專利名稱：溶血磷脂酶受體的拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文闡述化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的醫(yī)藥組合物和藥劑， 和使用所述化合物治療、預(yù)防或診斷與一種或一種以上溶血磷脂酸(LPA)受體相關(guān)的疾病、病癥或病況的方法。
背景技術(shù)：
溶血磷脂是膜衍生的生物活性脂質(zhì)介體。溶血磷脂影響包括增生、分化、存活、遷移、粘附、入侵和形態(tài)發(fā)生在內(nèi)的基本細(xì)胞功能。這些功能影響許多生物過(guò)程，其包括(但不限于)神經(jīng)發(fā)生、血管發(fā)生、傷口愈合、纖維化、免疫和癌發(fā)生。溶血磷脂酸(LPA)是已顯示借助特異性G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)組以自分泌和旁分泌方式起作用的溶血磷脂。結(jié)合至其同源GPCR的LPA(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4,LPA5,LPA6) 活化細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑以產(chǎn)生各種生物反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)LPA受體的拮抗劑可用于治療LPA起作用的疾病、病癥或病況。

發(fā)明內(nèi)容
在一方面中，本文提供式(I)化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性，且因此可用作治療或預(yù)防抑制LPA的生理活性有用的疾病的藥劑，例如，涉及LPA受體的疾病、 疾病的病源或病理涉及LPA受體的疾病或LPA受體以其它方式與疾病的至少一個(gè)癥狀相關(guān)的疾病。在相關(guān)方面中，所述化合物可用作藥劑來(lái)治療或預(yù)防與用于治療疾病或病癥的不同治療劑或治療活動(dòng)(例如，輻射、手術(shù)等)的應(yīng)用相關(guān)的副作用、并發(fā)癥或不良事件。在一方面中，式(I)化合物可用于治療以下疾病器官(肝、腎、肺、心臟等)的纖維化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、門靜脈高血壓、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝功能不良、肝血流紊亂等)、細(xì)胞增生性疾病(癌癥(實(shí)體腫瘤、實(shí)體腫瘤轉(zhuǎn)移、血管纖維瘤、骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’ s sarcoma)、白血病、 慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)等)和癌細(xì)胞的侵入性轉(zhuǎn)移等)、炎性疾病(牛皮癬、腎病、肺炎等)、胃腸道疾病(刺激性腸綜合癥(IBS)、炎性腸疾病(IBD)、胰腺分泌異常等)、腎臟疾病、泌尿道相關(guān)疾病(良性前列腺增生癥或與神經(jīng)性膀胱疾病相關(guān)的癥狀、脊髓腫瘤、椎間盤突出癥、脊椎管狹窄癥、源自糖尿病的癥狀、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿障礙、尿頻等)、胰臟病、與異常血管發(fā)生相關(guān)的疾病(動(dòng)脈阻塞等)、硬皮病、與腦相關(guān)的疾病(腦梗塞、腦出血等)、神經(jīng)性疼痛、周圍神經(jīng)病變等、眼部疾病(年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、瘢痕性類天皰瘡、青光眼過(guò)濾性手術(shù)瘢痕形成等)。在一方面中，式(I)化合物用于治療纖維性疾病或病況。在一方面中，本文闡述式(I)化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物和前藥。式 ⑴化合物是選自LPApLPAyLPAyLPApLP^和LPA6的LPA受體中至少一者的拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施例中，式(I)化合物是LPA1的拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施例中，式(I)化合物是LPA1及 /或LPA3的拮抗劑。在一些實(shí)施例中，式(I)化合物是LPA1及/或LPA2的拮抗劑。在一些實(shí)施例中，式(I)化合物是針對(duì)LPA受體中的一者相對(duì)于其它LPA受體的選擇性拮抗劑。 在一些實(shí)施例中，此一選擇性拮抗劑對(duì)LPA1受體具有選擇性。在一些實(shí)施例中，此一選擇性拮抗劑對(duì)LPA2受體具有選擇性。在一些實(shí)施例中，此一選擇性拮抗劑對(duì)LPA3受體具有選擇性。式(I)化合物用于治療至少一種LPA受體被LPA活化后促成疾病、病癥或病況的癥狀或進(jìn)展的疾病、病癥或病況。在一方面中，本文所述的方法、化合物、醫(yī)藥組合物和藥劑包含LPA受體的拮抗劑。在一方面中，本文所述的方法、化合物、醫(yī)藥組合物和藥劑包含 LPA1, LPA2、或LPA3的拮抗劑或其組合。在一方面中，本文提供式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1 為-C02H、-CO2Rd 或-C ( = 0) NHSO2R10 ； R3為C1-C4烷基；R7為 H;R10為C1-C6烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基； 各 Ra 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、I、-CH3> -CF3> _0H、-OCF3 和-OCH3 ； 各 Rb 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、I、-CH3> -CF3> _0H、-OCF3 和-OCH3 ； 各 Rc 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、I、-CH3> -CF3> _0H、-OCF3 和-OCH3 ； m為 或1 ； P為 或1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R1 為-CO2H 或-C^2Rd ；R3 為-CH3 或-CH2CH3 ； R8 為 H、-CH3 或-CF3 ； Rd 為 H、-CH3 或-CH2CH3。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1 為-CO2H ； R3 為-CH3 ； R8 為-CH3 ；L1 不存在，為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH (CH3)-、-C (CH3) 2_、-CH (CH2CH3)-、-C (CH2C H3) 2_、-CH2CH (CH3)-或-CH2C (CH3) 2_。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中L1 不存在，為-CH2-、-CH (CH3) _、-C (CH3) 2_、-CH (CH2CH3)-或-C (CH2CH3) 2_ ； 各 Rc 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3 和-OCH3 ； m為0 ； η為0、1或2 ； ρ為0。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中 L1不存在或?yàn)?CH2-；各 Rc 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、-CH3、-CF3 和-OH ； η為 或1。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中L1 不存在，為-CH2-、-CH (CH3) _、-C (CH3) 2_、-CH (CH2CH3)-或-C (CH2CH3) 2_ ； 各 Rc 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3 和-OCH3 ； m為0 ； η為0、1或2 ； ρ為0。