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一種雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法

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一種雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
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[0001]本發(fā)明涉及一種雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法,屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
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[0002]復(fù)乳作為一種藥物載體,對(duì)藥物具有包封、保護(hù)、緩控釋及促吸收的作用,在藥學(xué)、食品、化妝品、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。尤其是水包油包水型復(fù)乳,對(duì)水溶性藥物有很好的溶解性,又能改善水溶性藥物的皮膚滲透性,促進(jìn)吸收,相比普通油包水型乳劑而言,整個(gè)體系粘度低,不油膩,具有極好的皮膚觸感,更易為患者所接受。然而復(fù)乳是一種熱力學(xué)不穩(wěn)定體系,在制備、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)倪^(guò)程中,由于擴(kuò)散或者油膜的破裂以及內(nèi)液滴與外水相的合并,內(nèi)水相中的藥物會(huì)轉(zhuǎn)移到外水相中,藥物外泄而出現(xiàn)包封率下降,改變復(fù)乳的結(jié)構(gòu),影響復(fù)乳的作用。復(fù)乳的不穩(wěn)定性極其限制了它在各領(lǐng)域中的進(jìn)一步應(yīng)用。目前,對(duì)于改善復(fù)乳的穩(wěn)定性研究主要集中在以下兩個(gè)方面:在內(nèi)外水相中添加高分子物質(zhì)、滲透活性物質(zhì),如阿拉伯膠和黃原膠的混合物、明膠、卡波姆、磷脂、氯化鈉、葡萄糖等;固化復(fù)乳,選擇性的膠凝或硬化中間流體,也可以通過(guò)降溫來(lái)固化中間相。
[0003]冰凍復(fù)乳是選用一種具有低熔點(diǎn)(相轉(zhuǎn)變溫度)的油相制備的在室溫下為液態(tài)在冷藏環(huán)境下為固態(tài)的復(fù)乳,放置在冰箱中冷藏可形成固體,不發(fā)生分層、轉(zhuǎn)相、絮凝等變化,室溫或者體溫下,通過(guò)溫度的改變,固態(tài)的復(fù)乳又能融化形成液態(tài)的復(fù)乳,并保持復(fù)乳的結(jié)構(gòu)特征,從而釋放藥物。冰凍復(fù)乳相比普通復(fù)乳而言,最大優(yōu)勢(shì)在于能顯著提升復(fù)乳的穩(wěn)定性,在儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)倪^(guò)程中只要保證溫度,即能維持其穩(wěn)定性,有利于促進(jìn)復(fù)乳的工業(yè)化應(yīng)用和發(fā)展。
[0004]雙氯芬酸鈉為苯乙酸類衍生物,屬非留體類抗炎藥,為非選擇性環(huán)氧酶抑制劑,其抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用非常強(qiáng),主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡,緩解各種疼痛,如軟組織風(fēng)濕性疼痛,運(yùn)動(dòng)后損傷性疼痛、癌癥和手術(shù)后疼痛等,以及各種原因引起的發(fā)熱。常見(jiàn)的給藥途徑有口服、經(jīng)皮給藥、直腸給藥、眼科外用、肌肉注射、靜脈注射,外用制劑相比口服制劑而言,能減輕其胃腸道反應(yīng),同注射用制劑相比更為方便,患者順應(yīng)性更好,具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。
[0005]因此,本發(fā)明結(jié)合雙氯芬酸鈉的特點(diǎn)和外用制劑的優(yōu)勢(shì),以冰凍復(fù)乳作為載體,制備的雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳經(jīng)皮給藥制劑,與傳統(tǒng)的液體復(fù)乳相比,大大提高了體系的穩(wěn)定,又保留了復(fù)乳作為載藥體系的優(yōu)勢(shì);與傳統(tǒng)的口服制劑相比,復(fù)乳促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收,提高雙氯芬酸鈉局部藥物濃度,減少用藥次數(shù),又可減少藥物不良反應(yīng),在小劑量給藥時(shí),能最大程度發(fā)揮藥物的作用,提高生物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

