專利名稱：吡喹酮透皮制劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及防治血吸蟲病的吡喹酮藥物，尤其涉及一種吡喹酮透皮制劑及其應用。
背景技術：
血吸蟲病流行于熱帶和亞熱帶等76個國家和地區(qū)，是一種危害嚴重的人畜共患 寄生蟲病，呈世界性分布，全球受威脅人口高達6億人，感染人數(shù)達2億人，全球每年至少有 2萬余人死于血吸蟲病。在大規(guī)模的徹底滅螺和血吸蟲疫苗的臨床應用實現(xiàn)之前，抗血吸蟲 病藥物仍是防治血吸蟲病的主要手段。目前用于治療血吸蟲病的藥物主要有吡喹酮、青篙 素及衍生物如蒿甲醚等。在這些藥物中，吡喹酮以其療效高、療程短、不良反應少，可單劑量 治療，使用方便等優(yōu)點，被WHO推薦為治療血吸蟲病的首選藥物。現(xiàn)階段，獸用吡喹酮制劑 依然是片劑和粉劑，存在著吸收差，肝臟的首過效應嚴重，導致藥物利用率低以及副作用大 等缺點，且由于多數(shù)家畜為反芻動物，口服吡喹酮容易破壞胃部菌落的平衡。雖然目前已出 現(xiàn)吸收好、藥物利用率高的吡喹酮注射劑，但是吡喹酮注射劑仍存在給藥不便、易給牲畜帶 來疼痛等缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種吡喹酮透皮制劑，該透皮制劑不僅給藥方 便，而且具有口服制劑同樣的治療和阻斷血吸蟲病傳播的效果。此外，還需要提供一種上述吡喹酮透皮制劑的應用。為了解決上述技術問題，本發(fā)明通過如下技術方案實現(xiàn)在本發(fā)明的一個方面，提供了一種吡喹酮透皮制劑，包含吡喹酮、206佐劑、以及水 溶液或純凈水，其重量百分比為吡喹酮8% 35%、206佐劑40% 60%、水溶液或純凈 水5% 45%。優(yōu)選的，所述吡喹酮的重量百分比為20% 30%，因為20% 30%濃度的吡喹酮 透皮制劑治療效果好。更優(yōu)選的，所述吡喹酮的重量百分比為對％。優(yōu)選的，所述206佐劑的重量百分比為50%，即206佐劑/(吡喹酮+水溶液或純 凈水)=50/50 (重量比)，按這個比例配制的吡喹酮透皮制劑穩(wěn)定性好。所述吡喹酮透皮制劑的給藥時間為感染血吸蟲后的任意一天。優(yōu)選的，所述吡喹 酮透皮制劑的給藥時間為感染血吸蟲后的第觀天或觀天后的任意一天，因為第觀天或觀 天以后使用吡喹酮透皮制劑，效果明顯且穩(wěn)定。優(yōu)選的，感染血吸蟲后2-25天期間使用吡喹酮透皮制劑，透皮2-3次，效果比較好。優(yōu)選的，對于再次感染血吸蟲的病畜或人，吡喹酮透皮制劑的給藥時間為再次感 染血吸蟲后的2-25天，即早期治療效果好。優(yōu)選的，所述吡喹酮透皮制劑還包含重量百分比為0. 1 5%的透皮促滲劑，該透皮促滲劑選自亞油酰聚異二醇甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、氮酮、丙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、 油酸或薄荷油中的一種或任意兩種以上的組合。吡喹酮透皮制劑中加入具有促透作用的透 皮促滲劑，能保證藥物成分易于透皮，從而提高藥物制劑的生物利用度。在本發(fā)明的另一方面，還提供了上述吡喹酮透皮制劑的制備方法，包括以下步 驟分別將適量的206佐劑、水溶液或純凈水加熱到 32°C ；將預熱的206佐劑和吡喹酮混合，并加入預熱的水溶液或純凈水進一步混合均 勻，直至獲得吡喹酮透皮制劑。在本發(fā)明的另一方面，還提供了上述吡喹酮透皮制劑在制備治療血吸蟲病的藥物 中的應用。在本發(fā)明中，術語“206佐劑”是指法國賽比克(SEPPIC)公司生產(chǎn)的Montanide ISA 206系列的佐劑，包括Montanide ISA 206、ISA 206VG等，該佐劑屬于油乳佐劑，是一 類含十八烷酸和無水甘露醇酯的水包油包水型(w/o/w)免疫佐劑。206佐劑之前均在疫苗 中作為免疫佐劑使用，用以加強機體對抗原疫苗的特異性免疫反應，而本發(fā)明吡喹酮透皮 制劑中的206佐劑是作為一種藥物溶媒使用，能使吡喹酮等脂溶性藥物達到較高溶解度， 又無副作用，同時還能充分發(fā)揮藥效。本發(fā)明的吡喹酮透皮制劑，不僅給藥方便，而且在防治血吸蟲病中療效顯著，安 全、無毒副作用。
