專利名稱：用于激素避孕的藥物混合制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物混合制劑，它帶有兩種在一包裝單元中空間分開制得的、按時間順序口服給藥的激素組分，各組分分別由一定數(shù)量的、在包裝單元中空間分開的、可單取的日劑量單位組成，在此，作為激素活性成分第1激素組分混合含有一種雌激素制劑以及至少足以抑制排卵的劑量的孕激素制劑，它可以是不分段或分段結(jié)構(gòu)，以及作為激素活性成分第2激素組分僅含有一種雌激素制劑，其中第1激素組分包含23或24個日劑量單位和第2激素組分包含4到8個日劑量單位，第1激素組分不包含生物來源的雌激素和合成雌激素的組合物，激素日劑量單位的總數(shù)等于所需的、但至少為28天的周期的總天數(shù)，以及涉及含有該混合制劑的相應的包裝藥盒。
早在1960年，混合制劑形式的口服避孕藥就已問世，稱之為不分段制劑。這些制劑由含有活性成分的21個日劑量單位和7個不含活性成分的片或包衣片組成。每日劑量單位由一種雌激素和一種孕激素組成。在不分段制劑中，活性成分每日給藥的劑量在每個劑量單位中是一樣高的。如果在整個服藥周期中，每日給藥的活性成分的劑量在各個不同階段的各個劑量單位中是不同的，這種制劑就稱之為分段制劑。Triquilar就是一種為人們所熟知的有代表性的例子(DE-A23 65 103)。
隨著新的，比最早的口服避孕藥中的孕激素更有效的孕激素的發(fā)現(xiàn)，每日孕激素的劑量也在不斷減少。雖然在大多數(shù)情況下激素避孕藥中的雌激素仍然是炔雌醇，但是，仍有可能減少每日雌激素的劑量。
因為新的發(fā)展，改進了的口服避孕藥的發(fā)展中主要強調(diào)以下三點(1)、避孕的可靠性(2)良好的周期控制，即低的經(jīng)間期出血發(fā)生率。
(3)最少的不良反應。應確保以上三點。
避孕藥的可靠性主要是通過孕激素組分實現(xiàn)的。每種情況下孕激素日劑量至少是抑制排卵所需的極限劑量?；旌现苿┲卸鄶?shù)用作雌激素的炔雌醇可能增加孕激素抑制排卵效果并主要確保周期的穩(wěn)定性。在單獨服用炔雌醇的情況下，它抑制排卵的日劑量是100μg。
含有最新一代孕激素的混合制劑是例如不分段制劑Femovan(DE-PS 25 46062)及Marvelon(DE-OS 2361 120)。Milvane是分段制劑例子(EP-01 48 724)，它的劑量單位中含有稱之為孕二烯酮(Gestoden)的最新一代的孕激素。在這種三階段制劑中，大多數(shù)情況在第一階段服用4-6個包衣片，此藥片含有低劑量的雌激素及低劑量的孕激素。第二階段有4-6個包衣片，其中每個劑量單位含有相同或稍有增加量的雌激素(最大可增加2倍)和含有相同劑量或稍有增加的孕激素(最大可增大到1.5倍)。第三階段的9-11個單位中，每個包衣片含有相同或者最大可降低到起始值的較低劑量的雌激素和進一步增大量的孕激素(最大增至初始值的3倍)。然后給7天空白藥丸。
近來，有人建議在28天周期的分段混合制劑的使用中，將服用含有活性成分劑量單位的天數(shù)延至24天，在這種情況下，孕激素的日劑量從第一階段經(jīng)第二階段到第三段增加(EP-AO 491415)或者降低(EP-A0491438)。為了完成28天的周期，接下來第一種情況下服用4天空白藥丸、4天安慰劑或者服用4天只含有孕激素的劑量單位，或在第二種情況下給4-7天的空白藥丸或4-7天安慰劑。
研制新的降低每日激素劑量的口服避孕藥的目的是最大限度地來減小副作用的發(fā)生，這些副作用描述于流行病學的研究中，近來流行病學的數(shù)據(jù)指出這樣一個趨勢即低劑量制劑可較好地改善心血管方面的副作用?！睺horogood M，口服避孕藥和心血管疾病流行病學綜述；流行病藥物學及藥物安全第2期3-16(1993)(Oral Contraceptives andCardiovascular DiseaseAn Epidemiologic Overview；Pharmacoepidemiology and Drug Safety，Vol.23-16(1993))；GerstmanB.B，Piper J.M.，Tomita D.K.