拮抗劑的吡咯并喹啉衍生物、其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及藥物和有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，并且提供了化咯并哇諾酬衍生物、制劑和方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 血清素(5-徑色胺;5-HT)受體在人和動(dòng)物中的很多生理和行為功能中發(fā)揮關(guān)鍵作 用化annon等，2008)。運(yùn)些功能由5-HT受體的15種亞型介導(dǎo)巧oyer等，2002)。最近向血清素 受體超家族的添加之一構(gòu)成5-HT6亞型，其通過刺激腺巧酸環(huán)化酶提高cAMP的細(xì)胞內(nèi)水平 (Ruat等，I" 3; Schoeff ter和Weaber，1"4)。
[0003] 放射自顯影和免疫組織化學(xué)研究W及mRNA雜交實(shí)驗(yàn)的結(jié)果掲示，5-肌6受體幾乎 排他性地見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（cen化al nervous system，CNS)中，在嗅結(jié)節(jié)、皮層、紋狀體、 伏隔核和海馬中顯示出最高的密度化ohen等，1996 ;G紅ard等，1997;Ward等，1995)。
[0004] 最近對(duì)5-HTs受體的很多關(guān)注由W下事實(shí)引起：數(shù)種精神藥物（psychotropic agent)對(duì)5-肌6受體展現(xiàn)出高親和力并且在運(yùn)些部位表現(xiàn)出括抗特性(Monsma等，1993)。運(yùn) 些化合物包括阿米替林、氯氮平、哇硫平、奧氮平、舍嗎I噪（sertindole)。然而，它們展現(xiàn)出 多祀標(biāo)特性。
[000引迄今公開的體內(nèi)測試結(jié)果已表明，5-肌6括抗劑可在動(dòng)物模型中引起抗抑郁和抗 焦慮應(yīng)答。如Wesolowska等所證明的，化合物58-258585在對(duì)大鼠的強(qiáng)迫游泳測試中表 現(xiàn)出抗抑郁樣效應(yīng)并且在對(duì)大鼠的沖突飲水測試中表現(xiàn)出抗焦慮樣效應(yīng)（Wesolowska 和Nikiforuk，2007a)。另一些5-HTs括抗劑（即，SB-399885和SB-271046)在對(duì)大鼠的強(qiáng)迫游 泳測試中也產(chǎn)生抗抑郁樣活性化irano等，2009)。而且，SB-399885在于大鼠中進(jìn)行的沖突 飲水(Vogel)測試和高架十字迷宮測試(elevated plus-maze test)中表現(xiàn)出抗焦慮樣效 應(yīng)（W燃礎(chǔ)jwska 和Nikif or址，2007b)。
[0006] 在精神分裂癥之標(biāo)準(zhǔn)模型中進(jìn)行的對(duì)5-HT6受體在該疾病中的潛在作用的研究掲 示，5-HT6括抗劑似乎不可能展現(xiàn)出抗精神病作用(Pouzet等，2002)。然而，此類化合物在 動(dòng)物模型中改善學(xué)習(xí)和記憶，包括新物體識(shí)別化ing等，2004)、Morris水迷宮學(xué)習(xí) （Rogers 和化gan，2001) W及注意力轉(zhuǎn)移（Rodef er等，2008)。運(yùn)些結(jié)果表明，5-肌6括抗劑可能可用 于治療精神分裂癥及其他認(rèn)知疾病(例如阿爾茨海默病(Alzheimer'S disease))中的認(rèn)知 缺陷。
[0007] 對(duì)5-HT6配體的藥理學(xué)研究允許觀察5-HT6調(diào)節(jié)劑與其他腦神經(jīng)遞質(zhì)（主要是乙酷 膽堿（Ach)和谷氨酸（Glu))的相互作用。已表明，5-肌6受體括抗劑提高乙酷膽堿傳遞 (Bentl巧等，1999;Riemer等，2003)。另一些研究也已提出，SB-271046(-種5-HT6受體括抗 劑)提高皮層和海馬中的谷氨酸水平(Dawson等，2001 )，而5-肌6受體激動(dòng)劑WAY-466的應(yīng)用 導(dǎo)致海馬谷氨酸水平降低（Schechter等，2004)?？紤]到Ach和Glu在學(xué)習(xí)和記憶中的作用， 運(yùn)些結(jié)果可能暗示5-HT6受體可影響在情感障礙和神經(jīng)變性疾病中通常受到干擾的認(rèn)知過 程(Mitchel 1 和化皿aier，2005; Upton等，2008)。
