專利名稱：：包含依匹那丁的透皮吸收眼科制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的透皮吸收制劑，該制劑包含依匹那丁或其鹽作為活性成分。此外，本發(fā)明涉及將治療有效量的依匹那丁或其鹽透皮遞送到眼的前方部4立(ananteriorocularsegment)以及用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的方法。具體而言，這些方法包括向皮膚表面施用包含依匹那丁或其鹽的透皮吸收制劑，所述皮膚表面包括眼瞼皮膚表面，由此使治療有效量的依匹那丁或其鹽從制劑中轉(zhuǎn)移到眼的前方部4立。
背景技術(shù)：
：美國(guó)專利4,313,931公開(kāi)了用于治療變應(yīng)性眼病的治療劑依匹那丁(3-氨基9,11b-二氫-lH-二苯并[c,f]咪唑并[l,5-a]氮雜卓)。一般而言，局部眼科制劑的最常見(jiàn)劑型是滴眼液。事實(shí)上，鹽酸依匹那丁就是以滴眼液形式用于治療變應(yīng)性結(jié)膜炎。然而，由于眼球表面上淚液的倒轉(zhuǎn)(turnover),滴眼液顯示出較低的局部生物利用度，因此為了維持對(duì)眼部的藥理作用，滴眼液須頻繁給藥。例如，包含鹽酸依匹那丁的市售滴眼液須每68小時(shí)給藥一次(即每日兩次或者更多次)。此外，許多滴眼液都含有防腐劑。因此，長(zhǎng)期使用這類滴眼液，防腐劑會(huì)導(dǎo)致副作用，如刺激?；谏鲜觯枰_(kāi)發(fā)用于治療變應(yīng)性眼病，如變應(yīng)性結(jié)膜炎的能夠?qū)⒅委熡行Я康乃幬锍掷m(xù)不斷地遞送眼的前方部位如結(jié)膜，從而對(duì)該部位發(fā)揮長(zhǎng)效藥理作用的眼科制劑，并且與常規(guī)制劑如滴眼液相比，該制劑能夠降低副作用的危險(xiǎn)性。WO2004/064817就記載了這樣一種眼科制劑。WO2004/064817/>開(kāi)了一種透皮吸收制劑，該制劑由一支持層和形成于該支持層上的包含眼病治療劑的藥膏層構(gòu)成，并且該制劑被應(yīng)用于包括眼瞼前表面的皮膚表面，以使藥膏層中包含的治療劑通過(guò)皮膚而非系統(tǒng)血流轉(zhuǎn)移到眼部的局部組織。該制劑可在4交短時(shí)間內(nèi)通過(guò)皮膚將治療劑轉(zhuǎn)移到外部的眼組織，如結(jié)膜、淚腺組織和角膜，并對(duì)組織發(fā)揮長(zhǎng)效藥理作用。作為眼病治療劑，WO2004/0648177>開(kāi)了酮替芬富馬酸鹽。但WO2004/064817沒(méi)有公開(kāi)將依匹那丁應(yīng)用于透皮吸收制劑。另外，美國(guó)專利4，313,931沒(méi)有公開(kāi)作為依匹那丁劑型的透皮吸收制劑。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是提供一種預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的制劑，該制劑能夠通過(guò)眼瞼皮膚而非系統(tǒng)血流將治療有效量的依匹那丁或其鹽持續(xù)不斷地遞送到眼的前方部位如結(jié)膜，從而對(duì)該部位發(fā)揮長(zhǎng)效藥理作用，并且與常規(guī)制劑如滴眼液相比，該制劑能夠降低副作用的危險(xiǎn)性。本發(fā)明者進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)通過(guò)控制依匹那丁或其鹽的含量和/或皮J夫滲透性，和/或?qū)Πㄑ鄄€表面的皮膚表面的應(yīng)用時(shí)間，可以使治療有效量的依匹那丁或其鹽持久地保持于眼的前方部位。本發(fā)明者基于這些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供下列[1]一種將依匹那丁或其可藥用鹽遞送到哺乳動(dòng)物的眼的前方部位的方法，該方法包括將包含依匹那丁或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應(yīng)用于所述動(dòng)物的皮膚表面，包括眼瞼表面，由此使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽從制劑轉(zhuǎn)移到所述動(dòng)物的眼的前方部位。[2][l]的方法，其中使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少8小時(shí)。[3][l]的方法，其中^f吏治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部^M呆持至少24小時(shí)。[4][l]的方法，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少16小時(shí)。[5]—種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的變應(yīng)性眼病的方法，該方法包括將包含依匹那丁或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應(yīng)用于所述動(dòng)物的皮膚表面，包括眼瞼表面，由此使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽從制劑轉(zhuǎn)移到所述動(dòng)物的眼的前方部位。[6][5]的方法，其中使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少8小時(shí)。[7][5]的方法，其中使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部^U呆4寺至少24小時(shí)。[8][習(xí)的方法，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少16小時(shí)。[9][1]至[8]的任一方法，其中透皮吸收制劑是粘附制劑。[10][9]的方法，其中將粘附制劑應(yīng)用于皮膚表面0.5~24小時(shí)。[11]一種用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的變應(yīng)性眼病的包含依匹那丁或其可藥用鹽的透皮吸收制劑，包括將包含依匹那丁或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應(yīng)用于所述動(dòng)物的皮J夫表面，包4舌眼瞼表面，由此4吏治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽從制劑轉(zhuǎn)移到所述動(dòng)物的眼的前方部位。