，F(xiàn)erguson W.J.，Stadei B.V.，Lundin F.E.；口服避孕藥雌激素劑量及深度靜脈血栓栓塞疾病(Oral ContraceptiveEstrogen Dose and the Risk of Deep Venous Thromboembolic Disease，Am J E Vol.133，No.1，32-36(1991))；Lidegaard O，口服避孕藥及發(fā)生腦血栓栓塞的危險病例對照研究的結(jié)果(Oral Contraception and Risk ofa Cerebral Thromboembolic AttackResults of a Case-ControlStudyBMJ Vol.306，956-63(1993))；Vessey M.，Mant D.，Smith A.，YeatesD.，口服避孕藥及靜脈血栓栓塞大量預期研究的發(fā)現(xiàn)(OralContraceptives and Venous ThromboembolismFindings in a LargeProspective Study；BMJ.Vol.292(1986))；Mishell D.R.，口服避孕過去、現(xiàn)狀及未來展望，國際生育雜志，36增刊，7-18(1991)(OralContraceptionPast Present and Future Perspectives；Int J Fertile，36Suppl.，7-18(1991))〕。
已經(jīng)證實每日雌激素的劑量和心血管并發(fā)癥的發(fā)病率是相關的。
目前市場上銷售的含有最低劑量的雌激素的制劑是Mercilon，每日劑量單位中含有20μg的炔雌醇及150μg的脫氧炔諾酮(Desogestrel)，服用21天，接著停藥7天。這種制劑的周期控制一定程度上不如高劑量雌激素制劑。經(jīng)一些研究證實的觀察表明，含有20μg炔雌醇的制劑較底的卵巢抑制現(xiàn)象提出了另外一個臨床上的嚴重問題。很顯然，對于服用很低劑量雌激素的許多婦女來說會導致卵泡的成熟，這已得到超聲研究及激素研究的證實〔Lunell N.O.，CarlstromK.，Zador G.，用含20μg炔雌醇及250μg左炔諾孕酮的組合避孕藥抑制排卵(Ovulation Inhibition with a Combined Oral ContraceptiveContaining 20μg of Ethinylestradiol and 250μg of Levonorgestrel；Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.8817-21(1979))；Mall-Haefeli M.，Werner-Zodrow I，Huber P.R.，Klinische Erfahrungen mit Mercilon undMarvelon unter besonderer Berucksichtigung der Ovar-Funktion〔用硫柳汞和Marvelon的臨床實驗同時特別考慮到卵巢功能〕；Geburtsh.und Frauenheilk.〔生育及婦科學〕，51，35-38，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart-New York(1991)；Strobel E.，用口服避孕藥的治療(Behandlung mit oralen Kontrazeptiva)；Fortschr.Med.(醫(yī)藥發(fā)展)110 Jg.No.20(1992)；致編輯的信，避孕45519-521(1992)(Letter to Editor，Contraception 45519-521(1992))；TeichmannA.T.，Brill k.口服避孕藥中炔雌醇的劑量降低會使卵巢抑制和周期控制危險？第八界世界人類繁殖大會文摘(Can Dose Reduction ofEthinylestradiol in OCs Jeopardize Ovarian Suppression and CycleControl？Abstract Book，VIIIth World Congress on HumanReproduction，Bali，Indonesia(1993))〕。
