用于治療神經(jīng)退行性疾病的氙與nmda受體拮抗劑的組合產(chǎn)品的制作方法
【專利說(shuō)明】用于治療神經(jīng)退行性疾病的氙與NMDA受體拮抗劑的組合 產(chǎn)品
[0001] 本發(fā)明涉及氙氣作為可吸入藥物的用途，與NMDA受體拮抗劑（即美金剛胺或硝基 美金剛胺（nitromemantine))組合使用，治療、延緩或預(yù)防與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的或由 其導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，所述神經(jīng)退行性疾病特別是阿爾茨海默病或帕金森病。
[0002] N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)受體/通道是神經(jīng)元細(xì)胞的質(zhì)膜的分子實(shí)體。這些 受體是在突觸和突觸外空間中釋放的谷氨酸分子的靶點(diǎn)，谷氨酸是自一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞向另一 個(gè)神經(jīng)細(xì)胞提供通訊信號(hào)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。
[0003] 在神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病中，神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生谷氨酸并以異常高的量將其 釋放，因此由于對(duì)NMDA受體的過(guò)度刺激而導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性中毒。該興奮性中毒懷疑與阿 爾茨海默病有關(guān)（Hynd等，NeurochemInt，2004)，還可能與其它退行性病理學(xué)如帕金森病 有關(guān)（Metha等，EurJPharmacol, 2013)，其對(duì)攜有NMDA受體的突觸后神經(jīng)元具有危害性 后果，尤其是鈣離子（Ca2+)大量流入細(xì)胞內(nèi)隔室。
[0004] 美金剛胺（一種非競(jìng)爭(zhēng)性低親和性NMDA受體拮抗劑）可以用于治療阿爾茨海默 病。美金剛胺與NMDA受體直接作用，通過(guò)阻斷它們并通過(guò)限制Ca2+離子流入，從而降低過(guò) 量的谷氨酸的毒性。結(jié)果是神經(jīng)元細(xì)胞之間的神經(jīng)信號(hào)的傳遞得到改善，阿爾茨海默病中 記憶和認(rèn)知的衰退得到延緩。
[0005] 然而，美金剛胺的作用有限，該分子具有不良作用，例如混淆、眩暈、嗜睡、頭痛、失 目民、激動(dòng)、幻覺(jué)、嘔吐、焦慮等。
[0006] 因此，該問(wèn)題的解決需要改進(jìn)治療方法以避免、延緩或盡可能減少與阿爾茨海默 病或帕金森病類神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的或由其導(dǎo)致的任何神經(jīng)損傷，同時(shí)降低使用的美金 剛胺的劑量，從而降低與使用該化合物相關(guān)的負(fù)面不良反應(yīng)。
[0007] 本發(fā)明的解決方案是通過(guò)吸入使用含有氙的氣態(tài)藥物，與液體或固體形式的至少 一種NMDA受體拮抗劑組合使用，用于在人類患者中治療、延緩或預(yù)防由神經(jīng)退行性疾病導(dǎo) 致的神經(jīng)損傷。
[0008] 在本發(fā)明中，的確顯示氙與NMDA受體拮抗劑（例如美金剛胺或美金剛胺的衍生物 或化合物，特別是硝基美金剛胺）的組合產(chǎn)生了這些化合物的協(xié)同作用，該組合可以為神 經(jīng)退行性疾?。ㄌ貏e是例如阿爾茨海默?。?dǎo)致的神經(jīng)損傷提供有希望的療法。
[0009] 該組合特別有賴于這些化合物的作用方式。
[0010] 因此，氙不僅通過(guò)其對(duì)NMDA受體的拮抗作用抑制了興奮性谷氨酸信號(hào)通路，而且 對(duì)α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸（AMPA)受體以及紅藻氨酸受體也有拮抗作 用，它們組成了離子型谷氨酸受體。