[12][ll]的制劑，其中使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少24小時(shí)。[13][ll]的制劑，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少16小時(shí)。[14][11]至[13]的任一制劑，其中透皮吸收制劑是粘附制劑。[15][14]的制劑,其中將其應(yīng)用于皮膚表面0.5~24小時(shí)?？伤幱名}的透皮吸收粘:制劑，將其:應(yīng)用于皮膚表面,、每天48'^時(shí)。[17]—種依匹那丁或其可藥用鹽用于制備預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的變應(yīng)性眼病的透皮吸收制劑的方法，該方法包括將包含依匹那丁或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應(yīng)用于所述動(dòng)物的皮膚表面，包括眼瞼表面，由此使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽從制劑轉(zhuǎn)移到所述動(dòng)物的眼的前方部位。[18][17]的方法，其中使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少24小時(shí)。[19][17]的方法，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少16小時(shí)。[20][17]至[19]的任一方法，其中透皮吸收制劑是粘附制劑。[21][20]的方法，其中將粘附制劑應(yīng)用于皮膚表面0.5-24小時(shí)。發(fā)明的最佳實(shí)施方式本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)"包括眼瞼表面的皮膚表面"是指上眼瞼和下眼瞼的前方皮膚表面及其相鄰的皮膚表面。本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)"眼的前方部位"是指眼瞼、結(jié)膜、角膜、虹膜、睫狀體、淚腺組織等。變應(yīng)性眼病的實(shí)例包括變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季卡他性結(jié)膜炎、巨乳頭突起性結(jié)膜炎、特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎和與特應(yīng)性皮炎有關(guān)的特應(yīng)性眼瞼炎。依匹那丁或其鹽可通過(guò)常規(guī)方法制備(例如美國(guó)專利4,313,931中公開(kāi)的，該文獻(xiàn)結(jié)合于本說(shuō)明書(shū)以供參考)。依匹那丁的鹽可以是可藥用鹽，包括例如酸加成鹽，如鹽酸鹽、溴酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、草酸鹽、磺酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽。本發(fā)明優(yōu)選使用依匹那丁鹽酸鹽。本發(fā)明的透皮吸收制劑是這樣一類劑型，通過(guò)將其應(yīng)用于包括眼瞼表面的皮膚表面能夠遞送治療有效量的依匹那丁或其鹽。這類制劑的實(shí)例包括外用制劑，如粘附制劑、軟膏劑、凝膠劑和霜?jiǎng)掣街苿?、軟膏劑和凝膠劑是本發(fā)明優(yōu)選的劑型。本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)"粘附制劑"是指直接應(yīng)用于皮膚表面的制劑，如泥敷劑、貼劑、帶劑和軟膏劑。如果需要，常用于制造藥物的任何組分都可加入到本發(fā)明的透皮吸收制劑中。這類組分的實(shí)例包括粘附制劑的基質(zhì)、軟膏劑基質(zhì)、凝膠劑基質(zhì)、溶劑、油、交聯(lián)劑、表面活性劑、樹(shù)膠、樹(shù)脂、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、防腐劑、紫外吸收劑和潤(rùn)濕劑。此外，如果需要，為控制通過(guò)皮膚遞送到眼的前方部位的依匹那丁或其鹽的皮膚滲透性，可加入頭皮吸收促進(jìn)劑。粘附制劑的基質(zhì)實(shí)例包括丙烯酸壓敏粘膠、硅酮壓敏粘膠和橡膠壓敏粘膠，這三種的任何之一都是適用的?；|(zhì)可以保持于應(yīng)用于皮膚表面的制劑，如帶劑、貼劑、泥敷劑和膏劑中常用的支持層的一個(gè)表面上，或者對(duì)于本發(fā)明而言沒(méi)有負(fù)面影響的任何材料組成的支持層的一個(gè)表面上。丙烯酸壓敏粘膠的實(shí)例包括丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、2-乙烯基己基丙烯酸酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物和曱基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物。硅酮壓敏粘膠的實(shí)例包括聚曱基苯基硅氧烷共聚物和丙烯酸-二甲基硅氧烷共聚物。橡膠壓敏粘膠包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、天然橡膠、聚異丁烯、聚丁烯與乙炔-乙酸乙烯酯的共聚物(EVA),如果需要，可以往其中加入增粘劑樹(shù)脂、軟化劑等。軟膏基質(zhì)的實(shí)例包括脂肪和油性基質(zhì)，如凡士林VaselmeTM、石蠟、液體石臘和聚乙烯的復(fù)合軟膏基質(zhì)(plastibase)、硅酮、植物油、豬油、蠟和單純性油膏；乳劑基質(zhì)是，例如親水性軟膏(雪花膏)、親水性凡士林、吸收性軟膏、汗水羊毛脂、純化羊毛脂和和親水性液體石臘和聚乙烯的復(fù)合軟膏基質(zhì)(冷霜)。'