直到目前為止都認為在服用含有有效成份的包衣片時中斷幾天對于觸發(fā)撤退性出血以確保足夠的周期控制是必須的。
已描述過其它一些制劑，其每個劑量單位中含有雌激素及孕激素有效成分，一般以恒定量連續(xù)服藥21天，在服用這種含雌激素和孕激素活性成分的劑量單位之前服用只含雌激素的劑量單位。(Ijzerman，US-A3,502,772Pasquale，US-A 4,921,843；Kuhl et al.，EP-A0 499 348)。在服用這些制劑的情況下，病人或者在第一周期日(Kuhl)或最早在第二周期日(Pasquale)開始服用僅含有雌激素有效成份的劑量單位，尤其是服用的劑量單位中的雌激素的量低于抑制排卵的劑量，由此會導致卵泡發(fā)育，卵泡的發(fā)育被認為是穿破排卵(Durchbruchovulation)的原因(Chowdhury et al.，因漏服低劑量組合口服避孕藥丸而造成的“逃逸性”排卵，避孕，22241-247，1980(“Escape”O(jiān)vulation inWomen Due to the Missing of Low-Dose Combination OralContraceptive Pills，Contraception，22241-247，1980)；Molloy B.G.等，“漏服藥丸”概念事實或虛構(gòu)？英國醫(yī)學雜志，290，1474-1475，1985(“Missed Pill”ConceptionFact or Fiction？Brit.Med.J.290，1474-1475，1985))。這樣就危害了避孕藥的防護作用，因此增加了懷孕的危險，尤其是在錯誤服用低于20μg炔雌醇的制劑的時候。
由DE-PS 4308406(未在先公開)可知以混合制劑形式用作避孕藥的排卵抑制劑，其中含有至少一種激素成份(包括雌激素和孕激素)，而其中每日劑量單位中既有生物來源的雌激素又有合成雌激素。本發(fā)明不涉及這類制劑。
本發(fā)明的目的是制備在各單個劑量單位中具有盡可能低的雌激素含量，而且每一給藥周期中具有低的總激素量的混合制劑，它具有高的避孕可靠性，卵泡發(fā)育的發(fā)生率盡可能降低并具有滿意的周期控制，并可靠避免經(jīng)間期出血如突破出血(Durchbruch blutung)和“不規(guī)則出血”(“Sporttings”)和避免副作用的發(fā)生。
通過以上所指出的兩階段混合制劑來實現(xiàn)本發(fā)明的目的。
本發(fā)明中，優(yōu)選的是第一激素組分包含24個日劑量單位而第二激素組分包括4-8個日劑量單位的混合制劑。
在第一階段，從周期第一天開始，給藥23或24天，所給劑量單位含有雌激素與孕激素組合物。然后進入第二階段，在28天周期內(nèi)所剩的幾天里服用只含有雌激素的藥物5天或4天。
優(yōu)選的是，給予24天含有雌激素及孕激素制劑的劑量單位及4天僅含有雌激素制劑的劑量單位。
在此含有雌激素及孕激素的第一階段也可以以本領域技術人員熟悉的方法再分為多個階段，例如，三階段(在這方面可以參考例如EP-A0148724)。這樣一種制劑可以稱為四階段制劑。
然而，第一激素組分的不分段結(jié)構(gòu)是優(yōu)選的。
當服用本發(fā)明的混合制劑時，優(yōu)性卵泡的募集現(xiàn)象在第一個給藥周期就被明顯地抑制，優(yōu)性卵泡在自然周期中在月經(jīng)周期初始6天內(nèi)出現(xiàn)。因此，采用本發(fā)明的復發(fā)制劑，卵泡發(fā)育現(xiàn)象在第一個服藥周期就被及早地抑制，并因此避免了穿破性排卵，也就提高了避孕藥的可靠性。
這對于服藥過程中發(fā)生的服藥錯誤，特別是在服用低炔雌醇日劑量的激素避孕藥來說是尤其重要的。因為，據(jù)了解服藥婦女中25％發(fā)生服藥錯誤(漏服或者是兩次用藥間隔延長超過了24小時)?！睩inlayI.G.，Scott M.B.G.內(nèi)城實踐中服用避孕藥丸的模式，英國醫(yī)學雜志，1986，293601-602(Patterns of Contraceptive Pill-taking in anInner City Practice.Br.Med.J.1986，293601-602)〕。本發(fā)明中的混合制劑用作排卵抑制劑時，提高了避孕藥的安全性能。尤其是在最低劑量制劑時更是如此。
