專利名稱：經(jīng)皮吸收性眼用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含雜環(huán)螺環(huán)化合物或其鹽的經(jīng)皮吸收性眼用制劑， 用于對(duì)眼瞼皮膚表面給藥以促進(jìn)流淚。
背景技術(shù)：
干眼癥是由于分泌眼淚的量減少或眼淚組成變化而引起的病理病癥， 并且可以引起角膜或結(jié)膜上皮的糜爛、異物感等。作為干眼癥的實(shí)例，可 以提及的有與眼疾諸如舍格倫綜合征、斯-約綜合征、瞼緣炎和瞼板腺炎 (meibomitis)有關(guān)的干眼癥，與VDT(視覺顯示終端)工作、隱形眼鏡的配戴 等有關(guān)的干眼癥等。預(yù)防或治療干眼癥的通常途徑是通過人工眼淚給藥， 或含有粘彈性物質(zhì)諸如透明質(zhì)酸(hyarulonic acid)或硫酸軟骨素的眼用溶 液給藥的眼淚補(bǔ)給。然而，這些方法僅是短暫有效的，需要頻繁給藥。此 外，通常地，眼用溶液通常是用防腐劑補(bǔ)加，并且有時(shí)由于該防腐劑而產(chǎn) 生畐寸作用(adverse reaction)。干眼癥可以用促進(jìn)流淚的藥物來預(yù)防和治療。在促進(jìn)流淚的藥物之中， 例如，毒蕈堿性受體激動(dòng)劑諸如雜環(huán)螺環(huán)化合物和毛果蕓香堿是已知的。 又稱為毒蕈堿性乙酰膽堿受體的毒蕈堿性受體涉及副交感神經(jīng)控制下的 器官中的神經(jīng)傳遞和刺激作用，并且與自主神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)節(jié)接點(diǎn)中的煙堿 型受體(又稱為煙堿型乙酰膽堿受體)相區(qū)別。毒蕈堿性受體又是7-程(pass) 跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，并且被分類為M1至M5五個(gè)亞類。毒蕈堿性受體 還廣泛地分布在眼組織中，并且涉及寬泛的功能，包括流淚作用、晶狀體 彎曲改變和房水流出動(dòng)力學(xué)。在此情形中，已經(jīng)報(bào)道了將屬于毒蕈堿性受體激動(dòng)劑的雜環(huán)螺環(huán)化合 物用作滴眼劑或眼軟膏劑，以治療干眼癥(JP-A-2003-63964)。然而，雖然 直接將毒蕈堿性受體激動(dòng)劑滴注到眼中導(dǎo)致了眼淚分泌，但是還引起導(dǎo)致副作用例如瞳孔縮小的問題。因此，需要減少作為毒蕈堿性受體激動(dòng)劑的 雜環(huán)螺環(huán)化合物的副作用的方法，所述方法在干眼癥治療中是有效的。關(guān)于用于干眼癥治療的制劑，除滴眼劑之外，在通過給藥煙堿性乙酰膽堿受體激動(dòng)劑的干眼癥治療方法(參見，國際公布號(hào)01/080844的小冊(cè)子 (pamphlet)和美國專利6,277,855的說明書)和包含激活PAR-2的成分的流 淚促進(jìn)組合物(參見，JP-A-2001-181208和美國專利公布的申請(qǐng) 2003/203849的說明書)的報(bào)道中，報(bào)道了這些可以用作經(jīng)皮吸收性制劑的 活性成分。作為用于眼疾治療的經(jīng)皮吸收性制劑，例如，還報(bào)道了具有藥物包含 層的經(jīng)皮吸收性眼用粘合制劑，所述藥物包含層由包含藥物和經(jīng)皮吸收增 強(qiáng)劑的基底基體組成，所述藥物要被傳遞到晶狀體以及包括玻璃體、脈絡(luò) 膜和視網(wǎng)膜的眼的后段(參見，國際公布號(hào)01/26648的小冊(cè)子和歐洲專利 1221315的說明書)。此外，已經(jīng)報(bào)道了包含作為毒蕈堿性受體激動(dòng)劑的毛 果蕓香堿或其鹽的用于減少眼內(nèi)壓的經(jīng)皮吸收體系(參見， JP-T-HEI-8-509716和美國專利5,869,086的說明書)。然而，這些報(bào)道沒有 對(duì)促進(jìn)流淚的描述。艮P，在上述任何參考文獻(xiàn)中，都沒有對(duì)經(jīng)皮吸收性類型的流淚促進(jìn)制 劑的描述或公開，所述流淚促進(jìn)制劑包含作為毒蕈堿性受體激動(dòng)劑的雜環(huán) 螺環(huán)化合物。也報(bào)道了一種要施用到包括眼瞼前表面的皮膚表面的用于眼疾治療的 經(jīng)皮吸收性制劑，所述經(jīng)皮吸收性制劑通過皮膚滲透將眼疾用治療藥物遞 送到眼的局部組織，而不需由全身血流介導(dǎo)(國際公布號(hào)04/064817的小冊(cè) 子)，但是此報(bào)道沒有描述促進(jìn)流淚的經(jīng)皮吸收性制劑，也沒有關(guān)于抑制副 作用例如瞳孔縮小的任何描述。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供經(jīng)皮吸收性眼用制劑，所述眼用制劑可以保 持促進(jìn)流淚的雜環(huán)螺環(huán)化合物或其鹽的治療有效濃度，并且產(chǎn)生較少的副 作用例如瞳孔縮小。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供經(jīng)皮吸收性眼用制劑，當(dāng)將所述眼用制劑對(duì)眼瞼皮膚表面給藥，以使雜環(huán)螺環(huán)化合物或其鹽基本上經(jīng)皮直接從眼瞼 皮膚傳遞到眼的局部組織，而非通過體循環(huán)傳遞到眼的局部組織時(shí)，所述 眼用制劑顯示比對(duì)除眼瞼皮膚表面之外的部位給藥時(shí)更持續(xù)的流淚促進(jìn) 效果。本發(fā)明人就實(shí)現(xiàn)上述目的的目標(biāo)而進(jìn)行了深入細(xì)致的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 通過將包含雜環(huán)螺環(huán)化合物或其鹽的經(jīng)皮吸收性眼用制劑對(duì)眼瞼皮膚表 面給藥，可以在較少副作用例如瞳孔縮小的情況下持續(xù)促進(jìn)流淚，基于此 發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，并且開發(fā)了本發(fā)明。因此，本發(fā)明如下 (1)一種經(jīng)皮吸收性眼用制劑，所述經(jīng)皮吸收性眼用制劑包含作為活性 成分的由通式(I)表示的雜環(huán)螺環(huán)化合物或其藥用鹽[其中，環(huán)A表示其氮原子任選由低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；虻图?jí)烷氧羰基 取代的哌啶環(huán)，條件是哌啶環(huán)的氮原子與任選的非螺結(jié)合的碳原子任選經(jīng) 由低級(jí)亞烷基形成橋， X表示氧原子或硫原子，Y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基團(tuán))CH—R5、由下式表示的基團(tuán)或由下式表示的基團(tuán)<formula>formula see original document page 10</formula>R'、 R 和W相同或不同，并且各自表示氫原子或低級(jí)烷基， W表示氫原子、低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)垸氧羰基、或低級(jí)烷酰基， RS表示鹵素原子、羥基、巰基、低級(jí)垸氧基、低級(jí)垸硫基、低級(jí)烷酰氧基、 或低級(jí)烷酰硫基，W和R"相同或不同，并且各自表示氫原子或低級(jí)垸基， Z'和f相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子， Alk表示低級(jí)亞烷基]。(2) (l)中所述的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，將所述經(jīng)皮吸收性眼用制劑給藥 至眼瞼皮膚表面。(3) (1)或(2)中所述的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，所述經(jīng)皮吸收性眼用制劑 促進(jìn)流淚。(4) (1)至(3)中的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，其中，通式(I)中 的環(huán)A是其氮原子由低級(jí)烷基取代的哌啶環(huán)，X是氧原子，Y是羰基或亞 乙烯基，W是低級(jí)垸基，并且R2、 113和114的每一個(gè)都是氫原子。