凝膠基質(zhì)的實(shí)例包括增稠性聚合物，如羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、曱基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚丙烯酰胺、明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓜耳膠、黃原膠、瓊脂、殼聚糖和角叉菜膠；脂肪酸酯，如肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯和丙二醇油酸酯；脂肪酸，如乳酸、月桂酸、油酸、亞油酸(linoleicacid)和亞麻酸(lmolemcacid);脂族醇，如月才圭醇和油醇；以及烴類，如角鯊烯和角鯊?fù)?。溶劑的?shí)例包括純水、曱醇、乙醇、l-丙醇、低級(jí)醇、乙酸乙酯、乙醚、叔丁基曱基醚、吡咯烷酮、乙酸、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、曱基乙基酮、曱基異丁基酮、四氬呋喃、氯仿和二甲苯。油的實(shí)例包括揮發(fā)性或非揮發(fā)性的油、溶劑和樹(shù)脂。油常用于皮膚外用制劑，室溫下其可以是液體、糊狀或固體。特別是，可列舉例如高級(jí)醇，如鯨蠟醇和異硬脂醇；脂肪酸，如異硬脂酸和油酸；多元醇，如甘油、山梨醇、乙二醇、丙二醇和聚乙二醇；以及酯類，如肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、月桂酸己基酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸異丙基酯和單硬脂酸甘油酯。交聯(lián)劑的實(shí)例包括聚異氰酸酯、有機(jī)過(guò)氧化物、有機(jī)金屬鹽、醇鹽和金屬鰲合物。聚異氰酸酯的實(shí)例包括間亞苯基二異氰酸酯、2，6-亞甲苯基二異氰酸酯、對(duì)亞二曱苯二異氰酸酯、4,4'-二苯曱烷二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯和異佛兒酮二異氰酸酯。有機(jī)過(guò)氧化物的實(shí)例包括過(guò)氧化苯曱酰、過(guò)氧化琥珀酰、過(guò)氧化碳酸(carbonateperoxide)、過(guò)氧化氫、二烷基過(guò)氧化物(如二叔丁基過(guò)氧化物)和二酰基過(guò)氧化物。有機(jī)金屬鹽的實(shí)例包括水楊酸鉛、水楊酸銅、水楊酸鎳、乙酸鋅、碳酸鋅、苯曱酸錳、檸檬酸鎂、乙酸鐵、硬脂酸鋅、乳酸亞鐵、水楊酸鉛銨、碳酸鋅銨和北京市鋅銨。醇鹽包括甲醇4里、曱醇鈉、曱醇鉀、乙醇4里、乙醇鈉、乙醇4甲、#又丁醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀。金屬鰲合物的實(shí)例包括l-羥基亞乙基-l，l-二膦酸、依地酸二鈉、依地酸四鈉和獰檬酸的鈉鹽或鉀鹽、聚磷酸、偏磷酸、葡糖酸、磷酸、抗壞血酸和3虎珀酸。表面活性劑的實(shí)例包括陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性表面活性劑。陰離子表面活性劑的實(shí)例包括脂肪酸鹽、烷基硫酸鹽、聚氧乙烯烷基硫酸鹽、烷基磺基羧酸鹽和烷基醚羧酸鹽。陽(yáng)離子表面活性劑的實(shí)例包括銨鹽和季銨鹽。非離子表面活性劑的實(shí)例包括聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氳化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。兩性表面活性劑的實(shí)例包括烷基甜菜堿、二甲基烷基甘油和卵磷脂。樹(shù)膠和樹(shù)脂的實(shí)例包括聚丙烯酸鈉、纖維素醚、藻酸鈣、羧乙烯基聚合物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯基吡咯烷酮聚合物、乙烯醇-乙烯基吡咯烷酮共聚物、氮取代的丙烯酰胺聚合物、聚丙烯酰胺、陽(yáng)離子聚合物如陰離子瓜耳膠、二甲基丙烯酰銨聚合物、丙烯酸-異丁烯酸共聚物、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯醇、支鏈淀粉、瓊脂、明膠、殼聚糖、源自羅晃子(tamarindo)籽的多糖、黃原膠、角叉菜膠、高曱氧基果膠、低甲氧基果膠、瓜耳膠、阿拉伯膠、微晶纖維素、阿拉伯半乳聚糖、卡拉雅膠、黃蓍膠、藻酸鹽、白蛋白、酪蛋白、產(chǎn)堿桿菌多糖(curdlan)、凝膠糖、葡聚糖、纖維素、聚乙烯亞胺、高度聚合的聚乙二醇、陽(yáng)離子硅酮聚合物、合成橡膠、丙烯酸硅酮、三曱基曱硅烷氧基硅酸酯和氟化硅酮樹(shù)脂。pH調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括氨水、鹽酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸、乙酸鈉、乙酸銨、琥珀酸、酒石酸、L-酒石酸鈉、苛性鈉、苛性鉀、>暖酸鈉、石友酸氫鈉、乳酸、乳酸鈣、乳酸鈉、富馬酸鈉、丙酸鈉、硼酸、硼酸銨、馬來(lái)酸、磷酸、磷酸氬鈉、dl-蘋(píng)果酸、己二酸、三乙醇胺、二異丙醇胺、葡甲胺、單乙醇胺、硫酸和石危酸鋁鉀。穩(wěn)定劑的實(shí)例包括亞石克酸氫鈉、亞碌^酸鈉、焦亞^L酸鈉、甲醛次碌u酸鈉、L-抗壞血酸、異抗壞血酸、L-半胱氨酸、硫代甘油、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸椋櫚酸酯、dl-oc-生育酚、去曱二氬愈創(chuàng)木脂酸、l-羥基亞乙基-l,1-二膦酸、依地酸二鈉、依地酸四鈉無(wú)水物、^檬酸鈉、多^l酸鈉、偏;壽酸鈉、葡糖酸、5壽酸、檸檬酸、抗壞血酸和琥珀酸。潤(rùn)濕劑的實(shí)例包括甘油、聚乙二醇、山梨醇、麥芽糖醇、丙二醇、1,3-丁二醇和氬化麥芽糖糖漿。抗氧劑的實(shí)例包括亞石危酸氳鈉、亞碌u酸鈉、焦亞石危酸鈉、甲醛次石危酸鈉、L-抗壞血酸、異抗壞血酸、L-半胱氨酸、碌u代甘油、丁基4t羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、dl-a-生育酚和去曱二氫愈創(chuàng)木脂酸。防腐劑的實(shí)例包括尼泊金曱酯、尼泊金丙酯、氯代丁醇、節(jié)醇、苯乙醇、氯芐烷銨、苯酚、甲酚、柳碌u汞、脫氫醋酸和山梨酸。紫外吸收劑的實(shí)例包括曱氧基肉硅酸辛酯、單辛酸二-對(duì)甲氧基肉硅酸甘油酯、2-羥基-4-曱氧基二苯曱酮、對(duì)氨基苯曱酸、對(duì)氨基苯甲酸甘油酯、N,N-二丙氧基-對(duì)氨基苯曱酸乙酯、N,N-二乙氧基-對(duì)氨基苯甲酸乙酯、N,N-二甲氧基-對(duì)氨基苯甲酸乙酯、N,N-二甲基-對(duì)氨基苯曱酸丁酯、N-乙?；彴被郊姿崛龝醐h(huán)己基(homomenthyl)酯、水楊酸戊酯、水楊酸薄荷酯、水楊酸三曱環(huán)己基酯、水楊酸辛酯、水楊酸苯酯、水楊酸千酯和對(duì)異丙基苯基水楊酸酯。