當劑量單位數(shù)由通常的21天增至23天或24天時，停藥間隔有效縮短，在服用常規(guī)的混合制劑的情況下在停藥期間在正常月經(jīng)周期中發(fā)生卵泡的選擇，并因此產(chǎn)生卵泡的發(fā)育，導致內(nèi)源性雌激素增加。這些卵泡亦導致穿破性排卵(如上文所述)，尤其是在服藥錯誤時穿破性排卵更易發(fā)生。
隨后的階段中，給藥4-8天，每日劑量單位僅含有雌激素成份作為激素有效成份，以確保撤退性出血及產(chǎn)生子宮內(nèi)膜中孕酮受體的刺激作用，由此保證在隨后的給藥周期中與常規(guī)的低劑量制劑相比經(jīng)間期出血的發(fā)生率減小。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是第一激素組分的雌激素選自下列化合物17β-雌二醇炔雌醇17β-雌二醇戊酸酯(17β-Estradiolvalerat)且孕激素選自下列化合物孕二烯酮(Gestoden)左炔諾孕酮(Levonorgestrel)脫氧炔諾酮(Desogestrel)3-酮脫氧炔諾酮(3-Ketodesogestrel)Drospironenon環(huán)丙氯地孕酮(Cyproteronacetat)肟炔諾酯(Norgestimat)炔諾酮(Norethisteron)以及第二激素組分的雌激素選自下列化合物17β-雌二醇炔雌醇和17β-雌二醇戊酸酯。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案是第一激素組分的每日劑量單位中的雌激素劑量為1.0-6.0mg17β-雌二醇0.01-0.04mg炔雌醇1.0-6.0mg17β-雌二醇戊酸酯且在每日劑量單位中孕激素劑量為
0.04至0.075mg孕二烯酮、0.05至0.125mg左炔諾孕酮、0.06至0.15mg脫氧炔諾酮、0.06至0.15mg 3-酮脫氧炔諾酮、1.0-3.0mg Drospironenon、1.0-2.0mg環(huán)丙氯地孕酮、0.2至0.3mg肟炔諾酯和0.35至0.75mg炔諾酮，作為第一激素組分的日劑量單位中的日劑量，炔雌醇特別優(yōu)選0.015-0.025mg，17 β-雌二醇戊酸酯特別優(yōu)選1.0-4.0mg和孕二烯酮特別優(yōu)選0.05-0.075mg。
第二激素組分在每日劑量單位中包含的雌激素的優(yōu)選量為1.0-6.0mg 17β-雌二醇0.002-0.04mg炔雌醇1.0-6.0mg 17β-雌二醇戊酸酯特別優(yōu)選的方案是第二激素組分的每一日劑量單位中的雌激素為炔雌醇0.01-0.025mg，17β-雌二醇1.0-3.0mg或17β-雌二醇戊酸酯1.0-4.0mg。
本發(fā)明制劑優(yōu)選總共包含28個激素日劑量單位。
用于第一激素組分和第二激素組分的雌激素優(yōu)先考慮炔雌醇或17β-雌二醇。
作為所述的第二激素組分的孕激素，優(yōu)選孕二烯酮，左炔諾孕酮也是優(yōu)選的。
17β-雌二醇戊酸酯作為雌激素既可包含于第一激素組分中又可包含于第二激素組分中，它只是作為17β-雌二醇酯的可能代表而被提及，在本發(fā)明范圍內(nèi)，其它同系酯亦可用作雌激素成分。
以下實施例更詳細解釋本發(fā)明實施例1日期 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14成分 C C C C C C C C C CC C C C日期15 16 17 18 19 20 21 22 23 2425 26 27 28成分 C C C C C C C C C C或E E E E E日期指月經(jīng)周期中的日期，“1”是指出血的第一天。C＝雌激素和孕激素的組合物(即第一激素組分)E＝雌激素(即第二激素組分)。
劑量單位通常用雌激素/孕激素以及單獨用雌激素加上生產(chǎn)所需的助劑配制成片劑、丸劑、包衣片等等。