具體實施例方式本發(fā)明提供了一種吡喹酮透皮制劑，包含吡喹酮、206佐劑、以及水溶液或純凈水， 其重量百分比為吡喹酮8% 35%、206佐劑40% 60%、水溶液或純凈水5% 45%。優(yōu)選的，吡喹酮的重量百分比為20 % 30 %，實驗證實20 % 30 %濃度的吡喹酮 透皮制劑治療效果好。更優(yōu)選的，吡喹酮的重量百分比為對％。 優(yōu)選的，206佐劑的重量百分比為50 %，即206佐劑/ (吡喹酮+水溶液或純凈水) =50/50 (重量比)，按這個比例配制的吡喹酮透皮制劑穩(wěn)定性好。吡喹酮透皮制劑的給藥時間為感染血吸蟲后的任意一天。優(yōu)選的，吡喹酮透皮制 劑的給藥時間為感染血吸蟲后的第觀天或觀天后的任意一天，因為第觀天或觀天以后 使用吡喹酮透皮制劑，效果明顯且穩(wěn)定。優(yōu)選的，吡喹酮透皮制劑還包含重量百分比為0. 1 5%的透皮促滲劑，該透皮促 滲劑選自亞油酰聚異二醇甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、氮酮、丙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、油酸 或薄荷油中的一種或任意兩種以上的組合。吡喹酮透皮制劑中加入具有促透作用的透皮促 滲劑，能保證藥物成分易于透皮，從而提高藥物制劑的生物利用度。本發(fā)明吡喹酮透皮制劑的制備方法，包括以下步驟分別將適量的206佐劑、水溶液或純凈水加熱到 32°C ；將預熱的206佐劑和吡喹酮混合，并加入預熱的水溶液或純凈水進一步混合均 勻，直至獲得吡喹酮透皮制劑。下面通過實施例作進一步詳細說明。實施例1
(1)量取5鈿1的206佐劑；配置的滅菌PBS (PH8. 0)38. 32ml ；上述溶媒加熱到 300C 士2°C ；(2)稱取7. 68g吡喹酮，倒入無菌的燒杯中，預熱到30°C 士2°C ；(3)將量取的5細1預熱206佐劑加入燒杯中；(4)將FJ-200高速分散均質(zhì)機的轉頭安置在裝有吡喹酮和206佐劑的燒杯中；(5)低速Q(mào)00-300轉/分)開始攪拌并將預熱的38. 32mlPBS逐漸加入，PBS的流 速在5-10升/分；(6)加速到2000轉/分并保持10分鐘；(7)停止攪拌即制得含8% (重量百分比)吡喹酮的吡喹酮透皮制劑，其中206佐 劑的重量百分比為50%、體積百分比為；接著將制得的乳液置于低溫 12°C )。實施例2(1)量取43.2ml的206佐劑；配置的滅菌生理鹽水33.6ml ；上述溶媒加熱到 300C 士2°C ；(2)稱取23. 2g吡喹酮，倒入無菌的燒杯中，預熱到30°C 士2°C ；(3)將量取的43. 2ml預熱206佐劑加入燒杯中；(4)將FJ-200高速分散均質(zhì)機的轉頭安置在裝有吡喹酮和206佐劑的燒杯中；(5)低速Q(mào)00-300轉/分)開始攪拌并將預熱的33. 6ml生理鹽水逐漸加入，生理 鹽水的流速在5-10升/分；(6)加速到2000轉/分并保持10分鐘；(7)停止攪拌即制得含(重量百分比)吡喹酮的吡喹酮透皮制劑，其中206佐 劑的重量百分比為40%、體積百分比為43. 2%;接著將制得的乳液置于低溫 12°C )。實施例3(1)量取64. 8ml的206佐劑；量取滅菌純凈水5. ^iil ；上述溶媒加熱到 30"C 士2°C ；(2)稱取30g吡喹酮，倒入無菌的燒杯中，預熱到30°C 士2°C ；(3)將量取的64. 8ml預熱206佐劑加入燒杯中；(4)將FJ-200高速分散均質(zhì)機的轉頭安置在裝有吡喹酮和206佐劑的燒杯中；(5)低速Q(mào)00-300轉/分)開始攪拌并將預熱的5. 2ml純凈水逐漸加入，純凈水 的流速在5-10升/分；(6)加速到2000轉/分并保持10分鐘；(7)停止攪拌即制得含31. 5% (重量百分比)吡喹酮的吡喹酮透皮制劑，其中 206佐劑的重量百分比為60%、體積百分比為64. 8% ；接著將制得的乳液置于低溫 12°C )。實施例4(1)量取43. 2ml的206佐劑；配置的滅菌PBS (PH8. 0)22. 92ml ；上述溶媒加熱到 300C 士2°C ；(2)稱取33. 88g吡喹酮，倒入無菌的燒杯中，預熱到30°C 士2°C ；(3)將量取的43. 2ml預熱206佐劑加入燒杯中；(4)將FJ-200高速分散均質(zhì)機的轉頭安置在裝有吡喹酮和206佐劑的燒杯中；
