專利名稱：一種細(xì)辛腦化合物及其凍干粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種注射用細(xì)辛腦及其凍干粉針劑。
背景技術(shù)：
細(xì)辛腦(2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯)，又名細(xì)辛醚(Alpha-Asaronum)，主要存在于天南星科植物石菖蒲(Acorus graninues Soland)等植物的揮發(fā)油中，1982年,我國柳州制藥廠首次在國內(nèi)人工合成成功。自60年代起，國內(nèi)外對細(xì)辛腦進(jìn)行了廣泛的研究，已證實其有很強(qiáng)的藥理活性，具有止咳、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜、解痙以及抗驚厥作用。對肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長也有不同程度抑制作用，臨床應(yīng)用于肺炎、哮喘、癲癇大發(fā)作等收到良好效果。細(xì)辛腦口服吸收迅速，15min即可達(dá)到血濃度高峰，血漿蛋白結(jié)合率61%，并迅速分布于肝、腎、膽汁及心、腦、肺、脾等臟器，其中肝、腎濃度接近于血漿濃度，其余依次遞減。部分由膽汁排泄后，仍經(jīng)腸肝再吸收，最后主要隨小便排出，小部分被肝臟代謝。主要代謝物為2，4，5-三甲氧丙烯酸(肉桂酸)。近十年來，有關(guān)細(xì)辛腦的研究報道，國內(nèi)側(cè)重臨床應(yīng)用較多，而國外則主要在毒理學(xué)方面多些，且取得了較大進(jìn)展。在慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的治療中，大量的臨床研究證明細(xì)辛腦輔佐治療喘息性支氣管炎，無論是咳嗽、喘息的減退還是肺部哮鳴音的吸收方面均明顯的好于常規(guī)治療方法。另外在降低血脂方面的臨床應(yīng)用上也取得了很好的療效。細(xì)辛腦使用的安全性好，我國將合成的細(xì)辛腦應(yīng)用于臨床多年，未見有關(guān)人體方面有較大的毒副反應(yīng)報道，特別適合那些有肝腎功能障礙、血細(xì)胞計數(shù)低的患者使用。目前，國內(nèi)上市的細(xì)辛腦制劑有片劑、膠囊劑、注射液和凍干粉針劑，在臨床上廣泛應(yīng)用于在肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴肺部急性炎癥等疾病的治療。其中，凍干粉針是一種最為理想的劑型。由于細(xì)辛腦不溶于水，導(dǎo)致制劑和保存的過程中很容易出現(xiàn)安全隱患，為進(jìn)一步推廣細(xì)辛腦制劑，現(xiàn)有技術(shù)提出了多種改進(jìn)的凍干粉針劑的技術(shù)方案，如:中國申請201010221289.1公開了一種細(xì)辛腦注射制劑，具體講，涉及一種注射用細(xì)辛腦組合物無菌凍干粉針制劑，該注射用細(xì)辛腦組合物凍干粉針包括細(xì)辛腦4 8g,體積比為95% 100%乙醇40 80ml,甘露醇24 80g,注射用水加至1000 2000ml后凍干后制成500 1000瓶，其中，所述的細(xì)辛腦為反溶劑結(jié)晶法制備的超細(xì)微粒。該注射用細(xì)辛腦組合物制劑中還含有聚山梨酯-80，所述聚山梨酯-80的量為0.01 10g，優(yōu)選I Sg。由于本發(fā)明采用了反溶劑結(jié)晶法制備的細(xì)辛腦的超細(xì)微粒，大大的提高了細(xì)辛腦的溶解性能，從而在制備細(xì)辛腦制劑的時候，少量添加或者不添加助溶劑，同樣可以得到穩(wěn)定的、并且復(fù)溶性良好的凍干粉針劑。中國申請200510073418.6公開了 一種注射用細(xì)辛腦制劑及制備方法，其制劑處方為:細(xì)辛腦4.0-16g，吐溫-8060.0g，亞硫酸氫鈉1.5g，依地酸鈣鈉0.3g，甘露醇200.0g,注射用水至2500ml，凍干后共制成1000瓶。