L-薄荷醇類p2y12受體拮抗劑、制備方法及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及心血管疾病治療的藥物領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及對(duì)心血管疾病尤 其是血栓栓塞性疾病具有治療作用的一類含L-薄荷醇結(jié)構(gòu)的P2Y12受體拮抗劑、其制備方 法，以及在制藥上的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 與發(fā)生血栓形成有關(guān)的醫(yī)學(xué)并發(fā)癥代表一種主要的致死原因。一些與發(fā)展血栓 形成有關(guān)的病理學(xué)實(shí)例包括急性心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛和慢性穩(wěn)定型心絞痛、短暫性 缺血發(fā)作、腦血管意外、周圍性血管疾病、先兆子癇和子癇、深部靜脈血栓形成、栓塞（腦栓 塞、肺栓塞、冠狀動(dòng)脈栓塞、腎栓塞等等）、彌散性血管內(nèi)凝血或血栓性血小板減少性紫癜。 在侵入性外科手術(shù)期間和之后仍有發(fā)生血栓形成和再狹窄并發(fā)癥的危險(xiǎn)，所述侵入性外科 手術(shù)如血管成形術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或支架或血管內(nèi)假體 的安置。
[0003] 動(dòng)脈血栓形成可在血管壁損傷或動(dòng)脈粥樣化斑塊破裂后發(fā)生。血小板在這些血栓 形成中發(fā)揮著必要的作用。血小板可通過(guò)以下物質(zhì)激活：血流中循環(huán)細(xì)胞或沿血管壁呈現(xiàn) 的損害性內(nèi)皮細(xì)胞所釋放的介體，或者在血管損傷期間所暴露的內(nèi)皮下基質(zhì)（如膠原）的 血栓形成分子。此外，血小板還可在具有高剪切應(yīng)力的血流條件下如在狹窄血管中所觀察 到的那樣激活。激活后，所述循環(huán)血小板粘附并積聚在血管損傷處，形成血栓。在該過(guò)程中， 血管中所產(chǎn)生的血栓對(duì)血流是體積足夠大的，從而使其被部分或完全堵塞。
[0004] 在靜脈中，血栓還可在阻塞或血流慢處形成。由于這些靜脈血栓的性質(zhì)，其可產(chǎn)生 在血管系統(tǒng)中移動(dòng)的栓子。這些栓子因而可堵塞更遠(yuǎn)距離的血管中的血流，所述血管如肺 動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈。
[0005] 許多研究已經(jīng)證明5'_二磷酸腺苷（ADP)是血小板激活和聚集的主要 介體，在血栓形成的啟動(dòng)和進(jìn)展中發(fā)揮著決定性作用（Maffrandetal.，Thromb. Haemostas.，1988, 59, 225-230)。ADP通過(guò)損害的紅細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化壁的內(nèi)皮細(xì)胞釋 放到循環(huán)中，更具體而言，由以密集顆粒在非常高濃度儲(chǔ)存ADP之處的激活血小板所分泌。 ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集由其與在人血小板的細(xì)胞膜表達(dá)的兩種特異性嘌呤能受體P2Y1 和P2Y12的結(jié)合所觸發(fā)。所述P2Y1受體，與經(jīng)Gaq的PLCP刺激聯(lián)合，負(fù)責(zé)內(nèi)部鈣儲(chǔ)存 的動(dòng)員、血小板形狀的改變和在ADP上的瞬間聚集。所述P2Y12,與經(jīng)Gai2的腺苷酸環(huán) 化酶的抑制和PI-3激酶的激活聯(lián)合，負(fù)責(zé)響應(yīng)的放大和聚集的穩(wěn)定化。P2Y1-/-轉(zhuǎn)基因 小鼠（Gachetetal.，J.Clin.Invest.，1999, 104, 1731-1737)和P2Y12-/-小鼠（Conley etal.，Nature, 2001，409, 202-207)的使用證明了所述兩種受體在體內(nèi)血栓發(fā)展中的重要 性。在人類中，已經(jīng)描述P2Y12基因缺陷與出血表型和ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集的顯著衰 退有關(guān)。在人類臨床實(shí)踐中使用氯吡格雷已經(jīng)證明，由拮抗劑阻斷P2Y12受體代表著治療 心血管疾病的關(guān)鍵治療策略。氯吡格雷為噻吩并吡啶家族的前藥，其活性代謝物共價(jià)結(jié)合 至P2Y12受體，導(dǎo)致體內(nèi)血小板活性的不可逆抑制（Savietal.，Biochem.Biophys.Res. Commun.，2001，283, 379-383)，該藥物在若干臨床試驗(yàn)中顯示其效能，即降低有危險(xiǎn)的患者 發(fā)生心血管意外的危險(xiǎn)。
[0006] 本發(fā)明公開了一類含L-薄荷醇結(jié)構(gòu)的P2Y12受體拮抗劑，這些化合物可用于制備 治療心血管疾病尤其是血栓栓塞性疾病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有通式I的良好活性的P2Y12受體拮抗劑。
[0008] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0009] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分及其在治療心血 管疾病尤其是血栓栓塞性疾病方面的應(yīng)用。
[0010] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0011] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0012]
[0013] 其中，R選自H，C「CS的烷基，C3_CS的環(huán)烷基。
[0014] 優(yōu)選以下通式I化合物，
[0015] 其中，R選自H，C「C3的烷基，C3_C6的環(huán)烷基。
[0016] 更優(yōu)選通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，
[0017]
[0018] 本發(fā)明所述通式I化合物可以通過(guò)以下路線合成：
[0019]
[0020] 化合物II和化合物III在堿存在下加熱反應(yīng)生成化合物IV;化合物IV用還原劑 還原得到化合物V;化合物V在堿存在下與氯乙酰氯反應(yīng)，得到化合物VI;化合物VI在堿存 在下與巰基化合物VII反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的I;R的定義如前所述。
[0021] 本發(fā)明所述通式I化合物具有P2Y12受體的拮抗作用，可作為有效成分用于制備 心血管疾病尤其是血栓栓塞性疾病治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過(guò)體外 人血血小板聚集的抑制試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證的。本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有 效的。例如每天服用的劑量約在lmg-700mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本 發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來(lái)決定。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，下述實(shí)施例僅是用于 說(shuō)明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng) 在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0023] 實(shí)施例1化合物1-1的合成
[0024]
[0025] 步驟1.化合物IV的合成1. 56g(lOmmol)化合物II溶于15mLDMF中，冰水 浴冷卻下攪拌，分批加入〇. 48g(12mmol，60 % )固體NaH，室溫下攪拌30分鐘。加入 1.868(1〇111111〇1)2,4-二硝基化合物111，而后室溫下攪拌3小時(shí)，11(：顯示反應(yīng)完成。反應(yīng) 混合物小心傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mLX3CH2C12萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無(wú) 水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化， 得到化合物IV，白色固體，ESI-MS，m/z= 323([M+H]+)。
[0026] 步驟2.化合物V的合成2. 26g(7mmol)化合物IV溶于20mL無(wú)水乙醇中，攪拌，加 入0.lg10%Pd/C，然后按照標(biāo)準(zhǔn)操作進(jìn)行常溫常壓下加氫，12小時(shí)后完成。反應(yīng)混合物小 心傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mLX3CH2C12萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉 干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使用硅膠