雌激素誘導(dǎo)的膽汁淤積、藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積、妊娠性膽汁淤積、與腸胃營養(yǎng)相關(guān)的膽汁淤積、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、進(jìn)行性家族性膽汁淤積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化療相關(guān)的脂肪性肝炎(CASH)、藥物誘導(dǎo)的膽管損傷、肝硬化、酒精誘導(dǎo)的肝硬化、囊性纖維化、膽管梗阻、膽石病、肝纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、肥胖癥、糖尿病、糖尿病腎病、結(jié)腸炎、新生兒黃疸、核黃疸的預(yù)防、靜脈阻塞病、高血壓、門靜脈高壓、代謝綜合征、高膽固醇血病、炎性腸道疾病的藥物或其它種類的治療劑。所述的輔料可為藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑等。所述其它種類的治療劑可以和上述藥物組合物制成單一劑型，也可以和上述藥物組合物分別制成不同劑型，同時或順序給藥。[0082]體外測試表明，如式I所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或組合物具有有價值的藥理學(xué)特性，因此可用作藥物，具體而言，本發(fā)明化合物為法尼酯衍生物X受體(FXR)和/或G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(TGR5)的調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)節(jié)FXR和/或TGR5的活性，用作治療FXR和/或TGR5介導(dǎo)的疾病，也可用于制備用于治療FXR和/或TGR5介導(dǎo)的疾病的藥物。所述FXR和/或TGR5調(diào)節(jié)劑包括但不限于:FXR和/或TGR5激動劑和FXR和/或TGR5部分激動劑。所述疾病是由于糖類代謝、脂類代謝、能量代謝、膽汁酸代謝等代謝紊亂性疾病引起或者是免疫性疾病、炎性反應(yīng)或癌癥等疾病，具體而言，所述疾病包括但不限于：[0083]代謝性疾病包括但不限于:膽汁淤積、肝內(nèi)膽汁淤積、雌激素誘導(dǎo)的膽汁淤積、藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積、妊娠性膽汁淤積、與腸胃營養(yǎng)相關(guān)的膽汁淤積、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、進(jìn)行性家族性膽汁淤積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化療相關(guān)的脂肪性肝炎(CASH)、藥物誘導(dǎo)的膽管損傷、肝硬化、酒精誘導(dǎo)的肝硬化、囊性纖維化、膽管梗阻、膽石病、肝纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、肥胖癥、胰島素抵抗、高血壓、糖尿病、糖尿病腎病、結(jié)腸炎、新生兒黃疸、核黃疸的預(yù)防、靜脈阻塞病、門靜脈高壓、代謝綜合征、高膽固醇血病。[0084]免疫性疾病和/或炎性反應(yīng)包括但不限于:過敏癥、關(guān)節(jié)炎、闌尾炎、支氣管哮喘、急性胰腺炎、過敏性皮疹、牛皮癬等炎癥性疾病，或自發(fā)炎性腸道疾病(克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎）、短腸綜合征(后輻射結(jié)腸炎）、微觀性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥、細(xì)菌過度生長的消化道疾病，及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、纖維化等自身免疫性疾病。[0085]癌癥包括但不限于:大腸癌、肝癌、肝細(xì)胞癌、膽道癌、腎癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、腦癌等癌癥。[0086]上述疾病涉及FXR受體調(diào)節(jié)和/或TGR5受體調(diào)節(jié)。一方面，該化合物是選擇性的FXR激動劑。一方面，該化合物是選擇性的TGR5激動劑。一方面，該化合物是FXR和TGR5的共同激動劑。一方面，該化合物是FXR部分激動劑或部分調(diào)節(jié)劑。[0087]第三方面，本發(fā)明還提供了所述的如式I所示的磺?；被驶愌苌锏闹苽浞椒?所述方法為以下任一方法：[0088]方法1，所述的制備方法包括如下步驟:溶劑中，如式1A所示化合物在縮合劑及堿存在的情況下和相應(yīng)的磺酰胺縮合生成酰胺鍵得到如式IA所示化合物；[0089][0090]所述的成酰胺反應(yīng)的條件和步驟可為本領(lǐng)域常規(guī)的縮合反應(yīng)的條件和步驟，本發(fā)明特別優(yōu)選以下反應(yīng)條件:所述的溶劑優(yōu)選二氯甲烷;所述的縮合劑優(yōu)選1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI);所述的堿優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺或三乙胺，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選〇~30°C;所述的反應(yīng)時間優(yōu)選0~24小時，上述條件還可加入催化量的4-二甲氨基吡啶催化反應(yīng)。上述合成方法中，所述的化合物1還可以和草酰氯或二氯亞砜反應(yīng)得到相應(yīng)的酰氯化合物，再和相應(yīng)的磺酰胺在堿(例如:三乙胺或N，N-二異丙基乙胺）性條件下，在非質(zhì)子溶劑(例如:二氯甲烷)中反應(yīng)得到IA。[0091]方法2,所述的制備方法包括如下步驟:溶劑中，如式1B所示化合物在縮合劑及堿存在的情況下和相應(yīng)的酸縮合生成酰胺鍵得到如式IB所示化合物，或者如式1B所示化合物在在堿存在的情況下和相應(yīng)的酰氯反應(yīng)生成酰胺鍵得到如式IB所示化合物；[0092][0093]所述的成酰胺反應(yīng)的條件和步驟可為本領(lǐng)域常規(guī)的反應(yīng)條件和步驟。[0094]在上述方法1或2中，如果1A、1B或R基團(tuán)中包含有其它羥基、羧基或氨基基團(tuán)時，該羥基、羧基或氨基基團(tuán)均應(yīng)通過保護(hù)基保護(hù)，才能避免有任何副反應(yīng)。如果存在上述氨基保護(hù)基團(tuán)或羥基保護(hù)基團(tuán)則需要經(jīng)過后續(xù)的脫保護(hù)步驟后，得到如式IA或IB所示化合物。任何合適的氨基保護(hù)基團(tuán)，例如:叔丁氧羰基(Boc)基團(tuán)，均可以用于保護(hù)氨基基團(tuán)。如果使用Boc作為保護(hù)基，后續(xù)的脫保護(hù)反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件，例如，對甲苯磺酸/甲醇體系，二氯甲烷/三氟乙酸體系、飽和的氯化氫乙醚溶液、或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2，6-二甲基吡啶/二氯甲烷體系中進(jìn)行;任何合適的羧基保護(hù)基團(tuán)，例如：形成羧酸甲酯或乙酯，均可以用于保護(hù)羧基基團(tuán)，后續(xù)的脫保護(hù)反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰在四氫呋喃、水、甲醇、或乙醇中或者上述溶劑形成的混合溶劑中進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到相應(yīng)的羧酸;任何合適的羥基保護(hù)基團(tuán)，例如:形成乙?；?、苯甲?；龋梢杂糜诒Ｗo(hù)羥基基團(tuán)，后續(xù)的脫保護(hù)反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰在四氫呋喃、水、甲醇、或乙醇中或者上述溶劑形成的混合溶劑中進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到相應(yīng)的羥基。[0095]除非另有說明，在本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中出現(xiàn)的以下術(shù)語具有下述含義：[0096]術(shù)語"烷基"是指包含1-20個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選1~8個碳原子，更優(yōu)選1~6個碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4_二甲基戊基、2,2,4_三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它們的各種異構(gòu)體等。當(dāng)"烷基"作為其它基團(tuán)的鏈接基團(tuán)時，如-(CH2)r-，它可以是支鏈或直鏈;r為1-6的整數(shù)，r優(yōu)選為1、2或3,例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-。[0097]術(shù)語"環(huán)烷基"是指包含3-20個碳原子的飽和或部分不飽和(包含1或2個雙鍵）的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選3-10元環(huán)烷基。"單環(huán)環(huán)烷基"優(yōu)選3-10元單環(huán)烷基，更優(yōu)選3-8元單環(huán)烷基，例如:環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基。"多環(huán)環(huán)烷基"包括"橋環(huán)基"、"并環(huán)環(huán)烷基"和"螺環(huán)烷基"，"橋環(huán)基"是指單環(huán)環(huán)烷基上任意兩個不相鏈接的碳原子被1-3個額外的碳原子之間的亞烷基橋連接（即，_(CH2)t_形式的橋接基團(tuán)，其中t是1、2或3)。橋環(huán)基的代表性例子包括但不限于:冰片基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、雙環(huán)[3.1.1]庚烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、雙環(huán)[3.2.2]壬烷基、雙環(huán)[3.3.1]壬烷基、雙環(huán)[4.2.1]壬烷基等。"