[0008] 在過去幾年內(nèi)，5-HT6受體藥劑被報(bào)道在大鼠中降低食物攝取，由此表明5-肌6受體 調(diào)節(jié)劑可能在攝食性疾病(例如肥胖癥、厭食癥和貪食癥）中具有潛在用途化eal等，2008)。 由于當(dāng)前治療肥胖癥的藥理學(xué)方法不夠有效，因此運(yùn)些觀察結(jié)果使得5-HT6受體成為新型 抗肥胖癥藥劑的有前景的分子祀標(biāo)。運(yùn)些似乎很重要，因?yàn)榉逝职Y體內(nèi)脂肪含量提高導(dǎo) 致體重過度而高于公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)為特征)是西方世界中最流行的營養(yǎng)性疾病。重要的是，其導(dǎo)致 由于疾?。ɡ缤?、血管疾病、消化性疾病、呼吸性疾病和2型糖尿病的發(fā)病率提高而引起的 死亡率提高。
[0009] 總而言之，5-肌6選擇性藥劑已被鑒定為可潛在地用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng) 的某些疾病，例如帕金森病，精神分裂癥，焦慮抑郁，狂躁性抑郁，強(qiáng)迫癥，屯、境障礙，阿爾茨 海默病，年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退，輕度認(rèn)知受損，W神經(jīng)元生長受損為特征的神經(jīng)變性疾病， 驚恐發(fā)作（panic attack),癒痛，注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)，從可卡因、乙醇、尼古下或苯二氮蘭:類濫用的戒斷，W及疼痛。還預(yù)期5-HT6配體可用于治療或預(yù)防肥胖癥和2型糖尿病。
[0010] 最早的選擇性5-HT6受體配體通過對(duì)化合物文庫進(jìn)行高通量篩選鑒定，其導(dǎo)致括 抗劑I-SB-271046(式(I))的選擇。其是最早進(jìn)入針對(duì)精神分裂癥和阿爾茨海默病中之認(rèn)識(shí) 受損的臨床試驗(yàn)的5-HT6受體藥劑。
[0011]
[0012] 同時(shí)，基于EMDT的一系列色胺衍生物被報(bào)道作為5-HT油激動(dòng)劑。下一步，設(shè)計(jì)了具 有嗎I噪結(jié)構(gòu)和嗎I噪樣結(jié)構(gòu)的芳基橫酷胺衍生物。發(fā)現(xiàn)，與其他單胺能受體相比，化合物MS-245 對(duì) 5-肌6 受體表現(xiàn)出 高親和力和高選擇性 (式 （II) 至 （III)) 。 此外， 橫酷胺部分的 引入將 功能特性從激動(dòng)特性轉(zhuǎn)變?yōu)槔固匦浴?br>[0013]
[0014]此后，已開發(fā)了數(shù)種具有橫酷基或橫酷胺部分的5-HT6配體。在化學(xué)上，它們可分 為兩個(gè)主要組。第一組由基于嗎I噪和嗎I噪樣的結(jié)構(gòu)組成。其中，PF-05212365目前正處于臨 床開發(fā)中W用于治療精神分裂癥和阿爾茨海默病中的認(rèn)知缺陷(式(IV))。
[0015] 第二組包括含有一個(gè)或更多個(gè)稠合芳環(huán)的芳基贓嗦衍生物。PRX-07034屬于經(jīng)橫 酷基部分修飾的單芳基贓嗦衍生物(式(V))。目前，正在針對(duì)認(rèn)知和抑制食物攝取的臨床試 驗(yàn)中對(duì)其進(jìn)行研究。具有平面芳族體系的另一些芳基贓嗦衍生物（例如SB-742457和R-1485)是針對(duì)神經(jīng)分裂癥和阿爾茨海默病之認(rèn)知受損的臨床試驗(yàn)的主題(式(VI)至(VII))。
[0016]
[0017] 值得注意的是，在5-HT6受體括抗劑的藥效團(tuán)模型中改造的上述結(jié)構(gòu)由 Pullagu;rla(F^ullagu;rla等，2004)和L?pez-Ro化iguez化?pez-Ro化iguez等2005)獨(dú)立開 發(fā)。運(yùn)些模型中提出的關(guān)鍵要素是該分子的兩個(gè)疏水性區(qū)域、雙氨鍵接受體(主要是橫酷基 或橫酷胺部分）W及堿性中屯、。
