專利名稱：作為溶血磷脂酸受體拮抗劑的多環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請描述了化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和藥物、及使用所述化合物治療、預(yù)防或診斷與ー種或多種溶血磷脂酸(Iysophosphatidicacid, LPA)受體相關(guān)的疾病、障礙或病癥的方法。
背景技術(shù)：
溶血磷脂為膜衍生的生物活性脂質(zhì)介質(zhì)。溶血磷脂影響包括増殖、分化、存活、遷移、黏附、侵襲及形態(tài)發(fā)生的基本細(xì)胞功能。這些功能影響許多生物進(jìn)程，其包括但不限于神經(jīng)發(fā)生、血管發(fā)生、傷ロ愈合、纖維化、免疫及致癌作用。溶血磷脂酸(LPA)為已顯示經(jīng)特異性G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)組以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA結(jié)合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑以產(chǎn)生各種生物反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)LPA受體的拮抗劑用于治療LPA起作用的疾病、障礙或病癥。

發(fā)明內(nèi)容
在一方面，本申請?zhí)峁┦舰诺幕衔?，其抑制溶血磷脂?LPA)的生理活性且因此用作治療或預(yù)防其中抑制LPA的生理活性可有效治療的疾病的藥物，所述疾病諸如涉及LPA受體的疾病、疾病的病因或病理涉及LPA受體的疾病，或LPA受體與疾病的至少ー種癥狀相關(guān)的疾病。在一方面，式(I)的化合物用于治療下述疾病器官(肝、腎、肺、心臟等)的纖維化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、門靜脈高血壓、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝機能減退、肝血液流動病癥等)、細(xì)胞增殖性疾病(癌癥(實體瘤、實體瘤轉(zhuǎn)移、血管纖維瘤、骨髄瘤、多發(fā)性骨髄瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)等)及癌細(xì)胞的侵襲性轉(zhuǎn)移等)、炎性疾病(牛皮癬、腎病、肺炎等)、胃腸道疾病(腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、胰臟分泌異常等)、腎臟疾病、與泌尿道相關(guān)的疾病(良性前列腺增生或與神經(jīng)性膀胱疾病相關(guān)的癥狀、脊髄瘤、椎間盤突出、椎管狹窄癥、衍生自糖尿病的癥狀、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困難、尿頻等)、胰臟疾病、與異常血管發(fā)生相關(guān)的疾病(動脈阻塞等)、硬皮病、與腦相關(guān)的疾病(腦梗塞、腦出血等)、神經(jīng)性疼痛、外周神經(jīng)病等、眼部疾病(與年齡相關(guān)的黃斑退行性改變(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、増殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、疤痕性類天皰瘡、青光眼濾過手術(shù)瘢痕形成等)。在一方面，式(I)的化合物用于治療纖維性疾病或病癥。
在一方面，本申請描述了式⑴的化合物、其藥用鹽、溶劑化物及前藥。式⑴的化合物為選自LPApLPApLPApLPApLP、及LPA6的LPA受體中至少ー種的拮抗劑。在ー個實施方案中，式(I)的化合物為LPA1的拮抗劑。在一個實施方案中，式(I)的化合物為LPAi和/或LPA3的拮抗劑。在一些實施方案中，式(I)的化合物為LPA1和/或LPA2的拮抗劑。在一些實施方案中，式(I)的化合物為針對相對于其它LPA受體的至少ー種LPA受體的選擇性拮抗劑。在一些實施方案中，所述選擇性拮抗劑對LPA1受體具有選擇性。在一些實施方案中，所述選擇性拮抗劑對LPA2受體具有選擇性。在一些實施方案中，所述選擇性拮抗劑對LPA3受體具有選擇性。式(I)的化合物用于治療其中經(jīng)LPA活化至少ー種LPA受體會促進(jìn)疾病、障礙或病癥的癥狀或進(jìn)展的所述疾病、障礙或病癥。在一方面，本申請所述的方法、化合物、藥物組合物和藥物包含ー種或多種LPA受體的拮抗劑。在一方面，本申請所述的方法、化合物、藥物組合物和藥物包含LPAp LPA2或LPA3的拮抗劑，或所述拮抗劑的組合。
在一方面，本申請?zhí)峁┦?I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.具有式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1 為-CO2Rd,或-C ( = 0) NHSO2Re ；L2 不存在，或者為-C ( = 0) -、-NH-, -N(CH3) _、-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3) _、-CH2CH(CH3)-、-CH (CH3) CH2-、-CH (OH) -、-CH (ORd) -、-CH2CH (OH) -、-CH2CH (ORd) -、-CH (OH) CH2-、-CH (ORd)CH2' -CH2NH-' -CH (CH3) NH-、-NHCH2-或-NHCH (CH3)-； L4 不存在，或者為-CH2-、-CH (CH3)-、-CH (OH)-、-CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2' -CH2CH (OH)-或-CH (OH) CH2-；R5 為-H、-CH3 或-CH2CH3 ；m為0或I ;n為0或I ;r為1、2或3。
3.權(quán)利要求2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L2 為-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH (CH3) _、-CH2CH (CH3) _、-CH (CH3) CH2-、-CH (OH) -、-CH2CH(OH) -、-CH (OH) CH2-、-CH2NH-、-CH (CH3) NH-、-NHCH2-或-NHCH (CH3)-； 環(huán)A為取代或未取代的苯基，或取代或未取代的含有1-4個N原子、0或I個0原子和0或I個S原子的單環(huán)C1-C5亞雜芳基，其中如果環(huán)A為取代的，則環(huán)A取代有I或2個R14 ;L4不存在，或者為-CH2-或-CH(CH3)-；R5 為-CH3 ；r為I。
4.權(quán)利要求3的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 環(huán)A為取代或未取代的苯基,其中如果環(huán)A為取代的,則環(huán)A取代有I或2個R14。
5.權(quán)利要求3的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 環(huán)A為取代或未取代的含有1-4個N原子、0或I個0原子和0或I個S原子的單環(huán)C1-C5亞雜芳基,其中如果環(huán)A為取代的,則環(huán)A取代有I或2個R14。
6.權(quán)利要求5的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 環(huán)A為取代或未取代的含有1-4個N原子、0或I個0原子和0或I個S原子的5元單環(huán)C1-C4亞雜芳基，其中如果環(huán)A為取代的，則環(huán)A取代有I或2個R14。
7.權(quán)利要求6的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 環(huán)A為取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的異噁唑基、取代或未取代的異噻唑基、取代或未取代的噁ニ唑基，或取代或未取代的噻ニ唑基，其中如果環(huán)A為取代的，則環(huán)A取代有I或2個R14。
8.權(quán)利要求6的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
