一種利奈唑胺凍干粉針劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種利奈唑胺凍干粉針劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利奈唑胺(Linezolid)又名利奈唑酮、嗎啉唑酮，商品名為Zyvox，其化學(xué)名為(S)-N-((3-(3-4-(4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基）甲基）乙酰胺，是一種新型的噁唑烷酮 類抗菌藥。利奈唑胺是第一類阻止早期革蘭陽性菌蛋白質(zhì)合成的抗生素，2000年獲得美國 FDA批準(zhǔn)，用于治療革蘭陽性球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺 炎、社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染以及耐萬古霉素腸球菌感染。
[0003] 中國專利文獻(xiàn)CN101948442A公開了一種利奈唑胺的凍干粉針制劑，其原料組成 為:利奈唑胺10~50份、增溶劑5~60份和適量的pH值調(diào)節(jié)劑;所述增溶劑為乳糖、氯化鈉、 右旋糖酐、葡萄糖、氨基酸、甘露醇或它們的混合物，優(yōu)選甘露醇;所述PH值調(diào)節(jié)劑是堿性化 合物、緩沖系統(tǒng)或酸。該專利文獻(xiàn)還公開了該凍干粉針制劑的制備方法，包括以下步驟:取 利奈唑胺原料置容器中加入注射用水?dāng)嚢瑁尤隤H值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5.0~7.0，加入增 溶劑攪拌使完全溶解，再用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5.5~6.5，加入適量注射用水，得到每毫 升含利奈唑胺10~50mg、增溶劑50~80mg的溶液;所得溶液中按2~8g/L加入藥用炭，20~ 30°C下攪拌20-60分鐘，過濾脫炭，過濾除菌，定量分裝入抗生素瓶并半加塞，放入冷凍干燥 設(shè)備箱體內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥;所述的冷凍干燥按照以下方法進(jìn)行:預(yù)凍:把分裝好的待凍干溶 液放入冷凍干燥箱體的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫至-45~35°C，冷凍保溫2~5小時;升華干燥： 先將冷凝器溫度下降至_40°C，每小時以平均4~6°C升溫速度進(jìn)行解吸附，該階段總的時間 控制在12~17小時；二次干燥:將干燥器箱體板溫控制在30~40°C，制品溫度達(dá)30-40°C保 持3~8小時;壓塞、乳蓋密封，即得本發(fā)明的注射用利奈唑胺粉針制劑。
[0004] 然而，上述利奈唑胺的凍干粉針制劑，由于原料使用大量的輔料一增溶劑，如增溶 劑甘露醇通常會將熱源引入凍干粉針制劑中，使其質(zhì)量可能存在較大的安全隱患，從而降 低了藥物使用的安全性。
[0005] 因此，研究一種輔料含量較少、質(zhì)量穩(wěn)定性較好的利奈唑胺凍干粉針劑及其制備 方法具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 因此，本發(fā)明提出一種輔料含量較少、質(zhì)量穩(wěn)定性較好的利奈唑胺凍干粉針劑，進(jìn) 而提供其制備方法。
[0007] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：
[0008] 本發(fā)明提供一種利奈唑胺凍干粉針劑，其原料組成為：
[0009] 利奈唑胺4-30重量份，注射用水1800-2200體積份；
[0010] 當(dāng)所述重量份的單位為g時，所述體積份的單位為mL。
[0011] 優(yōu)選地，本發(fā)明上述利奈唑胺凍干粉針劑，其原料組成為：利奈唑胺6-25重量份， 注射用水1900-21OO體積份。
[0012] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述利奈唑胺凍干粉針劑，其原料組成為:利奈唑胺10-20 重量份，注射用水2000體積份。
[0013] 本發(fā)明還提供上述利奈唑胺凍干粉針劑的制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0014] (1)取30 %~50 %選定體積份的注射用水，加入選定重量份的利奈唑胺，攪拌至完 全溶解，調(diào)節(jié)控制水溫為45°C~75°C，得溶液A;
[0015] (2)取50%~70%選定體積份的注射用水，加入至所述溶液A中，攪拌至完全溶解， 調(diào)節(jié)控制pH值為5.5~7.5，得溶液B;
[0016] (3)以利奈唑胺的重量份計(jì)，將0.05 %~0.15 %活性炭加入至所述溶液B中，攪拌 使吸附完全，進(jìn)行脫碳過濾，得溶液C;
[0017] (4)將所述溶液C進(jìn)行除菌過濾，得溶液D，灌裝，半壓塞，得中間產(chǎn)品E;
[0018] (5)將所述中間產(chǎn)品E在溫度為-30°c~-60°c、壓力為50Pa~80Pa的條件下進(jìn)行冷 凍干燥處理，壓塞，出箱，乳蓋，即得。
[0019] 優(yōu)選地，本發(fā)明上述利奈唑胺凍干粉針劑的制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0020] (1)取35 %~45 %選定體積份的注射用水，加入選定重量份的利奈唑胺，攪拌至完 全溶解，調(diào)節(jié)控制水溫為55°C~70°C，得溶液A;
[0021] (2)取55%~65%選定體積份的注射用水，加入至所述溶液A中，攪拌至完全溶解， 調(diào)節(jié)控制pH值為6.0~7.0，得溶液B;
