一種卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡絡(luò)磺鈉，化學(xué)名稱為：1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氫吲哚-5-縮氨脲-2-磺酸鈉 鹽三水合物，英文名為Carbazochrome Sodium Sulfonate，最早由日本田邊制藥株式會(huì)研 制，已被日本厚生省如日本藥局方第十二版、日本藥局方第十六版收載?？ńj(luò)磺鈉能降低毛 細(xì)血管的通透性，增進(jìn)毛細(xì)血管斷裂端的回縮作用，常用于毛細(xì)血管通透性增加而產(chǎn)生的 多種出血，臨床上用于泌尿系統(tǒng)、上消化道、呼吸道和婦產(chǎn)科疾病出血，亦可用于外傷和手 術(shù)出血?？ńj(luò)磺鈉容易受到溫度、氧氣、光線的影響而發(fā)生降解或其他理化性質(zhì)的改變，穩(wěn) 定性較差，從而影響使用療效、甚至增加使用的安全風(fēng)險(xiǎn)。
[0003] 中國(guó)專利文獻(xiàn)CN104800172A公開了一種注射用卡絡(luò)磺鈉粉針劑，其原料組成為卡 絡(luò)磺鈉、注射用水、酸堿調(diào)節(jié)劑;其制備方法包括以下步驟：（a)稱取處方量的卡絡(luò)磺鈉，加 入適量注射用水，攪拌使溶解；（b)向上一步驟所得藥液中加入活性炭，攪拌，過濾脫炭；（C) 補(bǔ)加注射用水至處方全量，攪拌均勻，測(cè)定溶液PH值和任選的測(cè)定活性成分含量，必要時(shí) (或者任選地）用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至pH5.0~6.0，優(yōu)選pH5.0~5.5; (d)將藥液除菌過濾，灌 裝于西林瓶中；（e)冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。然而，通過研究發(fā)現(xiàn)，一方面，上述制備 方法需要進(jìn)行冷凍干燥33h，冷凍干燥時(shí)間過長(zhǎng)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；另一方面，上述制備得 到的卡絡(luò)磺鈉粉針劑的雜質(zhì)含量仍然很高，在高溫和光照條件下，雜質(zhì)含量顯著升高，質(zhì)量 穩(wěn)定性較差，從而降低了該藥物使用的安全性。
[0004] 因此，研究新的卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑及其制備方法具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于現(xiàn)有的制備方法制備得到的卡絡(luò)磺鈉粉針劑 的雜質(zhì)含量顯著升高、質(zhì)量穩(wěn)定性較差的技術(shù)問題，從而提出一種卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑，進(jìn) 而提供其制備方法。
[0006] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 本發(fā)明提供一種卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑，其原料組成為：
[0008] 卡絡(luò)磺鈉10-50重量份，注射用水1800-2200體積份；
[0009] 當(dāng)所述重量份的單位為g時(shí)，所述體積份的單位為mL。
[0010] 優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑，其原料組成為:卡絡(luò)磺鈉15-45重量份， 注射用水1900-2100體積份。
[0011] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑，其原料組成為:卡絡(luò)磺鈉20-40 重量份，注射用水2000體積份。
[0012] 本發(fā)明還提供卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑的制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0013] (1)取70 %~90 %選定體積份的注射用水，加入選定重量份的卡絡(luò)磺鈉，攪拌至完 全溶解，調(diào)節(jié)控制水溫為70°C~85°C，得溶液A;
[0014] (2)取10%~30%選定體積份的注射用水，加入至所述溶液A中，攪拌至完全溶解， 調(diào)節(jié)控制pH值為4.0~7.0，進(jìn)行預(yù)過濾，得溶液B;
[0015] (3)將所述溶液B進(jìn)行除菌過濾，得溶液C，灌裝，半壓塞，得中間產(chǎn)品D;
[0016] (4)將所述中間產(chǎn)品D在溫度為-30°c~-60°c、壓力為6Pa~28Pa的條件下進(jìn)行冷 凍干燥處理，壓塞，出箱，乳蓋，即得。
[0017] 優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑的制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0018] (1)取75 %~85 %選定體積份的注射用水，加入選定重量份的卡絡(luò)磺鈉，攪拌至完 全溶解，調(diào)節(jié)控制水溫為70°C~80°C，得溶液A;
[0019] (2)取15%~25%選定體積份的注射用水，加入至所述溶液A中，攪拌至完全溶解， 調(diào)節(jié)控制pH值為4.5~6.5，進(jìn)行預(yù)過濾，得溶液B;
[0020] (3)將所述溶液B進(jìn)行除菌過濾，得溶液C，灌裝，半壓塞，得中間產(chǎn)品D;
[0021] (4)將所述中間產(chǎn)品D在溫度為-35°c~-55°c、壓力為SPa~25Pa的條件下進(jìn)行冷 凍干燥處理，壓塞，出箱，乳蓋，即得。
