專利名稱：：一種治療銀屑病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種治療銀屑病的藥物組合物及其制備方法。技術(shù)背景銀屑病熟稱"牛皮癬"，是一種原因不明的慢性復(fù)發(fā)性紅斑、鱗屑性皮膚病，屬于"頑癬"范疇，具有泛發(fā)性、難治性、頑固性等特點(diǎn)，被列為當(dāng)今世界皮膚科領(lǐng)域的重要研究課題。銀屑病病程長(zhǎng)，纏綿難愈，臨床治療是一個(gè)非常棘手的問(wèn)題，目前常用焦油軟膏、蒽林、維A酸、糖皮質(zhì)激素制劑等，雖然有效，但長(zhǎng)期、大量應(yīng)用后易產(chǎn)生耐藥性，并存在如皮膚萎縮等各種較嚴(yán)重的副作用，且單獨(dú)使用難以使皮損完全消退。而中醫(yī)藥治療是一個(gè)很有潛力的研究領(lǐng)域。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開(kāi)一種治療銀屑病的藥物組合物。本發(fā)明另一個(gè)目的是公開(kāi)該藥物組合物的制備方法極其用途。本發(fā)明藥物組合物有如下原料藥按重量份組成雄黃60-70重量份黃柏50-70重量份大黃50-70重量份白芷90-110重量份樟腦8-15重量份冰片4-8重量份水楊酸30-50重量份雷瑣辛50-70重量份上述原料藥的優(yōu)選重量配比關(guān)系為雄黃62重量份黃柏65重量份大黃55重量份白芷100重量份樟腦10重量份冰片7重量份水楊酸35重量份雷瑣辛65重量份。上述原料藥的優(yōu)選重量配比關(guān)系為雄黃68重量份黃柏55重量份大黃65重量份白芷105重量份樟腦12重量份冰片5重量份水楊酸45重量份雷瑣辛55重量份。上述原料藥的優(yōu)選重量配比關(guān)系為雄黃65重量份黃柏60重量份大黃60重量份白芷100重量份樟腦10重量份冰片5重量份水楊酸40重量份雷瑣辛60重量份。本發(fā)明上述原料藥按照常規(guī)方法制成臨床或藥學(xué)上接受的外用劑型，包括搽劑、洗劑、酊劑、乳劑、霜?jiǎng)?、軟膏、油劑、硬膏或撲粉劑。本發(fā)明藥物組合物軟膏劑的基質(zhì)的組成為羊毛脂40-45重量份甘油90-IIO重量份苯甲酸5-8重量份凡士林380-420重量份。軟膏劑基質(zhì)的優(yōu)選組成為羊毛脂43重量份甘油100重量份苯甲酸8重量份凡士林400重本發(fā)明藥物組合物軟膏劑的制備方法為A.將雄黃粉碎成細(xì)粉備用；B.將黃柏、大黃、白芷用提取罐水提2-4遍，每遍l-2小時(shí)，合并濾液用蒸氣夾層鍋濃縮至相對(duì)密度在6(TC時(shí)為1.25-1.35，60-8(TC烘干，烘干后粉碎成細(xì)粉備用；C.將水楊酸、苯甲酸分別研成細(xì)粉備用；D.將羊毛脂、凡士林、甘油加入保溫桶中加熱全部溶化，再放入苯甲酸和水楊酸細(xì)粉，攪拌均勻并保持溫度在60-8(TC之間，再放入雷瑣辛、樟腦、冰片，并不斷攪拌使全部溶化。再將B中所得細(xì)粉加入保溫桶中，不斷攪拌并保持保溫桶內(nèi)溫度在70-75'C之間，最后用膠體磨將其研磨2-4遍使之混合，攪拌冷卻后分裝即可。上述制備方法的優(yōu)選方案為A.將雄黃粉碎成細(xì)粉備用；B.將黃柏、大黃、白芷用提取罐水提3遍，每遍1.5小時(shí)，合并濾液用蒸氣夾層鍋濃縮至相對(duì)密度在6(TC時(shí)為1.25-1.35，7(TC烘干，烘干后粉碎成細(xì)粉過(guò)100目篩，得細(xì)粉備用。C.將水楊酸、苯甲酸分別研成細(xì)粉，過(guò)100目篩，得細(xì)粉備用。D.將羊毛脂、凡士林、甘油加入保溫桶中加熱全部溶化，再放入苯甲酸和水楊酸細(xì)粉，攪拌均勻并保持溫度在70-75"C之間，再放入雷瑣辛、樟腦、冰片，并不斷攪拌使全部溶化。再將B中所得細(xì)粉加入保溫桶中，不斷攪拌并保持保溫桶內(nèi)溫度在70-75。C之間，最后用膠體磨將其研磨2遍使之充分混合，為防止分層攪拌冷卻后分裝即可。