9.權(quán)利要求3的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 環(huán)A為取代或未取代的含有1-3個N原子的6元單環(huán)C3-C5亞雜芳基，其中如果環(huán)A為取代的，則環(huán)A取代有I或2個R14。
10.權(quán)利要求9的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
11.權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述式(I)的化合物具有式(ii)的結(jié)構(gòu)
12.權(quán)利要求11的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1 為-CO2Rd,或-C ( = 0) NHSO2Re ； Rd為H或C1-C4烷基； Re為C1-C4烷基；L2 為-CH2-、-CH (CH3)-或-CH (OH)-； 環(huán)A為取代或未取代的含有1-4個N原子和0或I個0原子的5元單環(huán)C1-C4亞雜芳基，其中如果環(huán)A為取代的，則環(huán)A取代有R14 ； L4 為-CH2-或-CH(CH3)-； P為0或I。
13.權(quán)利要求11的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1 為-CO2Rd,或-C ( = 0) NHSO2Re ； Rd為H或C1-C4烷基； Re為C1-C4烷基；L2 為-NH-、-CH2-、-CH (CH3) _、-CH (OH) -、-NHCH2-或-NHCH (CH3)-； 環(huán)A為取代或未取代的亞吡啶基，其中如果環(huán)A為取代的，則環(huán)A取代有R14 ； L4不存在，或者為-CH2-或-CH(CH3)-； P為0或I。
14.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物為 1-{4/ -[3-甲基-4-(3-苯基-卩比唑基-1-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物I); 1-{4' -[3-甲基-4-(4-苯基-[1，2，3]三唑-I-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物2)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物3)； 1-{4' -[4-(4-芐基-[1，2，3]三唑-I-基甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物4)；1-(4/ - {4- [3- (4-溴代-苯基)-吡唑基-I-基甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物5)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[(5-苯基_[1，3，4]噁ニ唑-2-基氨基)-甲基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物6)； 1-{4' -[3-甲基-4-(5-苯基-[1，2，3]三唑-I-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物7)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(5-苯基-四唑-2-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物8)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(4-苯基-吡唑基-1-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物9)； I-{4 ' -[4-(5-芐基_[1，3，4]噁ニ唑-2-基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物10)； I-(4 ' -{4-[(1_芐基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物11)； 1-{4/ -[4-(5-芐基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基甲基)-3-甲基-異噁唑_5_基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物12)； I-(4 ' -{4-[(5_芐基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物13)； 1-{4/ -[4-(1-芐基-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-3-甲基-異噁唑_5_基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物14)； 1-(4/ -{4-[⑶-(5-芐基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物15)； 1-(4/ -{4-[(R)-(5-芐基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物16)； I-(4 ' -{4-[羥基-(5-苯基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基)-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物17)； 1-(4/ -{4-[⑶-(I-芐基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物18)；1-(4/ - {4-[(R)-(I-芐基-IH-[I，2，3]三唑-4-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物19)； 1-[4/ _(4-{羥基-[5-(3-三氟甲基-芐基)-[1，3，4]噁ニ唑-2-基]-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物20)；1-[4/ _(4-{羥基-[1-(3-三氟甲基-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物21)； 1-{4/ -[4-(聯(lián)苯-3-基-羥基-甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物22)； 1-[4' -(4-{羥基-[1-(1-苯基-こ基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物23)； 1-[4/ -(4-{羥基-[1-(2-三氟甲基-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物24)； 1-[4/ -(4-{[1-(3_ 氯代-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羥基-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物25)； I-(4丨-{4-[(3_芐基-苯基)-羥基-甲基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物26)； 1-(4/ -{4-[(5_芐基-吡啶-3-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物27)； 1-[4/ -(4-{[1-(2_ 氯代-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羥基-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物28)； 1-[4/ _(4-{[1-(4-氯代-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羥基-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物29)； 