透皮吸收促進(jìn)劑的實(shí)例包括脂族醇、脂肪酸及其鹽、脂肪酸酯、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、多元醇中鏈脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、乳酸烷基酯、萜烯類和有機(jī)胺。為控制依匹那丁或其鹽的皮膚滲透性，這些透皮吸收促進(jìn)性可以單獨(dú)或者其兩種或多種結(jié)合使用。脂族醇的實(shí)例包括乙醇、甘油、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和高級(jí)脂族醇(具有12-22個(gè)碳原子的飽和的或不飽和的高級(jí)脂族醇，乳油醇、月桂醇和硬脂醇)。脂肪酸及其鹽的實(shí)例包括癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、月桂酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸和亞麻酸，以及它們的鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、釣鹽和鋁鹽)。脂肪酸酯的實(shí)例包括例如下列脂肪酸與低級(jí)脂族醇的酯肉豆蔻酸、椋櫚酸、月桂酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、新戊酸、己酸、庚酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、巴豆酸、山梨酸、馬來(lái)酸和癸二酸；所述低級(jí)脂族醇是例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇和辛醇。脂肪酸酯的特別實(shí)例包括肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、己二酸二異丙酯和癸二酸二乙酯。多元醇烷基醚的實(shí)例包括例如下列多元醇與鏈烷醇的醚甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二乙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、脫水山梨醇、山梨醇、曱基葡糖苷、寡糖和還原寡糖。多元醇烷基醚的烷基部分優(yōu)選具有6-20個(gè)碳原子。優(yōu)選的聚氧乙烯烷基醚具有6-20個(gè)碳原子的烷基部分和1-9個(gè)碳原子的重復(fù)單元(-〇-CH2CH2-)的聚氧乙烯鏈。聚氧乙烯烷基醚的實(shí)例包括聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚、聚氧乙烯硬脂基醚和聚氧乙蜂油基酸。優(yōu)選的甘油酯是具有6-18個(gè)碳原子的脂肪酸甘油酯(如單甘油酯、二甘油酯和三甘油酯及其混合物)。甘油酯的實(shí)例包括單月桂酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。多元醇中鏈脂肪酸酯的實(shí)例包括乙二醇單辛酸酯、丙二醇單辛酸酯、甘油單辛酸酯、單2-乙二醇乙基己酸酯、單2-丙二醇乙基己酸酯、二(2-亞丙基)二醇乙基己酸酯和丙二醇二辛酸酯。聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的實(shí)例包括聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯和聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。烷基乳酸酯的實(shí)例包括乳酸甲酯、乳酸乙酯、2-甲氧基丙酸曱酯和2-曱氧基丙酸乙酯。薛烯的實(shí)例包括1-薄荷醇和d-檸檬烯。有機(jī)胺的實(shí)例包括單乙醇胺、三乙醇胺、肌酸酐和葡甲胺。上述透皮吸收促進(jìn)劑中，脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚是優(yōu)選的，肉豆蔻酸異丙基酯和聚氧乙烯油基醚是特別優(yōu)選的。包含依匹那丁或其鹽的本發(fā)明透皮吸收制劑可通過(guò)常規(guī)方法制備。粘附制劑(例如泥敷劑、貼劑、帶劑和膏劑)可通過(guò)如下方法制備將依匹那丁或其鹽與基質(zhì)和/或樹(shù)膠，并任選地與上述溶劑、油、表面活性劑、樹(shù)脂、透皮吸收促進(jìn)劑和/或潤(rùn)濕劑一起充分混合，將所得軟膏涂布在由無(wú)紡纖維、紡織纖維、塑料膜(包括薄膜)或其多層膜組成的支持層上，然后將釋放襯墊置于支持層上；或者將所得軟膏涂布在是否襯墊上，然后將支持層置于襯墊層上，并施壓使是否襯墊與支持層粘結(jié)。支持層優(yōu)選具有充分的彈性以便于應(yīng)用于包括眼瞼在內(nèi)的皮膚表面。支持層的厚度可以根據(jù)劑型適當(dāng)定制。優(yōu)選的支持層的厚度為約10pm~6000|um。軟膏劑可通過(guò)將依匹那丁或其鹽與軟膏基質(zhì)和任選的上述溶劑、油、表面活性劑、樹(shù)膠、樹(shù)脂、透皮吸收促進(jìn)劑和/或潤(rùn)濕劑充分混合來(lái)制備。凝膠劑可通過(guò)下列方法制備將溶劑加到凝膠基質(zhì)中，用pH調(diào)節(jié)劑中和該混合物，并可任選地將上述溶劑、油、表面活性劑、樹(shù)膠、樹(shù)脂、透皮吸收促進(jìn)劑和/或潤(rùn)濕劑混合到凝膠基質(zhì)中，再將依匹那丁或其鹽與凝膠基質(zhì)充分混合。霜?jiǎng)┛赏ㄟ^(guò)如下方法制備將油相與含依匹那丁或其鹽的水相混合，得到預(yù)乳化混合物，使用均勻攪拌器使該混合物乳化，然后將所得乳液脫氣、過(guò)濾并冷卻。水相可通過(guò)將依匹那丁或其鹽與水份保持劑在純水中于約70。C下混合來(lái)制備。水份保持劑的實(shí)例包括丙二醇、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、尿素、乳酸、羥乙酸、甘油和吡咯烷酮羧化物(carboxylate)。油相可通過(guò)在約70°C下將上述表面活性劑、防腐劑和抗氧劑混合到含油物中來(lái)制備。含油物的實(shí)例包括白凡士林、硬脂醇和油醇。