并環(huán)環(huán)烷基"包含稠合到苯基、環(huán)烷基、或雜芳基上的環(huán)烷基環(huán)，并環(huán)環(huán)烷基包括但不限于:苯并環(huán)丁烯、苯并環(huán)丁烷、苯并環(huán)己烷、苯并環(huán)庚烷、吡啶并環(huán)丁烷、吡啶并環(huán)戊烷、吡啶并環(huán)己烷、2,3_二氫-1-H-茚、2,3_環(huán)戊烯并吡啶、5,6_二氫-4H-環(huán)戊基[B]噻吩、十氫萘等。"螺環(huán)烷基"是指兩個環(huán)烷基共用一個碳原子形成的雙環(huán)基團(tuán)，螺環(huán)烷基包括但不限于：螺[2.4]庚烷基、螺[4.5]癸烷基等。多環(huán)環(huán)烷基優(yōu)選6-12元。所述的多環(huán)環(huán)烷基優(yōu)選雙環(huán)環(huán)烷基。單環(huán)環(huán)烷基或多環(huán)環(huán)烷基可以通過環(huán)上任意的碳原子鏈接到母體分子上。術(shù)語"C3-1Q環(huán)烷基"是指包含3-10個碳原子的環(huán)烷基，包括單環(huán)環(huán)烷基、橋環(huán)基、螺環(huán)基和并環(huán)環(huán)烷基。術(shù)語"取代或未取代的環(huán)烷基"是指所述的環(huán)烷基可以為未取代，或者被一個或多個取代基取代在任意位置。[0098]術(shù)語"雜環(huán)烷基"指由碳原子以及選自氮、氧或硫等雜原子組成的飽和或部分不飽和(包含1或2個雙鍵)的非芳香環(huán)狀基團(tuán)，此環(huán)狀基團(tuán)可為單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，在本發(fā)明中，雜環(huán)烷基中雜原子個數(shù)優(yōu)選1、2、3或4,雜環(huán)烷基中的氮、碳或硫原子可任選的被氧化。氮原子可任選進(jìn)一步被其他基團(tuán)取代而形成叔胺或季銨鹽。優(yōu)選3-10元雜環(huán)烷基，更優(yōu)選3-8元雜環(huán)烷基。"單環(huán)雜環(huán)烷基"優(yōu)選3-10元單環(huán)雜環(huán)烷基，更優(yōu)選3-8元單環(huán)雜環(huán)烷基。例如:氮丙啶基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、硫代嗎啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯燒_2_基、N-烷基P比略燒_2_基、哌嘆-1-基、4_烷基哌嘆_1_、四氛-2H-P比喃基等。"多環(huán)雜環(huán)烷基"包括"橋雜環(huán)基"、"并環(huán)雜環(huán)烷基"和"螺雜環(huán)基"，"橋雜環(huán)基"是指單環(huán)雜環(huán)烷基任意兩個不相鏈接的環(huán)原子被1-3個額外的碳原子和雜原子/1-3個額外的碳原子/1個額外的雜原子形成的直鏈基團(tuán)橋連結(jié)（所述的直鏈基團(tuán)選自但不限于：-(^2-、-0-、-冊-、-5-、-CH2CH2-、-CH2〇-、-CH2S-、-CH2NH-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2_)，橋雜環(huán)基的代表性例子包括但不限于:2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷基、3-氧雜雙環(huán)[3.2.1]壬烷基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]壬烷基等。"并環(huán)雜環(huán)烷基"包含稠合到苯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基的雜環(huán)烷基環(huán)，并環(huán)雜環(huán)烷基包括但不限于:2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-二氫異苯并呋喃基、二氫吲哚基、2，3-二氫苯并[b]噻吩基、二氫苯并哌喃基、1，2，3，4-四氫喹啉基.。"螺雜環(huán)基"是指兩個雜環(huán)烷基或一個環(huán)烷基和一個雜環(huán)烷基共用一個碳原子形成的雙環(huán)基團(tuán)，螺雜環(huán)基包括但不限于I等。多環(huán)環(huán)烷基為6-15元，優(yōu)選6-12元。單環(huán)雜環(huán)烷基和多環(huán)雜環(huán)烷基可以通過環(huán)上任意的環(huán)原子鏈接到母體分子上。上述環(huán)原子特指組成環(huán)骨架的碳原子和/或氮原子。術(shù)語"3-10元雜環(huán)烷基"是指包含3-10個碳原子和雜原子的單環(huán)雜環(huán)基、橋雜環(huán)基、并環(huán)雜環(huán)烷基或螺雜環(huán)基。術(shù)語"取代或未取代的雜環(huán)烷基"是指所述的雜環(huán)烷基可以為未取代，或者被一個或多個取代基取代在任意位置。[0099]術(shù)語"環(huán)烷基烷基"是指環(huán)烷基與母核結(jié)構(gòu)之間通過烷基連接。由此，"環(huán)烷基烷基"包含上述烷基和環(huán)烷基的定義。[0100]術(shù)語"雜環(huán)烷基烷基"是指雜環(huán)烷基與母核結(jié)構(gòu)之間通過烷基連接。由此，"雜環(huán)烷基烷基"包含上述烷基和雜環(huán)烷基的定義。[0101]術(shù)語"烷氧基"指通過氧橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的環(huán)狀或者非環(huán)狀烷基，包含烷基氧基、環(huán)烷基氧基和雜環(huán)烷基氧基。由此，"烷氧基包含上述烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)燒基的定義。[0102]術(shù)語"環(huán)烷基烷氧基"是指環(huán)烷基取代烷氧基中烷基上的氫形成的基團(tuán)。由此，"環(huán)烷基烷氧基"包含上述環(huán)烷基和烷氧基的定義。[0103]術(shù)語"雜環(huán)烷基烷氧基"是指雜環(huán)烷基取代烷氧基中烷基上的氫形成的基團(tuán)。由此，"雜環(huán)烷基烷氧基"包含上述雜環(huán)烷基和烷氧基的定義。[0104]術(shù)語"烯基"指含有至少1個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀非芳香烴基。其中可以存在1-3個碳碳雙鍵，優(yōu)選存在1個碳碳雙鍵。包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基、2_丙烯基（)和環(huán)己烯基。所述的烯基可以被取代。術(shù)語"C2-4烯基"是指具有2-4個碳原子的烯基。[0105]術(shù)語"炔基"是指含有至少1個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烴基。其中可以存在1-3個碳碳三鍵，優(yōu)選存在1個碳碳三鍵。包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語"C2-4炔基"是指具有2-4個碳原子的炔基。[0106]術(shù)語"芳基"是指任何穩(wěn)定的6-10元單環(huán)或雙環(huán)芳香族基團(tuán)，例如:苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基或聯(lián)苯基等。術(shù)語"C6芳基"是指苯基[0107]術(shù)語"雜芳基"是指至少1個環(huán)上的碳原子被選自氮、氧或硫的雜原子置換所形成的芳香環(huán)基團(tuán)，其可為5-7元單環(huán)雜芳基或7-12元雙環(huán)雜芳基，優(yōu)選5-6元單環(huán)雜芳基和8-10元雙環(huán)雜芳基。在本發(fā)明中，雜原子個數(shù)優(yōu)選1、2或3，包括:吡咯基、咪唑基、1，2，4-三氮唑基、1，2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、異吲唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1，3]二氧戊環(huán)基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基等。[0108]術(shù)語"芳基烷基"是指芳基與母核結(jié)構(gòu)之間通過烷基連接。由此，"芳基烷基"包含上述烷基和芳基的定義。[0109]術(shù)語"雜芳基烷基"是指雜環(huán)烷基與母核結(jié)構(gòu)之間通過烷基連接。由此，"雜芳基烷基"包含上述烷基和雜芳基的定義。[0110]術(shù)語"芳基烷氧基"是指芳基取代烷氧基中烷基上的氫形成的基團(tuán)。由此，"芳基烷氧基"包含上述芳基和烷氧基的定義。[0111]術(shù)語"雜芳基烷氧基"是指雜芳基取代烷氧基中烷基上的氫形成的基團(tuán)。由此，"雜芳基烷氧基"包含上述雜芳基和烷氧基的定義。[0112]術(shù)語"鹵素"表示氟、氯、溴或碘。[0113]術(shù)語"鹵代烷基"是指被鹵素任意取代的烷基，包括但不限于:-CF3、-CHF2。由此，"鹵代烷基"包含以上鹵素和烷基的定義。[0114]術(shù)語"鹵代烷氧基"是指被鹵素任意取代的烷氧基。由此，"鹵代烷氧基"包含以上鹵素和烷氧基的定義。[0115]術(shù)語"氨基"是指-懸。[0116]術(shù)語"氨基烷基"是指烷基上一個氫原子被氨基所取代。由此，"燒氨基"和"氨基烷基"包含上述烷基和氨基的定義。[0117]術(shù)語"羥基，，是指-OH。[0118]術(shù)語"羥基烷基"是指烷基上一個氫原子被羥基所取代。由此，"羥基烷基"包含上述烷基和羥基的定乂。[0119]術(shù)語"磺?；?是指-S(0)2_，所述的磺?；ㄍ榛酋；h(huán)烷基磺?；㈦s環(huán)烷基磺?；?、芳基磺?；碗s芳基磺酰基，是指烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基通過-S(0)2_與母體結(jié)構(gòu)連接，上述不同磺酰基包含以上烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和磺?；亩x。[0120]術(shù)語"磺酰基氨基羰基"是?丨實中R和R12定義如上所述，磺?；被驶赏ㄟ^羰基上的碳原子或通過磺酰基上的硫原子連接到母體分子上。