[0011] 所以，氙/美金剛胺或氙/硝基美金剛胺的組合能夠?qū)劝彼岙a(chǎn)生協(xié)同作用，特別 是對(duì)NMDA受體，同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致美金剛胺不良反應(yīng)增加的風(fēng)險(xiǎn)。
[0012] 換句話說(shuō)，添加氙通過(guò)協(xié)同作用增強(qiáng)了美金剛胺或硝基美金剛胺的有益作用，但 是不會(huì)引起美金剛胺或硝基美金剛胺的不良反應(yīng)。
[0013] 根據(jù)具體情況，本發(fā)明的氣態(tài)藥物可以包括下列一或多種特征：
[0014] 一NMDA受體拮抗劑為固體形式，特別是片劑或膠囊形式。
[0015] -NMDA受體拮抗劑為美金剛胺，或者為美金剛胺的衍生物或化合物。
[0016] -NMDA受體拮抗劑為美金剛胺或硝基美金剛胺。
[0017] -神經(jīng)退行性疾病為阿爾茨海默病或帕金森病，優(yōu)選阿爾茨海默病。
[0018] -給予患者的NMDA受體詰抗劑的日劑量小于或等于20mg/天。
[0019] -氙氣在NMDA受體拮抗劑給藥之前、期間或之后給予，優(yōu)選在NMDA受體拮抗劑給 藥之后給予。
[0020] 一神經(jīng)損傷包括患者的一或多組易受攻擊的神經(jīng)元中的Ca2+離子的過(guò)量流入。
[0021] -其還包含氧，特別是體積至少21 %的氧。
[0022] 一其由氙和氧組成。
[0023] -其由氙、氮和氧組成。
[0024] 一所述患者為男性或女性。
[0025] 一所述患者為30歲以上的人，優(yōu)選40歲以上，特別是50歲以上。
[0026] 一所述藥物包含有效量的氣。
[0027] -所述藥物包含非麻醉量（即麻醉量以下）的氣。
[0028] 一其包含體積為10% - 80%的氙。
[0029] 一所述藥物包含體積為15% - 80%的氙。
[0030] 一所述藥物包含體積為至少20%的氙。
[0031] 一所述藥物包含體積為少于60%的氙。
[0032] 一所述藥物包含體積為少于75%的氙。
[0033] 一所述藥物包含體積為20 % - 50 %的氙。
[0034] 一所述藥物包含體積為20 % - 40 %的氙。
[0035] 一所述氙在患者吸入之前一刻或吸入時(shí)與氧混合，或者以與氧預(yù)混合的"即用型" 氣體混合物的形式提供，任選還包含其它氣體化合物，例如氮。
[0036] -所述藥物由氧和氮形成的氣體混合物組成。
[0037] 一所述氣體每天給予患者一或多次。
[0038] 一所述氣體以數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)的吸入周期給予患者，通常為15分鐘至6小時(shí)，優(yōu) 選少于4小時(shí)。
[0039] 一給藥的周期、劑量方案和頻率可以根據(jù)相關(guān)患者的神經(jīng)病狀態(tài)的變化而設(shè)定， 優(yōu)選由醫(yī)師或醫(yī)務(wù)人員根據(jù)相關(guān)患者的神經(jīng)病狀態(tài)確定。
[0040] 一所述氣態(tài)藥物包裝在高壓氣瓶中，容積至多50公升（相當(dāng)于水），通常為0. 5 - 15公升，和/或絕對(duì)壓力小于或等于350bar，通常壓力為2 - 300bar。
[0041] 一所述氣態(tài)藥物包裝在高壓氣瓶中，氣瓶配備用于控制流速以及任選的傳遞氣體 壓力的閥或組合閥/調(diào)節(jié)器。
[0042] -所述氣態(tài)藥物包裝在由鋼、鋁或復(fù)合材料制成的高壓氣瓶中。
[0043] 一在治療期間，所述氣態(tài)藥物通過(guò)吸入給予患者，通過(guò)面罩或鼻罩、鼻導(dǎo)管或者通 過(guò)任何其它用于吸入氣體給藥的系統(tǒng)吸入。
[0044] 換言之，本發(fā)明涉及可吸入藥用組合產(chǎn)品或組合，其包含氙氣和至少一種液體或 固體形式的NMDA受體拮抗劑，用于在人類患者中治療、延緩或預(yù)防由神經(jīng)退行性疾病導(dǎo)致 的神經(jīng)損傷。
[0045] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明還涉及用于在人類患者中治療、延緩或預(yù)防由神經(jīng)退行性 疾病導(dǎo)致的神經(jīng)損傷的治療性治療方法，其中：