本發(fā)明下面實(shí)驗(yàn)例用于迸一歩說(shuō)明發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例1藥物組合物臨床研究實(shí)驗(yàn)1、主要臨床指標(biāo)療效判定標(biāo)準(zhǔn)(1)鱗屑①痊愈完全消失。②顯效評(píng)分等級(jí)降低2級(jí)。③有效評(píng)分等級(jí)降低1級(jí)。④無(wú)效評(píng)分等級(jí)未下降或加重。(2)紅斑①痊愈完全消失。②顯效評(píng)分等級(jí)降低2級(jí)。③有效評(píng)分等級(jí)降低l級(jí)。④無(wú)效評(píng)分等級(jí)未下降或加重。(3)皮疹面積①痊愈完全恢復(fù)正?；騼H遺留色素沉著。②顯效100%〉面積(或個(gè)數(shù))縮小》70%。③有效70%〉面積(或個(gè)數(shù))縮小》50%。④無(wú)效皮損面積(或個(gè)數(shù))縮小不足50%，或反見(jiàn)擴(kuò)大。中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)①痊愈完全消失。②顯效評(píng)分等級(jí)降低2級(jí)。③有效評(píng)分等級(jí)降低l級(jí)。④無(wú)效評(píng)分等級(jí)未下降或加重。安全性指標(biāo)對(duì)皮膚的刺激性潮紅、水泡。2、治療及觀察方法治療方法在試驗(yàn)過(guò)程中，對(duì)治療組和對(duì)照組患者均沒(méi)有應(yīng)用其他藥PP口o治療組(1)藥品采用本發(fā)明的藥物組合物軟膏劑，每支30g,顏色黃褐色。(2)用藥每日用藥2次。對(duì)照組(1)藥品采用迪維霜(重慶華邦制藥有限公司生產(chǎn))，每支15g，濃度1%，顏色乳白。(2)用藥早晚各l次外涂。效應(yīng)指標(biāo)觀察患者皮疹鱗屑、紅斑、瘙癢、最大皮疹面積的變化，總體療效依據(jù)觀測(cè)指標(biāo)的總積分而確定。觀測(cè)與記錄觀察位點(diǎn)為鱗屑、紅斑、瘙癢、最大皮損面積，觀察時(shí)點(diǎn)按設(shè)計(jì)方案觀察基線點(diǎn)(治療第1天)、中間訪問(wèn)點(diǎn)(治療第15天、治療第30天)觀測(cè)者均為臨床專業(yè)技術(shù)人員，依據(jù)設(shè)計(jì)方案認(rèn)真記錄臨床試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)，記錄準(zhǔn)確、及時(shí)。統(tǒng)計(jì)方法資料匯總，采用數(shù)據(jù)庫(kù)軟件Excel,依據(jù)不同的研究資料采用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法，數(shù)值變量用x土s表示，等級(jí)資料釆用Ridit分析，率的比較用t檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析采用軟件SPSS軟件處理。治愈后隨訪釆用通信和電話詢問(wèn)等手段分別對(duì)治療組和對(duì)照組的痊愈和顯效患者進(jìn)行治愈后隨訪，主要觀察其半年內(nèi)的復(fù)發(fā)情況。3、試驗(yàn)結(jié)果綜合療效三中心治療15天、30天總療效三個(gè)中心治療15天時(shí)，治療組與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異，兩組有效率均較低。治療30天時(shí)，治療組與對(duì)照組比較有顯著性差異，治療組有效率為85.39%，對(duì)照組為62.35%，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。表1三中心治療30天療效<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>治療30天各觀察指標(biāo)療效情況三個(gè)中心治療30天時(shí)對(duì)鱗屑、紅斑、最大皮損面積的療效，治療組與對(duì)照組比較有顯著性差異，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組；對(duì)瘙癢的療效，治療組為100%，對(duì)照組為96.47%，但兩組間無(wú)顯著性差異。