[0121]結(jié)構(gòu)"-oc6H8〇6H"表示六碳糖醛酸通過氧苷鍵與母體分子相互連接。例如：[0122]符號"="表示雙鍵。[0123]本發(fā)明所述"室溫"是指15_30°C。[0124]所述的同位素取代衍生物包括:式I中任意的氫原子被1-5個氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3個碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3個氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。[0125]所述的"前藥"是指化合物在體內(nèi)代謝后轉(zhuǎn)換成原始活性化合物。代表性的講，前藥為非活性物質(zhì)，或者比活性母體化合物活性小，但可以提供方便的操作、給藥或者改善代謝特性。[0126]本發(fā)明所述的"藥學(xué)上可接受的鹽"在Berge，etal·，"Pharmaceuticallyacceptablesalts"，J.Pharm.Sci·,66，1-19(1977)中有討論，并對藥物化學(xué)家來說是顯而易見，所述的鹽是基本上無毒性的，并能提供所需的藥代動力學(xué)性質(zhì)、適口性、吸收、分布、代謝或排泄等。[0127]本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽可通過一般的化學(xué)方法合成。[0128]-般情況下，鹽的制備可以通過游離堿或酸與等化學(xué)當(dāng)量或者過量酸(無機(jī)酸或有機(jī)酸)或堿在合適的溶劑或溶劑組合物中反應(yīng)制得。[0129]本發(fā)明所述的"溶劑化物"是指包含化學(xué)計量或非化學(xué)計量溶劑的溶劑添加形式。一些化合物在結(jié)晶固體狀態(tài)下傾向于捕捉固定摩爾比例的溶劑分子，因此形成了溶劑化物。如果溶劑是水，形成的溶劑化物即為"水合物"，如果溶劑是乙醇時，形成的溶劑化物即為乙醇化物。水合物是由一個或一個以上水分子與該物質(zhì)結(jié)合形成水合物，其中，水分子的狀態(tài)為H20,這樣的結(jié)合能夠形成包含一個或多個水分子的水合物。[0130]本發(fā)明所述"異構(gòu)體"是指本發(fā)明的式（I)化合物可以有不對稱中心和外消旋體、外消旋混合物和單個非對映異構(gòu)體，所有這些異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體均包含在本發(fā)明中。在本發(fā)明中，式I化合物或其鹽以立體異構(gòu)的形式(例如，其含有一個或多個不對稱碳原子)存在時，單獨的立體異構(gòu)體(對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體）以及它們的混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括式I表示的化合物或鹽的單獨異構(gòu)體，以及與其中一個或多個手性中心反轉(zhuǎn)的異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的范圍包括:立體異構(gòu)體的混合物，以及純化的對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體/非對映異構(gòu)體富集的混合物。本發(fā)明包括所有對映異構(gòu)體及非對應(yīng)異構(gòu)體所有可能的不同組合的立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明包括上文定義的所有具體基團(tuán)的立體異構(gòu)體的全部組合和子集。本發(fā)明還包括式I化合物或其鹽的幾何異構(gòu)體，所述幾何異構(gòu)體包括順反異構(gòu)體?！揪唧w實施方式】[0131]下面通過實施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。[0132]本發(fā)明所有化合物的結(jié)構(gòu)可通過核磁共振(?NMR)和/或質(zhì)譜檢測(MS)鑒定。[0133]4NMR化學(xué)位移（δ)以PPM記錄（10-6)。匪1?通過BrukerAVANCE-400光譜儀進(jìn)行。合適的溶劑是氘代氯仿(⑶C13)，氘代甲醇(⑶3〇D)，氘代二甲亞砜(DMS〇-d6)，四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)(TMS)。[0134]低分辨率質(zhì)譜(MS)由Agilent1200HPLC/6120質(zhì)譜儀測定，使用XBridgeC18,4.6X50mm，3.5μπι，梯度洗脫條件一:80-5%溶劑AjP20-95%溶劑出（1.8分鐘），然后95%溶劑Βι和5%溶劑Αι(3分鐘以上），百分?jǐn)?shù)為某一溶劑占總?cè)軇w積的體積百分?jǐn)?shù)。溶劑Αι:0.01%三氟乙酸(TFA)的水溶液;溶劑B1:0.01%三氟乙酸的乙腈溶液；百分?jǐn)?shù)為溶質(zhì)占溶液的體積百分?jǐn)?shù)。梯度洗脫條件二:80-5%溶劑A#P20-95%溶劑B2(1.5分鐘），然后95%溶劑B2和5%溶劑A2(2分鐘以上），百分?jǐn)?shù)為某一溶劑占總?cè)軇w積的體積百分?jǐn)?shù)。溶劑A2:10mM的碳酸氫銨的水溶液;溶劑B2:乙腈。[0135]本發(fā)明化合物的純化可以使用常規(guī)的硅膠板、柱色譜或使用快速分離機(jī)進(jìn)行分離純化，洗脫體系可以是乙酸乙酯/石油醚體系或二氯甲烷/甲醇體系。[0136]快速分離機(jī)（flash柱層析）（flashsystem/Cheetah?)使用的是AgelaTechnologiesMP200,配套使用的分離柱為FlashcolummSilica_CS(80g)，CatNo.CS140080-0〇[0137]薄層硅膠板是煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板。柱色譜一般使用煙臺黃海200-300目硅膠作為載體。[0138]實施例1:化合物1.7的合成[0139][0140]步驟1:化合物1.1的制備[0141]在51^四口圓底燒瓶中加入鵝去氧膽酸（19(^，0.474111〇1)，溴化鈉（2.58，0.024mol)，四丁基溴化銨(0.5g，1.55mmol)，甲醇（616mL)，乙酸（200mL)，水(49mL)，和四氫呋喃（1330mL)。反應(yīng)液室溫攪拌15分鐘直至溶液澄清，冷卻至0°C。次氯酸鈉（~5%，756g，0.531mol)緩慢滴加入反應(yīng)體系，控制內(nèi)溫1-2°C(放熱），滴加完畢后繼續(xù)攪拌30分鐘，緩慢升溫到5°C。在此溫度下攪拌3小時，直至TLC跟蹤原料消失。加入飽和亞硫酸氫鈉（3.3%，838,0.0135!11〇1)淬滅反應(yīng)，直至淀粉碘化鉀檢測無過氧化物。再加入水(21^攪拌半小時后冷卻至10°C靜置分層，除去水相，有機(jī)相過濾，得到濾餅用冰水洗滌(200mL)。固體為產(chǎn)品，干燥后得到化合物1.1(149g，產(chǎn)率:79.2%)為白色粉末。[0142]m/z:[M-H]-389[0143]步驟2:化合物1.2的制備[0144]將化合物1.1(20g，51.2mmol)溶于甲醇（100mL)中，再加入濃硫酸（lg)，反應(yīng)液加熱回流過夜。TLC跟蹤原料消失后，減壓除去溶劑，加入水（1OOmL)和乙酸乙酯(200mL)，有機(jī)相分離后用飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾、減壓除去溶劑后得到粗品，粗品通過Flash柱層析純化(DCM/Me0H=95:5)得到化合物1.2(16g，產(chǎn)率:77%)為淺黃色油狀物。[0145]m/z:[M+H]+405[0146]步驟3:中間體1.3的制備[0147]在100mL三口瓶里在氮氣保護(hù)下加入無水四氫咲喃（10mL)和二異丙胺（1.5g，14.9mmol)，并在干冰丙酮浴下，將內(nèi)溫冷至-78°C。氮氣保護(hù)下，將正丁基鋰(6mL，15mmol，2.5M的正己烷溶液)緩慢滴入，并在-78°C攪拌0.5小時。氮氣保護(hù)下，緩慢滴加三甲基氯硅燒(2.15g，19.9mmol)，攪拌10分鐘后，將化合物1?2(]^，2.51111]1〇1)溶在無水四氫咲喃（51111^)中，并在氮氣下，緩慢滴入反應(yīng)體系中，-78°C攪拌0.5小時，氮氣保護(hù)下加入三乙胺(3.75g，37mmo1)，在-78°C攪拌1小時，反應(yīng)液內(nèi)溫逐漸升到-20°C，往反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10mL)，待反應(yīng)液升至室溫，靜置分層，并用乙酸乙酯（3X20mL)萃取水相。將有機(jī)相合并起來，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液，水，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓蒸干得到粗品1.3。粗品用氮氣保護(hù)放入冰箱留待下一步使用。[0148]4NMR(400MHz，CDCl3):S4.75(dd，J=1.8，6.0Hz，lH)，3.69(s，3H)，3·53(ι?，1H)，2.33-2.41(m,lH),2.15-2.28(m,lH),1.02-2.02(m,22H),0.94(d,J=6.4Hz,3H),0.84(s,3H)，0.70(s，3H)，0.13-0.18(m，18H)。[0149]步驟4:化合物1.4的制備[0150]在250mL的三口瓶在氮氣保護(hù)下加入中間體1.3(5.5g，10mmol)，無水二氯甲烷(30mL)，和乙醛（1.lmL，25mmo1)，并在干冰丙酮浴下，將內(nèi)溫冷至-60°C。接著將三氟化硼乙醚(5.22g，37mmol)溶在無水二氯甲烷（15mL)中，在氮氣下緩慢滴入反應(yīng)瓶中，-60°C攪拌2小時。然后將反應(yīng)液緩慢升至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)萃滅反應(yīng)，并用二氯甲烷(3X40mL)萃取水相。將有機(jī)相合并起來，用飽和鹽水洗，水硫酸鈉干燥，濾液減壓蒸干得到粗品。粗品用硅膠柱色譜（石油醚/乙酸乙酯=7:3)純化得到化合物1.4(3.0g，產(chǎn)率：69%)為類白色固體。[0151]4NMR(400MHz，αχη3):δ6·14-6.18(m，lH),3.56-3.69(m，4H),2.55-2.58(m，lH)，2.20-2.44(m,4H),1.62-2.06(m,9H),1.68(d,J=7.2Hz,3H),1.07-1.51(m,10H),1.00(s,3H)，0.92(d，J=6.2Hz，3H)，0.63(s，3H)。