(5) (1)至(3)中的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，其中，所述活性 成分是一水合(-)-(S)-2，8-二甲基-3-亞甲基-l-氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸烷L(zhǎng)-酒 石酸鹽。(6) (1)至(5)中的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，其中，包含的活 性成分的量為0.1至40重量％。(7) (1)至(6)中的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，所述經(jīng)皮吸收性 眼用制劑還包含吸收增強(qiáng)劑。(8) (7)中所述的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，其中含有的所述吸收增強(qiáng)劑的量 為1至60重量°/。。(9) (7)或(8)中所述的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，其中所述吸收增強(qiáng)劑為肉豆蔻酸異丙酯。(10) G)至(9)中的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，所述經(jīng)皮吸收性眼用制劑是粘合制劑。(11) (1)至(9)中的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，所述經(jīng)皮吸收性 眼用制劑是軟膏劑。(12) (1)至(9)中的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，所述經(jīng)皮吸收性眼用制劑是凝膠劑。(13) —種商業(yè)包裝，所述商業(yè)包裝包括(1)至(12)中的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮 吸收性眼用制劑和書面材料(written matter),所述書面材料陳述對(duì)促進(jìn)流淚 的制劑的用途以及所述制劑比滴注用制劑產(chǎn)生更少瞳孔縮小的解釋。(14) 一種通過將經(jīng)皮吸收性眼用制劑對(duì)眼瞼皮膚表面給藥以促進(jìn)流淚 的方法，所述經(jīng)皮吸收性眼用制劑包含作為活性成分的由通式(I)表示的雜 環(huán)螺環(huán)化合物或其藥用鹽[其中，環(huán)A表示其氮原子任選由低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；虻图?jí)垸氧羰基取代的哌啶環(huán)，條件是哌啶環(huán)的氮原子與任選的非螺結(jié)合的碳原子任選經(jīng)由低級(jí)亞垸基形成橋，X表示氧原子或硫原子，Y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基團(tuán)
<formula>formula see original document page 11</formula>
、由下式表示的基團(tuán):或由下式表示的基團(tuán):<formula>formula see original document page 12</formula>〉R1、 112和113相同或不同，并且各自表示氫原子或低級(jí)烷基， R"表示氫原子、低級(jí)垸基、羧基、低級(jí)垸氧羰基、或低級(jí)烷?；?， Rs表示鹵素原子、羥基、巰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)垸硫基、低級(jí)烷酰氧基、 或低級(jí)垸酰硫基，RS和k7相同或不同，并且各自表示氫原子或低級(jí)垸基， Z^Bf相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子， Alk表示低級(jí)亞垸基]。(15)由通式(I)表示的用于生產(chǎn)經(jīng)皮吸收性眼用制劑的雜環(huán)螺環(huán)化合物 或其藥用鹽的用途[其中，環(huán)A表示其氮原子任選由低級(jí)烷基、低級(jí)垸?；虻图?jí)垸氧羰基取代的哌啶環(huán)，條件是哌啶環(huán)的氮原子與任選的非螺結(jié)合的碳原子任選經(jīng)由低級(jí)亞烷基形成橋，X表示氧原子或硫原子，Y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基團(tuán)<formula>formula see original document page 13</formula>r1、 Fe和w相同或不同，并且各自表示氫原子或低級(jí)垸基， w表示氫原子、低級(jí)垸基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、或低級(jí)垸酰基，rs表示鹵素原子、羥基、巰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)垸硫基、低級(jí)烷酰氧基、 或低級(jí)烷酰硫基，116和117相同或不同，并且各自表示氫原子或低級(jí)烷基， Zi和zs相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子， Alk表示低級(jí)亞垸基]。根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種對(duì)眼瞼皮膚表面給藥時(shí)能夠促進(jìn)流淚的含 有雜環(huán)螺環(huán)化合物或其鹽的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，以及一種通過將該經(jīng)皮 吸收性制劑對(duì)眼瞼皮膚表面給藥來促進(jìn)流淚的方法。此外，本發(fā)明的經(jīng)皮 吸收性眼用制劑是產(chǎn)生很少副作用例如瞳孔縮小的高度安全制劑，所述副 作用例如瞳孔縮小是在使用用于直接對(duì)眼給藥的制劑例如眼用溶液的情 況下觀察到的。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性眼用制劑還是一種這樣的制劑，當(dāng)將所述眼用制 劑對(duì)眼瞼皮膚表面給藥，以使雜環(huán)螺環(huán)化合物或其鹽基本上經(jīng)皮直接從眼 瞼皮膚傳遞到眼的局部組織，而非通過體循環(huán)傳遞到眼的局部組織時(shí)，所述眼用制劑顯示了比對(duì)除眼瞼皮膚表面之外的部位給藥時(shí)更持續(xù)的流淚 促進(jìn)效果。
因此，由于本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性眼用制劑能夠持續(xù)地促進(jìn)流淚，具有 較少的諸如瞳孔縮小的副作用，因此它用作用于干眼癥的預(yù)防劑/治療劑， 例如，與諸如淚腺分泌不足、干眼綜合征、舍格倫綜合征、干燥性角膜結(jié) 膜炎、斯-約綜合征、瞼緣炎、和瞼板腺炎的眼疾有關(guān)的干眼癥，與VDT(視 覺顯示終端)工作和隱形眼鏡的配戴等有關(guān)的干眼癥等。
附圖簡(jiǎn)述


圖1是曲線圖，所述曲線圖顯示，在試驗(yàn)例1中，在將含有化合物A 的粘合制劑(實(shí)施例l)(在上和下眼瞼給藥組中的施用眼，n=3;在上和下 眼瞼給藥組中的對(duì)側(cè)眼，n=3;在背部給藥組中的雙眼，n=6)、不含化合 物A的粘合制劑(比較例1)(在上和下眼瞼給藥組中的施用眼，n二3)和含有 化合物A的眼用溶液(比較例2)(在滴注以后10分鐘至2小時(shí)，n二8)給藥 后所分泌的眼淚量的增加。每一值表示平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差。
圖2是曲線圖，所述曲線圖顯示，在試驗(yàn)例2中，在將含有化合物A 的粘合制劑(實(shí)施例l)(在上和下眼瞼給藥組中的施用眼，n=3;在背部給 藥組中的雙眼，n=6)、不含化合物A的粘合制劑(比較例l)(在上和下眼瞼 給藥組中的施用眼，11=3)和含有化合物A的眼用溶液(比較例2)(在滴注以 后10分鐘至2小時(shí)，n二8)給藥后，瞳孔直徑的變化。每一值表示平均值 ±標(biāo)準(zhǔn)誤差。