1-[4/ - (4-{(R)-[I-(2-氯代-芐基)-IH-[I，2，3]三唑-4-基]-羥基-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物30)； 1-[4/ _(4-{[1-(3，4-ニ氯-芐基)-111-[1，2，3]三唑-4-基]-羥基-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物31)； 1-[4 ' -(4-{(R)_ 羥基-[1-((R)-1-苯基-こ基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物32)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物33)； 1-(4/ -{4-[(6_芐基-吡啶-2-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物34)； 1-[4/ -(4-{羥基-[1-(2-甲基-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物35)； 1-[4 ; -(4-{[1-(2_ 氯代-6-氟代-芐基)-1H-[1，2，3]三唑 _4_ 基]-羥基-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物36)； 1-[4/ _(4-{[1-(2，6-ニ氯-芐基)-111-[1，2，3]三唑-4-基]-羥基-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物37)； 1-{4/ -[4-(6-芐基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán) 丙烷羧酸(化合物38)； 1-{4/ - [4-(聯(lián)苯-3-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物39)； 1-{4/ -[4-(聯(lián)苯-4-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物40)； I-(4' -{3-甲基-4-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物41)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(6-苯基- 吡嗪-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物42)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物43)； 1-{4/ -[4-(5-芐基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑_5_基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物44)； 1-(4/ - {4- [6- (2-氟代-芐基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物45)； 1-(4/ - {4- [6- (3-氟代-芐基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物46)； 1-(4/ - {4-[6- (4-氟代-芐基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物47)； 1-(4/ -{4-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物48)； 1-{4/ -[4- (3-芐基-苯基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物49)； 1-(4/ - {4- [6- (2-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物50)； 1-(4/ -{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物51)； 1-(4/ - {4-[6- (3-氟代-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物52)； 1-(4/ -{4-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物53)； 1-(4/ - {4- [6- (2-氟代-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物54)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物55)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]_異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物56)； 1-{4' -[3-甲基-4-(2'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物57)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(5-苯基-吡啶-3-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物58)； 1-(4/ - {4-[5- (3-氟代-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物59)；1-(4/ - {4-[6- (2-氯代-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物60)； 1-(4/ -{4-[羥基-(6-苯基-吡啶-2-基)-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物61)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基-吡啶-4-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物62)； 1-(4/ -{4-[2-(3-氟代- 苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物63)； 1-(4/ - {4- [5- (2-氯代-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物64)； 1-(4/ - {4- [2- (2-氯代-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物65)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物66)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(4-苯基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物67)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物68)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物69)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丁烷羧酸(化合物70)； 1-(4/ -{4-[羥基-(5-苯基-吡啶-3-基)-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物71)； 1-[4/ -(4-{羥基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物72)； I-{4 ' -[3-甲基-4-(6-苯基こ炔基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物73)； 1-(4/ - {4- [6- (3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物74)； 