本發(fā)明的透皮吸收制劑可包含一種或多種其他成分，如上述的pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、防腐劑、交聯(lián)劑和紫外吸收劑，只要它們不會(huì)對(duì)本發(fā)明產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，本發(fā)明的透皮吸收制劑可包含除依匹那丁或其鹽外的一種或多種治療劑，例如甾類和非甾類抗炎劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗生素、磺胺類藥物、青光眼治療劑、血管加壓藥、白內(nèi)障治療劑、縮瞳劑、散瞳劑和維生素，制藥它們不對(duì)本發(fā)明產(chǎn)生負(fù)面影響。雖然本發(fā)明制劑中的依匹那丁或其鹽的含量是適當(dāng)確定的，以通過(guò)皮膚在眼的前方部位維持預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的治療有效量的依匹那丁或其鹽，但該含量通常為0.1~40%重量，優(yōu)選1~30%重量，更優(yōu)選5~30%重量。雖然本發(fā)明制劑中透皮吸收促進(jìn)劑的含量依使用的種類不同而不同，并且宜適當(dāng)確定以通過(guò)控制依匹那丁或其鹽的皮膚滲透性在眼的前方部位維持預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的治療有效量的依匹那丁或其鹽，但—其含量通常為1~60%重量，優(yōu)選5~50%重量，更優(yōu)選10~40%重量。透皮吸收促進(jìn)劑與依匹那丁或其鹽的比例一般為120重量份的透皮吸收促進(jìn)劑比1重量份的依匹那丁或其鹽，優(yōu)選1~10重量份的透皮吸收促進(jìn)劑比1重量份的依匹那丁或其鹽，更優(yōu)選1~5重量份的透皮吸收促進(jìn)劑比1重量份的依匹那丁或其鹽。本發(fā)明制劑可應(yīng)用于哺乳動(dòng)物(例如人、大鼠、小鼠、豚鼠、兔、羊、天鵝、牛、馬、貓、狗、猴等)的包括眼瞼表面的皮膚表面。被施用者眼前方部位的依匹那丁或其鹽的量根據(jù)施用者不同而不同，在成年人的情況下，該量一般為約0.005ng/g組織至約100pg/g組織，優(yōu)選約0.05ng/g組織至約20|ug/g組織。再者，對(duì)皮J夫表面的應(yīng)用時(shí)間通常為約0.5~約24小時(shí)，優(yōu)選約2~約12小時(shí)，更優(yōu)選約4~約8小時(shí)。在粘附制劑的情況下，對(duì)皮膚表面的應(yīng)用時(shí)間通常為約0.5約24小時(shí)，優(yōu)選約2約12小時(shí)，更優(yōu)選約4~約8小時(shí)。面而持續(xù)地預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病，由此使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽通過(guò)眼瞼皮膚而不是系統(tǒng)血流/人制劑遞送到眼的前方部位。此夕卜，本發(fā)明的透皮吸收制劑可通過(guò)控制依匹那丁或其鹽的含量和/或皮膚依匹那丁或其鹽在眼的前方部位的量。因此，與常^見(jiàn)制劑，如滴眼液相比，本發(fā)明制劑通過(guò)單次應(yīng)用就能發(fā)揮長(zhǎng)效藥理作用。例如，就本發(fā)明的透皮吸收制劑，如粘附制劑、軟膏劑、凝膠劑和霜?jiǎng)┒?，在制劑?yīng)用于包括眼瞼表面的皮膚表面之后，用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的治療有安支量的依匹那丁或其鹽可在眼的前方部位維持至少8小時(shí)，優(yōu)選至少24小時(shí)。特別是，當(dāng)本發(fā)明的透皮吸收制劑應(yīng)用于包括眼瞼表面的皮膚表面達(dá)約8小時(shí)時(shí)，在制劑從皮膚移除后，用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的治療有效量的依匹那丁或其鹽仍能在眼的前方部位維持較長(zhǎng)時(shí)間(如8小時(shí)或更長(zhǎng)，優(yōu)選16小時(shí)或更長(zhǎng))。進(jìn)一步地，甚至在當(dāng)本發(fā)明的透皮吸收制劑短時(shí)間(如4~8小時(shí))應(yīng)用于包括眼瞼表面的皮膚表面時(shí)，在制劑從皮膚移除后，用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的治療有效量的依匹那丁或其鹽仍能在眼的前方部位維持較長(zhǎng)時(shí)間(如812小時(shí)或更長(zhǎng))。在制劑從皮膚移除后，用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的治療有效量的依匹那丁或其鹽仍能在眼的前方部位維持較長(zhǎng)時(shí)間(如16小時(shí)或更長(zhǎng))。本發(fā)明透皮吸收制劑的劑量和給藥時(shí)間隨治療的疾病、癥狀、給藥對(duì)象、給藥途徑等的不同而不同。例如，含約0.1~40%重量依匹那丁或其鹽的粘附制劑每天貼1~5次計(jì)0.5~24小時(shí)，優(yōu)選每天貼1~3次計(jì)2~12小時(shí)，更優(yōu)選每天貼1次計(jì)4~8小時(shí)。由于粘附制劑，甚至在它們被除去后，能夠產(chǎn)生抗變應(yīng)性作用，因此通過(guò)僅在夜間約8小時(shí)的時(shí)因需要在白天應(yīng)用粘附制劑而降低QOL。對(duì)于成人而言，本發(fā)明的透皮吸收制劑中依匹那丁或其鹽的劑量一4殳為0.05mg5g/天，4尤選0.1mg~1g/天，更優(yōu)選1mg~0.2g/天。本發(fā)明的透皮吸收制劑的給藥時(shí)間理想地是1天至3個(gè)月，理想地是在該期間內(nèi)重復(fù)給藥。本發(fā)明將借助下列實(shí)施例進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明，這些實(shí)施例不應(yīng)對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。實(shí)施例(試驗(yàn)實(shí)施例1:使用組胺誘導(dǎo)結(jié)膜水胂的豚鼠模型的藥理試驗(yàn))1.試驗(yàn)制劑的制備(實(shí)施例1:含依匹那丁的粘附制劑)依匹那丁鹽酸鹽0.3g肉豆蔻酸異丙酯1.2g丙烯酸壓每丈粘月交(PE-300)1.485g(以固體含量計(jì))聚異氰酸酯化合物(CK101)0.00675g(以固體含量計(jì))乙酸乙酯_總量3g將依匹另卩丁鹽酉臾鹽(SANYOKAGAKUKENKYUSYOCO.,LTD.)