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[0006]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)存的復(fù)乳應(yīng)用時(shí)的限制,提供一種穩(wěn)定的雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法。
[0007]本發(fā)明中所述的雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳為水包油包水型復(fù)乳,由內(nèi)水相、油相、外水相三相組成,油相為棕櫚酸異丙酯,其熔點(diǎn)為11-13°C,在室溫下為液態(tài),經(jīng)冷藏后可凝固成固態(tài)。復(fù)乳中初乳:外水相體積比為2: I,各相中各組分在體系中所占比重如下:雙氯芬酸鈉濃度為lmg/ml,甘油單油酸酯濃度為0.5-10%,優(yōu)選濃度為5_10%,聚山梨酯80濃度為0.5-5%,優(yōu)選濃度為2-3.75%,大豆磷脂濃度為0-2%,優(yōu)選濃度為1_2%。所述的雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳采用二步乳化法制備,第一步乳化方式優(yōu)選高速剪切,剪切速率為2500-9000rpm,5min,優(yōu)選5000-7500印111,5111;[11,第二步乳化方式優(yōu)選磁力攪拌,攪拌強(qiáng)度為250-1000印111,5_30min,優(yōu)選350-500rpm,15_20min。
[0008]本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下:
[0009]稱取定量的雙氯芬酸鈉溶解于純化水中,超聲分散形成雙氯芬酸鈉混懸溶液,備用。稱取一定量的大豆磷脂于干凈小燒杯中,加入適量無(wú)水乙醇,超聲溶解后加入雙氯芬酸鈉混懸溶液中,超聲5-10min,形成雙氯芬酸鈉均勻溶液,作為內(nèi)水相。加入的大豆磷脂為復(fù)乳體系質(zhì)量的0.5-2%。
[0010]在一定量的油相棕櫚酸異丙酯中加入乳化劑甘油單油酸酯,磁力攪拌均勻,作為油相待用,其中加入的甘油單油酸酯的量為整個(gè)復(fù)乳體系的0.5%_10%。
[0011]在純化水中加入乳化劑聚山梨酯80,磁力攪拌均勻,作為外水相備用,其中加入的聚山梨酯80的量為整個(gè)復(fù)乳體系的0.5%-5%。
[0012]將制備好的油相和內(nèi)水相以1:1的比例,在磁力攪拌的條件下,將上述內(nèi)水相逐滴加入油相中,水浴60°(3,500印111,301^11,揮去體系中的無(wú)水乙醇,形成預(yù)初乳后,高速剪切5min,得到初乳,將初乳逐滴加入外水相中,磁力攪拌5_30min,形成復(fù)乳。密閉放置冰箱中4°C冷藏24h,得到冰凍復(fù)乳。
[0013]本發(fā)明所述的雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳藥物含量為I%,冷藏前粒徑<50μπι,離心保留率為60-80%,粘度為80-200mPa.s,包封率為50-70%,冷藏凝固時(shí)間為12_36h,冰凍復(fù)乳融化時(shí)間為l_3min,體外透皮吸收速率為30%-50%。冰凍復(fù)乳通過(guò)經(jīng)皮給藥的方式,促進(jìn)了雙氯芬酸鈉的滲透吸收,提高藥物的局部或血藥濃度,提高其療效,減小主藥的毒副作用,同時(shí)減少了乳劑中的油相成分,皮膚觸感更好,患者順應(yīng)性提高,且便于給藥,有利于復(fù)乳的工業(yè)化發(fā)展。本發(fā)明有望用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,局部疼痛,局部發(fā)熱等疾病治療中,同時(shí)本發(fā)明中所述的冰凍復(fù)乳也適用于其他水溶性較好的非留體抗炎藥、抗病毒類藥物等。
【附圖說(shuō)明】
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[0014]附圖1:具體實(shí)施例1所得不同濃度甘油單油酸酯制備的雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳的體外凍融試驗(yàn)圖
[0015]附圖2:具體實(shí)施例2所得雙氯芬酸鈉復(fù)乳凍融前后顯微觀察圖
[0016]附圖3:具體實(shí)施例1所得雙氯芬酸鈉復(fù)乳和雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳粒徑分布圖
[0017]附圖4:具體實(shí)施例1所得雙氯芬酸鈉復(fù)乳和雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳體外透皮吸收曲線
【具體實(shí)施方式】
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[0018]下面結(jié)合具體實(shí)施例,進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解,這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解,在閱讀了本發(fā)明講授的
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