[0018] 盡管橫酷基或橫酷胺基團(tuán)可被其酷胺或烷基生物等排體或甲酯胺基團(tuán)取代(Cole 等，2003; W02005030724)，但是芳基橫酷基和芳基橫酷胺衍生物仍然是5-HT6配體的重要類 另Ij。數(shù)篇專利公開(例如US 8 003 670、US 6 423 717、US 7 960 374 B2、US 2009/0069337 A1、W0 2011/044134 A1、EP 2069310 Bl)公開了若干類的芳基橫酷胺并且要求保護(hù)其在治 療與5-HT6受體功能素亂相關(guān)的CNS疾病中的潛在應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明的目的設(shè)及提供基于化咯并哇嘟核屯、結(jié)構(gòu)的高效且選擇性的5-HT6括抗 劑，其作為可用于治療某些CNS疾病的化合物。
[0020] 多年W來，化咯并[3,2-c]哇嘟體系已被廣泛用作具備抗腫瘤（Helissey等， 1987)、低血壓(Wright等，1971)和抗炎特性化S 5 216162)的生物活性化合物的中屯、核屯、。 化咯并哇嘟衍生的雜環(huán)還表現(xiàn)出抑制胃化Vr)-ATP酶，其為負(fù)責(zé)使酸分泌到胃腔中的酶 (Brown等，1990)。
[0021] 發(fā)現(xiàn)化咯并[3,2-c]哇嘟的抗分泌活性在治療胃潰瘍方面具有益處并且公開于國 際專利公開W0 00/01696中（式(VIII)至（IX))。
[0022]
[0023] 此外，含有化咯并[3,2-C]哇嘟核屯、單元的衍生物可充當(dāng)犬尿氨酸-3-徑化酶 化YN-OH)酶的抑制劑，所述酶參與絲氨酸代謝并且導(dǎo)致強(qiáng)效神經(jīng)毒性哇嘟酸的累積。認(rèn)為 KYN-OH的選擇性抑制可在神經(jīng)元保護(hù)中發(fā)揮作用化eidemper曲er等，1999)。化咯并[3,2-C]哇嘟衍生物的合成及其由此作用機(jī)制掲示的用于預(yù)防和治療神經(jīng)變性疾病的用途是國 際專利申請(qǐng)W0 98/05660的主題(式(X)至(XI))。
[0024]
[002引值得注意的是，化咯并[2，3-f ]哇嘟經(jīng)報(bào)道對(duì)5-HT2A、5-HT2b和5-HT2C受體表現(xiàn)出親 和力。專利公開US 6 365 598 B1公開了作為5-HT2A和5-HT2G位點(diǎn)之激動(dòng)劑和括抗劑的一系 列經(jīng)不同取代的化咯并哇嘟W及其在治療CNS疾病中的應(yīng)用（式(XII))，所述CNS疾病包括 肥胖癥、精神分裂癥、抑郁、焦慮、偏頭痛、性功能障礙(sexual disorder)、疼痛和胃腸功能 障礙。
[0026]
[0027]此外，已開發(fā)了其結(jié)構(gòu)類似物化咯并哇喔嘟衍生物已被開發(fā)為為具有潛在止痛樣 特性的高效5-HT3受體激動(dòng)劑。
[002引最近，Benakki等報(bào)道了通式(XIII)的N-甲基-化咯并-[3,2-c]哇嘟衍生物的合成 (Benakki 等，2008)。
[0029]
巧030] 公開內(nèi)容
[0031] 令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)某些化咯并哇諾酬衍生物是5-HT6受體括抗劑。本發(fā)明設(shè)及通 式(XIV)的化合物：
[0032]
[0033] 或互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、同位素標(biāo)記的類似物，或者上述任一種的 藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中：
[0034] -Ri、R2獨(dú)立地表示氨，未經(jīng)取代的烷基（C廣C3)，經(jīng)一個(gè)或更多個(gè)面素原子取代的 烷基(C1-C3 )，烷氧基(C1-C3 )，或者獨(dú)立地表示選自氯基、硝基、氨基、徑基的基團(tuán)；
[003引 -T表示C0、C出、經(jīng)取代的烷基(C廣C2)、SO、S02;
[0036] -Ar表示未經(jīng)取代的芳基（5至6元），聯(lián)芳基(8至10元），具有獨(dú)立地選自N、0、S的1 至3個(gè)雜原子的雜芳基(8至10元）、雜芳基（5至6元），其任選地經(jīng)選自W下的一個(gè)或更多個(gè) 取代基取代:烷基(C1-C3)、經(jīng)一個(gè)或更多個(gè)面素原子取代的烷基(C1-C3)、烷氧基(C1-C3)、締 基(C2-C4)、面素、硝基、徑基、氯基、氨基、烷基氨基、甲酯胺；