圖3是曲線圖，所述曲線圖顯示，在試驗(yàn)例3中，在將含有化合物A 的軟膏劑(實(shí)施例2)(在施用以后1小時(shí)，n=2;在施用以后2至6小時(shí)，n 二3)、不含化合物A的軟膏劑(比較例3)(11=2)和含有化合物A(比較例4)(n =3)的眼用溶液給藥以后所分泌的眼淚量的增加。每一值表示平均值士標(biāo) 準(zhǔn)誤差。
圖4是曲線圖，所述曲線圖顯示，在試驗(yàn)例4中，在將含有化合物A 的軟膏劑(實(shí)施例2)(在施用以后1小時(shí)，n=2;在施用以后2至6小時(shí)，n =3)、不含化合物A的軟膏劑(比較例3)(n二2)和含有化合物A(比較例4)(n =3)的眼用溶液給藥以后瞳孔直徑的變化。每一值表示平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性眼用制劑(以下還簡(jiǎn)單地稱為本發(fā)明的經(jīng)皮吸收 性制劑)含有作為活性成分的由以上通式(I)表示的雜環(huán)螺環(huán)化合物或其藥 用鹽(以下還稱為本化合物)。
在對(duì)于以上通式(I)的定義中，除非另外規(guī)定，術(shù)語"低級(jí)"是指具有
1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的碳鏈。因此，作為"低級(jí)垸基"的實(shí)例， 可以提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙 基、己基、異己基、l-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁 基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、 3，3-二甲基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1,2-三甲基丙基、1，2,2-三甲 基丙基、l-乙基-l-甲基丙基、l-乙基-2-甲基丙基等。作為"低級(jí)垸?；? 的實(shí)例，可以提及甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、 異戊酰基、新戊酰基、己?；?。作為"低級(jí)垸氧羰基"的實(shí)例，可以提 及甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、 仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧 羰基、己氧羰基等。作為"低級(jí)垸氧基"的實(shí)例，可以提及甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧 基(pentyloxy)(戊氧基(amyloxy))、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基 丁氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。作為"低級(jí)烷硫 基"的實(shí)例，可以提及甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲 丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、新戊硫基、2-甲_基丁硫基、1,2-二甲基丙硫 基、1-乙基丙硫基、己硫基等。作為"低級(jí)烷酰氧基"的實(shí)例，可以提及 甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異 戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基等。作為"低級(jí)烷酰硫基"的實(shí)例，可 以提及甲酰硫基、乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、異丁酰硫基、戊酰硫 基、異戊酰硫基、新戊酰硫基、己酰硫基等。
作為通過由環(huán)A表示的哌啶環(huán)的氮原子和任選的非螺結(jié)合的碳原子經(jīng) 由低級(jí)亞垸基任選形成的橋的實(shí)例，可以提及l(fā)-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚垸環(huán)、1- 氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛垸環(huán)(quinucridine環(huán))、l-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷環(huán)、1-氮 雜雙環(huán)[3.3.1]庚烷環(huán)、l-氮雜雙環(huán)[2.2.1]辛烷環(huán)、l-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷環(huán)、 7，7_二甲基_1_氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚垸環(huán)等。作為鹵素原子的實(shí)例，可以提及 氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。作為由Alk表示的"低級(jí)亞烷基" 的實(shí)例，可以提及l(fā)，2-亞乙基、三亞甲基、l-或2-甲基亞乙基、l-或2-乙 基亞乙基、l-或2-丙基亞乙基、l-或2-異丙基亞乙基、l-或2-丁基亞乙基、 1,2-二甲基亞乙基、1,2-二乙基亞乙基、l-乙基-2-甲基亞乙基、2-乙基-1-甲基亞乙基、l-或2-或3-甲基三亞甲基、l-或2-或3-乙基三亞甲基、I-或
2- 或3-丙基三亞甲基、l-或2-或3-異丙基三亞甲基、1,2-或1，3-或2,3-二甲 基三亞甲基、1,2-或1,3-或2,3-二乙基三亞甲基、1,2，3-三甲基三亞甲基、 1，2，3-三甲基亞甲基等。
作為由通式(I)表示的化合物的藥用鹽的實(shí)例，可以提及與下列酸的酸 加成鹽無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有機(jī) 酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、 蘋果酸、酒石酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，例如天冬氨酸和谷氨酸； 等。這些鹽還包括它們的溶劑合物產(chǎn)物。在由通式(I)表示的化合物中，可 以存在不對(duì)稱碳原子和雙鍵；在本發(fā)明中，這樣的化合物可以包括光學(xué)異 構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。這些異構(gòu)體本身可以通過已知的方法分離和提純；在 本發(fā)明中，可以以混合物形式和以分離狀態(tài)使用單獨(dú)的異構(gòu)體。在本發(fā)明 中特別優(yōu)選的是由通式(I)表示的化合物，其中環(huán)A是其氮原子由低級(jí)垸 基，具體是由具有1至4個(gè)碳原子的垸基取代的哌啶環(huán)；X是氧原子；R1 是低級(jí)烷基，具體是具有1至4個(gè)碳原子的垸基；R2、 113和114的每一個(gè) 都是氫原子；和Y是羰基或亞乙烯基，具體地是2,8-二甲基-3-亞甲基-1-氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸垸或2-乙基-8-甲基-l-氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸-3-酮，更 具體地是一水合(-)-(S)-2,8-二甲基-3-亞甲基-l-氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸烷L(zhǎng)-酒石酸鹽。
可以按JP-B-HEI-5-44948或/和WO92/20683中所述的方法制備由通式 (I)表示的化合物。例如，可以通過進(jìn)行具有相應(yīng)于適當(dāng)保護(hù)的環(huán)A的雜環(huán) 的雜環(huán)亞基乙酸酯(heterocyclic ylidene acetic acid ester)和羥基(或巰基)烷 基羧酸(或硫代羧酸)酯的縮合環(huán)化反應(yīng)，并且需要時(shí)除去保護(hù)基團(tuán)來制備該化合物。并且還可以通過用碘處理鏈烯基取代的雜環(huán)醇，并且需要時(shí)除 去保護(hù)基團(tuán)來制備該化合物。作為由通式(I)表示的最優(yōu)選的化合物，可以