與約2mL乙酸乙酯混合。然后將該混合物在一次性杯子中進(jìn)行超聲處理30秒以溶解或分散依匹那丁鹽酸鹽，再與肉豆蔻酸異丙醚充分混合。將丙烯酸壓敏粘膠3.7125g(PE-300;丙烯酸共聚物；固體含量為40%重量(乙酸乙酉旨/曱苯混合溶劑):1.485g;NipponCarbideIndustriesCo.,Ltd.)和聚異氰酸酯化合物(交聯(lián)劑)0.015g(CK101;金屬鰲合物；固體含量為約45%重量(乙酸乙酯溶劑)0.00675g;NipponCarbideIndustriesCo.,Ltd.)順序加到該混合物中。將該混合物成分混合并脫氣。將該混合物用計(jì)量刀具或烤箱工具涂布到釋放襯墊層，放置直至有機(jī)溶劑全部揮發(fā)。隨后，將支持層放置在釋放襯墊層上并用滾筒施壓，然后在溫度控制在約40。C的溫浴中交聯(lián)8~12小時(shí)，得到含依匹那丁鹽酸鹽的粘附制劑。(實(shí)施例2:軟膏劑)依匹那丁鹽酸鹽0.3g肉豆蔻酸異丙酯1.2g白凡士林1.52總量3g(實(shí)施例3:凝膠劑)依匹那丁鹽酸鹽0.3g肉豆蔻酸異丙酯1.2g2%羧乙烯基聚合物凝膠1.5g總量3g(實(shí)施例4:霜?jiǎng)?依匹那丁鹽酸鹽l.Og硬脂酸0.2g鯨蠟醇0.3g白凡士林l.Og肉豆蔻酸異丙酯《0g丙二醇0.5g聚山梨醇酯800.5g尼泊金甲酯0.02g尼泊金丙酯0.002g抗壞血酸0.1g苛性鉀適量_^±總量10g(對(duì)比實(shí)施例l:含依匹那丁的滴眼液)依匹那丁鹽酸鹽0.05g磷酸二氫鈉二水合物0.1g氯化鈉0.9g依地酸二鈉0.01g1%氯節(jié)烷銨溶液(純水的10倍稀釋液)1mL氳氧化鈉適量純水_總量100mL(pH7)-舞酸二氫鈉二水合物、氯化鈉、依地酸二鈉和1%氯千烷銨溶液溶于純水。然后，將依匹那丁鹽酸鹽(SANYOKAGAKUKENKYUSYOCO.,LTD.)溶于該混合物中，并用純水將該溶液的體積調(diào)整至100ml,得到含依匹那丁的滴眼液。2."^式〗全方法2-1.動(dòng)物四周齡雄性Sic:Hartley豚鼠購(gòu)自日本SLC。將每只豚鼠放在具有常規(guī)面積、溫度為23士2。C且濕度為55±10%的飼養(yǎng)室內(nèi)。2-2.試-瞼組別表1顯示了試驗(yàn)組的構(gòu)成。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>2-3.組胺溶液的制備為制備2%組胺溶液，將組胺二鹽酸鹽(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)溶于生理鹽水中，并通過(guò)孔徑為0.22jam的過(guò)濾器(MILLEXTM-GV)除去所有雜質(zhì)。2-4.染料(伊文思藍(lán))溶液的制備為制備2%染料溶液，將伊文思藍(lán)(Merck)溶于生理鹽水中，并通過(guò)孔徑為0.22|um的過(guò)濾器(MILLEXTM-GV)除去所有雜質(zhì)。2-5.用組胺誘導(dǎo)結(jié)膜水腫為麻醉試驗(yàn)豚鼠，用帶有25G針頭的1mL注射器將相當(dāng)于0.5mL/kg量的50mg/mL的氯胺酮注射液(動(dòng)物用KetalarTM50;SANKYO)和20mg/mL的甲苯p塞漆注射液(SelactarTM2。/Q注射液；Bayer)的混合物對(duì)豚鼠后肢大腿部肌肉進(jìn)行肌內(nèi)給藥。肌內(nèi)給藥后3~4分鐘時(shí)，用帶有30G針頭的1mL注射器將1.0mL/kg(20mg/kg)的2%伊文思藍(lán)溶液靜脈注射到麻醉豚鼠的耳靜脈中。肌內(nèi)給藥后5分鐘時(shí)，用帶30G針頭的100注射器將50|LiL組胺水溶液(0.2%)注射到結(jié)膜^隻蓋的左眼的下眼瞼處，以對(duì)試驗(yàn)豚鼠誘發(fā)結(jié)膜炎。在誘發(fā)結(jié)膜炎后30分鐘時(shí)，處死豚鼠。用電動(dòng)剃須刀將豚鼠頭部剃凈，切取眼瞼和結(jié)膜區(qū)域，該區(qū)域由于與結(jié)膜有關(guān)的血管滲透性增高而已經(jīng)被染成藍(lán)色。2-6.試驗(yàn)制劑的給藥如下將試驗(yàn)制劑給藥。生理鹽水結(jié)膜炎誘發(fā)前0.5小時(shí)時(shí)，用微量加液器對(duì)豚鼠的一只眼給予10pL含生理鹽水的滴眼液。對(duì)比實(shí)施例1的滴眼液在結(jié)膜炎誘發(fā)前8小時(shí)時(shí)，用微量加液器對(duì)豚鼠的一只眼給予10VlL對(duì)比實(shí)施例1的滴眼液。實(shí)施例1的粘附制劑(治療組A)在結(jié)膜炎誘發(fā)前8小時(shí)時(shí)，將0.5cm2(0.5cmx1cm)的實(shí)施例1的粘附制劑應(yīng)用于豚鼠左下眼瞼的皮膚(剃凈的)。(治療組B)在結(jié)膜炎誘發(fā)前16小時(shí)時(shí)，將0.5cm2(0.5cmx1cm)的實(shí)施例1的粘附制劑應(yīng)用于豚鼠左下眼瞼的皮膚(剃凈的)，并且在在結(jié)膜炎誘發(fā)前8小時(shí)時(shí)，取下實(shí)施例1的粘附制劑。2-7.患結(jié)膜水腫組織的切取與由切取的組織萃取的染料的定量測(cè)定切取患結(jié)膜水腫的組織后，將組織浸入0.8mLIN氪氧化i鉀溶液中，并在37。C下保溫過(guò)夜(C02保溫儀MCO-345;SANYO),以溶解組織。將所得溶解液中和并通過(guò)將7.2mL5:13(V:V)的0.6N磷酸和丙酮的混合液混合到溶解液中萃取染料。將所得混合物離心(3,000rpm，15mm)。用分光光度計(jì)(U-3010;Hitachi)測(cè)定上清液在620nm處的吸收。另外，測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)伊文思藍(lán)溶液的吸收，并由這些吸收值確定從每種樣品組織萃取的染料的量。2-8.評(píng)1^介方法通過(guò)每組萃取的染料量和下式計(jì)算的抑制率評(píng)價(jià)對(duì)結(jié)膜水肺的抑制率。抑制率(%)={1-(X/N)}xl00X:試驗(yàn)組萃取的染料的平均量N:生理鹽水給藥(對(duì)照組)萃取的染料的平均量3.結(jié)果表2顯示了針對(duì)組胺誘導(dǎo)的結(jié)膜水腫豚鼠模型的藥理作用的評(píng)價(jià)結(jié)果。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>每個(gè)數(shù)值表示平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差。