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替卡格雷中間體(1R,2R)?2?(3,4?二氟代苯基)環(huán)丙烷腈的新合成方法與流程

文檔序號(hào):11223153閱讀:674來(lái)源:國(guó)知局

本發(fā)明屬于有機(jī)合成和化學(xué)醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈的合成方法,具體是一種用于制備抗凝血藥物替卡格雷的重要中間體(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈的合成方法。

技術(shù)背景

替卡格雷(ticagrelor/brilinta)是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型、小分子抗血凝藥,是第一個(gè)可逆結(jié)合的、直接起效的、口服給藥的血小板二磷酸腺苷p2y12受體拮抗劑。新近發(fā)表的plato(43個(gè)國(guó)家862個(gè)中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、多中心平行對(duì)照臨床試驗(yàn))結(jié)果顯示,與氯吡格雷相比,替卡格雷使心血管死亡、心肌梗死或卒中組成的主要復(fù)合終點(diǎn)相對(duì)危險(xiǎn)度顯著降低16%,同時(shí)未增加主要安全性終點(diǎn)—大出血的發(fā)生。尤其是替卡格雷停藥后血小板功能很快得到恢復(fù),用藥更加靈活。因此,在歐洲心臟病協(xié)會(huì)公布的esc2010年指南中,替卡格雷已被推薦(i級(jí)推薦,b類證據(jù))作為氯吡格雷抵抗患者的重要替代治療藥。如今替卡格雷已在41個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市,并納入其中7個(gè)國(guó)家的醫(yī)療補(bǔ)償范圍。據(jù)分析師預(yù)計(jì),2015年之前該藥的總銷售額將達(dá)到20億美元。在這種形勢(shì)下,對(duì)替卡格雷及其相關(guān)的具有戰(zhàn)略意義中間體的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化已成為業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)。

如式iv所示的(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈是合成抗凝血藥物替卡格雷的關(guān)鍵手性中間體,目前為止,已有文獻(xiàn)報(bào)道(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷腈的合成路線主要有以下三種:第一種、以1,2-二氟苯為起始原料,通過(guò)?;?、取代、還原、環(huán)丙烷化反應(yīng)以及手性拆分獲得目標(biāo)化合物[wo,2013124280a1];第二種、樟腦锍葉立德camphor-derivedsulfoniumylide與丙烯腈的環(huán)丙烷化反應(yīng),不對(duì)稱合成[kunhuang,zhi-zhenhuang,apracticalandcontrollableenantioselectivesynthesisof2-phenyl-1-cyclopropanecarboxylatesviaacamphor-derivedsulfoniumylidesynlett2005,10:1621–1623];第三種、以3,4-二氟苯甲醛為起始原料,通過(guò)縮合、環(huán)丙烷化反應(yīng)及手性拆分獲得目標(biāo)化合物[wo2013144295a1]。

上述工藝路線經(jīng)過(guò)數(shù)年的發(fā)展和改進(jìn),雖已成為目前(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷腈制備的主要方法,但還是存在其自身難以克服的缺點(diǎn)。主要體現(xiàn)在以下兩點(diǎn):1).制備成本較高。上述工藝路線存在路線較長(zhǎng)、收率較低、手性產(chǎn)物需要拆分以及使用昂貴的手性物質(zhì)為手性誘導(dǎo)中心等不足,這導(dǎo)致(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷腈的生產(chǎn)成本大大提高,且原有工藝路線技術(shù)改進(jìn)的空間有限。2).制備過(guò)程環(huán)保性欠佳,原子經(jīng)濟(jì)性差。上述工藝路線中的副產(chǎn)品難于回收再利用、三廢產(chǎn)生量大、生產(chǎn)過(guò)程環(huán)境污染大。因此,迫切需要發(fā)展及建立一種高效、環(huán)保、低成本替卡格雷關(guān)鍵手性中間體(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷腈的合成新方法。