但上述技術(shù)方法都無法真正滿足凍干制劑本身及臨床應(yīng)用過程中對細(xì)辛腦原料提出的高要求，因此，依然有待于找到一種理想的細(xì)辛腦化合物，以進(jìn)一步得到穩(wěn)定性、療效等顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的細(xì)辛腦凍干粉針劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種細(xì)辛腦化合物，為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:一種細(xì)辛腦化合物，所述細(xì)辛腦化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2 Θ ±0.2衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在7.42°、8.63°、12.98°、14.69°、
16.48。,18.74° ,23.15° ,25.26° ,27.35° ,29.73° ,30.38° 處顯示出特征衍射峰。本發(fā)明所述的細(xì)辛腦化合物采用如下方法制備而成:(I)稱取100份細(xì)辛腦粗品，將其中的95-98份溶于體積相當(dāng)于細(xì)辛腦粗品重量5-8倍的有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑為按體積比為3:1:0.5混合的乙腈/乙醚/乙醇中，攪拌均勻，得溶液A ;(2)在40°C -45°C下，以20_30rmp的攪拌速度將剩余2_5份細(xì)辛腦粗品充分溶解于0.025-0.075mol/L的乙醇水溶液中形成溶液B ；(3)在2-3小時內(nèi)，將溶液B勻速滴加到溶液A中，同時控制溶液A的溫度為200C _25°C，流加過程中以5-10rmp的低速攪拌；(4)流加完畢后，將溶液溫度降至O 5°C，置于0.1-0.3KW功率的超聲場下養(yǎng)晶6 10小時，過濾，濾餅用水洗滌，40°C以下低溫干燥，得細(xì)辛腦化合物。細(xì)辛腦不溶于水，在0.025-0.075mol/L的乙醇水溶液中具有很低的溶解度，發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)將其作為反溶劑后結(jié)合超聲養(yǎng)晶能夠促成重結(jié)晶得到一種全新化合物。本發(fā)明對乙醇水溶液的用量不作詳細(xì)限定，具體以能夠充分溶解剩余的細(xì)辛腦粗品為準(zhǔn)。將該化合物的X射線粉末衍射圖與現(xiàn)有公開的細(xì)辛腦粉末衍射圖比較可知，本發(fā)明得到的是一種全新的細(xì)辛腦化合物。該細(xì)辛腦化合物本身及其制劑在穩(wěn)定性試驗等均表現(xiàn)出顯著優(yōu)于現(xiàn)有細(xì)辛腦化合物的優(yōu)勢。由于細(xì)辛腦化合物能夠顯著改善制劑的穩(wěn)定性，這就能夠保障患者的用藥安全。此外，為了獲得一種成熟的，可重復(fù)實現(xiàn)并工業(yè)化推廣應(yīng)用的重結(jié)晶方法，發(fā)明人對此做了大量針對性試驗，進(jìn)一步優(yōu)化了各操作步驟，使所述的制備方法能夠穩(wěn)定地實現(xiàn)，獲得均一的高質(zhì)量細(xì)辛腦化合物。值得注意的是，本發(fā)明所述的細(xì)辛腦粗品即市售的細(xì)辛腦化合物，即背景技術(shù)中提到的中國申請201010221289.1及中國申請200510073418.6使用的細(xì)辛腦，具體的選擇及獲得為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解和掌握。本發(fā)明優(yōu)選所述的制備方法采用如下步驟:所述的步驟I為:稱取100份細(xì)辛腦粗品，將其中的96份溶于體積相當(dāng)于細(xì)辛腦粗品重量6倍的有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑為按體積比為3:1:0.5混合的乙腈/乙醚/乙醇中，攪拌均勻，攪拌速度為5-25rmp，得溶液A。