依據(jù)本發(fā)明，在四階段制劑中混合制劑的第一激素組分內(nèi)各階段的日劑量單位數(shù)目如下所示第一階段 第二階段 第三階段 第四階段日劑量單位4-9C14-9C29-13C3E＝28-(C1數(shù)目+C2＋C3)C1，C2，C3＝第一激素組分內(nèi)的雌激素和孕激素的組合物根據(jù)本發(fā)明，各個階段日劑量單位中雌激素/孕激素的劑量比應在以下所示范圍內(nèi)。將第一階段中的劑量設置為“1”，后續(xù)階段的劑量范圍以第一階段中劑量的倍數(shù)來表示第一階段 第二階段 第三階段 第四階段雌激素 1 1-2 0.5-1.50.5-1孕激素 1 1-1.5 1.5-3 ……依據(jù)本發(fā)明，一種四階段結(jié)構(gòu)的混合制劑組成如下所示第一階段第二階段第三階段第四階段日劑量單位數(shù)目 5C17C212C34E炔雌醇〔mg〕或0.020 0.025 0.020 0.01017β-雌二醇〔mg〕 2.000 3.000 2.000 1.000和孕二烯酮〔mg〕或 0.050 0.060 0.070 ……左炔諾孕酮〔mg〕 0.050 0.075 0.100 ……本發(fā)明中的混合制劑用作女性避孕藥，從月經(jīng)周期第一天開始(指月經(jīng)出血的第一天)，連續(xù)服用第一激素組分的日劑量單位23或24天，然后服用4-8個只含有一種雌激素(E)的日劑量單位，服藥周期至少是28天。應用本混合制劑，可以在低的日雌激素劑量、低的雌激素總量及每個服藥周期中低的激素總量的條件下很好地抑制排卵而不會經(jīng)常出現(xiàn)卵泡成熟并獲得很好的周期控制。
本發(fā)明中的混合制劑(排卵抑制劑)一般服藥28天以上，它和至今所描述過的，尤其是那些炔雌醇的日劑量低于30μg且伴隨停藥間隔的制劑相比，其優(yōu)勢描述如下1.使用者的卵泡發(fā)育的發(fā)生率明顯降低。這意味著穿破性排卵的危險很低，因此避孕藥的可靠性大大提高，尤其是對服藥錯誤者更是如此。
2.通過延長服用組合藥時間到23天或24天，在第一周期內(nèi)就抑制優(yōu)性卵泡的募集反應。
3.通過服用23天或24天復方劑量后服用4-8天雌激素劑量單位，明顯改善了周期控制，并且降低諸如經(jīng)前期綜合癥中的頭痛等副作用的發(fā)生率。
4.由于明顯更強地抑制排卵，其它可歸因于內(nèi)源性雌激素水平波動而引起的臨床癥狀例如乳房脹痛等明顯減少0.015-0.025mg。
上述優(yōu)點，尤其是抑制卵泡發(fā)育，伴隨抑制內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生的優(yōu)點在具有第一激素組分的24個日劑量單位組成的混合制劑中尤為突出。因此，如上所述，這種制劑是本發(fā)明優(yōu)選的。
依據(jù)本發(fā)明，含有雌激素及孕激素的混合制劑的配制可完全類似于已知常規(guī)的、其活性成分的服藥期為21天的口服避孕藥如Femovan(炔雌醇/孕二烯酮)或是Microgynon(炔雌醇/左炔諾孕酮)來進行。只含有雌激素的劑量單位的配制也可以完全類似于已知的對已經(jīng)獲得的含有雌激素的口服劑例如Progynon C進行的方法來進行。
依據(jù)本發(fā)明，含有混合制劑的包裝也可用類似于已知的、市場上有售的口服避孕藥的包裝方法來進行，所不同的是，不同于原來的21個含有活性成分的劑量單位，現(xiàn)在有23或24個這樣的劑量單位和另外4-8個只含有雌激素的劑量單位。本發(fā)明混合制劑的包裝形式常常是常規(guī)的嵌泡包裝，但是其它可達到此目的的包裝形式也是可行的。
另外，本發(fā)明涉及按照所述方法服用如上所述混合制劑的女性避孕方法。
為了一方面測定雌二醇和17β-雌二醇的等效量和另一方面各種孕激素如孕二烯酮、左炔諾孕酮。脫氧炔諾酮和3-酮脫氧炔諾酮的等效量，可參照EP-A-0253607中的說明。其它測定各種孕激素有效成份的等效量的細節(jié)可查看例如“確定劑量問題性激素”；F.Neumam等，藥物研究，27，2a，296-318(1977)(“Probleme der DosisfindungSexualhormone”；F.Neumannetal.，in“Arzneimittelforschung”(Drug Research)27，2a，296-318(1977))，也可以看，“激素避孕的當前進展”，K.Kuhl，“婦科學”25231-240(1992)(“Aktuelle Entwicklungen inder hormonalen Kontrazeption”H.Kuhl in“GynaKologe”25231-240(1992))。