[0037] -R3表示選自由XV至XVIII組成的環(huán)狀或直鏈的取代或未取代胺基團(tuán)的取代基：
[003引
[0039] 其中；
[0040] -A 表示 NH、0、CH2、NR5;
[0041 ] -B 表示 NH、0、NR4;
[0042] -R4表示氨原子或烷基(&-C3);
[0043] -Rs表示烷基(C廣C3)或芐基；
[0044] -Rs表示烷基(C廣C3);
[0045] -η 選自 0、1、2;
[0046] -m 選自 0、1、2;
[0047] -1 選自 1 和2。
[0048] 本發(fā)明特別地設(shè)及通式(XIV)的化合物或互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、或 者前述任一種的藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中：
[0049] -Ri、R2獨(dú)立地表示氨，任選經(jīng)一個(gè)或更多個(gè)面素原子取代的乙基、甲基，或者獨(dú)立 地經(jīng)選自氯基、硝基、氨基、徑基、甲氧基的基團(tuán)取代；
[0050] -T表示C0、C出、經(jīng)取代的烷基(C廣C2)、S〇2;
[0051] -Ar表示未經(jīng)取代的芳基（5至6元），聯(lián)芳基(8至10元），具有獨(dú)立地選自N、0、S的1 至3個(gè)雜原子的雜芳基(8至10元）、雜芳基（5至6元），其任選地經(jīng)選自W下的一個(gè)或更多個(gè) 取代基取代:烷基(C1-C3)、經(jīng)一個(gè)或更多個(gè)面素原子取代的烷基(C1-C3)、甲氧基、乙氧基、 面素、硝基、徑基、氯基、氨基、烷基氨基、甲酯胺；
[0052] -R3表示選自由結(jié)構(gòu)XV至XVIII組成的環(huán)狀或直鏈的取代或未取代胺基團(tuán)的取代 基，其中:4、11、111、1具有如^上所給出的含義；
[0053] -B 表示畑、0;
[0054] -R4表示氨原子；
[005引 -Rs表示烷基(C廣C3)或芐基；
[0056] -Rs表示烷基(C廣C3)。
[0057] 本發(fā)明設(shè)及具有式(XIV)的化合物的外消旋體、非對(duì)映體混合物W及單獨(dú)的立體 異構(gòu)體。
[0058] 式(XIV)的本發(fā)明化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽具有5-肌6受體括抗活性，并且 因此可用于治療和預(yù)防設(shè)及5-HT6受體或者通過操作運(yùn)些5-HT6受體可治療的疾病、障礙或 病癥。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了用于在哺乳動(dòng)物中治療、控制或預(yù)防此類疾病、障礙 或病癥的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式XIV的化合物。本發(fā)明化合物可 用于治療或預(yù)防的疾病、障礙或病癥包括但不限于:精神分裂癥，焦慮，抑郁，狂躁性抑郁， 癒痛，強(qiáng)迫癥，屯、境障礙，偏頭痛，阿爾茨海默病，年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退，輕度認(rèn)知受損，睡眠 障礙，進(jìn)食障礙，厭食癥，貪食癥，驚恐發(fā)作，注意缺陷多動(dòng)障礙，注意缺陷障礙，帕金森病， 亨廷頓病，從可卡因、乙醇、尼古下或苯二氮：￥類濫用的戒斷，疼痛，肥胖癥和2型糖尿病， 功能性腸病，腸易激綜合征。
[0059] 本發(fā)明的另一些實(shí)施方案包括：
[0060] -用于治療由5-HT6傳遞素亂引起的疾病的藥物組合物，所述組合物包含式(XIV) 的化合物，其前藥、可藥用鹽和溶劑合物，W及可藥用載體；
[0061] -治療通過阻斷5-HT6受體可治療的疾病或病癥的方法，所述方法包括向有此治療 需要的哺乳動(dòng)物施用式(XIV)的化合物或其可藥用鹽；
[0062] -用于治療選自本文中列舉之疾病的疾病或病癥的藥物組合物，所述組合物包含 式(XIV)的化合物或其可藥用鹽，W及可藥用載體；
[0063] -括抗5-HT6受體的方法，其包括向有此需要的對(duì)象施用有效量的化合物。
[0064] 本發(fā)明還提供了根據(jù)式(XIV)的化合物或鹽用于制備藥物的用途。