[0022] (3)以利奈唑胺的重量份計(jì)，將0.08 %~0.12 %活性炭加入至所述溶液B中，攪拌 使吸附完全，進(jìn)行脫碳過濾，得溶液C;
[0023] (4)將所述溶液C進(jìn)行除菌過濾，得溶液D，灌裝，半壓塞，得中間產(chǎn)品E;
[0024] (5)將所述中間產(chǎn)品E在溫度為-35°C~_55°C、壓力為55Pa~75Pa的條件下進(jìn)行冷 凍干燥處理，壓塞，出箱，乳蓋，即得。
[0025]進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述利奈唑胺凍干粉針劑的制備方法，所述方法包括以下 步驟：
[0026] (1)取40%選定體積份的注射用水，加入選定重量份的利奈唑胺，攪拌至完全溶 解，調(diào)節(jié)控制水溫為68°C，得溶液A;
[0027] (2)取60%選定體積份的注射用水，加入至所述溶液A中，攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)控 制pH值為6.5,得溶液B;
[0028] (3)以利奈唑胺的重量份計(jì)，將0.1 %活性炭加入至所述溶液B中，攪拌使吸附完 全，進(jìn)行脫碳過濾，得溶液C;
[0029] (4)將所述溶液C進(jìn)行除菌過濾，得溶液D，灌裝，半壓塞，得中間產(chǎn)品E;
[0030] (5)將所述中間產(chǎn)品E在溫度為-40°c~-50°c、壓力為60Pa~70Pa的條件下進(jìn)行冷 凍干燥處理，壓塞，出箱，乳蓋，即得。
[0031] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述利奈唑胺凍干粉針劑的制備方法，所述脫碳過濾為先 經(jīng)5μπι鈦棒過濾器、再經(jīng)0.45μπι聚醚砜濾芯進(jìn)行脫碳過濾，所述除菌過濾為經(jīng)0.20μπι微孔濾 膜進(jìn)行除菌過濾。
[0032]進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述利奈唑胺凍干粉針劑的制備方法，所述冷凍干燥處理 采用如下程序升溫的步驟：
[0033] (a)設(shè)置溫度為_45°C~_40°C，進(jìn)行預(yù)凍2 · 8~3 · 2h;
[0034] (b)升溫至溫度為-40°C~_25°C，進(jìn)行凍干1 · 5h~3 · 5h;
[0035] (c)升溫至溫度為-25°C~_15°C，進(jìn)行凍干l.Oh~2.5h;
[0036] ((1)升溫至溫度為-15。(3~0。(3，進(jìn)行凍干0.511~2.011;
[0037] (e)升溫至溫度為(TC~15。(3,進(jìn)行凍干l.Oh~2.5h;
[0038] (〇升溫至溫度為15。(3~35。(3，進(jìn)行凍干0.511~2.011;
[0039] (g)升溫至溫度為35°C~40°C，進(jìn)行保溫3.0h以上；
[0040] 凍干所用總時間小于19h。
[0041 ]進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述利奈唑胺凍干粉針劑的制備方法，所述冷凍干燥處理 采用如下程序升溫的步驟：
[0042] (a)設(shè)置溫度為_45°C~_40°C，進(jìn)行預(yù)凍3.0h;
[0043] (b)升溫至溫度為-40°C~_25°C，進(jìn)行凍干1.8h~3.2h;
[0044] (c)升溫至溫度為-25°C~_15°C，進(jìn)行凍干1 · 2h~2 · 3h;
[0045] (d)升溫至溫度為_15°C~0°C，進(jìn)行凍干0.8h~1.8h;
[0046] (e)升溫至溫度為0°C~15°C，進(jìn)行凍干1 · 2h~2 · 2h;
[0047] (f)升溫至溫度為15°C~35°C，進(jìn)行凍干0.8h~1.8h;
[0048] (8)升溫至溫度為35°〇~40°〇，進(jìn)行保溫3.01!以上；
[0049] 凍干所用總時間小于18h。
[0050]進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述利奈唑胺凍干粉針劑的制備方法，所述冷凍干燥處理 采用如下程序升溫的步驟：
[0051 ] (8)設(shè)置溫度為-45°(3~-40°(3，進(jìn)行預(yù)凍3.011;
[0052] (b)升溫至溫度為-40°C~_25°C，進(jìn)行凍干2 · Oh~3 · Oh;
[0053] (〇)升溫至溫度為-25°(3~-15°(3，進(jìn)行凍干1.511~2.011;
[0054] (d)升溫至溫度為-15°C~0°C，進(jìn)行凍干l.Oh~1.5h;
[0055] (e)升溫至溫度為0°C~15°C，進(jìn)行凍干1.5h~2.0h;
[0056] (f)升溫至溫度為15°C~35°C，進(jìn)行凍干l.Oh~1.5h;
[0057] (8)升溫至溫度為35°〇~40°〇，進(jìn)行保溫3.01!以上；
[0058]凍干所用總時間小于17h;或者
[0059] (&)設(shè)置溫度為-45°(3~-40°(3，進(jìn)行預(yù)凍3.011;
[0060] (b)升溫至溫度為-40°C~_25°C，進(jìn)行凍干2 · Oh~3 · 2h;
[0061 ](幻升溫至溫度為-25°(3~-15°(3，進(jìn)行凍干1.211~2.011;
[0062] (d)升溫至溫度為-15°C~(TC，進(jìn)行凍干I .Oh~1.8h;
[0063] (e)升溫至溫度為(TC~15°C，進(jìn)行凍干1.2h~2.0h;
[0064] (f)升溫至溫度為15°C~35°C，進(jìn)行凍干l.Oh~1.8h;
[0065] (8)升溫至溫度為35°〇~40°〇，進(jìn)行保溫3.01!以上；
[0066] 凍干所用總時間小于17h;或者<