治療15天便產(chǎn)生明顯療效，有效率為83.16%。表2三中心治療30天鱗屑療效<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表4三中心治療30天最大皮損面積療效<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>證候療效治療15天療效，治療組與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異；治療30天，治療組證候療效為98.88%,與對(duì)照組(92.94%)比較有顯著性差異，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。表6三中心治療30天證候療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>通過(guò)通信和電話詢問(wèn)結(jié)果，對(duì)治療組的61例臨床治愈和顯效患者進(jìn)行了隨訪觀察，取得隨訪結(jié)果的45例，占患者總數(shù)的73.77%，結(jié)果為45例患者中半年內(nèi)復(fù)發(fā)的8例，占17.78%;對(duì)照組痊愈和顯效患者21例，取得隨訪結(jié)果的18例，占患者總數(shù)的85.71%，結(jié)果為18例患者中半年內(nèi)復(fù)發(fā)的7例，占38.89%?？梢?jiàn)治療組半年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)例2藥物組合物作用機(jī)理研究1.藥物組合物軟膏對(duì)雌性周期小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂的影響取體重1822g雌性小鼠50只，隨機(jī)分成2組，空白組10只，模型組40只。模型組連續(xù)3d腹腔注射已烯雌酚，每日l(shuí)次，每次0.2mg/只，誘導(dǎo)小鼠處于雌激素周期。第4d早上將小鼠隨機(jī)分成4組，喜樹(shù)堿陽(yáng)性藥對(duì)照組、基質(zhì)組、藥物組合物軟膏高、低劑量組。于早8:00開(kāi)始給藥，以左手背位固定小鼠，右手取預(yù)先吸有藥物0.05ml/只的鈍性管，小心插入陰道23mm，分別灌注藥物。藥物組合物軟膏高劑量組每日給藥2次，低劑量組和喜樹(shù)堿組每日給藥l次，基質(zhì)組給基質(zhì)不給藥。基于動(dòng)物細(xì)胞有絲分裂的晝夜節(jié)律性，每組實(shí)驗(yàn)時(shí)間均加以統(tǒng)一。上午10:00給4組動(dòng)物腹腔注射秋水仙堿15mg/kg，使細(xì)胞有絲分裂周期停滯于有絲分裂中期，便于計(jì)數(shù)。6h后殺死動(dòng)物，切取陰道組織，作常規(guī)組織切片，HE染色，在顯微鏡下觀察并計(jì)數(shù)基底細(xì)胞中所出現(xiàn)的有絲分裂數(shù)，即以基底層(單層)圓柱狀細(xì)胞為分母，與該區(qū)段的分裂相細(xì)胞為分子，分別計(jì)數(shù)每個(gè)樣品5個(gè)以上不同部位，換算成每100個(gè)基底細(xì)胞的有絲分裂數(shù)，結(jié)果以有絲分裂指數(shù)(％)農(nóng)示。由表8可見(jiàn)，模型組小鼠陰道上皮細(xì)胞分裂指數(shù)較空白組顯著增加(尸<0.01)，說(shuō)明造模成功。各給藥組較模型組陰道上皮細(xì)胞分裂指數(shù)明顯降低，其中陽(yáng)性對(duì)照組和藥物組合物軟膏高劑量組差異極顯著(尸<0.01)，藥物組合物軟膏低劑量組差異顯著(尸<0.05)，基質(zhì)組無(wú)顯著差異(/^0.05)。肉眼觀察活體小鼠陰道口組織空白對(duì)照組色澤鮮紅，厚而濕潤(rùn)，而給藥組色暗，薄而干燥。