所述的步驟2為:在42°C下，以25rmp的攪拌速度將剩余4份細(xì)辛腦粗品充分溶解于0.05mol/L的乙醇水溶液中形成溶液B。(3)在3小時內(nèi)，將溶液B勻速流加到溶液A中，同時控制溶液A的溫度為22°C，流加過程中以8rmp的低速攪拌。所述的步驟3為:在2.5小時內(nèi)，將溶液B勻速滴加到溶液A中，同時控制溶液A的溫度為22°C，流加過程中以8rmp的低速攪拌。所述的步驟4為:流加完畢后，將溶液溫度降至2°C，置于0.2KW功率的超聲場下養(yǎng)晶8小時，過濾，濾餅用水洗滌，40°C以下低溫干燥，得細(xì)辛腦化合物。除特別說明外，本發(fā)明所述重量與體積比的單位為g/ml。本發(fā)明的第三目的在于提供一種含有上述細(xì)辛腦化合物的凍干粉針制劑，更具體地，本發(fā)明是在中國申請200510073418.6公開的基礎(chǔ)上，針對原料本身提出一種新的技術(shù)方案，得益于這種特殊的細(xì)辛腦化合物，本發(fā)明所述的凍干粉針制劑具有更理想的穩(wěn)定性及復(fù)溶性。本發(fā)明所述凍干粉針劑按重量份計，由包括如下組分的原料制備而成:細(xì)辛腦8份、吐溫-8054-64份、亞硫酸氫鈉1-2份、依地酸鈣鈉0.1-0.5份、甘露醇180-220份。其中優(yōu)選由包括如下組分的原料制備而成:細(xì)辛腦8份、吐溫-8060份、亞硫酸氫鈉1.5份、依地酸鈣鈉0.3份、甘露醇200份。此外，本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述凍干粉針劑的制備方法，所述制備方法具體包括如下步驟:(I)稱取處方量細(xì)辛腦、吐溫-80于燒杯中，水浴加熱至50 ±2 °C，攪拌至細(xì)辛腦全部溶解后加入處方量甘露醇、亞硫酸氫鈉和依地酸鈣鈉，再加注射用水?dāng)嚢柚恋贸蚊魅芤海?2)加入0.15-0.25% (w/v)活性炭，室溫下攪拌15-25分鐘后脫炭過濾；所得粗濾液再用0.22 μ m微孔濾膜過濾，補(bǔ)`加注射用水至全量；(3)對所得澄明濾液進(jìn)行含量測定，折算每支的灌裝量后灌裝于棕色西林瓶中；(4)真空冷凍干燥:(4.1)預(yù)凍:把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍，4-6小時內(nèi)勻速將制品溫度下降至一 45 °C ；(4.2)升華:控制干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa以下，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，溫度控制在最低共熔點(diǎn)以下5°C，升華干燥時間為10-15小時；(4.3)再干燥:在10-15小時內(nèi)將溫度升至28_32°C，密封、壓蓋，成品檢驗合格后進(jìn)行保存，即得。優(yōu)選包括如下步驟:(I)稱取處方量細(xì)辛腦、吐溫-80于燒杯中，水浴加熱至50 ±2 °C，攪拌至細(xì)辛腦全部溶解后加入處方量甘露醇、亞硫酸氫鈉和依地酸鈣鈉，再加注射用水?dāng)嚢柚恋贸蚊魅芤海?2)加入0.15-0.25% (w/v)活性炭，室溫下攪拌15-25分鐘后脫炭過濾；所得粗濾液再用0.22 μ m微孔濾膜過濾，補(bǔ)加注射用水至全量；(3)對所得澄明濾液進(jìn)行含量測定，折算每支的灌裝量后灌裝于棕色西林瓶中；(4)真空冷凍干燥:(4.1)預(yù)凍:把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍，4-6小時內(nèi)勻速將制品溫度下降至一 45 °C ；(4.2)升華:控制干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa以下，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，溫度控制在最低共熔點(diǎn)以下5°C，升華干燥時間為10-15小時；(4.3)再干燥:在10-15小時內(nèi)將溫度升至28_32°C，密封、壓蓋，成品檢驗合格后進(jìn)行保存，即得。采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明所得細(xì)辛腦凍干粉針劑具有理想的穩(wěn)定性和療效，從而保證了患者的用藥安全。此外，本發(fā)明所述的凍干粉針劑處方科學(xué)合理，制備過程簡易可行，適宜推廣應(yīng)用。