如表2所示，應(yīng)用實(shí)施例1的粘附制劑的兩個(gè)組(治療組A和B)對(duì)組胺誘導(dǎo)的結(jié)膜水肺均顯示出高于對(duì)比實(shí)施例1的滴眼液給藥組的抑制率。特別是，應(yīng)用實(shí)施例1的粘附制劑的組(治療組B)在制劑從皮膚上取下后8小時(shí)時(shí)仍顯示出藥理效果。另外，應(yīng)用實(shí)施例1的粘附制劑的眼對(duì)組胺誘導(dǎo)的結(jié)膜水腫顯示出高于未應(yīng)用該制劑的相對(duì)眼的抑制率。結(jié)果表明依匹那丁鹽酸鹽通過(guò)眼瞼皮膚而不是系統(tǒng)血流一皮遞送到了眼的前方部位。因此，本發(fā)明的透皮吸收制劑可長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮持續(xù)藥理作用(抗變態(tài)反應(yīng)作用)。此外，本發(fā)明制劑可通過(guò)應(yīng)用于包括被治療眼的眼瞼表面的皮膚表面局部地發(fā)揮藥理作用。(試馬全實(shí)施例2:藥物向眼部組織遞送的評(píng)j介)將本發(fā)明的透皮吸收制劑應(yīng)用于眼部的上眼瞼和/或下眼瞼的皮膚。使用高壓液相(HPLC)測(cè)定眼部組織(淚液和結(jié)膜)中的依匹那丁鹽酸鹽的量。(試驗(yàn)實(shí)施例3:使用組胺誘導(dǎo)的結(jié)膜水腫的豚鼠模型的藥理試驗(yàn))1.試驗(yàn)制劑的制備實(shí)施例1:用試驗(yàn)實(shí)施例1中的含依匹那丁的粘附制劑作為試驗(yàn)制劑。2.實(shí)驗(yàn)方法2-1.動(dòng)物四周齡雄性SIc:Hartley豚鼠購(gòu)自日本SLC。將每只豚鼠放在具有常規(guī)面積、溫度為23土2。C且濕度為55±10%的祠養(yǎng)室內(nèi)。2-2.試驗(yàn)組別表3顯示了試驗(yàn)組的構(gòu)成。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>2-3.組胺溶液的制備為制備2%組胺溶液，將組胺二鹽酸鹽(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)溶于生理鹽水中，并通過(guò)孔徑為0.45的過(guò)濾器(GLchromatodisc25A)除去所有雜質(zhì)。2-4.染料(伊文思藍(lán))溶液的制備為制備2%染料溶液，將伊文思藍(lán)(SIGMA)溶于生理鹽水中，并通過(guò)孔徑為0.45|um的過(guò)濾器(GLchromatodisc25A)除去所有雜質(zhì)。2-5.用組胺誘導(dǎo)結(jié)膜水胂為麻醉試^驗(yàn)豚鼠，用帶有25G針頭的1mL注射器將相當(dāng)于0.5mL/kg量的50mg/mL的氯胺酮注射液(動(dòng)物用Ketalar50;SANKYO)和20mg/mL的曱苯噻。秦注射液(SelactarTM2%注射液；Bayer)的混合物對(duì)豚鼠后肢大腿部肌肉進(jìn)行肌內(nèi)給藥。肌內(nèi)給藥后3~4分鐘時(shí)，用帶有30G針頭的1mL注射器將1.0mL/kg(20mg/kg)的2%伊文思藍(lán)溶液靜脈注射到麻醉豚鼠的耳靜脈中。肌內(nèi)給藥后5分鐘時(shí)，用帶30G針頭的100|uL注射器將50(iL組胺水溶液(0.2%)注射到結(jié)膜覆蓋的左眼的下眼瞼處，以對(duì)試-瞼豚鼠誘發(fā)結(jié)膜炎。在誘發(fā)結(jié)膜炎后30分鐘時(shí)，處死豚鼠。用電動(dòng)剃須刀將豚鼠頭部剃凈，切取眼瞼和結(jié)膜區(qū)域，該區(qū)域由于與結(jié)膜有關(guān)的血管滲透性增高而已經(jīng)被染成藍(lán)色。2-6.試驗(yàn)制劑的給藥如下將試驗(yàn)制劑給藥。生理鹽水結(jié)膜炎誘發(fā)前0.5小時(shí)時(shí)，用微量加液器對(duì)豚鼠的一只眼給予10pL含生理鹽水的滴眼液。實(shí)施例1的粘附制劑(治療組C)在結(jié)膜炎誘發(fā)前8小時(shí)時(shí)，將0.5cm2(0.5cmx1cm)的實(shí)施例1的粘附制劑應(yīng)用于豚鼠左下眼瞼的皮膚(剃凈的)。(治療組D)在結(jié)膜炎誘發(fā)前24小時(shí)時(shí)，將0.5cm2(0.5cmx1cm)的實(shí)施例1的粘附制劑應(yīng)用于豚鼠左下眼瞼的皮膚(剃凈的)，并且在在結(jié)膜炎誘發(fā)前16小時(shí)時(shí)，取下實(shí)施例1的粘附制劑。2-7.患結(jié)膜水腫組織的切取與由切取的組織萃取的染料的定量測(cè)定切取患結(jié)膜水腫的組織后，將組織浸入0.8mLIN氫氧化鉀溶液中，并在37。C下保溫過(guò)夜(C02保溫儀MCO-345;SANYO),以溶解組織。將所得溶解液中和并通過(guò)將7.2mL5:13(V:V)的0.6N磷酸和丙酮的混合液混合到溶解液中萃取染料。將所得混合物離心(3,000rpm,15min)。用分光光度計(jì)(U-3010;Hitachi)測(cè)定上清液在620nm處的吸收。另外，測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)4尹文思藍(lán)溶液的吸收，并由這些吸收值確定乂人每種樣品組織萃取的染料的量。2-8.評(píng)價(jià)方法通過(guò)每組萃取的染料量和下式計(jì)算的抑制率評(píng)價(jià)對(duì)結(jié)膜水腫的抑制率。抑制率(％)={1-(X/N)}xl00X:試驗(yàn)組萃取的染料的平均量N:生理鹽水給藥(對(duì)照組)萃取的染料的平均量3.結(jié)果表4顯示了針對(duì)組胺誘導(dǎo)的結(jié)膜水肺豚鼠;漠型的藥理作用的評(píng)價(jià)結(jié)果。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>(治療組D)每個(gè)數(shù)值表示平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。如表4所示，應(yīng)用實(shí)施例1的粘附制劑的組(治療組D)甚至在制劑從皮膚上取下后16小時(shí)時(shí)仍顯示出藥理作用(抗變應(yīng)性作用)。