光鏡下觀察，可見(jiàn)注射過(guò)已烯雌酚的小鼠陰道上皮呈多層上皮，出現(xiàn)角化，證明屬于雌激素周期的陰道上皮。模型組和基質(zhì)組陰道組織被覆分化良好的鱗狀上皮，表面角化，基底層可見(jiàn)多個(gè)處于核分裂期細(xì)胞；陽(yáng)性藥對(duì)照組和藥物組合物軟膏組陰道組織被覆分化良好的鱗狀上皮，表面角化，但基底層可見(jiàn)少量處于核分裂期細(xì)胞。結(jié)果表明，該藥外用有抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞正常分化的作用。表7藥物組合物軟膏對(duì)雌性周期小鼠陰道上皮細(xì)胞分裂指數(shù)的影響(；士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注與空白組比較，')代O.05，2)代O.01;與模型組比較，3)代0.05，"代O.Oi2.藥物組合物軟膏對(duì)銀屑病患者皮損部位ICAM-1表達(dá)影響的研究16例尋常性銀屑病患者，男女各8例。病程3月2年，年齡平均25歲，均為門診及住院病人。每例病人均采用自身對(duì)照，即用4mm皮膚活檢取樣器分別在皮損部位、非皮損部位及治療后肉眼觀察正常的皮膚部位取材，-70。C保存。試劑ICAM-1單克隆抗體系Din-nova-Immunotech產(chǎn)品，ABC試劑盒購(gòu)自美國(guó)Vector公司。將冰凍切片充分風(fēng)干，丙酮固定后以5%山羊血清封閉lOrnin;滴加一抗4。C過(guò)夜；次日順序滴加二抗和辣根酶標(biāo)記鏈霉親和素，PBS洗滌后DAB顯色、鏡檢，省略一抗作為陰性對(duì)照。結(jié)果顯示，丄H常表皮ICAM-l表達(dá)主要在基底層，棘細(xì)胞層很少表達(dá)；本發(fā)明的以上的銀屑病皮損為廣泛強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，鄰近皮膚雖然臨床無(wú)明顯增殖，但I(xiàn)CAM-l亦較廣泛陽(yáng)性表達(dá)；經(jīng)藥物組合物軟膏治療后在基底層有弱陽(yáng)性表達(dá)，棘細(xì)胞層表達(dá)較少。ICAM-1在皮損組織中的表達(dá)強(qiáng)度明顯高于正常表皮和治療后的表皮。細(xì)胞間粘附因子ICAM-1又稱Cl，是淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1的特異性配體，在銀屑病表皮的表達(dá)可能是浸潤(rùn)細(xì)胞及角朊細(xì)胞自身釋放IFN-Y、TNF-a等細(xì)胞因子刺激的結(jié)果；而ICAM-1陽(yáng)性的角朊細(xì)胞主要位于基底層及鄰近的棘細(xì)胞層和浸潤(rùn)細(xì)胞周圍，提示它在誘導(dǎo)炎性細(xì)胞向表皮移行并與角朊細(xì)胞相互作用方面發(fā)揮重要作用。即炎性細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附、活化，繼而向表皮移行,與朊細(xì)胞相互作用并刺激其快速增生是銀屑病表皮過(guò)度增生和真皮內(nèi)慢性細(xì)胞浸潤(rùn)的主要免疫學(xué)基礎(chǔ)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明藥物組合物軟膏能夠抑制炎性細(xì)胞向表皮移行，阻止表皮過(guò)度增生和細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)基底層及鄰近的棘細(xì)胞層的修復(fù)。3.藥物組合物軟膏對(duì)銀屑病患者皮損部位轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-P,及受體基因表達(dá)影響的研究采用免疫組化法和RT-PCR方法研究銀屑病皮損組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-^及受體基因(TGF-日川)的表達(dá)水平。尋常性銀屑病患者同上，以上法取材。