圖1為本發(fā)明所述細(xì)辛腦化合物的X射線粉末衍射圖。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例1細(xì)辛腦化合物的制備(1)稱取IOOg細(xì)辛腦粗品，將其中的96g溶于體積相當(dāng)于細(xì)辛腦粗品重量6倍的有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑為按體積比為3:1:0.5混合的乙腈/乙醚/乙醇中，攪拌均勻，攪拌速度為15rmp，得溶液A ；(2)在42°C下，以25rmp的攪拌速度將剩余4g細(xì)辛腦粗品充分溶解于0.05mol/L的乙醇水溶液中形成溶液B ;(3)在2.5小時內(nèi)，將溶液B勻速滴加到溶液A中，同時控制溶液A的溫度為22°C，流加過程中以8rmp的低速攪拌；(4)流加完畢后，將溶液溫度降至2°C，置于0.2KW功率的超聲場下養(yǎng)晶8小時，過濾，濾餅用水洗滌，40°C以下低溫干燥，得細(xì)辛腦化合物，總收率為96.76%。。所得細(xì)辛腦化合物的X射線粉末衍射圖見圖1 (在7.42°、8.63° >12.98°、14.69° ,16.48° ,18.74° ,23.15° ,25.26° ,27.35° ,29.73° ,30.38° 處顯示出特征衍射峰)。實施例2細(xì)辛腦化合物的制備(1)稱取1OOg細(xì)辛腦粗品，將其中的95g溶于體積相當(dāng)于細(xì)辛腦粗品重量5倍的有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑為按體積比為3:1:0.5混合的乙腈/乙醚/乙醇中，攪拌均勻，攪拌速度為5rmp，得溶液A ;(2)在40°C下，以30rmp的攪拌速度將剩余5g細(xì)辛腦粗品充分溶解于0.075mol/L的乙醇水溶液中形成溶液B ；(3)在2小時內(nèi)，將溶液B勻速滴加到溶液A中，同時控制溶液A的溫度為20°C，流加過程中以5rmp的低速攪拌；(4)流加完畢后，將溶液溫度降至0°C，置于0.1KW功率的超聲場下養(yǎng)晶10小時，過濾，濾餅用水洗滌，40°C以下低溫干燥，得細(xì)辛腦化合物，總收率為94.52%。。所得細(xì)辛腦化合物的X射線粉末衍射圖見圖1。實施例3細(xì)辛腦化合物的制備
(I)稱取IOOg細(xì)辛腦粗品，將其中的98g溶于體積相當(dāng)于細(xì)辛腦粗品重量8倍的有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑為按體積比為3:1:0.5混合的乙腈/乙醚/乙醇中，攪拌均勻，攪拌速度為25rmp，得溶液A ;(2)在45°C下，以20rmp的攪拌速度將剩余2g細(xì)辛腦粗品充分溶解于0.025mol/L的乙醇水溶液中形成溶液B ；(3)在2-3小時內(nèi)，將溶液B勻速滴加到溶液A中，同時控制溶液A的溫度為25°C，流加過程中以IOrmp的低速攪拌；(4)流加完畢后，將溶液溫度降至5°C，置于0.3KW功率的超聲場下養(yǎng)晶6小時，過濾，濾餅用水洗滌，40°C以下低溫干燥，得細(xì)辛腦化合物，總收率為95.12%。。所得細(xì)辛腦化合物的X射線粉末衍射圖見圖1。實施例4細(xì)辛腦化合物的制備(I)稱取IOOg細(xì)辛腦粗品，將其中的97g溶于體積相當(dāng)于細(xì)辛腦粗品重量7倍的有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑為按體積比為3:1:0.5混合的乙腈/乙醚/乙醇中，攪拌均勻，攪拌速度為lOrmp，得溶液A ;(2)在42°C下，以24rmp的攪拌速度將剩余3g細(xì)辛腦粗品充分溶解于0.045mol/L的乙醇水溶液中形成溶液B ；(3)在2小時內(nèi)，將溶液B勻速滴加到溶液A中，同時控制溶液A的溫度為25°C，流加過程中以6rmp的低速攪拌；(4)流加完畢后，將溶液溫度降至4°C，置于0.15KW功率的超聲場下養(yǎng)晶7小時，過濾，濾餅用水洗滌，4 0°C以下低溫干燥，得細(xì)辛腦化合物，總收率為94.36%。。