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的制劑能夠通過(guò)眼瞼皮膚而非系統(tǒng)血流將治療有效量的依匹那丁或其鹽持續(xù)遞送到眼的前方部位，對(duì)該部位發(fā)揮長(zhǎng)效藥理作用，并且能夠降低副作用的危險(xiǎn)性，因此可用作預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的藥物。本申請(qǐng)以在美國(guó)遞交的申請(qǐng)?zhí)枮镹o.60/697,369的申請(qǐng)為基礎(chǔ)，該申請(qǐng)的內(nèi)容全文在此？1作參考。權(quán)利要求1.一種將依匹那丁或其可藥用鹽遞送到哺乳動(dòng)物的眼的前方部位的方法，該方法包括將包含依匹那丁或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應(yīng)用于所述動(dòng)物的皮膚表面，包括眼瞼表面，由此使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽從制劑轉(zhuǎn)移到所述動(dòng)物的眼的前方部位。2.權(quán)利要求1的方法，其中使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少8小時(shí)。3.權(quán)利要求1的方法，其中使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少24小時(shí)。4.權(quán)利要求l的方法，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少16小時(shí)。5.—種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的變應(yīng)性眼病的方法，該方法包括將包含依匹那丁或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應(yīng)用于所述動(dòng)物的皮膚表面，包括眼瞼表面，由此使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽從制劑轉(zhuǎn)移到所述動(dòng)物的眼的前方部位。6.權(quán)利要求5的方法，其中使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少8小時(shí)。7.權(quán)利要求5的方法，其中使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位^呆持至少24小時(shí)。8.權(quán)利要求5的方法，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少16小時(shí)。9.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的方法，其中透皮吸收制劑是粘附制劑。10.權(quán)利要求9的方法，其中將粘附制劑應(yīng)用于皮膚表面0.5-24小時(shí)。11.其可藥用鹽的透皮吸收制劑，包括將包含依匹那丁或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應(yīng)用于所述動(dòng)物的皮膚表面，包括眼瞼表面，由此使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽從制劑轉(zhuǎn)移到所述動(dòng)物的眼的前方部位。12.權(quán)利要求11的制劑，其中使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少24小時(shí)。13.權(quán)利要求ll的制劑，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少16小時(shí)。14.權(quán)利要求11至13任一項(xiàng)的制劑，其中透皮吸收制劑是粘附制劑。15.權(quán)利要求14的制劑，其中將其應(yīng)用于皮膚表面0.5~24小時(shí)。16.—種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的變應(yīng)性眼病的含依匹那丁或其可藥用鹽的透皮吸收制劑，將其應(yīng)用于皮膚表面，每天48小時(shí)。17.—種依匹那丁或其可藥用鹽用于制備預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的變應(yīng)性眼病的透皮吸收制劑的方法，該方法包括將所述透皮吸收制劑應(yīng)用于所述動(dòng)物的皮膚表面，包括眼瞼表面，由此使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽從制劑轉(zhuǎn)移到所述動(dòng)物的眼的前方部位。18.權(quán)利要求17的方法，其中使治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少24小時(shí)。19.權(quán)利要求17的方法，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的依匹那丁或其可藥用鹽在所述動(dòng)物的眼的前方部位保持至少16小時(shí)。20.權(quán)利要求17至19任一項(xiàng)的方法，其中透皮吸收制劑是粘附制劑。21.權(quán)利要求20的方法，其中將粘附制劑應(yīng)用于皮膚表面0.5~24小時(shí)。全文摘要本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的透皮吸收制劑，該制劑包含依匹那丁或其鹽作為活性成分。此外，本發(fā)明提供預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的方法，該方法包括向包括眼瞼皮膚表面的皮膚表面施用包含依匹那丁或其鹽的透皮吸收制劑，由此使治療有效量的依匹那丁或其鹽通過(guò)眼瞼皮膚而非系統(tǒng)血流從制劑中轉(zhuǎn)移到眼的前方部位。與常規(guī)制劑如滴眼液相比，本發(fā)明的制劑通過(guò)單次應(yīng)用就能表現(xiàn)出長(zhǎng)效藥理作用。文檔編號(hào)A61K9/70GK101217948SQ200680024979公開(kāi)日2008年7月9日申請(qǐng)日期2006年7月7日優(yōu)先權(quán)日2005年7月8日發(fā)明者中島朋子,大鳥(niǎo)聰,礒脇明治申請(qǐng)人:千壽制藥株式會(huì)社