按JP-B-HEI-5-44948的實(shí)施例5中和WO92/20683的實(shí)施例1中所述的方 法制備一水合(-)-(S)-2,8-二甲基-3-亞甲基-l-氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸烷L(zhǎng)-酒
石酸鹽。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑可以是給藥到包括眼瞼的皮膚表面時(shí)能夠?qū)?本化合物遞送到眼的局部組織的任何制劑；例如，可以提及外用制劑如粘 合制劑、軟膏劑、凝膠劑和霜?jiǎng)?，?yōu)選粘合制劑、軟膏劑和凝膠劑。在給 藥方法和給藥部位方面，由于本發(fā)明的軟膏劑被給藥到眼瞼皮膚表面，因 此它與以直接施用到眼的意圖而直接施用到結(jié)膜囊的眼用軟膏劑明顯不 同。如此處所使用的，粘合制劑是指施用到皮膚的制劑，例如糊劑 (cataplasm)、貼劑、膠帶和膏藥。
在本發(fā)明中，眼瞼皮膚表面是指上眼瞼和下眼瞼的皮膚表面及其附近。
當(dāng)調(diào)節(jié)要包含在制劑中的本化合物的選擇(choice)和量等時(shí)，本發(fā)明的 經(jīng)皮吸收性制劑能夠持續(xù)地促進(jìn)流淚。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑允許對(duì)有 效促進(jìn)流淚的本發(fā)明的化合物的容易調(diào)節(jié)。
如果需要，可以適當(dāng)?shù)叵虮景l(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑中加入作為添加劑 的普通用于藥物制造中的任選成分，只要不影響本發(fā)明的效果即可。例如， 可以提及軟膏劑基質(zhì)、凝膠劑基質(zhì)、粘合制劑用基質(zhì)基體、溶劑、油、表 面活性劑、樹膠、樹脂、吸收增強(qiáng)劑、潤(rùn)濕劑等。
作為軟膏劑基質(zhì)的實(shí)例，可以提及油/脂肪基質(zhì)，例如，礦脂、石蠟、 塑性基質(zhì)(plastibase)、聚硅氧垸、植物油、豬脂、蠟和簡(jiǎn)單軟膏劑；乳劑 基質(zhì)，例如親水性軟膏劑(雪花膏)、親水性礦脂、純化羊毛脂、吸收軟膏 劑、含水羊毛脂和親水性塑料基質(zhì)(冷霜)；等。
作為凝膠劑基質(zhì)的實(shí)例，可以提及的有稠化聚合物，例如羧基乙烯 基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯 烷酮、聚環(huán)氧乙垸、聚丙烯酰胺、藻酸鈉、明膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、 瓜耳膠、黃原酸膠、瓊脂、角叉菜聚糖和脫乙酰殼多糖；脂肪酸酯，例如， 肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯和油酸丙二醇；脂肪酸，例如乳酸、月桂 酸、油酸、亞油酸和亞麻酸；脂族醇，例如月桂醇和油醇；烴，例如角鯊烯和角鯊垸；等。作為溶劑的實(shí)例，可以提及凈化水、乙醇、低級(jí)醇、醚、吡咯烷酮、 乙酸乙酯等。作為油，可以提及普通用于皮膚外用制劑的揮發(fā)性和非揮發(fā)性油、溶 劑、樹脂等，并且這些可以在室溫下以任意的液體、糊劑和固體的形式來 使用。例如，可以提及的有高級(jí)醇，例如鯨蠟醇和異硬脂醇；脂肪酸，例如異硬脂酸和油酸；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、乙二醇、丙二醇和聚乙二醇；酯，例如肉豆蔻酸肉豆蔻酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸異丙酯和一硬脂酸甘油；等。作為表面活性劑的實(shí)例，可以使用陰離子表面活性劑、陽離子表面活 性劑、非離子表面活性劑和兩性表面活性劑。作為陰離子表面活性劑的實(shí)例，可以提及脂肪酸鹽、垸基硫酸鹽、聚 氧乙烯垸基硫酸鹽、垸基硫代羧酸鹽、烷基醚羧酸鹽等。作為陽離子表面活性劑的實(shí)例，可以提及胺鹽、季銨鹽等。作為非離子表面活性劑的實(shí)例，可以提及聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧 乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯垸基醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯等。作為兩性表面活性劑的實(shí)例，可以提及烷基甜菜堿、二甲基烷基甘氨 酸、卵磷脂等。作為樹膠和樹脂的實(shí)例，可以提及的有聚丙烯酸鈉、纖維素醚、藻 酸轉(zhuǎn)、羧乙烯基聚合物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯吡咯烷酮基聚合物、乙 烯醇-乙烯吡咯垸酮共聚物、氮取代的丙烯酰胺-基聚合物、聚丙烯酰胺、 陽離子聚合物例如陽離子化的瓜耳膠、二甲基丙烯酰基銨(dimethylacrylammonium)-基聚合物、丙烯?；┧狨?甲基丙烯酸酯共 聚物、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯醇、普魯蘭、瓊脂、明膠、羅望子 多糖、黃原酸膠、角叉菜聚糖、脫乙酰殼多糖、高-甲氧基果膠、低-甲氧 基果膠、瓜耳膠、阿拉伯樹膠、結(jié)晶纖維素、阿拉伯半乳聚糖、刺梧桐樹 膠、黃蓍膠、海藻酸、清蛋白、酪蛋白、凝膠多糖、結(jié)冷膠(gdlangum)、 葡聚糖、纖維素、聚乙烯亞胺、高度聚合的聚乙二醇、陽離子化的硅氧烷 聚合物、合成膠乳、丙烯酰硅氧院、三甲基甲硅烷氧基硅酸、氟化硅氧垸 樹脂等。作為吸收增強(qiáng)劑的實(shí)例，可以提及的有l(wèi)-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮、 焦硫代癸垸、油醇、月桂酸、油酸、十二垸基硫酸鈉、d-檸檬烯、1-薄荷醇、2-吡咯烷酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙 酰胺、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜、N-月桂?；“彼帷⑷舛罐⑺岙惐?、棕櫚酸異丙酯、富馬酸、馬來酸、山梨酸、甘草酸、乳酸肉豆蔻酯、乳酸 鯨蠟酯、聚氧乙烯油烯醚、月桂酸二乙醇酰胺酯、多元醇、甘油、丙二醇、二乙醇胺、三異丙醇胺、三乙醇胺等。這些可以以2種以上的組合來使用。 優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯。作為用于粘合制劑的基質(zhì)基體的實(shí)例，可以提及的有丙烯酸類粘合 劑、硅氧烷基粘合劑、橡膠基粘合劑等；可以適當(dāng)?shù)貜倪@些物質(zhì)中選擇一種。還可以以保持在普通用于施用到皮膚的制劑的載體或不與本發(fā)明的使 用相干擾的材料的其它載體的一個(gè)面上的狀態(tài)來使用基體。作為丙烯酸類粘合劑的實(shí)例，可以提及的有丙烯酸-丙烯酸辛基酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、2-丙烯酸乙基己酯-乙烯基吡咯垸酮共聚物、甲基丙烯酸丁酯-丙烯酸酯共聚物等。作為硅氧垸基粘合劑的實(shí)例，可以提及的有聚甲基苯基硅氧垸共聚 物、丙烯酸-二甲基硅氧垸共聚物等。作為橡膠基粘合劑的實(shí)例，可以提及的有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯 共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、天然橡膠、聚異丁烯、聚丁烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)等，在需要時(shí)向其中加入增粘劑樹脂、軟化劑等。作為潤(rùn)濕劑的實(shí)例，可以提及的有甘油、聚乙二醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、丙二醇1,3-丁二醇、氫化麥芽糖糖漿等?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法制備本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑。例如，在軟膏劑的 情況下，可以通過將本化合物和軟膏劑基質(zhì)以及需要時(shí)的溶劑、油、表面 活性劑、樹膠、樹脂、吸收增強(qiáng)劑、潤(rùn)濕劑等充分混合來制備軟膏劑。在凝膠劑的情況下，可以通過下列方法來制備凝膠劑向凝膠劑基質(zhì)中加入 溶劑，用pH調(diào)節(jié)劑中和得到的混合物，將該混合物與需要時(shí)加入的溶劑、 油、表面活性劑、樹膠、樹脂、吸收增強(qiáng)劑、潤(rùn)濕劑等混合；向其中加入 本化合物；和徹底捏和該混合物。在粘合制劑(糊劑、貼劑、膠帶、膏藥)的情況下，可以通過下列方法制備粘合制劑向本化合物中加入基質(zhì)基體 和/或樹膠，以及需要時(shí)的溶劑、油、表面活性劑、樹脂、吸收增強(qiáng)劑、潤(rùn) 濕劑等；將所述成分充分混合；將得到的軟膏劑材料鋪展在載體例如無紡布、織物(wovendoth)、塑性膜(包括片材)或包含它們的組合的膜之上；用 釋放襯墊(release liner)涂布該材料，或?qū)⒃摬牧箱佌乖卺尫乓r墊之上；和 將該材料壓制粘合到上述載體上。載體優(yōu)選具有允許施用到眼瞼皮膚表面 的柔性，以及考慮到制劑韌性、在施用時(shí)的不適感和緊密接觸性質(zhì)，根據(jù) 劑量形式而適當(dāng)選擇它的厚度，優(yōu)選在10至3000 pm范圍內(nèi)。包含雜環(huán) 螺環(huán)化合物或其鹽的本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑可以不僅由上述成分補(bǔ)充， 還可以由穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、交聯(lián)劑、pH調(diào)節(jié)劑、紫外線吸收 劑等來補(bǔ)充，只要本發(fā)明的效果不受影響即可。相對(duì)于IOO重量份的基質(zhì)，本化合物以通常O.l至60重量份，優(yōu)選l 至40重量份，更優(yōu)選5至40重量份的比例來使用。優(yōu)選地，包含在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑中的本化合物的量通常為O.l 至40重量％，更優(yōu)選1至30重量％，特別優(yōu)選5至30重量％。當(dāng)將本發(fā) 明的經(jīng)皮吸收性制劑用作粘合制劑時(shí)，包含的本化合物的量在優(yōu)選1至40 重量％、更優(yōu)選5至30重量％、特別優(yōu)選15至30重量％的范圍內(nèi)。當(dāng)將 本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑用作軟膏劑或凝膠劑時(shí)，包含的本化合物的量在 優(yōu)選0.1至40重量％、更優(yōu)選1至30重量％、特別優(yōu)選5至30重量％的 范圍內(nèi)。包含在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑中的吸收增強(qiáng)劑的量通常為1至60 重量％，更優(yōu)選5至50重量％，特別優(yōu)選10至40重量％。當(dāng)將本發(fā)明的 經(jīng)皮吸收性制劑用作粘合制劑時(shí)，包含的吸收增強(qiáng)劑的量在優(yōu)選5至60 重量％、更優(yōu)選10至50重量％、特別優(yōu)選20至40重量％的范圍內(nèi)。當(dāng) 將本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑用作軟膏劑或凝膠劑時(shí)，包含的本吸收增強(qiáng)劑 的量在優(yōu)選1至60重量％、更優(yōu)選5至50重量％、特別優(yōu)選10至40重 量％的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑中的本化合物和吸收增強(qiáng)劑的含量比在通 常1至20重量份的吸收增強(qiáng)劑對(duì)1重量份的本化合物、優(yōu)選1至10重量 份的吸收增強(qiáng)劑對(duì)1重量份的本化合物、更優(yōu)選1至5重量份的吸收增強(qiáng)劑對(duì)1重量份的本化合物的范圍內(nèi)。當(dāng)將本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑用作粘 合制劑時(shí)，本化合物和吸收增強(qiáng)劑的含量比在優(yōu)選1至20重量份的吸收 增強(qiáng)劑對(duì)1重量份的本化合物、更優(yōu)選1.5至10重量份的吸收增強(qiáng)劑對(duì)1重量份的本化合物、特別優(yōu)選2至10重量份的吸收增強(qiáng)劑對(duì)1重量份的本化合物的范圍內(nèi)。當(dāng)將本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑用作軟膏劑或凝膠劑時(shí)，本化合物和吸收增強(qiáng)劑的含量比在優(yōu)選1至20重量份的吸收增強(qiáng)劑 對(duì)1重量份的本化合物、更優(yōu)選1至10重量份的吸收增強(qiáng)劑對(duì)1重量份 的本化合物、特別優(yōu)選1至5重量份的吸收增強(qiáng)劑對(duì)1重量份的本化合物 的范圍內(nèi)。只要不妨礙實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的任何目標(biāo)，可以用除本化合物之外的藥物成 分來配制本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑，例如甾族或非甾族抗炎劑、抗菌劑、 抗變態(tài)反應(yīng)劑、抗組胺劑、抗病毒劑、血管收縮劑、白內(nèi)障藥物、青光眼 藥物、擴(kuò)瞳劑等。在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑和藥物組合物中，本化合物的劑量取決于 患者的病癥和年齡、劑型等而變化，并且通常為約0.01mg至10g/天、優(yōu) 選約0.1 mg至1 g/天、更優(yōu)選約1 mg至0.2 g/天，在需要時(shí)，作為對(duì)于成 人的每日劑量，以1至5個(gè)分開的部分將其給藥。由于本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑能夠持續(xù)地促進(jìn)流淚，并且比滴眼劑產(chǎn) 生較少的以及更溫和的副作用例如瞳孔縮小，因此它可以用作用于例如下 列干眼癥的預(yù)防/治療藥劑與眼疾諸如淚腺分泌不足、干眼癥綜合征、舍 格倫綜合征、干燥性角膜結(jié)膜炎、斯-約綜合征、瞼緣炎和瞼板腺炎有關(guān)的 干眼癥；與VDT(視覺顯示終端)工作、隱形眼鏡的配戴等有關(guān)的干眼癥； 等。對(duì)給藥的受試者沒有限制，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑和藥物組合物用 于各種哺乳動(dòng)物諸如人、猴、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、豬、狗、馬和牛中 的干眼癥和其它的治療。此外，本發(fā)明提供了一種包含本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性制劑的商業(yè)包裝， 以及一種陳述對(duì)用于促進(jìn)流淚的制劑的使用以及該制劑產(chǎn)生比滴注用制 劑更少瞳孔縮小的解釋的書面材料。在本發(fā)明的商業(yè)包裝中，作為書面材料，可以提及的是稱為包裝插入物的書面材料，所述書面材料陳述關(guān)于預(yù)期用途、指示、給藥方法等的注 意要點(diǎn)。實(shí)施例以下借助于下列實(shí)施例和試驗(yàn)例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，然而，所述實(shí) 施例和試驗(yàn)例僅用于說明性的目的，而決不限制本發(fā)明的范圍。在以下實(shí)施例和試驗(yàn)例中，作為雜環(huán)螺環(huán)化合物，使用一水合(-)-(S)-2,8-二甲基-3-亞甲基-l-氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸垸L-酒石酸鹽。