一種防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 皮瓣轉(zhuǎn)移或撕脫皮瓣回植是整形外科等外科修復(fù)皮膚缺損和再造器官的重要手 段。皮瓣移植前創(chuàng)面清創(chuàng)不徹底，或是撕脫皮瓣，或用于修復(fù)慢性骨髓炎等感染創(chuàng)面，常導(dǎo) 致皮瓣感染；皮瓣形成手術(shù)或撕脫創(chuàng)傷以及皮瓣感染等可引起皮瓣供血血管痙攣和血栓形 成，進(jìn)一步加重皮瓣感染，感染必然影響皮瓣局部的血液供應(yīng)，三者互為因果，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致 皮瓣壞死?？垢腥舅幬铩U(kuò)血管藥物和抗凝血藥物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用均取得了提高皮 瓣成活的良好效果。
[0003] 通常采用的給藥方式包括全身給藥和經(jīng)皮滲透給藥等方式。由于感染皮瓣必然 伴隨缺血，全身給藥時(shí)，藥物難以到達(dá)皮瓣部位，即使部分到達(dá)也不能維持穩(wěn)定的局部藥物 濃度，不能發(fā)揮需要的作用，而且，因血漿濃度相對(duì)較高，極易導(dǎo)致全身性(副）作用，如氨氯 地平（AB)降低血壓進(jìn)一步減少皮瓣的血液供應(yīng)，低分子肝素鈉（LMWH-Na)可導(dǎo)致全身出血 等；皮瓣局部置管給藥有引發(fā)感染或加重創(chuàng)傷的可能；皮瓣下一次性用藥難以維持皮瓣局 部穩(wěn)定的藥物濃度。因此，經(jīng)皮滲透給藥方式要優(yōu)于全身給藥方式。經(jīng)皮滲透給藥是無(wú)創(chuàng) 傷性給藥途徑，它能使藥物以（接近）恒定的速度滲入皮膚各層。理想的用于防治皮瓣感 染缺血壞死的透皮給藥制劑必須能維持藥物在皮瓣局部的有效濃度并減少進(jìn)入血液循環(huán) 的藥量，以增加藥物在皮瓣的藥理作用并減少其全身效應(yīng)。
[0004] 皮膚角質(zhì)層是透皮給藥的主要限速屏障，因此經(jīng)皮滲透給藥也存在一定的局限 性：1.相對(duì)分子質(zhì)量在800Da以下的藥物容易通過(guò)，而分子量超過(guò)800Da的LMWH-Na等藥物 就難以透過(guò)；2.因?yàn)槠つw滲透面積有限，多種藥物的聯(lián)合使用必然會(huì)競(jìng)爭(zhēng)皮膚滲透通道， 影響藥物滲透效果。
[0005] 本發(fā)明綜合利用了阿奇霉素（AZM)、AB、LMWH-Na在防治皮瓣感染、血管痙攣、血栓 形成方面的藥理作用，同時(shí)優(yōu)選了三種藥物的最適濃度，選取水凝膠基質(zhì)作為藥物的載體， 采用了合理的制備方法，得到了一種防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑，大大提高了三種 藥物的通透性，同時(shí)還解決了大分子的LMWH-Na的透皮吸收問(wèn)題，從而增加皮瓣局部藥物 濃度，使每一種藥物在阻止皮瓣感染壞死的不同環(huán)節(jié)協(xié)同發(fā)揮作用，提高療效，減少全身 副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑，還涉及該透皮制劑的制備 方法。
[0007] 本發(fā)明是通過(guò)如下方式來(lái)實(shí)現(xiàn)的： 本發(fā)明所述的一種防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑，含有阿奇霉素（AZM)、氨氯地平 (AB)、低分子肝素鈉（LMWH-Na)、水凝膠基質(zhì)等成分。其中AZM、AB和LMWH-Na為藥理活性成 分，水凝膠基質(zhì)為藥物載體。
[0008] 本發(fā)明所述的防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑，其中所述AZM濃度為I. 00%m/ m，AB 濃度為 0· 50%m/m，LMWH-Na 濃度為 0· 16%m/m。
[0009] 本發(fā)明所述的防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑，其中該制劑中的凝膠基質(zhì)含有 羧甲基纖維素鈉。
[0010] 本發(fā)明所述的防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑，所述羧甲基纖維素鈉凝膠基質(zhì) 濃度為 80. 00%m/m。 toon] 本發(fā)明所述的防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑，其中所述的羧甲基纖維素鈉凝 膠基質(zhì)制備方法如下，取羧甲基纖維素鈉，用無(wú)水乙醇分散，加蒸餾水，攪拌均勻后密封、放 置過(guò)夜、使其充分溶脹，制成凝膠基質(zhì)。
[0012] 本發(fā)明所述的防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑，所述制劑還含有氮酮和丙二 醇。其中氮酮濃度為3. 00%m/m，丙二醇濃度為2. 00%m/m，可以促進(jìn)藥物的滲透。
[0013] 本發(fā)明所述的一種防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑的制備方法，其制備方法如 下：精密稱取主藥AZM、AB、LMWH-Na，精密量取氮酮和丙二醇置于燒杯中加無(wú)水乙醇至溶解 后加入凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻，即得防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑。