權(quán)利要求
1.藥物混合制劑，它帶有兩種在一包裝單元中空間分開制得的、按時間順序口服給藥的激素組分，各激素組分分別由一定數(shù)量的、在包裝單元中空間分開的、可單取的日劑量單位組成，在此，作為激素活性成分第1激素組分混合含有一種雌激素制劑以及至少足以抑制排卵劑量的孕激素制劑，它可以是不分段或分段結(jié)構(gòu)，以及作為激素活性成分第2激素組分僅含有一種雌激素制劑，其中第1激素組分包含23或24個日劑量單位和第2激素組分包含4至10個日劑量單位，第1激素組分的日劑量單位不包含生物來源的雌激素和合成雌激素的組合物，激素日劑量單位的總數(shù)等于所需的、但至少為28天的周期的總天數(shù)。
2.權(quán)利要求1的混合制劑，其特征在于，第1激素組分的雌激素選自下列化合物17β-雌二醇炔雌醇17β-雌二醇戊酸酯且孕激素選自下列化合物孕二烯酮左炔諾孕酮脫氧炔諾酮3-酮脫氧炔諾酮Drospironenon環(huán)丙氯地孕酮肟炔諾酯和炔諾酮以及第2激素組分的雌激素選自下列化合物17β-雌二醇炔雌醇17β-雌二醇戊酸酯。
3.按權(quán)利要求2的混合制劑，其特征在于，第1激素組分的雌激素在各日劑量單位中的劑量為1.0-6.0mg 17β-雌二醇0.015-0.025mg炔雌醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯以及各日劑量單位中的孕激素的劑量為0.05至0.075mg孕二烯酮、0.05至0.125mg左炔諾孕酮、0.06至0.15mg脫氧炔諾酮、0.06至0.15mg 3-酮脫氧炔諾酮、1.0-3.0mg Drospironenon、1.0-2.0mg環(huán)丙氯地孕酮、0.2至0.3mg肟炔諾酯和0.35至0.75mg炔諾酮，
4.按權(quán)利要求2或3的混合制劑，其特征在于，在第2激素組分中在每個日劑量單位中量為1.0-6.0mg 17β-雌二醇0.002-0.04mg炔雌醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯。
5.按權(quán)利要求4的混合制劑，其特征在于，在第2激素組分在每個日劑量單位中含有0.01-0.025mg的炔雌醇。
6.按前述權(quán)利要求中的一項的混合制劑，其特征在于，激素日劑量單位的總數(shù)為28。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物混合制劑，它帶有兩種在一包裝單元中空間分開制得的、按時間順序口服給藥的激素組分，各組分分別由一定數(shù)量的、在包裝單元中空間分開的、可單取的日劑量單位組成，在此，作為激素活性物質(zhì)第1激素組分混合含有一種雌激素制劑以及至少足以抑制排卵的劑量的孕激素制劑，它可以是不分段或分段結(jié)構(gòu)，以及作為激素活性物質(zhì)第2激素組分僅含有一種雌激素制劑，其中第1激素組分包含23或24個日劑量單位和第2激素組分包含4至10個日劑量單位，激素日劑量單位的總數(shù)等于所需的，但至少為28天的周期的總天數(shù)。本混合制劑用于女性避孕，每個單獨劑量單位含有盡可能低的雌激素成分，每個給藥周期具有低的總激素含量，它具有避孕可靠性好、卵泡發(fā)育率低、滿意的周期控制，很好地避免經(jīng)間期出血及副作用的發(fā)生等優(yōu)點。
文檔編號C07J1/00GK1159161SQ95193056
公開日1997年9月10日 申請日期1995年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月30日
發(fā)明者U·拉什尼特, B·都斯特伯格, J·斯包納 申請人:舍林股份公司