所得細(xì)辛腦化合物的X射線粉末衍射圖見圖1。實施例5細(xì)辛腦化合物的制備(I)稱取IOOg細(xì)辛腦粗品，將其中的98g溶于體積相當(dāng)于細(xì)辛腦粗品重量8倍的有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑為按體積比為3:1:0.5混合的乙腈/乙醚/乙醇中，攪拌均勻，攪拌速度為18rmp，得溶液A ；(2)在44°C下，以22rmp的攪拌速度將剩余2g細(xì)辛腦粗品充分溶解于0.035mol/L的乙醇水溶液中形成溶液B ；(3)在3小時內(nèi)，將溶液B勻速滴加到溶液A中，同時控制溶液A的溫度為25°C，流加過程中以7rmp的低速攪拌；(4)流加完畢后，將溶液溫度降至3°C，置于0.15KW功率的超聲場下養(yǎng)晶7小時，過濾，濾餅用水洗滌，40°C以下低溫干燥，得細(xì)辛腦化合物，總收率為93.94%。。所得細(xì)辛腦化合物的X射線粉末衍射圖見圖1。實施例6細(xì)辛腦凍干粉針劑處方:細(xì)辛腦8g (實施例1得到)、吐溫_8060g、亞硫酸氫鈉1.5g、依地酸鈣鈉0.3g、甘露醇200g，注射用水2500ml，制成1000瓶。制備方法: (I)稱取處方量細(xì)辛腦、吐溫-80于燒杯中，水浴加熱至50°C，攪拌至細(xì)辛腦全部溶解后加入處方量甘露醇、亞硫酸氫鈉和依地酸鈣鈉，再加注射用水?dāng)嚢柚恋贸蚊魅芤海?br> (2)加入0.2% (w/v)活性炭，室溫下攪拌20分鐘后脫炭過濾；所得粗濾液再用0.22 μ m微孔濾膜過濾，補(bǔ)加注射用水至全量；(3)對所得澄明濾液進(jìn)行含量測定，折算每支的灌裝量后灌裝于棕色西林瓶中；(4)真空冷凍干燥:(4.1)預(yù)凍:把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍，5小時內(nèi)勻速將制品溫度下降至一 45 O ；(4.2)升華:控制干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa以下，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，溫度控制在最低共熔點(diǎn)以下5°C，升華干燥時間為12小時；(4.3)再干燥:在12小時內(nèi)將溫度升至30°C，密封、壓蓋，成品檢驗合格后進(jìn)行保存，即得。實施例7細(xì)辛腦凍干粉針劑處方:細(xì)辛腦8g (實施例2得到)、吐溫_8054g、亞硫酸氫鈉lg、依地酸鈣鈉0.lg、甘露醇180g，注射用水2500ml，制成1000瓶。制備方法:(I)稱取處方量細(xì)辛腦、吐溫-80于燒杯中，水浴加熱至48°C，攪拌至細(xì)辛腦全部溶解后加入處方量甘露醇、亞 硫酸氫鈉和依地酸鈣鈉，再加注射用水?dāng)嚢柚恋贸蚊魅芤海?2)加入0.15% (w/v)活性炭，室溫下攪拌15分鐘后脫炭過濾；所得粗濾液再用0.22 μ m微孔濾膜過濾，補(bǔ)加注射用水至全量；(3)對所得澄明濾液進(jìn)行含量測定，折算每支的灌裝量后灌裝于棕色西林瓶中；(4)真空冷凍干燥:(4.1)預(yù)凍:把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍，4小時內(nèi)勻速將制品溫度下降至一 45 O ；(4.2)升華:控制干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa以下，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，溫度控制在最低共熔點(diǎn)以下5°C，升華干燥時間為10小時；(4.3)再干燥:在10小時內(nèi)將溫度升至28°C，密封、壓蓋，成品檢驗合格后進(jìn)行保存，即得。