(實(shí)施例l:含有化合物A的粘合制劑)化合物A 0.6 g肉豆蔻酸異丙酯 2.4 g丙烯酸類共聚物(PE-300) 2.97 g(按固體含量計(jì))聚異氰酸酯化合物(CK401) 0,003 g(按固體含量計(jì))乙酸乙酯_it*總量 6g 將約2 mL的乙酸乙酯加入到在研缽中預(yù)先研磨的化合物A中，將這 些成分一起混合，然后在一次性杯(disposablecup)中聲波振蕩約30分鐘以 均勻分散化合物A，此后，加入肉豆蔻酸異丙酯(由和光純藥工業(yè)株式會(huì)社 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)生產(chǎn))，并且將該成分充分混合。其后， 依次加入7.425 g作為粘合劑基質(zhì)的丙烯酸類聚合物(PE-300，固體含量約 40% (在乙酸乙酯/甲苯中)，由恩希愛工業(yè)有限公司(Nippon Carbide Industries Co., Ltd.)生產(chǎn))和0.03 g作為交聯(lián)劑的聚異氰酸酯化合物 (CK401，固體含量約10%(在甲苯中)，由恩希愛工業(yè)有限公司(Nippon Carbide Industries Co., Ltd.)生產(chǎn))，并且將該成分充分混合。在脫氣以后， 使用刮刀或貝克涂藥器(Bakerapplicator)將該混合物鋪展在釋放襯墊之上， 并且使其靜置直至有機(jī)溶劑揮發(fā)。隨后，將載體放置在該襯墊上，并且在 壓力下使用輥進(jìn)行結(jié)合，然后將該載體和襯墊在恒溫室中于約4(TC保持8 至12小時(shí)以引起交聯(lián)，并且將得到的產(chǎn)物用作含有化合物A的粘合制劑。(實(shí)施例2:含有化合物A的軟膏劑)化合物A肉豆蔻酸異丙酯白礦脂g、里-0.4 g 0.8 g飽根據(jù)以上所示配方將白礦脂和肉豆蔻酸異丙酯充分混合，將化合物A 加入到得到的混合軟膏劑基質(zhì)中，將這些成分充分捏和，并且將得到的產(chǎn) 物用作含有化合物A的軟膏劑。(實(shí)施例3:含有化合物A的凝膠劑)將lg的羧基乙烯基聚合物漸漸加入到49 mL的凈化水中，并且充分 分散和溶脹，此后，加入lmL的8NNaOH以中和該混合物，并且將此混 合物用作透明2°/。羧酸乙烯基聚合物凝膠劑基質(zhì)。將肉豆蔻酸異丙酯加入 到1.5 g的此凝膠劑基質(zhì)中，并且將該成分混合。此外，加入化合物A， 將所述成分充分捏和，并且將此混合物用作含有化合物A的凝膠劑。(實(shí)施例4:含有化合物A的糊劑)化合物A 0.3 g聚丙烯酸鈉 0.45 g甘油 0.3 g薄荷油 0.01 g凈化水_MS總量 3 g將凈化水充分混合在聚丙烯酸鈉和甘油中，以得到水合的軟膏劑材料。 此外，加入薄荷油和化合物A，并且將所述成分充分捏和。將得到的混合化合物A肉豆蔻酸異丙酯2%羧基乙烯基聚合物凝膠劑的軟膏劑材料在載體(聚酯無紡布等)上鋪展和成型，將釋放襯墊放置在其上，并且將得到的產(chǎn)物用作含有化合物A的糊劑。(實(shí)施例5:含有化合物A的膠帶) 化合物A 肉豆蔻酸異丙酯丙烯酸類共聚物(PE-300) 聚異氰酸酯化合物(CK401) 乙酸乙酯_0.3 g 1.2 g1.485 g(按固體含量計(jì)) 0.0015 g(按固體含量計(jì)) 適量總里 3 g將約2 mL的乙酸乙酯加入到在研缽中預(yù)先研磨的化合物A中，將成 分一起混合，然后在一次性杯中聲波振蕩約30分鐘以均勻分散化合物A， 此后，加入肉豆蔻酸異丙酯(由和光純藥工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))，并且將該成 分充分混合。其后，依次加入3.7125 g作為粘合劑基質(zhì)的丙烯酸類聚合物 (PE-300，固體含量約40% (在乙酸乙酯/甲苯中)，由恩希愛工業(yè)有限公司 生產(chǎn))、0.015 g作為交聯(lián)劑的聚異氰酸酯化合物(CK401，固體含量約10% (在甲苯中)，由恩希愛工業(yè)有限公司生產(chǎn))，并且將該成分充分混合。在脫 氣以后，使用刮刀或貝克涂藥器將該混合物鋪展在釋放襯墊之上，并且使 其靜置直至有機(jī)溶劑揮發(fā)。隨后，將載體放置在該襯墊上，并且在壓力下 使用輥進(jìn)行結(jié)合，然后將該載體和襯墊在恒溫室中于約4(TC保持8至12 小時(shí)以引起交聯(lián)，并且將得到的產(chǎn)物用作含有化合物A的膠帶。(實(shí)施例6:含有化合物A的粘合制劑)化合物A 0.3 g肉豆蔻酸異丙酯 0.6 g苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 1.05 g松香酯-基增粘性樹脂_總量 3g將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、松香酯-基增粘性樹脂和肉豆 蔻酸異丙酯溶解在甲苯中，并且將化合物A加入到該溶液中。將得到的粘合劑涂布在硅氧烷處理的PET(聚對(duì)苯二甲酸乙二酯)膜上，并且在ll(TC干燥3分鐘。隨后，疊加另一PET膜，并且將得到的產(chǎn)物用作含有化合物 A的粘合制劑。(比較例1:基質(zhì)粘合制劑)在一次性杯中稱出肉豆蔻酸異丙酯。其后，依次加入4.455 g作為粘合 劑基質(zhì)的丙烯酸類聚合物(PE-300，固體含量約40% (在乙酸乙酯/甲苯中)， 由恩希愛工業(yè)有限公司生產(chǎn))禾卩0.018 g作為交聯(lián)劑的聚異氰酸酯化合物 (CK401，固體含量約10% (在甲苯中)，由恩希愛工業(yè)有限公司生產(chǎn))，并 且將該成分充分混合。在脫氣以后，使用刮刀或貝克涂藥器(Baker applicator)將該混合物鋪展在釋放襯墊之上，并且使其靜置直至有機(jī)溶劑揮 發(fā)。隨后，將載體放置在該襯墊上，并且在壓力下使用輥進(jìn)行結(jié)合，然后 將該載體和襯墊在恒溫室中于約4(TC保持8至12小時(shí)以引起交聯(lián)，并且 將得到的產(chǎn)物用作含有化合物A的基質(zhì)粘合制劑。(比較例2:含有化合物A的眼用溶液)化合物A 1 g二水合磷酸二氫鈉 0.01 g氯化鈉 0.09 g氫氧化鈉 適量?jī)艋甠總量 10mL(pH7) 將二水合磷酸二氫鈉和氯化鈉加入并且溶解在約7 mL的凈化水中。 將化合物A加入并且溶解到此液體中，并且加入氫氧化鈉以得到pH 7。 加入凈化水以使總量為10mL，并且將此溶液用作含有化合物A的眼用溶肉豆蔻酸異丙酯 丙烯酸類共聚物(PE-300) 聚異氰酸酯化合物(CK401) 乙酸乙酯_1.2 g1.782 g(按固體含量計(jì)) 0.0018 g(按固體含量計(jì)) 適量液。(比較例3:基質(zhì)軟膏劑)肉豆蔻酸異丙酯 0.8 g白礦脂_L^g總量 2 g根據(jù)以上所示的配方將白礦脂和肉豆蔻酸異丙酯充分混合， 到的混合物用作基質(zhì)軟膏劑。并且將得(比較例4:含有化合物A的眼用溶液)化合物A 2 g二水合磷酸二氫鈉 0.01 g氯化鈉 0.09 g氫氧化鈉 適量?jī)艋甠iti總量 10mL(pH7) 根據(jù)以上所示的配方，以與比較例2相同的方式制備溶液， 溶液用作含有化合物A的眼用溶液。并且將此(試驗(yàn)例h眼淚分泌試驗(yàn)(希爾默試驗(yàn)(Schirmer，stest)) (試驗(yàn)方法)將兔(日本白(Japanese White),雄性，年齡9至10周齡，2.0至2.7kg， 購自Kitayama LABES有限公司和Fukusaki Rabbit Warren)用于該試驗(yàn)。在 用于施用經(jīng)皮吸收性制劑的準(zhǔn)備中，預(yù)先將每一只兔的毛發(fā)除去。在通過 氯胺酮和賽拉嗪的組合的通常麻醉下，使用電剪和剃具以不傷害皮膚的方 式除去每一兔在眼瞼周圍和背部的毛發(fā)。將實(shí)施例1中制備的含有化合物 A的粘合制劑施用在每一兔的一只眼的每一上眼瞼和下眼瞼中約8 cn^的 面積(約2 cmx約4 cm)(總計(jì)約16 cm"之上，而保持對(duì)側(cè)眼不受處理。還 將實(shí)施例1中制備的含有化合物A的粘合制劑施用到背部皮膚的約16 cm、約4cmx約4cm)的區(qū)域之上。對(duì)于對(duì)照組，與實(shí)施例1的含有化合物A的粘合制劑的施用一樣，將比較例1中制備的基質(zhì)粘合制劑施用到上和下眼瞼的皮膚。在施用前和施用后，使用希爾默紙(Schirmer paper)(使用 Whatman41號(hào)濾紙，由Showa YakuhinKako有限公司生產(chǎn))隨時(shí)間測(cè)量眼 淚的量。