[0152]m/z:[M+H]+431[0153]步驟5:化合物1.5的制備[0154]將化合物1.4(1.38,3.02!11111〇1)溶于甲醇（501^)中，加入10%鈀碳（13011^)。在1個大氣壓的氫氣下，室溫攪拌反應(yīng)48小時，直至原料反應(yīng)消失。過濾除去鈀碳，減壓除去溶劑，得到中間體1.5(1.lg,產(chǎn)率:95%)為類白色固體。[0155]4NMR(400MHz，CDC13):S3.67(s，3H)，3.57(m，lH)，2.57(t，J=11.6Hz，lH)，2.37(m,lH),2.24(dd,J=6.6,9.6Ηζ,1Η),2.20(m,lH),1.22(s,3H),1.01-1.98(m,23H),0.93(d,J=6.2Hz,3H),0.85(t,J=7.4Hz,3H),0.67(s,3H)〇[0156]m/z:[M+H]+433[0157]步驟6:化合物1.6的制備[0158]將化合物1.5(1.238,2.84111111〇1)溶于甲醇（1〇11^)和!120(11^)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(284mg，7.lmmo1)。反應(yīng)液加熱回流過夜。冷卻后減壓除去溶劑，用水稀釋后，6.0M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取水相（3X50mL)。有機(jī)相合并干燥，過濾旋干得到中間體1.6(l.lg，產(chǎn)率:92%)為類白色固體。[0159]iHNMRHOOMHz.CDCh):δ3·46(ι?，1H)，2.83(dd，J=13.0,5.5Hz，lH)，2.50(t，J=11.2Hz,lH),2.34(m,lH),2.20(m,1H),1.22(s,3H),0.99-1.88(m,23H),0.96(d,J=6.6Hz,3H)，0.81(t,J=7.3Hz，3H)，0.71(s，3H)。[0160]m/z:[M-H]-417[0161]步驟7:化合物1.7的制備[0162]將中間體1.6(1.lg，2.63mmo1)溶解在四氫呋喃和水混合溶劑里（12mL，5/1)冷卻至〇°C，分批加入硼氫化鈉(495mg,13.lmmol)。反應(yīng)1小時后，加入甲醇（10mL)淬滅反應(yīng)。減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣溶解于水中，用1M鹽酸酸化后，乙酸乙酯萃取水相。合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑，殘渣經(jīng)過Flash柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=9:1)，得到化合物1.7(600mg，產(chǎn)率:54%)為白色粉末。[0163]4NMR(400MHz，CD30D):S3.60(br，s，lH)，3.32(m，lH)，2.33(m，lH)，2.20(m，lH)，1.01-2.04(m,25H),0.97(d,J=6.2Hz,3H),0.91(s,3H),0.90(t,J=7.0Hz,3H),0.69(s,3H)〇[0164]m/z:[M_H]-419[0165]實施例2:化合物2.5的合成[0166][0167]步驟1:化合物2.1的合成[0168]將化合物1.7(10g，24mmo1)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(300mg，2.4mmo1)溶于乙酸酐(50mL)和甲苯（100mL)的混合溶液中，該反應(yīng)體系在110°C下反應(yīng)2天后冷卻至室溫，減壓旋蒸除去溶劑后，殘渣溶解于乙酸乙酯（200mL)中，有機(jī)相用冷水(3X50mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，殘渣經(jīng)過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=〇~50%)，得到化合物2.1(10.4g，產(chǎn)率:86%)為白色固體。[0169]m/z:[M-H]-503[0170]步驟2:化合物2.2的合成[0171]冰浴條件下，將化合物2.1(1.0g，2.Ommo1)溶于干燥的四氫呋喃(30mL)中，緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液（1.〇M，5.OmL)，加畢，反應(yīng)體系在10°C下攪拌4小時，然后用冷的鹽酸溶液（1.0M，10mL)淬滅反應(yīng)?；旌衔飻嚢?0分鐘后用乙酸乙酯(2X50mL)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水（25mL)洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，殘渣經(jīng)過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=0~40%)，得到化合物2.2(780mg，產(chǎn)率:80%)為白色固體。[0172]步驟3:化合物2.3的合成[0173]將化合物2.2(1.38,2.65111111〇1)、碘（1.358,5.30111111〇1)、咪唑（27011^，3.98111111〇1)和三苯基膦（1.04g，3.98mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，反應(yīng)體系在室溫下攪拌5小時，然后用飽和的硫代硫酸鈉水溶液（50mL)淬滅反應(yīng)?；旌衔镉靡宜嵋阴ィ?X50mL)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(25mL)洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，殘渣經(jīng)過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=0~10%)，得到化合物2.3(1.3g，產(chǎn)率:82%)為白色固體。[0174]4NMR(400MHz，CDC13):S5.12(s，lH)，4.54-4.63(m，lH)，3.n-3.25(m，2H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)，1.05-2.02(m，27H)，0.88-0.96(m，9H)，0.66(s，3H)。[0175]步驟4:化合物2.4的合成[0176]將化合物2.3(1.(^，1.66111111〇1)、三甲基氰硅烷碘（1.658，16.7111111〇1)、和四丁基氟化銨(2.63g，8.33mm〇l)溶于乙腈(60mL)中，反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮除去溶劑。殘渣經(jīng)過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=0~10%)，得到化合物2.4(800mg，產(chǎn)率:96%)為白色固體。[0177]4匪R(400MHz，CDCl3-d):δ5·12(s，lH),4.56-4.59(m，lH),2.31-2.34(m，2H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)，1.12-2.10(m，27H)，0.82-0.96(m，9H)，0.64(s，3H)。[0178]步驟5:化合物2.5的合成[0179]將化合物2.4(300mg，0.60mmol)加入到氫氧化鈉的甲醇溶液（15mL，10%，w/w)中，反應(yīng)體系在70°C下攪拌過夜，然后將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，用鹽酸溶液(2.0M)調(diào)節(jié)pH=5~6,并攪拌30分鐘后用二氯甲烷萃取(3X30mL)。合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑。殘渣經(jīng)過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=0~80%)，得到化合物2.5(260mg，產(chǎn)率:98%)為白色固體。[0180]4^^(4001^,0)(:13):33.73(8,110,3.42-3.44(111,110,2.31-2.35(111,210,0.98-1.98(m,27H),0.90-0.95(m,9H),0.68(s,3H)〇[0181]m/z:[M-H]-433[0182]實施例3:化合物3.2的合成[0183][0184]步驟1:化合物3.1的合成[0185]冰浴條件下，將化合物2.1(3.65g，7.24mmol)加入到三氟乙酸(6.6mL)和三氟乙酸酐（11.4g，54.3mmol)中，攪拌至溶解后分批加入亞硝酸鈉（1.5g，21.7mmol)，加畢，反應(yīng)體系在冰浴下繼續(xù)攪拌1小時后，再在40°C下攪拌2小時。反應(yīng)體系用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯(3X50mL)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，殘渣經(jīng)過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=0~20%)，得到化合物3.1(2.4g，產(chǎn)率:70%)為淡黃色油狀物。[0186]4NMR(400MHz，CDC13):S5.11(s，lH)，4.54-4.62(m，lH)，2.22-2.38(m，2H)，2.10(s，3H)，2.05(s，3H)，1.16-1.98(m，26H)，0.95(s，3H)，0.89(t，J=7.2Hz，3H)，0.68(s，3H)。[0187]步驟2:化合物3.2的合成[0188]將化合物3.1(317mg，0.67mmol)加入到氫氧化鈉的甲醇溶液（15mL，10%，w/w)中，反應(yīng)體系在l〇〇°C下攪拌過夜，然后將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。殘渣溶于冷水中（20mL)，用鹽酸溶液(3.0M)調(diào)節(jié)pH=6~7，并攪拌30分鐘后用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水(20mL)洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘渣經(jīng)過Flash柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=0~3%)，得到化合物3.2(175mg，產(chǎn)率：64%)為白色固體。