實施例8細(xì)辛腦凍干粉針劑處方:細(xì)辛腦8g (實施例3得到)、吐溫_8064g、亞硫酸氫鈉2g、依地酸鈣鈉0.5g、甘露醇220g，注射用水2500ml，制成1000瓶。制備方法:(I)稱取處方量細(xì)辛腦、吐溫-80于燒杯中，水浴加熱至48°C，攪拌至細(xì)辛腦全部溶解后加入處方量甘露醇、亞硫酸氫鈉和依地酸鈣鈉，再加注射用水?dāng)嚢柚恋贸蚊魅芤海?2)加入0.25% (w/v)活性炭，室溫下攪拌25分鐘后脫炭過濾；所得粗濾液再用0.22 μ m微孔濾膜過濾，補(bǔ)加注射用水至全量；(3)對所得澄明濾液進(jìn)行含量測定，折算每支的灌裝量后灌裝于棕色西林瓶中；(4)真空冷凍干燥:(4.1)預(yù)凍:把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍，6小時內(nèi)勻速將制品溫度下降至一 45 °C ；(4.2)升華:控制干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa以下，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，溫度控制在最低共熔點(diǎn)以下5°C，升華干燥時間為15小時；(4.3)再干燥:在15小時內(nèi)將溫度升至32°C，密封、壓蓋，成品檢驗合格后進(jìn)行保存，即得。實施例9細(xì)辛腦凍干粉針劑處方:細(xì)辛腦8g (實施例4得到)、吐溫_8058g、亞硫酸氫鈉lg、依地酸鈣鈉0.4g、甘露醇210g，注射用水2500ml，制成1000瓶。制備方法:(I)稱取處方量細(xì)辛腦、吐溫-80于燒杯中，水浴加熱至50°C，攪拌至細(xì)辛腦全部溶解后加入處方量甘露醇、亞硫酸氫鈉和依地酸鈣鈉，再加注射用水?dāng)嚢柚恋贸蚊魅芤海?2)加入0.15% (w/v)活性炭，室溫下攪拌18分鐘后脫炭過濾；所得粗濾液再用0.22 μ m微孔濾膜過濾，補(bǔ)加注射用水至全量；(3)對所得澄明濾液進(jìn)行含量測定，折算每支的灌裝量后灌裝于棕色西林瓶中；(4)真空冷凍干燥:(4.1)預(yù)凍:把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍，5小時內(nèi)勻速將制品溫度下降至一 45 O ； (4.2)升華:控制干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa以下，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，溫度控制在最低共熔點(diǎn)以下5°C，升華干燥時間為14小時；(4.3)再干燥:在13小時內(nèi)將溫度升至30°C，密封、壓蓋，成品檢驗合格后進(jìn)行保存，即得。實施例10細(xì)辛腦凍干粉針劑處方:細(xì)辛腦8g (實施例5得到)、吐溫_8060g、亞硫酸氫鈉lg、依地酸鈣鈉0.4g、甘露醇200g，注射用水2500ml，制成1000瓶。制備方法:(I)稱取處方量細(xì)辛腦、吐溫-80于燒杯中，水浴加熱至50 0C，攪拌至細(xì)辛腦全部溶解后加入處方量甘露醇、亞硫酸氫鈉和依地酸鈣鈉，再加注射用水?dāng)嚢柚恋贸蚊魅芤海?2)加入0.15% (w/v)活性炭，室溫下攪拌20分鐘后脫炭過濾；所得粗濾液再用
0.22 μ m微孔濾膜過濾，補(bǔ)加注射用水至全量；(3)對所得澄明濾液進(jìn)行含量測定，折算每支的灌裝量后灌裝于棕色西林瓶中；(4)真空冷凍干燥:(4.1)預(yù)凍:把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍，5小時內(nèi)勻速將制品溫度下降至一 45 O ；(4.2)升華:控制干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa以下，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，溫度控制在最低共熔點(diǎn)以下5°C，升華干燥時間為11小時；(4.3)再干燥:在12小時內(nèi)將溫度升至30°C，密封、壓蓋，成品檢驗合格后進(jìn)行保存，即得。