標(biāo)本經(jīng)10%甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟包埋、切片，載玻片經(jīng)多聚賴氨酸處理，防止脫片。一抗為兔抗人多克隆抗體TGF-卜和TGF-e川，如上法進(jìn)行免疫組化測(cè)定。對(duì)表皮基底層和棘細(xì)胞層分別計(jì)分:按TGF-P,和TGF-e,m在細(xì)胞膜或胞漿膜染色強(qiáng)度將無(wú)、弱、中、強(qiáng)分別計(jì)為03分；再將陽(yáng)性細(xì)胞的比例以<1%，1%25%，26%50%，51%75%，〉75%分別計(jì)分為04分，最后綜合兩部分得分。釆用SPSS軟件系統(tǒng)對(duì)銀屑病皮損與給藥后皮損皮膚間各指標(biāo)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。另取凍存在液氮中的皮膚組織200mg,采用異硫氰酸胍法抽提皮膚組織中的RNA。采用RT-PCR方法檢測(cè)皮膚組織中mRNA的表達(dá)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的基因設(shè)計(jì)引物，TGF-P,的上游引物5，-GCCCTGGACCAACTATTGCT-3，；下游引物5，-AGCTGCACTTGCAGGAGCGCA-3，擴(kuò)增片段為334bp。TGF-P川上游引物5，-CGCACGTTCAGAAGTCGGTTA-3，；下游引物5'-AGATATGGCAACTCCCAGTGGT-3，，擴(kuò)增片段為467bp。內(nèi)參照P-肌動(dòng)蛋白上游引物5，-GTGGGGCGCCCCAGGCACCA-3，；下游引物5，-CTCCTTAATGTCACGCACGATTTC-3，，擴(kuò)增片段為538bp。逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)條件為57。C變性10min，42。CcDNA合成lh，94°CRtase滅活5mir〗。TGF-P,的PCR反應(yīng)條件為95。C變性lOmin,降至80。C時(shí)加入Taq酶，94。Clmin、58。C1.5min、72°C1.5min，35個(gè)循環(huán)；72°ClOmin。TGF-的PCR反應(yīng)條件為95。C變性10min，降至80°C時(shí)加入Taq酶，94°Clmm、53°C1.5min、72°C1.5min,35個(gè)循環(huán)；72°ClOmin。PCR產(chǎn)物經(jīng)1%瓊脂糖凝膠電泳后，擴(kuò)增出的條帶經(jīng)計(jì)算機(jī)灰度掃描定量后，分別計(jì)算TGF-3,/j3-肌動(dòng)蛋白、TGF-PKI1/e-肌動(dòng)蛋白的比值，作為mRNA的相對(duì)表達(dá)量。采用SPSS軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)分析。免疫組化結(jié)果表明，TGF-ei在正常皮膚僅少數(shù)基底細(xì)胞有中到弱陽(yáng)性表達(dá)，評(píng)分為1.25±0.36;銀屑病皮損處僅少數(shù)基底細(xì)胞弱陽(yáng)性表達(dá)或缺失，評(píng)分為0.71士0.24，差異顯著(P<0.01);應(yīng)用藥物組合物軟膏的局部皮膚基底細(xì)胞僅有少數(shù)弱陽(yáng)性表達(dá)，評(píng)分為1.11±0.18，差異顯著(P<0.0.5)。TGF-eKn在正常表皮和給藥組皮損處呈陽(yáng)性表達(dá)主要在基底層，棘細(xì)胞層無(wú)表達(dá)，基底層分別計(jì)分為5.75±0.32、4.82土1.01;棘細(xì)胞1.21±0.57、1.42±0.35。銀屑病皮損16例中有5例無(wú)表達(dá)，其余基底細(xì)胞表達(dá)明顯缺失，評(píng)分為O.22±0.14，與正常皮膚和用藥皮損處相比，差異顯著(P〈0.(H)。而棘層及顆粒層陽(yáng)性表達(dá)增加，棘細(xì)胞平均計(jì)分為1.38±0.51。