[0189]m/z:[M-H]-405[0190]實施例4:化合物4.3的合成[0191][0192]步驟1:化合物4.1的合成[0193]將化合物2.1(1.0g，1.90mmo1)和對甲苯磺酸（20mg，0.12mmol)溶于甲醇（60mL)中，緩慢滴加氯甲酸乙酯（7.2mL，6.32mmol)。反應(yīng)體系在室溫下攪拌2小時后，緩慢加入硼氫化鈉水溶液(96mL，0.1g/mL)。反應(yīng)體系在室溫下繼續(xù)攪拌3小時，用水(300mL)淬滅反應(yīng)，并用鹽酸溶液（1.0M)調(diào)節(jié)pH至中性?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3X100mL)。合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘渣經(jīng)過硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=5:1)，得到化合物4.l(700mg，產(chǎn)率:68%)為類白色固體。[0194]步驟2:化合物4.2的合成[0195]將化合物4.1(500mg，0.96mmol)的四氫呋喃溶液(20mL)在-78°C下冷卻15分鐘后滴加二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液（1.44mL，1.0M)，加畢，反應(yīng)體系在-78°C下攪拌1小時，向反應(yīng)體系中滴加碘甲烷(203mg，1.44mmol)。反應(yīng)體系繼續(xù)在-78°C下攪拌2小時后用飽和氯化銨水溶液（10mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(2X50mL)。合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘渣經(jīng)過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=〇~10%)，得到化合物4.2(350mg，產(chǎn)率:68%)為白色固體。[0196]m/z:[M-H]-531[0197]步驟3:化合物4.3的合成[0198]冰浴條件下，向化合物4.2(320mg，0.60mmol)的甲醇（10mL)溶液中加入到氫氧化鈉的甲醇溶液(15mL，10%，w/w)中，將反應(yīng)體系加熱回流攪拌過夜，然后將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，用鹽酸溶液(2.0M)調(diào)節(jié)pH=5~6,并攪拌30分鐘后用二氯甲烷萃取(3X20mL)。合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘渣經(jīng)過硅膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=1~10%)，得到化合物4.3(200mg，產(chǎn)率:76%)為類白色固體。[0199]m/z:[M-H]-433[0200]實施例5:化合物5.3的合成[0201][0202]步驟1:化合物5.1的合成[0203]將化合物2.3(1.0g，1.66mmol)溶于乙醇（10mL)中，加入亞硫酸納水溶液（150mL，5%，w/w)。反應(yīng)體系在100°C下攪拌24小時后冷卻至室溫，減壓濃縮除去乙醇，剩余溶液通過大孔吸附樹脂MCI-GelHP-20(以聚苯乙烯-二乙烯基苯為基體），先用水沖淋除去無機(jī)離子后再用甲醇水溶液(70%)沖淋，收集洗脫液，減壓濃縮得到化合5.1(1.0g，產(chǎn)率：100%)為類白色固體。[0204]m/z:[M-Na]-553[0205]步驟2:化合物5.2的合成[0206]將化合物5.1(18，1.73!11111〇1)溶于二氯亞砜(51^)和甲苯(2〇1^)中，將反應(yīng)體系加熱回流并攪拌5小時，之后將反應(yīng)體系冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。殘渣溶于四氫呋喃(5mL)中，加入氫氧化銨水溶液(50mL，10%)。反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮除去溶劑。殘渣經(jīng)過Flash柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=0~5%)，得到化合物5.2(550mg，產(chǎn)率：39%)為白色固體。[0207]m/z:[M-H]-552[0208]步驟3:化合物5.3的合成[0209]將化合物5.2(400mg，0.72mmol)加入到氫氧化鈉的甲醇溶液（15mL，10%，w/w)中，反應(yīng)體系在70°C下攪拌過夜，然后將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。殘渣溶于冷水中（20mL)，用鹽酸溶液（3.0M)調(diào)節(jié)pH=5~6，并攪拌30分鐘后用乙酸乙酯萃?。?X30mL)。合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水(25mL)洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘渣經(jīng)過Flash柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=0~5%)，得到化合物5.3(260mg，產(chǎn)率：77%)為白色固體。[0210]m/z:[M-H]-468[0211]實施例6:化合物6.1的合成[0212]化合物6.1利用實施例2化合物2.3的合成方法，用化合物3.2為起始原料合成化合物6.1。[0213][0214]m/z:[M-H]-585[0215]實施例7:化合物7.1和7.2的合成[0216]化合物7.1和7.2利用實施例5化合物5.2和5.3的合成方法，用化合物6.1為起始原料合成化合物7.1和7.2。[0217]123456化合物7.2:m/z:[M-H]-4542窀施例8，化合物8.1~8.Π的合成3[0220]4步驟1:2，6-二甲基吡啶-3-磺酰氯的合成5將二氯亞砜(2mL)滴加入水(5mL)中，室溫下攪拌過夜，冰浴下，向上述溶液中加入6氯化亞銅（1.lg，8.2mmol)。冰浴條件下，將2，6-二甲基吡啶-3-胺（lg，8.2mmol)溶于濃鹽酸(lmL)和水（lOmL)的中，加入亞硝酸鈉水溶液(5mL，Ο·82mol)，攪拌Ο·5小時，將上述氯化亞銅的溶液滴入此反應(yīng)體系中，繼續(xù)攪拌1小時，用二氯甲烷(3X20mL)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到2,6-二甲基吡啶-3-磺酰氯(500mg，產(chǎn)率:30%)為黃色油狀物。[0223]步驟2:化合物8.1的合成：[0224]將2,6-二甲基吡啶-3-磺酰氯（500mg，2.4mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)（5mL)中，室溫攪拌下加入氨水(2mL)，反應(yīng)體系攪拌過夜，將反應(yīng)液減壓濃縮后，殘渣用硅膠層析柱(二氯甲烷/甲醇=30:1)純化得到2,6_二甲基吡啶-3-磺酰胺(8.1)(100mg，產(chǎn)率:26%)為白色固體。[0225]m/z:[M+H]+187[0226]利用化合物8.1的合成方法，用相應(yīng)的胺或磺酰氯反應(yīng)得到化合物吡啶-3-磺酰胺(8.2)、噻吩-3-磺酰胺(8.3)、5_磺酰胺基吡啶甲酸甲酯(8.4)、6_三氟甲基吡啶-3-磺酰胺(8.5)、6_甲氧基吡啶-3-磺酰胺(8.6)、6_苯基吡啶-3-磺酰胺（8.7)、2_異丙基苯磺酰胺(8.8)、2-叔丁基苯磺酰胺(8.9)、2，4-二(三氟甲基)苯磺酰胺(8.10)、2-氟-6-三氟甲基苯磺酰胺(8.11)、2_甲基-6-三氟甲基苯磺酰胺(8.12)、和4-磺酰胺基苯甲酸甲酯(8.13)。[0227]實施例9:化合物9.4的合成[0228]12345678少鄉(xiāng)丄口狀」》·丄〇、」，口P乂2[0230]冰浴條件下，將N-乙?；?3-甲苯胺（3.Og，20.lmmo1)溶于N，N-二甲基甲酰胺(01^)(301^)中，氮氣保護(hù)下，分批加入納氫(0.978,24.1111111〇1，60%)，反應(yīng)體系在0°(：下攪拌20分鐘后滴加碘乙烷(3.45g，22.lmmol)，加畢，反應(yīng)體系升至室溫并攪拌1小時。加入冰水（100mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取（3X50mL)。合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水(50mL)洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘渣經(jīng)過Flash柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚=0~100%)，得到化合物9.1(2.86g，產(chǎn)率:80%)為淡黃色油狀物。3m/z:[M+H]+1784步驟2:化合物9.2的合成5化合物9.1(2.86g，16.lmmol)的氯磺酸（10mL)溶液在60°C下攪拌2小時。將反應(yīng)體系冷卻至室溫后倒入冰水中（200mL)，用乙酸乙酯萃取(3X50mL)。合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水(50mL)洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到化合物9.2(3.77g，產(chǎn)率:85%)為黃色油狀物。6步驟3:化合物9.3的合成7將化合物9.2(3.77g，13.7mmol)的氨水(40mL)溶液在20°C下攪拌過夜。將反應(yīng)體系過濾，濾餅用甲基叔丁基醚濾洗(3XIOmL)。濾餅真空干燥后得到中間體9.3(2.46g，產(chǎn)率:70%)為淡黃色固體。8m/z:[M-H]-255[0237]步驟4:化合物9.4的合成[0238]向化合物9.3(1.0g，3.90mmo1)的乙醇（1OmL)混懸液中加入鹽酸溶液（6.0M，10mL)。反應(yīng)體系加熱回流攪拌3小時后冷卻至室溫，減壓濃縮除去乙醇，將剩余殘渣過濾，濾餅分別用甲基叔丁基醚（1OmL)和石油醚/乙酸乙酯混合溶液（10/1，2X20mL)濾洗。