一種含有銀杏內(nèi)酯b和維生素k拮抗劑的藥物組合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種含銀杏內(nèi)醋Β的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 華法林是間接作用的香豆素類口服抗凝藥，為雙香豆素衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)為 3-(a-苯基丙酬）-4-徑基香豆素。在試管內(nèi)無(wú)抗凝血作用，即不參與體外抗凝血，通過抑 制維生素 K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子II、W、IX、X，從而發(fā)揮抗凝作用。肝臟微粒體內(nèi)的 簇基化酶能將上述凝血因子的谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)棣?-簇基谷氨酸，后者再與巧離子結(jié)合，才能 發(fā)揮其凝血活性。本藥的作用是抑制簇基化酶，對(duì)已經(jīng)合成的上述因子并無(wú)直接對(duì)抗作用， 必須等待運(yùn)些因子在體內(nèi)相對(duì)耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)，所W本藥起效緩慢，僅在體內(nèi)有 效，停藥后藥效持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)（直到維生素 Κ依賴性因子逐漸恢復(fù)到一定濃度后，抗凝作用 才消失）。此外，本藥尚能誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生維生素 Κ依賴性凝血因子前體物質(zhì)，并使之釋放入 血，該物質(zhì)抗原性與有關(guān)凝血因子相同，但并無(wú)凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低 凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)。因此，在本藥作用下，凝血因子II、VII、IX、X、蛋白S和蛋白 C合成減少，而"假凝血因子"亦即"維生素 Κ括抗藥誘導(dǎo)蛋白質(zhì)"增多，達(dá)到抗凝效應(yīng)。 華法林通過抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的擴(kuò)大和延展，抑制在血栓 的基礎(chǔ)上形成新的血栓，抑制血栓脫落和栓塞的發(fā)生，有利于機(jī)體纖溶系統(tǒng)清除已經(jīng)形成 的血栓。華法林沒有溶栓（化栓）的作用，使用華法林后血栓減小甚至消失是華法林在抑 制新的血栓形成的同時(shí)，機(jī)體清除血栓的機(jī)制（纖溶）作用的結(jié)果。本藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)較 穩(wěn)定，優(yōu)于其它口服抗凝藥（如茵巧二酬、苯丙徑香豆素和雙香豆素等）。在非風(fēng)濕性屯、房 顫動(dòng)患者預(yù)防腦卒中時(shí)，本藥療效明顯優(yōu)于阿司匹林。
[0003] 然而，華法林長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)其產(chǎn)生耐受，療效變差。如何克服單用華法林 抑制血小板聚集聚集效果較差的問題亟待解決。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服香豆素類口服抗凝藥華法林單用于抗血小板聚集時(shí)產(chǎn)生 的耐藥性，使患者保持良好的依從性而研制出的一種具有協(xié)同作用的新的藥物組合物。 陽(yáng)0化]本發(fā)明提供了一種含銀杏內(nèi)醋Β的藥物組合物，它含有銀杏內(nèi)醋Β和維生素 Κ括 抗劑。
[0006] 其中，所述的維生素 Κ括抗劑為華法林。
[0007] 其中，銀杏內(nèi)醋Β與華法林的重量配比為：銀杏內(nèi)醋Β1-20份和華法林0. 2-40份。 優(yōu)選地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)醋Β5-15份和華法林0. 5-20份。進(jìn)一步優(yōu)選地，二者的 重量配比為：銀杏內(nèi)醋Β7-13份和華法林1-10份。更進(jìn)一步優(yōu)選地，二者的重量配比為：銀 杏內(nèi)醋Β8-12份和華法林2. 5-7. 5份。再進(jìn)一步優(yōu)選地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)醋Β10 份和華法林5份。
[0008] 本發(fā)明還提供了一種制備所述的藥物組合物的方法，它包括w下步驟：
[0009] S1 :按組份及重量比稱取原料銀杏內(nèi)醋B和維生素 K括抗劑；
[0010] S2:將原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的輔料制備成藥學(xué)上常用的藥物制劑。
[0011] 其中，維生素 K括抗劑為華法林。
[0012] 其中，所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括：淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、薦糖、滑石粉、糊 精、環(huán)糊精、微晶纖維素、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、簇甲基淀粉鋼、低取代徑丙基纖維素、交聯(lián) 聚維酬、葡萄糖、葡甲胺、硬脂酸儀、右旋糖酢、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨 醇、木糖醇、纖維植物油、苯甲酸鋼、水楊酸鋼、鹽酸、構(gòu)祿酸、構(gòu)祿酸納、憐酸二氨鋼、憐酸氨 二鋼、明膠、卵憐脂、維生素 C中的一種或是幾種。
[0013] 其中，所述的藥物制劑包括：片劑、膠囊劑、軟膠囊、口服液、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、 散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、貼劑、滴劑、噴霧劑、霜?jiǎng)?、混懸劑、町劑、乳劑、水針劑、粉?劑、祀向制劑、緩釋制劑、控釋制劑。
[0014] 本發(fā)明提供了前述藥物組合物在制備抗血小板聚集藥物中的用途。
[0015] 本發(fā)明提供了銀杏內(nèi)醋B與維生素 K括抗劑在制備抗血小板聚集聯(lián)合用藥中的應(yīng) 用。
[0016] 其中，所述的維生素 K括抗劑為華法林。 陽(yáng)017] 其中，所述原料的重量配比為：銀杏內(nèi)醋B1-20份和華法林0. 2-40份。
[0018] 優(yōu)選地，所述原料的重量配比為：銀杏內(nèi)醋B5-15份和華法林0. 5-20份。進(jìn)一步 優(yōu)選地，所述原料的重量配比為：銀杏內(nèi)醋B7-13份和華法林1-10份。更進(jìn)一步優(yōu)選地，所 述各原料的重量配比為：銀杏內(nèi)醋B8-12份和華法林2. 5-7. 5份。再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述各 原料的重量配比為：銀杏內(nèi)醋B10份和華法林5份。