(5)低速Q(mào)00-300轉/分)開始攪拌并將預熱的22. 92mlPBS逐漸加入，PBS的流 速在5-10升/分；(6)加速到2000轉/分并保持10分鐘；(7)停止攪拌即制得含35% (重量百分比)吡喹酮的吡喹酮透皮制劑，其中206佐 劑的重量百分比為40%、體積百分比為43. 2%;接著將制得的乳液置于低溫 12°C )。實施例5吡喹酮透皮制劑對感染日本血吸蟲的新西蘭大白兔的治療1.方法1. 1分組方案為考察不同濃度的吡喹酮透皮制劑、不同的透皮次數(shù)、以及一次感染和二次感染 后不同時期透皮治療的效果，設兩次獨立實驗，每次實驗均設對照組。每組3-4只實驗用 新西蘭大白兔。實驗一，考察不同濃度吡喹酮透皮制劑、不同透皮次數(shù)的治療效果，一次感 染后28d進行透皮治療，設治療組Al 透皮劑濃度對％，透皮1次；治療組Bl 透皮劑濃度 對％，連續(xù)透皮2次。實驗二，考察透皮劑濃度對血吸蟲一次感染和二次感染早期的 透皮治療效果，其中二次感染組是在一次感染后第觀天對其進行治療，并在感染后45天進 行二次感染，各組均透皮2次，設治療組A2 二次感染后1天治療；治療組B2 二次感染后7 天治療；治療組C2 二次感染后14天治療；治療組D —次感染后1天透皮治療；治療組E 一次感染后14天透皮治療。1. 2.人工感染血吸蟲將實驗兔固定在木板上，拔去腹部兔毛，解剖鏡下計數(shù)尾蚴，實驗一每只定量感染 150 士 2條尾蚴，實驗二每只定量感染300 士 2條尾蚴，玻片貼腹20分鐘。1. 3透皮治療稱量實驗兔的體重，按100mg/kg劑量進行透皮治療，實驗兔固定在木板上，除腹 部兔毛，涂抹吡喹酮透皮制劑，每次透皮面積為4cm2，透皮時間為30分鐘。透皮結束后，擦 拭腹部，直接將兔子放回籠中，正常飼養(yǎng)，每隔M小時，觀察透皮處皮膚和實驗兔進食等狀 況。1. 4透皮劑的殺蟲效果成蟲檢獲分別于感染后第45-46天解剖，用心臟灌注法沖出門靜脈-腸系膜靜脈
和肝內(nèi)蟲體計數(shù)，按下式計算減蟲率
權利要求
1.一種吡喹酮透皮制劑，其特征在于，包含吡喹酮、206佐劑、以及水溶液或純凈水，其 重量百分比為吡喹酮8% ；35%、206佐劑40% 60%、水溶液或純凈水5% 45%。
2.根據(jù)權利要求1所述的吡喹酮透皮制劑，其特征在于，所述吡喹酮的重量百分比為 20% 30%。
3.根據(jù)權利要求2所述的吡喹酮透皮制劑，其特征在于，所述吡喹酮的重量百分比為 24%。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的吡喹酮透皮制劑，其特征在于，所述206佐劑的 重量百分比為50%。
5.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的吡喹酮透皮制劑，其特征在于，所述吡喹酮透皮 制劑的給藥時間為感染血吸蟲后的任意一天。
6.根據(jù)權利要求5所述的吡喹酮透皮制劑，其特征在于，所述吡喹酮透皮制劑的給藥 時間為感染血吸蟲后的第觀天或觀天后的任意一天。
7.根據(jù)權利要求1所述的吡喹酮透皮制劑，其特征在于，還包含重量百分比為0.1 5%的透皮促滲劑，該透皮促滲劑選自亞油酰聚異二醇甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、氮酮、丙二 醇、N-甲基-吡咯烷酮、油酸或薄荷油中的一種或任意兩種以上的組合。
8.權利要求1所述吡喹酮透皮制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟分別將適量的206佐劑、水溶液或純凈水加熱到 32°C ；將預熱的206佐劑和吡喹酮混合，并加入預熱的水溶液或純凈水進一步混合均勻，直 至獲得吡喹酮透皮制劑。
9.權利要求1所述吡喹酮透皮制劑在制備治療血吸蟲病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種吡喹酮透皮制劑，包含吡喹酮、206佐劑、以及水溶液或純凈水，其重量百分比為吡喹酮8％～35％、206佐劑40％～60％、水溶液或純凈水5％～45％。本發(fā)明還公開了上述吡喹酮透皮制劑的應用。本發(fā)明吡喹酮透皮制劑，不僅給藥方便，而且具有口服制劑同樣的治療和阻斷血吸蟲病傳播的效果。
文檔編號A61K9/00GK102138890SQ201110081770
公開日2011年8月3日 申請日期2011年4月1日 優(yōu)先權日2011年4月1日
發(fā)明者劉毅, 朱傳剛, 李小紅, 李 浩, 楊藝, 林矯矯, 江艷, 石耀軍, 陸珂 申請人:中國農(nóng)業(yè)科學院上海獸醫(yī)研究所