在測(cè)量眼淚的量之前5分鐘，滴注10 pL的0.4%鹽酸奧布卡因 (Benoxil(注冊(cè)商標(biāo))滴眼齊lj 0.4% ，由參天制藥株式會(huì)社(Santen Pharmaceutical Co.， Ltd.)生產(chǎn))以實(shí)現(xiàn)局部麻醉，并且用濾紙將下眼瞼結(jié)膜 囊中的眼淚擦去，此后，對(duì)接受在上和下眼瞼皮膚(11=3)、對(duì)側(cè)眼(無施用， 11二3)和在背部給藥組中的雙眼(11=6)中給藥的含有實(shí)施例1的化合物A的 粘合制劑的組中的施用眼，以及對(duì)接受在上和下眼瞼皮膚(n二3)中給藥的 比較例1的基質(zhì)粘合制劑的組中的施用眼，使用希爾默紙測(cè)量在1分鐘內(nèi) 分泌的眼淚量。而且，將50 pL在比較例2中制備的含有化合物A的眼用溶液滴注到 一只眼中，此后，進(jìn)行相同的程序(在滴注之后10分鐘至2小時(shí)n二8)。關(guān)于作為參比的在施用前和施用后分泌的眼淚量(O mm/分鐘)，測(cè)量在 施用前和施用后分泌的眼淚的量的增加。(試驗(yàn)結(jié)果)結(jié)果顯示于圖l中。如圖1中所示，與接受比較例2的制劑的組中的滴注眼相比，在接受 給藥到上和下眼瞼的實(shí)施例1的制劑的組中的施用眼中觀察到了更加持續(xù) 的流淚。在接受給藥到上和下眼瞼的實(shí)施例1的制劑的組中的施用眼中， 比在背部給藥組中分泌了更大量的眼淚。此外，在接受給藥到上和下眼瞼 的實(shí)施例1的制劑的組中的施用眼中，比在對(duì)側(cè)眼(無施用)中分泌了更大 量的眼淚。由此事實(shí)判斷，在持續(xù)促進(jìn)流淚的方面，看來本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性眼 用制劑好于用于直接對(duì)眼給藥的眼用溶液。還可看出，當(dāng)將本發(fā)明的制劑 給藥到眼瞼皮膚表面比當(dāng)給藥到其它部位更加促進(jìn)流淚。這表明，當(dāng)給藥 到眼瞼皮膚表面時(shí)所述制劑可以顯示它的流淚促進(jìn)效果，因?yàn)榛衔顰直 接從眼瞼皮膚傳遞到眼的局部組織，而非通過體循環(huán)傳遞到眼的局部組(試驗(yàn)例2:對(duì)瞳孔直徑的影響) (試驗(yàn)方法)與試驗(yàn)例1同時(shí)地測(cè)量瞳孔直徑。用施用前和施用后的瞳孔直徑(0 mm)作為參比，測(cè)量了在施用后和滴注后的瞳孔直徑變化。該測(cè)量是使用電子數(shù)字測(cè)徑器(MAX-CAL，由Nippon Sokutei Kogyo制造)進(jìn)行的。(試驗(yàn)結(jié)果)結(jié)果顯示于圖2中。如圖2中所示，在接受給藥到上和下眼瞼的實(shí)施例1的制劑的組中的 施用眼中，幾乎沒有觀察到瞳孔縮小。在接受比較例2的制劑的組中的滴 注眼中，觀察到嚴(yán)重的瞳孔縮小。由此事實(shí)判斷，可以看出，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性眼用制劑比用于直接 對(duì)眼給藥的眼用溶液產(chǎn)生較少的副作用例如瞳孔縮小以及伴隨的一時(shí)性 黑矇感。(試驗(yàn)例3:眼淚分泌試驗(yàn))(希爾默試驗(yàn)) (試驗(yàn)方法)將兔(日本白，雄性，年齡9至10周齡，2.0至3.0kg，購自Kitayama LABES有限公司和Fukusaki Rabbit Warren)用于該試驗(yàn)。在用于施用軟膏 劑的準(zhǔn)備中，預(yù)先將每一只兔的毛發(fā)除去。在通過氯胺酮和賽拉嗪的組合 的通常麻醉下，使用電剪和剃具以不傷害皮膚的方式除去每一兔在眼瞼周 圍和背部的毛發(fā)。將約7至約8 mg(等于約2 cmx約4 cm二約8 cm2的面積) 在實(shí)施例2中制備的含有化合物A的軟膏劑施用到每一只兔的一只眼的膠 帶剝離區(qū)域(tap-stripped area)中的上眼瞼和下眼瞼的每一個(gè)皮膚，而保持 對(duì)側(cè)眼不受處理。對(duì)于對(duì)照組，與實(shí)施例2的含有化合物A的軟膏劑的使 用同樣，將比較例3中制備的基質(zhì)軟膏劑施用到每一只兔的膠帶剝離區(qū)域 中的上和下眼瞼的皮膚。在施用前和施用后，使用希爾默紙(使用Whatman 41號(hào)濾紙，由ShowaYakuhinKako有限公司生產(chǎn))隨時(shí)間測(cè)量眼淚的量。 在測(cè)量眼淚的量之前5分鐘，滴注10 pL的0.4%鹽酸奧布卡因(Benoxil(注冊(cè)商標(biāo))滴眼劑0.4%，由參天制藥株式會(huì)社生產(chǎn))以實(shí)現(xiàn)局部麻醉，并且用 濾紙將下眼瞼結(jié)膜囊中的眼淚擦去，此后，對(duì)接受實(shí)施例2的含有化合物 A的軟膏劑的組中的施用眼(在施用后1小時(shí):n = 2;在施用后2至6小時(shí)n=3)，以及對(duì)接受比較例3的基質(zhì)軟膏劑的組中的施用眼(n二2)，使用希 爾默紙測(cè)量在1分鐘內(nèi)分泌的眼淚的量。而且，將50 pL在比較例4中制備的含有化合物A的眼用溶液滴注到 一只眼中，此后，進(jìn)行相同的程序(n二3)。用施用前和滴注前分泌的眼淚的量(O mm/分鐘)作為參比，測(cè)量在施用 前和施用后分泌的眼淚量的增加。(試驗(yàn)結(jié)果)結(jié)果顯示于圖3中。如圖3中所示，在接受實(shí)施例2的制劑的組中的施用眼中分泌了比在 接受比較例4的制劑的組中的滴注眼中更大量的眼淚。由此事實(shí)判斷，可以看出，在流淚促進(jìn)方面，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性眼 用制劑好于用于直接對(duì)眼給藥的眼用溶液。(試驗(yàn)例4:對(duì)瞳孔直徑的影響) (試驗(yàn)方法)與試驗(yàn)例3同時(shí)地測(cè)量瞳孔直徑。用施用前和滴注前的瞳孔直徑(0 mm) 作為參比，測(cè)量了在施用后和滴注后的瞳孔直徑變化。該測(cè)量是使用電子 數(shù)字測(cè)徑器(MAX-CAL，由Nippon Sokutei Kogyo制造)進(jìn)行的。(試驗(yàn)結(jié)果)結(jié)果顯示于圖4中。如圖4中所示，在接受實(shí)施例2的制劑的組中的施用眼中，幾乎沒有 觀察到瞳孔縮小。在接受比較例4的制劑的組中的滴注眼中，觀察到嚴(yán)重 的瞳孔縮小。由此事實(shí)判斷，可以看出，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性眼用制劑比用于直接 對(duì)眼給藥的眼用溶液產(chǎn)生較少的副作用例如瞳孔縮小以及伴隨的一時(shí)性黑矇感。由試驗(yàn)例1至4的上述結(jié)果判斷，當(dāng)對(duì)眼瞼皮膚表面給藥時(shí)，本發(fā)明 的經(jīng)皮吸收性眼用制劑是通過包含在其中的化合物A持續(xù)促進(jìn)流淚、具有 較少副作用例如瞳孔縮小的高度安全制劑。工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，可以提供對(duì)眼瞼皮膚表面給藥時(shí)能夠促進(jìn)流淚的含有雜 環(huán)螺環(huán)化合物或其鹽的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，以及通過將該經(jīng)皮吸收性制 劑對(duì)眼瞼皮膚表面給藥來促進(jìn)流淚的方法。此外，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性眼 用制劑是產(chǎn)生極少副作用例如瞳孔縮小的高度安全制劑，所述副作用例如 瞳孔縮小是在使用直接對(duì)眼給藥制劑例如眼用溶液的情況下觀察到的。此申請(qǐng)基于在2005年7月26日于日本提交的日本專利申請(qǐng) 2005-216442，并且將其全部公開內(nèi)容結(jié)合于此。