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中L1不存在或?yàn)?CH2-；各 Rc 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、-CH3、-CF3 和-OH ； η為 或1。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R1 為-C ( = 0) NHSO2R10R3 為-CH3 或-CH2CH3 ； R8 為 H、-CH3 或-CF3 ； R10 為-CH3 或-CH2CH3。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自(4' - {3-甲基-4- [1- (2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物1) ;(4' -{3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物幻；(4' -{4-[1-(2，4_ 二氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物3) ； (4' -{4-[1-(2_氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物4) ； (4' -{4-[1-(3_溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物幻；(4' -{4-[1-(2_甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物6) ； (4' -{4-[1-(2_氯-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-乙酸(化合物7) ；4 ’ -{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-甲酸(化合物8) ；4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-2-甲酸(化合物9) ； (4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-2-基)-乙酸(化合物10) ； (4' -{4-[1-(2_氯-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物 11) ； (4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-3-基)-乙酸(化合物12) ；3-(4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物13) ； (4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-6_氟-聯(lián)苯-3-基)-乙酸(化合物14)； (4 ‘ -{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-4_氟-聯(lián)苯-3-基)-乙酸(化合物15) ； (4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸甲酯(化合物16) ；2-(4' -{4-[1-(2_氯-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丙酸乙酯(化合物 17) ；2-(4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑_5_基}-聯(lián)苯-4-基)_丙酸(化合物18) ；2-(4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物19) ；2-(4' -{4-[1-(2_氟-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物20)； 4-(4 ‘ -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丁酸(化合物21) ；4' -{4-[1-(2_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-3-甲酸(化合物22) ； (4 ‘ -{4-[1-(4-氯_2_氟-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物23)；(4' _{4-[(R)-l-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物24) ； (4' - (4- [ (R) -1- (2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]_3_甲基-異噁唑-5-基}-2'-甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物25) ；2-(4' _{4-[1-(2_氟-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物26) ； (4' _{4-[(R)-l-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物27) ；2-(4 ‘ -{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物28) ；2-(4 ’ -(4-[(R)-1-(2-氟-苯基)_乙氧基羰基氨基]_3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物四)；2-(4' -{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物30)； 2-(4' _{4-[(R)-l-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)_丙酸(化合物31) ； (4' -{4-[1-(2，6_ 二氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物32) ；2-(4' -{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基} -2 ‘-甲基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物33) ； (4' -{4-[(S)-I-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物34) ； (4' - (4- [ (S) -1- (2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]_3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物35) ； {4' 44-(2-氯-苯甲氧基羰基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-乙酸(化合物36) ； {4' -[3-甲基-4- ((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-乙酸(化合物 37) ； (4' -{4-[1-(2，3- 二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑_5_基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物38) ； (4' -{4-[1-(2，4_ 二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物39) ； (4' -{4-[1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物 