[0065] 本發(fā)明還設(shè)及聯(lián)合治療，其中將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或者包含本發(fā)明化 合物的藥物組合物或制劑與一種或更多種其他治療劑同時(shí)施用或者先后施用或者作為組 合制劑施用W用于治療所列舉的一種或更多種疾病。所述其他治療劑可在施用本發(fā)明的化 合物之前、同時(shí)或之后施用。
[0066] 與本發(fā)明化合物組合使用的治療劑設(shè)及用于治療選自本發(fā)明中列舉的疾病的疾 病或病癥并且作用機(jī)制為協(xié)同地改善治療的積極結(jié)果的化合物。
[0067] 本發(fā)明的化合物發(fā)揮5-HT6受體括抗劑特性。本發(fā)明化合物的運(yùn)一活性可例如使 用本文中所述的或本領(lǐng)域中已知的一種或更多種測定容易地證明。
[0068] 本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法W及運(yùn)些方法中所使用的中間體。
[0069] 本發(fā)明設(shè)及通式XIX的中間體：
[0070]
[0071] 或互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、同位素標(biāo)記的類似物或者前述任一種的藥 理學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中Ri、化、化與式(XIV)中的相同。
[0072] 本發(fā)明設(shè)及具有式(XIX)的化合物的外消旋體、非對(duì)映體混合物W及單獨(dú)的立體 異構(gòu)體。
[0073] 式XIV的化合物可例如使用下文所述的反應(yīng)和技術(shù)制備。一般來說，在本專利申請(qǐng) 的范圍內(nèi)所述的化合物可通過方案1和實(shí)施例中所述的途徑合成。
[0074]
[007引方案1
[0076] 在方案1中，式XIWA-9)和XIX(A-8)的化合物可經(jīng)如下制備：
[00八]a)在叔胺例如DABC0(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛燒）、奎寧環(huán)(quinuclidine)或3-?基奎寧環(huán)W及選自Sc(0Tf)3、Yb(0Tf)3、Ti(0i-Pr)4和Cu(0Tf)2的路易斯酸存在下在選自 乙臘、乙醇、異丙醇、DMF或DMS0的極性溶劑中進(jìn)行氮雜-貝里斯-希爾曼反應(yīng)(aza-Bayliss-化liman reaction)。該過程通常在室溫下進(jìn)行24至48小時(shí)，
[007引 b)在極性溶劑（優(yōu)選地，醇、乙臘或DMF)中在選自t-BuOK、t-BuO化、K2C化、Cs (C03)2、TEA的強(qiáng)堿存在下用締丙基漠將A-1烷基化后生成二締衍生物A-2，
[0079] C)進(jìn)行衍生物A-2的閉環(huán)易位反應(yīng)(ring-closing metathesis reaction)。該過 程通常使用在二氯甲燒或甲苯中3mol%至lOmol%的釘催化劑進(jìn)行并且另外地由微波福照 支持，
[0080] d)用強(qiáng)堿處理所得到的化咯嘟A-3W產(chǎn)生化咯衍生物A-4。所述反應(yīng)通常在選自*-BuOK、t-BuONa、K2CO3、Cs (C〇3) 2或TEA的堿存在下在合適的溶劑(例如DMF或DMS0)中進(jìn)行，
[0081] e)將硝基衍生物A-4還原成其氨基類似物A-5。轉(zhuǎn)化成氨基衍生物是使用5mol%至 lOmol%的活性炭負(fù)載鈕(palladium on activated charcoal)在氨氣氛下進(jìn)行的常規(guī)過 程，
[0082] f)在極性質(zhì)子溶劑（例如2-甲氧基乙醇、異丙醇、n-Bu0H、sec-Bu0H、t-Bu0H)中在 酸性條件下使化合物A-5環(huán)化成內(nèi)酷胺A-6，
[008引g)通過在升高的溫度下用氯化劑（例如POCl3、SOCl2、PCl5)處理化合物A-6使內(nèi)酷 胺衍生物A-6轉(zhuǎn)化為其氯代類似物A-7，
[0084] h)制備通用結(jié)構(gòu)A-8的經(jīng)胺/酸取代的化咯并哇嘟。該過程可使用選自非極性溶劑 (例如甲苯、苯、二甲苯、四氨巧喃和二氧六環(huán))或者選自丙酬、乙臘、DMF、DMS0的極性溶劑的 多種溶劑進(jìn)行。該