在RNA模板量相同、反應(yīng)條件一致時(shí)，根據(jù)電泳條帶的亮度發(fā)現(xiàn)，銀屑病皮損組織表達(dá)量顯著低于治療后皮損組織和正常皮膚組織；經(jīng)計(jì)算機(jī)灰度掃描，各試驗(yàn)組皮膚組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-P,及受體TGF-Pk,,mRNA表達(dá)結(jié)果見(jiàn)下表。表8皮膚組織中TGF-P,及TGF-PRI1表達(dá)量(x±s)組別TGF_P1TGF-PRII正常組0.82±0.11'0.96±0.15*皮損組0.50±0.080.82±0.07治療組0.79±0.15*0.94±0.10*注同銀屑病皮損組相比，*P<0.05銀屑病是一種以表皮角質(zhì)形成細(xì)胞(KC)過(guò)度增殖為特征的皮膚慢性炎癥性疾病。細(xì)胞因子如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-a(TGF-a)等的mRNA在KC上表達(dá)增加，促進(jìn)了KC的增生。TGF-e為多功能的生長(zhǎng)因子，對(duì)細(xì)胞增殖、分化及轉(zhuǎn)化起調(diào)節(jié)作用，常通過(guò)抑制細(xì)胞周期循環(huán)及影響細(xì)胞凋亡等對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)起抑制作用。TGF-P尚有趨化作用，可以誘導(dǎo)多種炎癥細(xì)胞趨化。目前已知哺乳動(dòng)物中主要有TGF-^，在TGF-P家族中發(fā)現(xiàn)最早且生物活性最為明顯，對(duì)KC主要起抑制作用。本試驗(yàn)免疫組化結(jié)果表明，正常皮膚的陽(yáng)性表達(dá)主要在基底層和棘細(xì)胞下層，即表皮增殖的主要發(fā)生層，支持TGF-e具有抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的能力。TGF-卜和TGF-f5川在銀屑病皮損表皮基底層表達(dá)減少或缺失，使TGF-P介導(dǎo)的抑制KC增殖的生物學(xué)效應(yīng)的功能發(fā)生缺陷，可能在銀屑病的病理機(jī)制KC過(guò)度增殖中發(fā)揮重要作用。TGF-P,/TGF-PKll系統(tǒng)也可能與銀屑病細(xì)胞異常分化有關(guān)。RT-PCR試驗(yàn)結(jié)果表明，銀屑病患者皮損TGF-mRNA含量比正常皮膚低，兩者比較差異有顯著性；TGF-P^在銀屑病皮損同樣有mRNA的表達(dá)，但比正常組織的表達(dá)量降低，而免疫組化顯示在銀屑病皮損明顯減少或缺失，主要是在轉(zhuǎn)錄后水平上功能異常。藥物組合物軟膏組的TGF-P,/TGF-PK的mRNA表達(dá)量顯著提高，說(shuō)明其治療機(jī)理可能與抑制銀屑病表皮角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖及mRNA轉(zhuǎn)錄后水平上功能異常有關(guān)。實(shí)驗(yàn)例3藥物組合物軟膏的抗炎、鎮(zhèn)痛和止癢作用采用二甲苯致小鼠耳廓腫脹法、蛋清致大鼠足腫脹法、小鼠熱板法和右旋糖酐致瘙癢法觀察藥物組合物軟膏的藥理作用。結(jié)果顯示，藥物組合物軟膏對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓急性炎癥和對(duì)蛋清所致大鼠足腫脹有明顯抑制作用，且能提高小鼠熱板法引起的疼痛閾值，并有效對(duì)抗右旋糖酐所致小鼠瘙癢。表明該制劑具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛和止癢作用。