1-(4' -{4-[6-(5-氟代-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物75)； I-(4 , -{4-[6-(3-氯代-5-氟代-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物76)； 1-(4/ - {4- [6- (2，5- ニ氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑_5_基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物77)； I- (4' - {4-[6- (2,6- ニ氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑_5_基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物78)； I-(4 , -{4-[6-(2-氯代-5-氟代-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物79)； I- (4' - {4- [6- (2，3- ニ氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑_5_基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物80)； I-(4 , -{4-[6-(2-氯代-3-氟代-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物81)； I-(4 , -{4-[5-(2-氯代-3-氟代-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3_甲基-異噁 唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物82)； I-(4 ' -{4-[6-(3-氟代-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物83)； I-(4 ' -{4-[6-(2-氯代-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物84)； 1-{4/ _[4_(2' - ニ甲基氨基甲基-聯(lián)苯-3-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物85)； I- (4' - {4- [6- (2，3- ニ氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑_5_基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物86)； 1-(4' -{4-[6-(3-氟代-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物87)； 1-(4/ - {4-[5- (3-氯代-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物88)； I- (4' - {4- [5- (2，5- ニ氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-異噁唑_5_基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物89)； I- (4 ' - {4-[6- (3-氯代-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物90)； N-[l-(4/ -{4-[(1_芐基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羰基]-甲烷磺酰胺(對映異構(gòu)體B)(化合物91)；N-[l-(4/ -{4-[(5_芐基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羰基]-甲烷磺酰胺(對映異構(gòu)體A)(化合物92)；N-{l-[4丨-(4-{羥基-[1-(3-三氟甲基-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羰基}-甲烷磺酰胺(化合物93)；N-(I-{4' -[3-甲基-4-(5-苯基-[I，3，4]噁ニ唑_2_基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲烷磺酰胺(化合物94)； N-(I-{4 ' -[4-(6-芐基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲烷磺酰胺(化合物95)； N-(I-{4 ' -[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲烷磺酰胺(化合物96)； 1-{4/ -[3-こ基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物97)； 1-{4/ -[3-こ基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物98)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-14中的任ー項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中其中配制所述藥物組合物用于靜脈注射、皮下注射、ロ服給藥、吸入、鼻腔給藥、局部給藥、眼部給藥或耳部給藥。
17.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑、丸剤、膠囊劑、液體、吸入劑、鼻腔噴霧溶液劑、栓劑、混懸劑、凝膠劑、膠質(zhì)、分散劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、軟膏劑、洗齊U、滴眼劑或滴耳劑。
18.治療哺乳動物中的癌癥的方法，其包括向所述需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-14中的任ー項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.治療或預(yù)防哺乳動物中的纖維化的方法，其包括向所述需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-14中的任ー項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.治療或預(yù)防哺乳動物中的肺纖維化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎疾病、肝纖維化、皮膚纖維化、腸纖維化、乳腺癌、胰腺癌、卵巣癌、前列腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨癌、結(jié)腸癌、腸癌、頭頸癌、黑色素瘤、多發(fā)性骨髄瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、癌疼痛、瘤轉(zhuǎn)移、移植器官排斥、硬皮病、眼纖維化、與年齡相關(guān)的黃斑退行性改變(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、膠原血管病、動脈粥樣硬化、雷諾現(xiàn)象或神經(jīng)性疼痛的方法，其包括向所述需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-14中的任ー項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本申請描述了作為溶血磷脂酸受體拮抗劑的化合物。還描述了包含本申請所述化合物的藥物組合物和藥品，以及單獨地和與其它化合物組合地使用這種拮抗劑治療LPA依賴性或LPA介導(dǎo)的病癥或疾病的方法。
文檔編號A61K31/4245GK102656168SQ201080054537
公開日2012年9月5日 申請日期2010年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月1日
發(fā)明者B.A.斯特恩斯, D.N.扎拉坦, D.沃爾科茨, J.M.阿魯達(dá), L.趙, R.克拉克, T.J.塞德斯 申請人:艾米拉醫(yī)藥股份有限公司