[0014] 本發(fā)明所述的一種防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑的制備方法，其中所述的水 凝膠基質(zhì)是羧甲基纖維素鈉凝膠基質(zhì)，制備方法為取羧甲基纖維素鈉，用無(wú)水乙醇分散，加 蒸餾水，攪拌均勻后密封、放置過(guò)夜、使其充分溶脹，制成水凝膠基質(zhì)。
[0015] 本發(fā)明所述的一種防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑的制備方法，其中所述的 AZM濃度為I. 00%m/m，所述AB濃度為0. 50%m/m，LMWH-Na濃度為0. 16%m/m，羧甲基纖維素 鈉凝膠基質(zhì)濃度為80. 00%m/m，氮酮濃度為3. 00%m/m，丙二醇濃度為2. 00%m/m。
[0016] 本發(fā)明通過(guò)藥物和凝膠基質(zhì)的合理的配比促進(jìn)了藥物的滲透。
[0017] 本發(fā)明公開的制劑具有以下的優(yōu)勢(shì)： 1.多種主藥必然競(jìng)爭(zhēng)皮膚滲透通道，本防治皮瓣感染缺血壞死的透皮制劑通過(guò)合理 組方和制備實(shí)現(xiàn)三種藥物經(jīng)皮滲透進(jìn)入皮瓣組織，并達(dá)到三種藥物發(fā)揮其藥理作用的滲透 量。
[0018] 2. -般地，分子量大于SOODa的藥物很難經(jīng)皮滲透，本防治皮瓣感染缺血壞死透 皮制劑通過(guò)合理組方與制備實(shí)現(xiàn)了分子量為3000-8000(平均4000-6000)Da的LMWH-Na滲 透進(jìn)入皮瓣組織，而且達(dá)到抗凝血等藥理作用的濃度。
[0019] 3.通常的透皮給藥系統(tǒng)藥物經(jīng)正常皮膚滲透進(jìn)入血液，在遠(yuǎn)位發(fā)揮藥理作用，迄 今為止，市面上沒有滲透進(jìn)入感染、缺血-再灌注損傷和炎癥反應(yīng)的皮瓣組織的藥劑，本發(fā) 明公開的制劑為皮瓣移植或撕脫皮瓣修復(fù)中存在的皮瓣感染缺血壞死問(wèn)題提供了新的解 決途徑。
[0020] 4.與通常的透皮給藥系統(tǒng)不同，本防治皮瓣感染缺血壞死透皮制劑優(yōu)選了三種主 藥的最適濃度，能增加并維持藥物在皮瓣局部的有效濃度而減少進(jìn)入血液循環(huán)的藥量，可 增加皮瓣的成活面積，提高療效，幾乎無(wú)全身效應(yīng)，減少全身給藥引起的毒副作用。
[0021] 5.全身給藥時(shí)藥物須經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)輸才能到達(dá)靶組織，雖然感染皮瓣的血液循環(huán) 加快，但在皮瓣組織的小血管內(nèi)常存在有細(xì)菌和白細(xì)胞等組成的炎性栓子，導(dǎo)致其處于缺 血狀態(tài)，因此，藥物難以到達(dá)皮瓣局部，本透皮制劑可以避免藥物對(duì)血液運(yùn)輸?shù)囊蕾?，使?物直接滲透進(jìn)入缺血皮瓣局部，發(fā)揮其藥理作用。
[0022] 6.本透皮制劑所含三種主藥可直接在皮瓣組織發(fā)揮藥理作用，無(wú)須經(jīng)肝臟代謝。
[0023] 7.本發(fā)明所述的防治皮瓣缺血壞死的透皮制劑為透明水凝膠，不影響皮瓣滲出物 引流和對(duì)皮瓣血運(yùn)的觀察。
【附圖說(shuō)明】
[0024] 圖IAZM和AB的HPLC色譜圖，A標(biāo)準(zhǔn)品；B供試品；C陰性樣品 下面用實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明不受其限制。
【具體實(shí)施方式】
[0025] L儀器AgilentllOO高效液相色譜儀(包括G1315A二元泵，G1315B二極管陣列檢 測(cè)器，G2170AA色譜工作站）；TG18-WS高速離心機(jī)；XW-80A漩渦混合器；ME2325S型電子分 析天平；RYJ-6A型藥物透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀；UV-2450紫外可見分光光度計(jì)。
[0026] 2.藥品與試劑阿奇霉素（Azithromycin, AZM);苯磺酸氨氯地平（Amlodipine besylate, AB);低分子肝素鈉 （Low molecular weight heparin sodium, LMWH-Na);氮酮； 丙二醇；95%乙醇；無(wú)水乙醇；羧甲基纖維素鈉；甲醇和純化水。
[0027] 3.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠，雌雄不限，體重150-200g，合格證號(hào)：SCXR(甘）2005-007， 購(gòu)自蘭州大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物繁育中心。
[0028] 4.細(xì)菌采用標(biāo)準(zhǔn)菌株金黃色葡萄球菌ATCC0052,致病性大腸埃希菌ATCC0053,購(gòu) 買自衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心，并經(jīng)藥敏實(shí)驗(yàn)證實(shí)均對(duì)AZM敏感。
[0029] 實(shí)施例一凝膠劑的制備 按下列步驟配制凝膠劑： 1.羧甲基纖維素鈉凝膠基質(zhì)的制備：稱取羧甲基纖維素鈉原料5. 0g，用95%乙醇 10.0 g分散后加蒸餾水65. 0g，攪拌均勻后密封、放置過(guò)夜、使其充分溶脹，制成水凝膠基 質(zhì)。