實(shí)驗(yàn)例4對(duì)鹽酸普萘洛爾所致豚鼠耳部皮膚銀屑樣皮損模型的影響鹽酸普萘洛爾可使豚鼠耳部表皮增厚，藥物組合物軟膏組對(duì)其引起的表皮增殖具有顯著抑制作用(戶〈0.01，尸<0.05);正常豚鼠耳廓皮膚可見(jiàn)完整勻質(zhì)的角質(zhì)層；顆粒層為線狀，兩側(cè)有明顯的黑色顆粒，約13層；棘細(xì)胞層為多角形細(xì)胞，約46層；基底層為單層柱狀細(xì)胞，有絲分裂相減少；固有層為疏松結(jié)締組織；毛囊未見(jiàn)明顯異常。模型組角化層角化不全或過(guò)度，棘細(xì)胞層變厚，約58層，其中2/3細(xì)胞核空泡化；基底層有絲分裂相減少，部分區(qū)段基底細(xì)胞質(zhì)中有較多黑褐色顆粒細(xì)胞；固有層個(gè)別區(qū)段充血。藥物組合物軟膏高、低劑量組角化層均較完整，僅2例薄厚不勻或呈疏松網(wǎng)格狀；顆粒層由較多黑褐色顆粒組成；棘細(xì)胞層變薄，約37層，約1/5細(xì)胞核空泡化(局限性)；基底層細(xì)胞分裂相減少，未見(jiàn)明顯的褐色顆粒；粘膜下毛囊未見(jiàn)明顯異常。以上結(jié)果表明，藥物組合物軟膏對(duì)鹽酸普萘洛爾所致豚鼠耳部皮膚銀屑樣皮損模型具有良好的抑制作用。本發(fā)明下面實(shí)施例均能實(shí)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例效果。具體實(shí)施方式實(shí)施例1:雄黃62kg黃柏65kg大黃55kg白芷100kg樟腦10kg冰片7kg水楊酸35kg雷瑣辛65kg，按常規(guī)方法加入敷料制成搽劑。實(shí)施例2:雄黃68kg黃柏55kg大黃65kg白芷105kg樟腦12kg冰片5kg水楊酸45kg雷瑣辛55kg，按常規(guī)方法加入敷料制成洗劑。實(shí)施例3:雄黃65kg黃柏60kg大黃60kg白芷100kg樟腦10kg冰片5kg水楊酸40kg雷瑣辛60kg，按常規(guī)方法加入敷料制成酊劑。實(shí)施例4:雄黃60kg黃柏60kg大黃55kg白芷100kg樟腦8kg冰片7kg水楊酸35kg雷瑣辛65kg，按常規(guī)方法加入敷料制成乳劑。實(shí)施例5:雄黃68kg黃柏55kg大黃65kg白芷105kg樟腦12kg冰片5kg水楊酸40kg雷瑣辛60kg，按常規(guī)方法加入敷料制成霜?jiǎng)?。?shí)施例6:雄黃65kg黃柏60kg大黃60kg白芷100kg樟腦10kg冰片5kg水楊酸40kg雷瑣辛60kg，按常規(guī)方法加入敷料制成油劑。實(shí)施例7:雄黃65kg黃柏60kg大黃60kg白芷100kg樟腦10kg冰片5kg水楊酸40kg雷瑣辛60kg羊毛脂43kg甘油100重量份苯甲酸8kg凡士林400kgA.將雄黃粉碎成細(xì)粉過(guò)200目篩，得細(xì)粉備用。B.黃柏、大黃、白芷用提取罐水提三遍，每遍1.5小時(shí)，合并濾液用蒸氣夾層鍋濃縮相對(duì)密度至1.25-1.35(60°C)。7(TC烘干，烘干后粉碎成細(xì)粉過(guò)IOO目篩，得細(xì)粉備用。C.將水楊酸、苯甲酸分別研成細(xì)粉，過(guò)100目篩，得細(xì)粉備用。D.將羊毛脂、凡士林、甘油加入保溫桶中加熱全部溶化，再放入苯甲酸和水楊酸細(xì)粉，攪拌均勻并保持溫度在70-75t:之間，再放入雷瑣辛、樟腦、冰片，并不斷攪拌使全部溶化。再將(2)中所得細(xì)粉加入保溫桶中，不斷攪拌并保持保溫桶內(nèi)溫度在70-75t:之間，最后用膠體磨將其研磨兩遍使之充分混合，為防止分層攪拌冷卻后分裝即可。權(quán)利要求1、一種治療銀屑病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由如下原料藥按重量份組成雄黃60-70重量份黃柏50-70重量份大黃50-70重量份白芷90-110重量份樟腦8-15重量份冰片4-8重量份水楊酸30-50重量份雷瑣辛50-70重量份。2、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由如下原料藥按重量份組成雄黃62重量份黃柏65重量份大黃55重量份白芷100重量份樟腦10重量份冰片7重量份水楊酸35重量份雷瑣辛65重量份。