[0019] 本發(fā)明提供的藥物組合物，因其中含有銀杏內(nèi)醋B和華法林活性成分，可W通過 不同的作用機(jī)制抗血小板聚集，銀杏內(nèi)醋B能顯著促進(jìn)華法林的抗血小板聚集功能，亦能 消除/降低因單用華法林產(chǎn)生的天然耐藥性和出血風(fēng)險(xiǎn)，使患者保持良好的依從性，增強(qiáng) 患者肝臟受體與華法林的親和力，兩者具有協(xié)同增效的作用，為臨床研究提供了更好的選 擇。
[0020] 本發(fā)明藥物組合物配方新穎、組分簡(jiǎn)單、作用機(jī)制明確、且療效顯著、不易產(chǎn)生耐 受性，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0021] 本發(fā)明將銀杏內(nèi)醋B與華法林聯(lián)合使用，二者可W發(fā)揮協(xié)同增效作用，抑制血小 板聚集的效果優(yōu)良。
[0022] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可W做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0023] W下通過實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于W下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 本發(fā)明所述的銀杏內(nèi)醋B單體化合物，可W通過購(gòu)買市售產(chǎn)品得到，或通過將銀 杏內(nèi)醋在現(xiàn)有方法上進(jìn)行分離純化制得；華法林化合物亦可通過購(gòu)買市售產(chǎn)品得到，亦或 通過現(xiàn)有方法合成而得。經(jīng)檢驗(yàn)，所有單體化合物均與相應(yīng)對(duì)照品結(jié)構(gòu)相符，且經(jīng)HPLC檢 測(cè)其純度均在95 % W上。 陽(yáng)〇2引實(shí)施例1
[0026] 銀杏內(nèi)醋B10份
[0027] 華法林5份
[0028] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0029] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成片劑。
[0030] 實(shí)施例2 陽(yáng)0川銀杏內(nèi)醋B8份 W巧 華法林7. 5份
[0033] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0034] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成膠囊劑或 軟膠囊劑。 陽(yáng)0對(duì) 實(shí)施例3
[0036] 銀杏內(nèi)醋B12份 W37] 華法林2. 5份
[0038] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0039] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成丸劑。 W40] 實(shí)施例4 陽(yáng)OW 銀杏內(nèi)醋B7份 W42] 華法林10份
[0043] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0044] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成口服液。 W45] 實(shí)施例5
[0046] 銀杏內(nèi)醋B13份 陽(yáng)〇47] 華法林1份
[0048] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0049] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成滴丸劑。
[0050] 實(shí)施例6 陽(yáng)05U 銀杏內(nèi)醋B5份 陽(yáng)05引華法林20份
[0053] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0054] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成噴霧劑。 陽(yáng)〇5引 實(shí)施例7
[0056] 銀杏內(nèi)醋B15份 W57] 華法林0. 5份
[0058] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0059] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成水針劑或 粉針劑。 W60] 實(shí)施例8 WOW] 銀杏內(nèi)醋B1份 陽(yáng)0創(chuàng)華法林40份
[0063] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0064] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成緩釋制劑 或控釋制劑。 W65] 實(shí)施例9 [0066] 銀杏內(nèi)醋B20份 W67] 華法林0. 2份
[0068] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0069] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成祀向制 劑。
[0070] 實(shí)施例10 陽(yáng)0川銀杏內(nèi)醋B8份 陽(yáng)0巧華法林2. 5份
[0073] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0074] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成顆粒劑或 混懸劑。
[00巧]下面通過實(shí)驗(yàn)例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果：
[0076] 實(shí)驗(yàn)例1銀杏內(nèi)醋B與維生素 K括抗劑組合物抑制家兔血小板聚集作用實(shí)驗(yàn)研究 陽(yáng)077] 1材料與方法
[0078] 1. 1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
[00巧]日本大耳白兔128只，體重（2. 0 + 0. 2)kg，雌雄各半，由重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中 屯、提供[動(dòng)物合格證號(hào)：XCXK (渝）20020001]。
[0080] 1. 2實(shí)驗(yàn)藥物
[0081] 下述的配比均為重量比。
[0082] 銀杏內(nèi)醋B (自制）、華法林（自制）、組合物1 (銀杏內(nèi)醋B :華法林=1 :0. 2)、 組合物2 (銀杏內(nèi)醋B:華法林=1:40)、組合物3 (銀杏內(nèi)醋B:華法林=20:0. 2)、組合物 4 (銀杏內(nèi)醋B:華法林=20:40)、組合物5