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供如下試驗例，以進(jìn)一步對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行說明。試驗例I細(xì)辛腦化合物穩(wěn)定性試驗本試驗例檢測了本發(fā)明所提供的細(xì)辛腦化合物的穩(wěn)定性。本試驗按照中國藥典2005版第二部附錄XIX C藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則進(jìn)行，結(jié)果如下:表1、加速試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種細(xì)辛腦化合物，其特征在于，所述細(xì)辛腦化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ ±0.2衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在7.42°、8.63° ,12.98° ,14.69°、16.48。,18.74° ,23.15° ,25.26° ,27.35° ,29.73° ,30.38° 處顯示出特征衍射峰。
2.權(quán)利要求1所述的細(xì)辛腦化合物的制備方法，其特征在于:所述制備方法包括如下步驟: (1)稱取100份細(xì)辛腦粗品，將其中的95-98份溶于體積相當(dāng)于細(xì)辛腦粗品重量5-8倍的有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑為按體積比為3:1:0.5混合的乙腈/乙醚/乙醇中，攪拌均勻，得溶液A ; (2)在40°C-45°C下，以20-30rmp的攪拌速度將剩余2_5份細(xì)辛腦粗品充分溶解于0.025-0.075mol/L的乙醇水溶液中形成溶液B ； (3)在2-3小時內(nèi)，將溶液B勻速滴加到溶液A中，同時控制溶液A的溫度為200C _25°C，流加過程中以5-10rmp的低速攪拌； (4)流加完畢后，將溶液溫度降至O 5°C，置于0.1-0.3KW功率的超聲場下養(yǎng)晶6 10小時，過濾，濾餅用水洗滌，40°C以下低溫干燥，得細(xì)辛腦化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述的步驟I為:稱取100份細(xì)辛腦粗品，將其中的96份溶于體積相當(dāng)于細(xì)辛腦粗品重量6倍的有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑為按體積比為3:1:0.5混合的乙腈/乙醚/乙醇中，攪拌均勻，攪拌速度為5-25rmp，得溶液A0
4.根據(jù)權(quán)利要求2所 述的制備方法，其特征在于:所述的步驟2為:在42°C下，以25rmp的攪拌速度將剩余4份細(xì)辛腦粗品充分溶解于0.05mol/L的乙醇水溶液中形成溶液B。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述的步驟3為:在2.5小時內(nèi)，將溶液B勻速滴加到溶液A中，同時控制溶液A的溫度為22°C，流加過程中以8rmp的低速攪拌。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述的步驟4為:流加完畢后，將溶液溫度降至2°C，置于0.2KW功率的超聲場下養(yǎng)晶8小時，過濾，濾餅用水洗滌，40°C以下低溫干燥，得細(xì)辛腦化合物。
7.含有權(quán)利要求1所述細(xì)辛腦化合物的細(xì)辛腦凍干粉針劑，其特征在于:所述凍干粉針劑按重量份計，由包括如下組分的原料制備而成:細(xì)辛腦8份、吐溫-8054-64份、亞硫酸氫鈉1-2份、依地酸鈣鈉0.1-0.5份、甘露醇180-220份。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的細(xì)辛腦凍干粉針劑，其特征在于:所述凍干粉針劑按重量份計，由包括如下組分的原料制備而成:細(xì)辛腦8份、吐溫-8060份、亞硫酸氫鈉1.5份、依地酸鈣鈉0.3份、甘露醇200份。