[0022] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑的制備方法，所述方法包括以下 步驟：
[0023] (1)取80 %選定體積份的注射用水，加入選定重量份的卡絡(luò)磺鈉，攪拌至完全溶 解，調(diào)節(jié)控制水溫為75°C，得溶液A;
[0024] (2)取20%選定體積份的注射用水，加入至所述溶液A中，攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)控 制pH值為5.0~6.0，進(jìn)行預(yù)過濾，得溶液B;
[0025] (3)將所述溶液B進(jìn)行除菌過濾，得溶液C，灌裝，半壓塞，得中間產(chǎn)品D;
[0026] (4)將所述中間產(chǎn)品D在溫度為-40°C~_50°C、壓力為IOPa~22Pa的條件下進(jìn)行冷 凍干燥處理，壓塞，出箱，乳蓋，即得。
[0027] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑的制備方法，所述預(yù)過濾為經(jīng)板 框過濾器進(jìn)行預(yù)過濾，所述除菌過濾為用兩道〇.22μπι聚醚砜濾芯進(jìn)行除菌過濾。
[0028] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑的制備方法，所述冷凍干燥處理 采用如下程序升溫的步驟：
[0029] (a)設(shè)置溫度為_45°C~_35°C，進(jìn)行預(yù)凍2 · Oh~2 · 5h;
[0030] (b)升溫至溫度為-35°c~-20°c，進(jìn)行升華2 · 5h~4 · 5h;
[0031] (幻升溫至溫度為-20°(3~-10°(3，進(jìn)行升華0.511~2.011;
[0032] (d)升溫至溫度為-HTC~(TC，進(jìn)行升華0 · 2h~1 · 5h;
[0033] (6)升溫至溫度為0°(3~20°(3，進(jìn)行升華0.511~2.011;
[0034] (f)升溫至溫度為20°C~35°C，進(jìn)行升華0 · 2h~1 · 5h;
[0035] (g)升溫至溫度為35°C~45°C，進(jìn)行保溫2.0h以上；
[0036] 凍干所用總時(shí)間小于17h。
[0037]進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑的制備方法，所述冷凍干燥處理 采用如下程序升溫的步驟：
[0038] (a)設(shè)置溫度為_45°C~_35°C，進(jìn)行預(yù)凍2 · Oh~2 · 2h;
[0039] (b)升溫至溫度為-35°C~-20°C，進(jìn)行升華2 · 8h~4 · Oh;
[0040] (C)升溫至溫度為-20°c~-10°c，進(jìn)行升華0.8h~1.6h;
[0041 ] (d)升溫至溫度為-10°C~0°C，進(jìn)行升華0 · 3h~1 · 2h;
[0042] (e)升溫至溫度為0°C~20°C，進(jìn)行升華0.8h~1.8h;
[0043] (f)升溫至溫度為20°C~35°C，進(jìn)行升華0.3h~1.2h;
[0044] (8)升溫至溫度為35°〇~45°〇，進(jìn)行保溫2.01!以上；
[0045] 凍干所用總時(shí)間小于15h。
[0046] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑的制備方法，所述冷凍干燥處理 采用如下程序升溫的步驟：
[0047] (&)設(shè)置溫度為-45°(3~-35°(3，進(jìn)行預(yù)凍2.111 ;
[0048] (b)升溫至溫度為-35°C~_20°C，進(jìn)行升華3 · Oh~4 · Oh;
[0049] (c)升溫至溫度為-20°C~_10°C，進(jìn)行升華l.Oh~1.5h;
[0050] (d)升溫至溫度為-10°C~0°C，進(jìn)行升華0.5h~l.Oh;
[0051 ] (e)升溫至溫度為0°C~20°C，進(jìn)行升華l.Oh~1.5h;
[0052] (f)升溫至溫度為20°C~35°C，進(jìn)行升華0.5h~l.Oh;
[0053] (8)升溫至溫度為35°〇~45°〇，進(jìn)行保溫2.01!以上；
[0054]凍干所用總時(shí)間小于14h;或者
[0055] (&)設(shè)置溫度為-45°(3~-35°(3，進(jìn)行預(yù)凍2.011 ;
[0056] (b)升溫至溫度為_35°C~_20°C，進(jìn)行升華2 · 8h~4 · Oh;
[0057] (c)升溫至溫度為-20°C~_10°C，進(jìn)行升華l.Oh~1.6h;
[0058] (d)升溫至溫度為-10°C~0°C，進(jìn)行升華0.3h~l.Oh;
[0059] (e)升溫至溫度為0°C~20°C，進(jìn)行升華l.Oh~1.8h;
[0060] (f)升溫至溫度為20°C~35°C，進(jìn)行升華0.3h~l.Oh;
[0061] (8)升溫至溫度為35°〇~45°〇，進(jìn)行保溫2.01!以上；
[0062] 凍干所用總時(shí)間小于14h;或者
[0063] (a)設(shè)置溫度為_45°C~_35°C，進(jìn)行預(yù)凍2.2h;
[0064] (b)升溫至溫度為-35°C~-20°C，進(jìn)行升華3 · Oh~4 · Oh;
[0065] (c)升溫至溫度為-20°C~-10°C，進(jìn)行升華0.8h~1.5h;
[0066] (d)升溫至溫度為_10°C~0°C，進(jìn)行升華0 · 5h~1 · 2h;
[0067] (e)升溫至溫度為0°C~20°C，進(jìn)行升華0.8h~1.5h;
[0068] (f)升溫至溫度為20°C~35°C，進(jìn)行升華0 · 5h~1 · 2h;
[0069] (g)升溫至溫度為35°C~45°C，進(jìn)行保溫2.0h以上；
[0070] 凍干所用總時(shí)間小于14h。
[0071 ]本發(fā)明還提供上述制備方法制備得到的卡絡(luò)磺鈉凍干粉針劑。
[0072] 本發(fā)明的技術(shù)方案具有如下優(yōu)點(diǎn)：