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮吸收性眼用制劑，所述經(jīng)皮吸收性眼用制劑包含作為活性成分的由通式(I)表示的雜環(huán)螺環(huán)化合物或其藥用鹽[其中，環(huán)A表示其氮原子任選由低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；虻图?jí)烷氧羰基取代的哌啶環(huán)，條件是哌啶環(huán)的氮原子與任選的非螺結(jié)合的碳原子任選經(jīng)由低級(jí)亞烷基形成橋，X表示氧原子或硫原子，Y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基團(tuán)、由下式表示的基團(tuán)或由下式表示的基團(tuán)R1、R2和R3相同或不同，并且各自表示氫原子或低級(jí)烷基，R4表示氫原子、低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、或低級(jí)烷酰基，R5表示鹵素原子、羥基、巰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷酰氧基、或低級(jí)烷酰硫基，R6和R7相同或不同，并且各自表示氫原子或低級(jí)烷基，Z1和Z2相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子，Alk表示低級(jí)亞烷基]。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，將所述經(jīng)皮吸收性眼用制 劑給藥至眼瞼皮膚表面。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，所述經(jīng)皮吸收性眼用 制劑促進(jìn)流淚。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，其中，通式 (I)中的環(huán)A是其氮原子由低級(jí)烷基取代的哌啶環(huán)，X是氧原子，Y是羰基 或亞乙烯基，R'是低級(jí)烷基，并且R2、 RS和W的每一個(gè)都是氫原子。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，其中，所述 活性成分是一水合(-)-(S)-2,8-二甲基-3-亞甲基-l-氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸烷 L-酒石酸鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，其中，包含 的所述活性成分的量為0.1至40重量％。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，所述經(jīng)皮吸 收性眼用制劑還包含吸收增強(qiáng)劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，其中含有的所述吸收增強(qiáng) 劑的量為1至60重量％。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，其中所述吸收增強(qiáng)劑 為肉豆蔻酸異丙酯。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，所述經(jīng)皮 吸收性眼用制劑是粘合制劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，所述經(jīng)皮 吸收性眼用制劑是軟膏劑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中的任一項(xiàng)的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，所述經(jīng)皮吸收性眼用制劑是凝膠劑。
13. —種商業(yè)包裝，所述商業(yè)包裝包括根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng) 的經(jīng)皮吸收性眼用制劑，和書面材料，所述書面材料陳述對(duì)促進(jìn)流淚的制 劑的用途以及所述制劑比滴注用制劑產(chǎn)生更少瞳孔縮小的解釋。
14. 一種通過將經(jīng)皮吸收性眼用制劑對(duì)眼瞼皮膚表面給藥以促進(jìn)流淚 的方法，所述經(jīng)皮吸收性眼用制劑包含作為活性成分的由通式(I)表示的雜 環(huán)螺環(huán)化合物或其藥用鹽<formula>formula see original document page 4</formula>[其中，環(huán)A表示其氮原子任選由低級(jí)垸基、低級(jí)垸?；虻图?jí)烷氧羰基 取代的哌啶環(huán)，條件是哌啶環(huán)的氮原子與任選的非螺結(jié)合的碳原子任選經(jīng) 由低級(jí)亞垸基形成橋， X表示氧原子或硫原子，Y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基團(tuán)<formula>formula see original document page 4</formula>由下式表示的基團(tuán):<formula>formula see original document page 4</formula>或由下式表示的基團(tuán):R1、 W和W相同或不同，并且各自表示氫原子或低級(jí)烷基， W表示氫原子、低級(jí)垸基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、或低級(jí)垸?；?， RS表示鹵素原子、羥基、巰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷酰氧基、 或低級(jí)垸酰硫基，RS和k7相同或不同，并且各自表示氫原子或低級(jí)垸基， Z'和zz相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子， Alk表示低級(jí)亞烷基]。
15.由通式(i)表示的雜環(huán)螺環(huán)化合物或其藥用鹽用于生產(chǎn)經(jīng)皮吸收性 眼用制劑的用途<formula>formula see original document page 5</formula>(])[其中，環(huán)A表示其氮原子任選由低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；虻图?jí)垸氧羰基 取代的哌啶環(huán)，條件是哌啶環(huán)的氮原子與任選的非螺結(jié)合的碳原子任選經(jīng) 由低級(jí)亞烷基形成橋， X表示氧原子或硫原子，y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基團(tuán)<formula>formula see original document page 5</formula>由下式表示的基團(tuán):<formula>formula see original document page 6</formula>或由下式表示的基團(tuán):<formula>formula see original document page 6</formula>r1、 W和rS相同或不同，并且各自表示氫原子或低級(jí)垸基， r"表示氫原子、低級(jí)垸基、羧基、低級(jí)垸氧羰基、或低級(jí)烷?；?， rs表示鹵素原子、羥基、巰基、低級(jí)垸氧基、低級(jí)垸硫基、低級(jí)垸酰氧基、 或低級(jí)烷酰硫基，尺6和117相同或不同，并且各自表示氫原子或低級(jí)垸基， zJ和^相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子， Alk表示低級(jí)亞烷基]。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種經(jīng)皮吸收性眼用制劑，所述經(jīng)皮吸收性眼用制劑可以保持用于增加淚液分泌的雜環(huán)螺環(huán)化合物及其鹽的治療有效濃度，并且所述經(jīng)皮吸收性眼用制劑產(chǎn)生較少的不利副作用例如瞳孔縮小。公開了一種包含由通式(I)表示的雜環(huán)螺環(huán)化合物或其藥用鹽作為活性成分的經(jīng)皮吸收性眼用制劑其中每個(gè)符號(hào)如說明書中所限定。
文檔編號(hào)A61K31/438GK101232882SQ200680027298
公開日2008年7月30日 申請(qǐng)日期2006年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月26日
發(fā)明者大鳥聰, 磯脅明治 申請(qǐng)人:千壽制藥株式會(huì)社