9.權(quán)利要求7所述細(xì)辛腦凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟:(I)稱取處方量細(xì)辛腦、吐溫-80于燒杯中，水浴加熱至50±2°C，攪拌至細(xì)辛腦全部溶解后加入處方量甘露醇、亞硫酸氫鈉和依地酸鈣鈉，再加注射用水?dāng)嚢柚恋贸蚊魅芤海? (2)加入0.15-0.25% (w/v)活性炭，室溫下攪拌15-25分鐘后脫炭過濾；所得粗濾液再用0.22 μ m微孔濾膜過濾，補(bǔ)加注射用水至全量； (3)對所得澄明濾液進(jìn)行含量測定，折算每支的灌裝量后灌裝于棕色西林瓶中； (4)真空冷凍干燥:(4.1)預(yù)凍:把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍，4-6小時內(nèi)勻速將制品溫度下降至一 4511C ； (4.2)升華:控制干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa以下，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，溫度控制在最低共熔點(diǎn)以下5°C，升華干燥時間為10-15小時； (4.3)再干燥:在10-15小時內(nèi)將溫度升至28-32°C，密封、壓蓋，成品檢驗合格后進(jìn)行保存，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述細(xì)辛腦凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟:(I)稱取處方量細(xì)辛腦、吐溫-80于燒杯中，水浴加熱至50 ± 2 °C，攪拌至細(xì)辛腦全部溶解后加入處方量甘露醇、亞硫酸氫鈉和依地酸鈣鈉，再加注射用水?dāng)嚢柚恋贸蚊魅芤海? (2)加入0.15-0.25% (w/v)活性炭，室溫下攪拌15-25分鐘后脫炭過濾；所得粗濾液再用0.22 μ m微孔濾膜過濾，補(bǔ)加注射用水至全量； (3)對所得澄明濾液進(jìn)行含量測定，折算每支的灌裝量后灌裝于棕色西林瓶中； (4)真空冷凍干燥: (4.1)預(yù)凍:把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍，4-6小時內(nèi)勻速將制品溫度下降至一 4511C ； (4.2)升華:控制干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa以下，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，溫度控制在最低共熔點(diǎn)以下5°C，升華干燥時間為10-15小時； (4.3)再干燥:在10-15小時內(nèi)將溫度升至28-32°C，密封、壓蓋，成品檢驗合格后進(jìn)行保存，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種全新活性的細(xì)辛腦化合物，該細(xì)辛腦化合物本身及其制劑在穩(wěn)定性試驗等均表現(xiàn)出顯著優(yōu)于現(xiàn)有細(xì)辛腦化合物的優(yōu)勢。由于細(xì)辛腦化合物能夠顯著改善制劑的穩(wěn)定性，從而能夠保障患者的用藥安全。此外，本發(fā)明進(jìn)一步公開了上述細(xì)辛腦化合物的制備方法及含有該細(xì)辛腦化合物的凍干粉針制劑。
文檔編號A61P11/06GK103193604SQ201310153928
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月27日
發(fā)明者李立忠, 王勇, 解曉榮, 李潤寶, 蘇志強(qiáng), 姚荷云, 閆潔, 胡成偉 申請人:山西普德藥業(yè)股份有限公司