濾餅真空干燥后得到化合物9.4(307mg，產(chǎn)率:37%)為白色固體。[0239]m/z:[M+H]+215[0240]實施例10:化合物1-1的合成[0241][0242]在一個50mL單口燒瓶里，加入化合物1.7(117mg，0.28mml)，二氯甲烷（1OmL)和苯磺酰胺(65mg，0.42mmol)，冰水浴冷至0°C。然后攪拌下依次加入4-二甲氨基吡啶(4mg)，N，N-二異丙基乙胺（144mg)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(134mg)。反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜，分別用1M鹽酸和飽和食鹽水洗。有機(jī)相減壓蒸干后，用硅膠柱色譜(石油醚/乙酸乙酯=1:3)純化，得H(62mg，產(chǎn)率:40%)為白色固體。[0243]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)：5l2.06(s,lH),7.91(d,J=7.2Hz,2H),7.70-7.74(m,1H),7.63(d,J=7.8Hz,2H),4.31(d,J=4.4Hz,lH),4.05(d,J=4.8Hz,1H),3.49(s,1H),3.10-3.17(m,lH),2.19-2.26(m,lH),2.09-2.17(m,lH),1.65-1.87(m,6H),0.89-1.50(m,19H),0.79-0.85(m,9H),0.52(s,3H)〇[0244]m/z:[M-H]-558[0245]實施例11:化合物1-2~1-53的合成[0246]化合物1-2~1-53的合成是根據(jù)實施例10化合物1-1的合成方法，把其中的苯磺酰胺用相應(yīng)的磺酰胺代替得到化合物1-2~1-53:[0247][0248][0249][0250][0251][0252][0253][0254][0255][0256][0257][0258][0259][0260][0261][0262][0265]實施例12:化合物2-1的合成[0266]12將化合物1-12(80mg，0.13mmol)加入氫氧化鈉水溶液（2.0M，10mL)和甲醇（5mL)中，該體系在室溫下攪拌過夜。加鹽酸溶液（1.0M)調(diào)節(jié)反應(yīng)液至pH=3,用乙酸乙酯（60mL)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1:2)得化合物2-1(65mg，產(chǎn)率:83%)為白色固體。2^MffiHOOMHzJMSO-cU):Sl2.86(s，2H),8.10(d，J=8.4Hz，lH)，7.97(d，J=8·8Ηζ，2H)，4·31(s，lH)，4.05(d，J=4.8Hz，lH)，3.48(s，lH),3.09-3.17(m，lH),2.04-2.22(m，2H)，1.68-1.86(m，6H)，0.92-1.58(m，19H)，0.78-0.82(m，9H)，0.50(s，3H)。[0269]m/z:[M-H]-602[0270]實施例13:化合物2-2的合成[0271][0272]化合物2-2的合成是根據(jù)實施例12化合物2-1的合成方法，用化合物1-50為起始原料得到化合物2-2。[0273]4NMR(400MHz，CDC13):δ9·15-9·18(m，1H)，8·23-8·51(m，1H)，8·23-8·24(m，1H)，3.71(br，s，lH),3.32-3.48(m，lH),2.06-2.28(m，2H),0.99-1.96(m，25H)，0.89-0.94(m，9H),0.64(s,3H)〇[0274]m/z:[M-H]-603[0275]實施例14:化合物3-1的合成[0276][0277]化合物3-1的合成是根據(jù)實施例10化合物1-1的合成方法，用化合物1.7和相應(yīng)的磺酰胺為起始原料得到化合物3-1。[0278]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)：5l2.05(s,lH),7.91(d,J=7.6Hz,2H),7.69-7.73(m,1H),7.60-7.64(m,2H),4.34(dJ=4.4Hz,lH),4.12(d,J=3.6Hz,lH),3.61(s,lH),3.15-3.22(m,lH),2.09-2.26(m,3H),1.55-1.87(m,7H),1.32-1.48(m,6H),0.90-1.26(m,10H),0.78-0.83(m,6H),0.52(s,3H)〇[0279]m/z:[M-H]-530[0280]實施例15:化合物4-1和4-2的合成[0281]化合物4-1和4-2的合成是根據(jù)實施例10化合物1-1的合成方法，用化合物2.5和相應(yīng)的橫酰胺為起始原料得到化合物4-1和4_2。[0282][0283]4NMR(400MHz，CDC13):S8.55(s，1H)，8.23((1,J=8.4Hz，2H)，7.84((1,J=8.4Hz，2H)，3.72(s，1H),3.44-3.46(m，lH),2.22-2.24(m，2H),0.96-1.83(m，27H),0.89-0.94(m，9H),0.64(s,3H)〇[0284]m/z:[M-H]-640[0285][0286]咕NMR(400MHz，CDCl3):S9.27(d，J=1.6Hz，lH),8.67-9.09(m，lH)，8.50(dd，J=2·4,8·8Ηζ，1Η)，8.08-8.ll(m，2H)，7.93(d，J=8.8Hz，lH)，7.53-7.57(m，3H)，3.66(s，lH)，3.42-3.50(m，lH)，2.21-2.30(m，2H),0.98-1.94(m，27H)，0.87-0.94(m，9H)，0.61(s，3H)。[0287]m/z:[M_H]-649[0288]實施例16:化合物5-1~5-3的合成[0289]化合物5-1~5-3的合成是根據(jù)實施例10化合物1-1的合成方法，用化合物3.2和相應(yīng)的磺酰胺為起始原料得到化合物5-1~5-3。[0290][0291]4NMR(400MHz，CDC13):S9.17(s，1H)，8.23((1,J=8.4Hz，2H)，7.83((1,J=8.8Hz，2H)，3.71(s，lH)，3.48(s，lH)，2.37-2.40(m，lH),0.99-1.96(m，24H),0.92-0.99(m，9H)，0.66(s,3H)〇[0292]m/z:[M-H]-612[0293][0294]咕NMR(400MHz，CDC13):S9.27(s，1H)，9.08(s，lH)，8.49(dd，J=2.4,8.4Hz，lH),8.08-8.10(m,2H),7.92(d,J=8.4Hz,lH),7.53-7.56(m,3H),3.68(s,lH),3.45(s,lH),2·35-2·47(m，1H)，0·96-1·98(m，24H)，0·87-0·94(m，9H)，0·65(s，3H)。[0295]m/z:[M-H]-621[0296][0297]4NMR(400MHz，CDC13):S9.15(s，1H)，8.27(t，J=7·6Ηζ，1Η)，7.64((1,J=8.4Hz，1H),7.51(d,J=10.0Hz,ΙΗ),3.72(s,lH),3.47-3.52(m,lH),2.44(d,J=11.6Hz,1H),1.00-1.97(m,24H),0.91-0.95(m,9H),0.66(s,3H)〇[0298]m/z:[M-H]-630[0299]實施例17:化合物6-1~6-3的合成[0300][0301]化合物6-1的合成是根據(jù)實施例10化合物1-1的合成方法，用化合物4.3和相應(yīng)的磺酰胺為起始原料得到化合物6-1。[0302]將化合物6-1用Flash柱層析純化得到兩個立體異構(gòu)體，先收集到極性較小的化合物6-2，后收集到極性較大的化合物6-3。[0303]6-2:?NMR(400MHz，CDCl3):S8.93(br，s，lH)，8.31(d，J=8.4Hz，2H)，8.14(d，J=8.4Hz,2H),3.71(br,s,lH),3.43-3.53(m,lH),3.12(s,3H),2.43-2.49(m,lH),1.26-1.92(m,22H),1.12(d,J=7.2,3H),0.99-1.07(m,3H),0.85-0.95(m,9H),0.51(s,3H)〇[0304]6-3:?NMR(400MHz，CDCl3):S9.55(br，s，lH)，8.34(d，J=8.4Hz，2H)，8.16(d，J=8.4Hz,2H),3.71(br,s,lH),3.44-3.52(m,lH),3.14(s,3H),2.37-2.45(m,lH),1.27-1.95(m,22H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.02-1.18(m,3H),0.86-0.94(m,9H),0.64(s,3H)〇[0305]m/z:[M-H]-650[0306]實施例18:化合物7-1的合成[0307][0316][0317]冰浴條件下，將化合物5·3(50mg，0·1lmmol)、三乙胺（32mg，0·32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，緩慢滴加4-(三氟甲基)苯甲酰氯(21mg，0.1Ommo1)。反應(yīng)體系在室溫下攪拌3小時，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用Flash柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=0~5%)得化合物7-2(15mg，產(chǎn)率:22%)為白色固體。[0318]4NMR(400MHz，CDC13+CD3〇D):δ8·10-8.17(m，2H),7.66-7.70(m，2H)，3.68(s，1H)，3·22-3·41(m，3H)，1·10-1·96(m，27H)，0·88-0·99(m，9H)，0·64(s，3H)。[0319]m/z:[M-H]-640[0320]實施例20:化合物7-3的合成[0321][0322]化合物7-3的合成是根據(jù)實施例19化合物7-2的合成方法，用化合物5.3和相應(yīng)的酰氯為起始原料得到化合物7-3。[0323]咕NMR(400MHz，CDCl3):S8.01(d，J=8.8Hz，2H)，7.30(d，J=10.4Hz，2H)，3.69(s，1H),3.52-3.63(m,lH),3.40-3.47(m,2H),1.12-1.96(m,27H),0.86-1,02(m,9H),0.64(s,3H)〇[0324]m/z:[M-H]-656[0325]實施例21:化合物8-1~8-2的合成[0326]化合物8-1~8-2的合成是根據(jù)實施例19化合物7-2的合成方法，用化合物7.2和相應(yīng)的酰氯為起始原料得到化合物8-1~8-2。