[0046] i)識(shí)別患有神經(jīng)退行性疾病或者易于患有此類神經(jīng)退行性疾病的人類患者，
[0047] ii)將含有氙的氣態(tài)藥物通過(guò)吸入給予患者，并且
[0048] iii)將至少一種液體或固體形式的NMDA受體拮抗劑給予所述患者，以便于提供 神經(jīng)元保護(hù)，從而在所述患者中治療、延緩或預(yù)防至少一種由神經(jīng)退行性疾病所導(dǎo)致的神 經(jīng)損傷。
[0049] 優(yōu)選在步驟i)中：
[0050] -所述人類患者為男性或女性。
[0051] -所述人類患者年齡大于30歲，優(yōu)選大于40歲，特別是大于50歲。
[0052] -所述患者由醫(yī)師或醫(yī)務(wù)人員確診。
[0053] 一所述患者通過(guò)徹底檢查確診。
[0054] -有可能導(dǎo)致至少一種神經(jīng)損傷的神經(jīng)退行性疾病為阿爾茨海默病或帕金森病， 優(yōu)選阿爾茨海默病。
[0055] -所述神經(jīng)損傷包括在患者的一或多組易受攻擊神經(jīng)元中Ca2+離子的過(guò)量流入。
[0056] 優(yōu)選在步驟ii)中：
[0057]-將至少一種固體形式NMDA受體拮抗劑給予所述患者。
[0058] 一將至少一種NMDA受體拮抗劑通過(guò)腸內(nèi)給藥，即口服給藥。
[0059] -將片劑或膠囊形式的至少一種NMDA受體拮抗劑給藥于所述患者。
[0060]一將作為NMDA受體拮抗劑的美金剛胺或者美金剛胺的衍生物或化合物給藥于患 者。
[0061] 一將作為NMDA受體拮抗劑的美金剛胺或者硝基美金剛胺給藥于患者。
[0062]-將日劑量小于或等于20mg/天的NMDA受體詰抗劑給藥于患者。
[0063] 一將至少一種NMDA受體拮抗劑在患者吸入氙氣之前、期間或之后給藥于所述患 者。
[0064] 優(yōu)選在步驟iii)中：
[0065] 一給予氙的期間、劑量方案和頻率可以根據(jù)相關(guān)患者的神經(jīng)病狀態(tài)的變化而選擇 和/或改變。
[0066] 一給予有效量的氙。
[0067]一給予非麻醉量的氙.
[0068] 一給予體積為10 %-80 %的氙，優(yōu)選體積為20 %-50 %的氙。
[0069] 一氙與氧可以在患者吸入前或吸入時(shí)混合，優(yōu)選體積為至少21%的氧。
[0070] 一給予由氙和氧（二元混合物）或者氙、氧和氮（三元混合物）組成的即用型氣 態(tài)混合物。
[0071] -每天給予患者一或多次氙氣。
[0072] -氙氣以數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)的吸入周期給予患者，通常為15分鐘至6小時(shí)，優(yōu)選少 于4小時(shí)。
[0073] -氙氣通過(guò)面罩或鼻罩、鼻導(dǎo)管或者通過(guò)任何其它用于給予患者氣體的系統(tǒng)或裝 置給藥。 實(shí)施例
[0074] 為了證明本發(fā)明的氙和NMDA受體拮抗劑的組合產(chǎn)品的療效，我們建立了皮質(zhì)神 經(jīng)元的細(xì)胞模型，其中通過(guò)L-反式-吡咯烷-2,4-二甲酸（roc)的長(zhǎng)期處理阻斷谷氨酸再 攝取系統(tǒng)而引發(fā)神經(jīng)元死亡，其中FOC的作用機(jī)制先前已經(jīng)公開(kāi)于Zuiderwijk等，（Europ JPharmacol, 1994)〇
[0075] 應(yīng)用的技術(shù)如下所示，獲得的結(jié)果描述于附圖，顯示了在模擬慢性皮質(zhì)退化的細(xì) 胞模型中氙和美金剛胺的協(xié)同保護(hù)作用。
[0076] 獲得皮質(zhì)原代培養(yǎng)物的方案
[0077] 采用由妊娠第15. 5天的Wistar大鼠獲取的大鼠胚胎皮質(zhì)制備培養(yǎng)物。
[0078] 獲得皮質(zhì)培養(yǎng)物的方法包括制備均勻的細(xì)胞懸浮液，其采用Leibovitz'sL15介 質(zhì)（SigmaAldrich)通過(guò)胚性組織的機(jī)械性（即非酶性）解離而制備。
[0079] 將等份的該懸浮液加至預(yù)先采用聚乙烯亞胺（lmg/ml，硼酸鹽緩沖液，pH8. 3)涂 層的Nunc48-孔板中，使得神經(jīng)元細(xì)胞粘附（參見(jiàn)