40) ； (4' - {4-[1- (2，5- 二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑_5_基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物41) ； (4' -{4-[1-(2，6_ 二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物42) ； {4' -[3-甲基-4-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-3-基}-乙酸(化合物43) ；4' -[3-甲基-4- ((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-甲酸(化合物44)； {4' - [3-甲基-4- ((R) -1-苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-2-基}-乙酸 (化合物45) ； {4' -[3-甲基-4-((R)-l-鄰甲苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-乙酸(化合物46) ；2-(4' _{4_[(R，R)_l_(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物47) ；2-(4' _(4_[(R， S)-l-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物48); (3 ‘-氯-4' _(4-[(R)-l-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物49) ；2-(4' -{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丁酸(化合物50)； (2'-氯-4' _(4-[ (R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物51) ； (4' -{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-2'-氟-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物52) ;4' -{4-[ (R)-1-(2-氯-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-甲酸(化合物53)； (4 ‘ - {4-[ (R)-1-(3，5- 二溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物56) ； {4' -[3-甲基-4-((S)-I-苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-乙酸(化合物57) ； (4' -{4-[(R)-1-(3-羥基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物58) ； {4' -[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-乙酸(化合物59)； [5-(4'-氰基甲基-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯(化合物61) ； [5-(4'-氰基甲基-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(化合物62) ； {3-甲基-5-[4' 42H-四唑-5-基甲基)-聯(lián)苯-4-基]-異噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-l_(2-氟-苯基)-乙酯(化合物 63) ； {3-甲基-5-[4‘ 42H-四唑-5-基甲基)-聯(lián)苯-4-基]-異噁唑-4-基}-氨基甲酸 (R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯(化合物64) ； [5-(4'-甲脒基甲基-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-l-(2-氟-苯基)-乙酯(化合物65) ； {5-[4' -O乙?；被?2-亞氨基-乙基)_聯(lián)苯-4-基]-3-甲基-異噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(化合物66) ；2-(2-{4‘ -[3-甲基-4-((R)-I-苯基-乙氧基羰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}乙?；被?-乙磺酸(化合物67)。
13.—種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽和至少一種醫(yī)藥上可接受的非活性成份。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物(a)經(jīng)調(diào)配以供靜脈內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)口投予、吸入、經(jīng)鼻投予、局部投予、經(jīng)眼部投予或經(jīng)耳投予；或(b)為片劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠體、分散液、 懸浮液、溶液、乳液、軟膏、洗劑、滴眼劑或滴耳劑。
15.一種方法，其用于(a)抑制哺乳動(dòng)物的LPA的生理活性；(b)用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的LPA依賴性或LPA調(diào)介的疾病或病況；(c)用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的以下疾病器官或組織的纖維化、瘢痕形成、肝病、皮膚病、癌癥、心血管疾病、呼吸疾病或病況、炎性疾病、胃腸道疾病、腎臟疾病、泌尿道相關(guān)疾病、下泌尿道的炎性疾病、排尿障礙、尿頻、胰臟病、動(dòng)脈阻塞、腦梗塞、腦出血、疼痛、周圍神經(jīng)病變或纖維肌痛；或(d)用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的以下疾病肺纖維化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、 腎臟纖維化、急性腎損傷、慢性腎病、肝纖維化、皮膚纖維化、腸的纖維化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨癌、結(jié)腸癌、腸癌、頭頸癌、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、癌癥疼痛、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纖維化、年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、膠原血管病、動(dòng)脈粥樣硬化或神經(jīng)性疼痛；所述方法包含將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽投予給有此需要的所述哺乳動(dòng)物。
全文摘要
本文闡述為溶血磷脂酸受體的拮抗劑的化合物。本文還闡述包括本文所闡述化合物的醫(yī)藥組合物和藥劑，以及所述拮抗劑單獨(dú)和與其它化合物組合使用用于治療LPA依賴性或LPA調(diào)介的病況或疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P11/06GK102245584SQ200980150616
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2009年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月15日
發(fā)明者托馬斯·喬恩·賽德?tīng)査? 杰弗里·羅杰·羅普, 王博韋, 珍妮·M·阿魯達(dá), 約翰·霍華德·哈欽森, 蒂莫西·帕爾 申請(qǐng)人:艾米拉制藥公司