[0327][0328]4NMR(400MHz，CDC13):S9.03(s，1H)，8.02((1,J=8.0Hz，2H)，7.81((1,J=8.4Hz，2H),3.65-3.71(m,2H),3.41-3.56(m,2H),1.05-2.04(m,25H),0.90-1,03(m,9H),0.67(s,3H)〇[0329]m/z:[M-H]-626[0330][0331]4NMR(400MHz，CD30D):S8.15(d，J=9.2Hz，2H)，7.32((1,J=8.4Hz，2H)，3.66(s，1H)，3·14-3·40(m，3H)，1·08-2·23(m，25H)，0·92-1·02(m，9H)，0·68(s，3H)。[0332]m/z:[M-H]-642[0333]實施例22:化合物8-3的合成[0334][0335]化合物8-3的合成是根據(jù)實施例18化合物7-1的合成方法，用化合物7.1和相應(yīng)的酰氯為起始原料得到化合物8-3。[0336]4NMR(400MHz，CDC13):S8.36((1,J=14.8Hz，lH)，3.72(s，1H),3.33-3.56(m，3H)，2·36-2·42(m，2H)，1·18-1·98(m，28H)，0·90-1·07(m，9H)，0·68(s，3H)。[0337]m/z:[M-H]-510[0338]生物測試實施例：[0339]實施例1:FXRTR-FRET試驗[0340]FXR激動劑的篩選是利用TR-FRET(Time_resolvedfluorescenceresonanceenergytransfer時間分辨焚光共振能量轉(zhuǎn)移)方法進(jìn)行生物活性測定。該方法測量化合物調(diào)節(jié)FXR配體結(jié)合域蛋白（ligandbindingdomain，LBD)與生物素標(biāo)記的多肽（SRC-1)之間的相互作用的能力。當(dāng)配體結(jié)合到FXR配體結(jié)合域時會促使此區(qū)域的構(gòu)象發(fā)生變化，從而產(chǎn)生高親和性募集其輔酶多肽(SRC-1)。當(dāng)兩者靠得很近時，光子能從一個受激發(fā)的熒光團(tuán)轉(zhuǎn)移到另一個熒光團(tuán)，并誘導(dǎo)后者產(chǎn)生熒光從而可以進(jìn)行檢測。與FXR親和力越高的化合物，誘導(dǎo)的熒光信號越強(qiáng)。[0341]測試是在384孔測試板中進(jìn)行，將N-末端GST-標(biāo)記的FXR配體結(jié)合域蛋白FXR-LBD(3nM，LifeTechnology)和銪標(biāo)記的抗-GST抗體(50nl，Cisbio)在ρΗ7·5的Tris-HCl緩沖液中混合，再將生物素標(biāo)記的SRC1肽(500nM，GL)和APC標(biāo)記的鏈霉(50nl，Cisbio)在緩沖液中混合，然后將上述兩種混合液按照1:1混合后每孔加20ul到384孔測試板中，所述實施例化合物100%DMS0溶液，使得DMS0在最終體積為20mL的混合液里面的濃度為1%。并在室溫下孵育3小時。信號的檢測是用EnVisionMuti-Label讀數(shù)器(PerkinElmer公司）讀取，測量波長為615nm處和665nm的相對熒光單位（RFU)。信號用RFU665nm/RFU615nm來計算?；衔锏幕钚员硎緸椋セ罨?[化合物信號-基底信號]/[最大信號-基底信號]X100%?；衔锶绻軌虼龠M(jìn)FXR和其配體結(jié)合域蛋白復(fù)合物的形成，將會誘導(dǎo)熒光信號隨著化合物濃度的增加而增強(qiáng)。使用GraphPadPrism5將劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)點用標(biāo)準(zhǔn)回歸模型曲線擬合計算出EC50值。[0342]實施例2:FXRReporter試驗[0343]化合物在肝細(xì)胞HepG2中GAL4熒光素酶報告基因生物活性測定[0344]將每孔60,000的肝細(xì)麻1叩62接種在96孔板中，并用？1^陬轉(zhuǎn)染試劑扣〇111叩&)將pBIND-FXR_LBD(50ng)和pGL5Luc(50ng)共轉(zhuǎn)染近HepG2細(xì)胞。在37°C，5%二氧化碳培養(yǎng)箱中孵溫育24小時后，將化合物加入到細(xì)胞中，DMS0的終濃度為0.6%，在37°C，5%二氧化碳培養(yǎng)箱繼續(xù)孵育18小時。使用雙熒光素酶報告基因檢測試劑盒(Promega)，按照供應(yīng)商的試劑盒的規(guī)程進(jìn)行焚光素酶活性測定。相對光單位（RLU)由EnVisionMuti-Label讀數(shù)器(PerkinElmer公司）進(jìn)行測定。化合物的活性表示為％活化=(化合物的RLU-基底RLU)/(最大RLU-基底RLU)X100%。化合物如果能夠激活FXR的活性，發(fā)光信號隨著化合物濃度的增加而增強(qiáng)。使用GraphPadPrism5將劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)點用標(biāo)準(zhǔn)回歸模型曲線擬合計算出EC50值。[0345]實施例3:TGR5_cAMPReporter生物活性的測定[0346]過表達(dá)人類TGR5的HEK293細(xì)胞以10,000個細(xì)胞的濃度/6以17每孔重懸浮于刺激緩沖液HBSSlX(Invitrogen)，其中含有5mMHEPES(Invitrogen公司），0.1%的BSA(PerkinElmer)，和0.5mMIBMX(Sigma公司）。從LANCEcAMP384試劑盒（PerkinElmer)向細(xì)胞懸浮液中添加1%的AlexaFluor647標(biāo)記的cAMP抗體?；衔锏腄MS0溶液由一系列3倍稀釋，10點曲線擬合（安捷倫）。然后將120nL的化合物溶液轉(zhuǎn)移到384孔的OptiPlate板(PerkinElmer)，6yL的刺激緩沖液，6yL的細(xì)胞懸液(含Alexa標(biāo)記的抗體）?；旌衔镌谑覝叵路跤?小時之后，從LANCEcAMP384試劑盒(PerkinElmer)中添加12yL的檢測混合物。平板再在室溫下培養(yǎng)1小時。由EnvisionMuti-Label讀數(shù)器(PerkinElmer公司）讀取620nM和665nm的相對光單位(RLU)?；衔锏幕钚员硎緸椋セ罨?(化合物的RLU-基底RLU)/(最大RLU-基底RLU)X100%。使用GraphPadPrism5將劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)點用標(biāo)準(zhǔn)回歸模型曲線擬合計算出EC50值。[0347]本發(fā)明所述化合物活性測試結(jié)果，EC5Q值報告的范圍為：+表示1_100μΜ，++表示0·5_lyM，+++表不0·1_0·5yM，++++表不0·05_0·lyM，+++++表不<0·05yM。[0348][0349]【主權(quán)項】1.一種如式I所示的化合物、其異構(gòu)體、前藥、溶劑化物、水合物、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽；其中，A2選自-C(0)N(Ri2)S(0)2-、或者-S(0)2N(化2)C(0)-;Al選自連接鍵、或者-(C出)η-;L選自連接鍵、或者-CHR9-;R選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、或-NRioRioa;并且，當(dāng)A2為-S(0)2N(Ri2)C(0)-時，R不選自-NRioRioa;當(dāng)所述的R為取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的環(huán)烷基烷基、取代的雜環(huán)烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的雜芳基烷基時，可被1-3個Rii取代在任意位置；化選自氨、徑基、取代或未取代的烷基、或面素；化選自氨、取代或未取代的烷基、或徑基；化選自氨、取代或未取代的烷基、2-丙締基、或面素；R4和化分別獨立的選自氨、徑基、-0C(0)C出，-0S(0)3H，-0P(0)3H，-P(0)3出，或-OCsHsOsH;或者，R4和化共同形成幾基；R6和R6'分別獨立地選自氨或徑基；化選自氨、徑基、烷氧基或面素；Rs選自氨、或取代或未取代的烷基;R9選自氨、取代或未取代的烷基、芳基或雜芳基;或者，1?8和化通過碳原子相互連接形成3-6元環(huán)烷基；當(dāng)所述的扣、1?2、1?3、1?8、或1?9分別獨立地為取代的烷基時，可被1-3個選自面素、徑基、燒基或環(huán)烷基的取代基取代在任意位置；化0和RlOa分別獨立地選自氨、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基;或者，所述的Rio和RlOa與它們所連接的氮原子一起形成4-8元的單雜環(huán)烷基；Rii選自面素、徑基、氨基、簇基、硝基、氯基、烷基、面代烷基、烷氧基、面代烷氧基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、C2-4締基、C2-4烘基、氨基烷基、徑基烷基、橫酷基、-C(0)0Ri3、-S(O)0-2Rl3、-S(O)0-2NRl3Rl3a、-〇C(O)Rl3、-〇C(O)NRl3Rl3a、-NRl3Rl3a、-NHC(O)Rl3、-NHC(O)NRl濁13a、-NHS(0)2Rl3、-NHS(0)2NRl3Rl3a、-C(0)Rl3、-C(0)NRl濁13a、或-(C出）nNRl3Rl3a;當(dāng)所述的Rii為取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的芳基或取代的雜芳基時，可被1-3個選自面素、徑基、氨基、Cl-3烷基、Cl-3烷氧基、面代Cl-3烷基或面代Cl-3烷氧基的取代基取代在任意位置；化2選自氨或烷基；化3和Rl3a分別獨立地選自氨、烷基、面代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基;或者，所述的Ri3和Rl3a與它們所連接的N原子一起形成4-8元的單雜環(huán)烷基；η為1、2、3或4。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、及藥學(xué)上可接受的鹽；其特征在于:所述R選自取代或未取代的Cl-6烷基、取代或未取代的C3-10環(huán)烷基、取代或未取代的3-10元雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的糞基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的C3-10環(huán)烷基Cl-3烷基、取代或未取代的3-10元雜環(huán)烷基Cl-3烷基、取代或未取代的苯基Ci-3烷基、或取代或未取代的5-10元雜芳基Ci-3烷基；當(dāng)所述的R為取代的Cl-6烷基、取代的C3-10環(huán)烷基、取代的3-10元雜環(huán)烷基、取代的苯基、取代的糞基、取代的δ?