3、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由如下原料藥按重量份組成雄黃65重量份黃柏60重量份大黃60重量份白芷100重量份樟腦10重量份冰片5重量份水楊酸40重量份雷瑣辛60重量份。4、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由如下原料藥按重量份組成雄黃68重量份黃柏55重量份大黃65重量份白芷105重量份樟腦12重量份冰片5重量份水楊酸45重量份雷瑣辛55重量份。5、如權(quán)利要求l、2、3或4所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥按照常規(guī)方法制成臨床或藥學(xué)上接受的外用劑型搽劑、洗劑、酊劑、乳劑、霜?jiǎng)?、軟膏、油劑、硬膏或撲粉劑?、如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的軟膏劑，其特征在于該軟膏劑的基質(zhì)的組成為羊毛脂40-45重量份甘油90-IIO重量份苯甲酸5-8重量份凡士林380-420重量份。7、如權(quán)利要求6所述的藥物組合物的軟膏劑，其特征在于該軟膏劑的基質(zhì)的組成為羊毛脂43重量份甘油100重量份苯甲酸8重量份凡士林400重量份。8、如權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物軟膏劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.雄黃粉碎成細(xì)粉備用；B.將黃柏、大黃、白芷用提取罐水提2-4遍，每遍卜2小時(shí)，合并濾液用蒸氣夾層鍋濃縮至相對(duì)密度在6(TC時(shí)為1.25-1.35，60-8(TC烘干，烘千后粉碎成細(xì)粉備用；C.將水楊酸、苯甲酸分別研成細(xì)粉備用；將羊毛脂、凡士林、甘油加入保溫桶中加熱全部溶化，再放入苯甲酸和水楊酸細(xì)粉，攪拌均勻并保持溫度在60-8(TC之間，再放入雷瑣辛、樟腦、冰片，并不斷攪拌使全部溶化，再將B中所得細(xì)粉加入保溫桶中，不斷攪拌并保持保溫桶內(nèi)溫度在70-75t:之間，最后用膠體磨將其研磨2-4遍使之混合，攪拌冷卻后分裝即可。9、如權(quán)利要求8所述的藥物組合物軟膏劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.將雄黃粉碎成細(xì)粉備用；B.將黃柏、大黃、白芷用提取罐水提3遍，每遍1.5小時(shí)，合并濾液用蒸氣夾層鍋濃縮至相對(duì)密度在6(TC時(shí)為1.25-1.35，7(TC烘干，烘干后粉碎成細(xì)粉過(guò)IOO目篩，得細(xì)粉備用；C.將水楊酸、苯甲酸分別研成細(xì)粉，過(guò)100目篩，得細(xì)粉備用；將羊毛脂、凡士林、甘油加入保溫桶中加熱全部溶化，再放入苯甲酸和水楊酸細(xì)粉，攪拌均勻并保持溫度在70-75X:之間，再放入雷瑣辛、樟腦、冰片，并不斷攪拌使全部溶化，再將B中所得細(xì)粉加入保溫桶中，不斷攪拌并保持保溫桶內(nèi)溫度在70-75。C之間，最后用膠體磨將其研磨2遍使之充分混合，為防止分層攪拌冷卻后分裝即可。10、如權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用。11、如權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)一種治療銀屑病的藥物組合物，該藥物組合物的原料藥由雄黃、黃柏、大黃、白芷、樟腦、冰片、水楊酸和雷瑣辛組成，本發(fā)明上述原料藥按照常規(guī)方法制成臨床或藥學(xué)上接受的外用劑型。本發(fā)明另一個(gè)目的是公開(kāi)該藥物組合物軟膏劑的制備方法和用途。文檔編號(hào)A61K36/756GK101152309SQ20061014069公開(kāi)日2008年4月2日申請(qǐng)日期2006年9月29日優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日發(fā)明者王學(xué)軍申請(qǐng)人:黑龍江省中醫(yī)研究院