ι?雜芳基、取代的C3-10環(huán)烷基Cl-3烷基、取代的3-10元雜環(huán)烷基Cl-3烷基、取代的苯基Cl-3燒基或者取代的5-10雜芳基Cl-3烷基時，可被1-3個Rii取代在任意位置。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物、其異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、及藥學(xué)上可接受的鹽；其特征在于:所述Rll選自面素、徑基、氨基、簇基、硝基、氛基、Cl-6烷基、面代Cl-6烷基、Cl-6燒氧基、面代Cl-6烷氧基、取代或未取代的C3-8環(huán)烷基、取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元雜芳基、C3-8環(huán)烷基Cl-3烷基、3-8元雜環(huán)烷基Cl-3烷基、苯基Cl-3烷基、5-6兀雜芳基Cl-3烷基、3-8兀雜環(huán)烷基Cl-3烷氧基、C3-8環(huán)烷基Cl-3烷氧基、苯基Cl-3烷氧基、5-6兀雜芳基Cl-3烷氧基、C2-4締基、C2-4烘基、氨基Cl-6烷基、徑基Cl-6烷基、-C(0)0Ri3、-S(0)0-2虹3、-S(0)0-2NR1濁13a、-0C(0)Ri3、-0C(0)NRl3Rl3a、-NRi3化3a、-畑C(0)Ri3、-N肥（0)NRl濁13a、-NHS(0)2Rl3、-NHS(0)2NRl3Rl3a、-C(0)Rl3、-C(0)NRl濁13a、或-(C出）nNRl3Rl3a;當(dāng)所述的Rii為取代的C3-8環(huán)烷基、取代的3-8元雜環(huán)烷基、取代的苯基或取代的5-6元雜芳基時，可被1-3個選自面素、徑基、氨基、Cl-3烷基、Cl-3烷氧基、面代Cl-3烷基或面代Cl-3烷氧基的取代基取代在任意位置。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物、其異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、及藥學(xué)上可接受的鹽；其特征在于:所述化3或Rl3a分別獨立地選自氨、Cl-3烷基、面代Cl-3烷基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基、苯基、或5-6元雜芳基;或者，所述的Ri3和Ri3a與它們所連接的N原子一起形成4-8元的單雜環(huán)烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、及藥學(xué)上可接受的鹽；其特征在于：當(dāng)所述A2為-C(0)N(Ri2)S(0)2-時，R選自-NRioRioa;所述Rl日或RlOa分別獨立地選自氨、Cl-6烷基、C3-1D環(huán)烷基、3-8兀雜環(huán)烷基、苯基、5-6兀雜芳基、C3-8環(huán)烷基Cl-3烷基或3-8元雜環(huán)烷基Cl-3烷基;或者，所述的化0和RlOa與它們所連接的氮原子一起形成4-8元的單雜環(huán)烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、及藥學(xué)上可接受的鹽；其特征在于:所述A2中，所述化2為氨或Cl-6烷基；和/或，Ai為連接鍵、-C出-、或-C出C出-;和/或，L為連接鍵、-CH(C出)-和/或，Ri為氨、徑基、取代或未取代的Ci-3烷基、或面素；和/或，R2為氨、取代或未取代的Cl-3烷基、或徑基；和/或，化為氨、取代或未取代的Ci-3烷基、2-丙締基、或面素和/或，化為氨、徑基、Cl-3烷氧基或面素；和/或，Rs為氨、或取代或未取代的Cl-3烷基；和/或，R9為氨、取代或未取代的Cl-3烷基、苯基或5-6元雜芳基;或者，1?8和R9通過碳原子相互連接形成3-6元環(huán)烷基；當(dāng)所述的扣、32、1?3、1?8、或1?9分別獨立的為取代的(：1-3烷基時，可被1-3個選自面素、徑基、Cl-3烷基或C3-8環(huán)烷基的取代基取代在任意位置。7.如權(quán)利要求1~6任一項所述的如式I所述的化合物、其異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、及藥學(xué)上可接受的鹽;其特征在于:所述的如式I所示的化合物為式1-1:其中，虹、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、化、1?8、1?9、1?、41和42的定義如權(quán)利要求1~6任一項所述。8.如權(quán)利要求1~6任一項所述的如式I所述的化合物、其異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、及藥學(xué)上可接受的鹽;其特征在于:所述的如式I所示的化合物為式IA或IB:其中，虹、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?6'、1?7、1?8、1?12、1?、1和41的定義如權(quán)利要求1~6任一項所述。9.如權(quán)利要求1~6任一項所述的如式I所述的化合物、其異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、及藥學(xué)上可接受的鹽;其特征在于:所述的如式I所示的化合物為式IA-1或IB-1:其中，R3、R6、R6'、R7、Rs、Ri2、R、L、和Ai的定義如權(quán)利要求1~6任一項所述。10.如權(quán)利要求1~6任一項所述的如式I所述的化合物、其異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、及藥學(xué)上可接受的鹽;其特征在于:所述的如式I所示的化合物為式IA-2、IA-3、IA-4、IB-2、IB-3或IB-4:其中，1?3、1?7、1?8、町2、1?心和心的定義如權(quán)利要求1~6任一項所述。11.如權(quán)利要求10所述的如式I所述的化合物、其異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、及藥學(xué)上可接受的鹽;其特征在于:所述的如式I所示的化合物為式IA-5或IB-5:其中，R、Ri2、L、和Ai均如權(quán)利要求10所述。12.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的化合物為W下化合物：13.-種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1~12任一項所述的如式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或前藥，W及藥學(xué)上可接受的輔料。14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于:所述的藥物組合物進(jìn)一步含有其它種類的用于治療膽汁渺積、肝內(nèi)膽汁渺積、雌激素誘導(dǎo)的膽汁渺積、藥物誘導(dǎo)的膽汁渺積、妊娠性膽汁渺積、與腸胃營養(yǎng)相關(guān)的膽汁渺積、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、進(jìn)行性家族性膽汁渺積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化療相關(guān)的脂肪性肝炎(CASH)、藥物誘導(dǎo)的膽管損傷、肝硬化、酒精誘導(dǎo)的肝硬化、囊性纖維化、膽管梗阻、膽石病、肝纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、肥胖癥、糖尿病、糖尿病腎病、結(jié)腸炎、新生兒黃痘、核黃痘的預(yù)防、靜脈阻塞病、Π靜脈高壓、代謝綜合征、高膽固醇血病、炎性腸道疾病的藥物或其它種類的治療劑;所述的藥學(xué)上可接受的輔料為藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。15.如權(quán)利要求1~12任一項所述的如式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或如權(quán)利要求13~14任一項所述的藥物組合物在制備FXR和/或TGR5調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用。16.如權(quán)利要求1~12任一項所述的如式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或如權(quán)利要求13~14任一項所述的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療F邸和/或TGR5介導(dǎo)的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。17.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述的疾病包括:膽汁渺積、肝內(nèi)膽汁渺積、雌激素誘導(dǎo)的膽汁渺積、藥物誘導(dǎo)的膽汁渺積、妊娠性膽汁渺積、與腸胃營養(yǎng)相關(guān)的膽汁渺積、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、進(jìn)行性家族性膽汁渺積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化療相關(guān)的脂肪性肝炎(CASH)、藥物誘導(dǎo)的膽管損傷、肝硬化、酒精誘導(dǎo)的肝硬化、囊性纖維化、膽管梗阻、膽石病、肝纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、肥胖癥、糖尿病、糖尿病腎病、結(jié)腸炎、新生兒黃痘、核黃痘的預(yù)防、靜脈阻塞病、Π靜脈高壓、代謝綜合征、高膽固醇血病、和/或炎性腸道疾病?！疚臋n編號】A61P13/12GK106083978SQ201610268274【公開日】2016年11月9日【申請日】2016年4月27日公開號201610268274.8,CN106083978A,CN106083978A,CN201610268274,CN-A-106083978,CN106083978A,CN106083978A,CN201610268274,CN201610268274.8【發(fā)明人】利群,高大新【申請人】上海迪諾醫(yī)藥科技有限公司