隨著人們對(duì)復(fù)雜手性分子對(duì)映體不同生理作用的深入了解,不對(duì)稱合成的研究得到了迅速發(fā)展,目前已成為化學(xué)化工研究的熱門領(lǐng)域之一。糖類是自然界大量存在、廉價(jià)、易得的天然產(chǎn)物,結(jié)構(gòu)和種類豐富且對(duì)環(huán)境友好的有價(jià)值的手性源,糖分子結(jié)構(gòu)中具有多個(gè)手性中心和官能團(tuán),通過(guò)選擇性的羥基保護(hù)和去保護(hù)可以調(diào)控所在分子的電子云密度和空間結(jié)構(gòu)排布,因此近年來(lái)糖作為天然手性源越來(lái)越多地受到化學(xué)家們的青睞。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足,對(duì)(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈合成工藝進(jìn)行了更加深入的研究,并為其提供一種操作簡(jiǎn)單,產(chǎn)物收率高、反應(yīng)立體選擇性好、生產(chǎn)成本低和環(huán)境友好的不對(duì)稱合成新方法。

本發(fā)明的目的在于公開(kāi)了糖分子手性輔助試劑誘導(dǎo)新型抗血凝藥物合成的關(guān)鍵手性中間體(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈(iv)的合成方法。該制備方法包括以下步驟:

步驟(1)、將式i所示的葡萄糖分子手性輔助試劑與(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯溶于甲苯中,在堿a的作用下,一定溫度下進(jìn)行酰胺化反應(yīng),即得式ii所示的葡萄糖基α,β-不飽和酰胺化合物,反應(yīng)過(guò)程如下所示:

所述的堿a為三乙胺或吡啶,優(yōu)選為吡啶;

作為優(yōu)選,酰胺化反應(yīng)中反應(yīng)溫度為60~65℃;

作為優(yōu)選,酰胺化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為3~4h;

所述的葡萄糖分子手性輔助試劑、(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯、堿a的摩爾比為1:(1.1~1.2):(1.5~1.8);

步驟(2)、將步驟(1)得到的式ii所示n-葡萄糖基α,β-不飽和酰胺化合物與硫葉立德試劑,以dmso為溶劑,在堿b的作用下,在一定溫度下進(jìn)行還丙烷化反應(yīng),即得式iii所示的n-葡萄糖基(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺,反應(yīng)過(guò)程如下所示:

作為優(yōu)選,環(huán)丙烷化反應(yīng)溶劑為dmso;

作為優(yōu)選,環(huán)丙烷化反應(yīng)堿b為nah;

所述的環(huán)丙烷化反應(yīng)中反應(yīng)溫度為0℃~20℃,優(yōu)選15℃~20℃;

作為優(yōu)選,環(huán)丙烷化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為4~6h;

所述的n-葡萄糖基α,β-不飽和酰胺化合物、锍葉立德、nah的摩爾比為1:(1.2~1.5):(1.5~2.0);

步驟(3)、將步驟(2)得到的式iii所示n-葡萄糖基(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺,在pph3、cbr4、nh3水和agotf的作用下,進(jìn)行β-n-糖苷化反應(yīng),即得式iv所示的(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈和i所示的葡萄糖分子手性輔助試劑。

作為優(yōu)選,n-糖苷化反應(yīng)的溶劑為無(wú)水乙腈;

作為優(yōu)選,n-糖苷化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20℃~25℃;

作為優(yōu)選,n-糖苷化反應(yīng)的的反應(yīng)時(shí)間為10~16h;

所述的n-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺、pph3、cbr4、agotf和nh3水的摩爾比為1:2:3:2:2。

本發(fā)明通過(guò)對(duì)(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈的合成方法進(jìn)行了進(jìn)一步的研究,發(fā)明了一種利用葡萄糖分子手性輔助試劑不對(duì)稱合成(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈的新方法,該發(fā)明的方法與現(xiàn)有方法對(duì)比具有以下優(yōu)點(diǎn):

1)該方法具有工藝路線較短、起始物料廉價(jià)易得,產(chǎn)率高,立體選擇性和對(duì)映選擇性好等特點(diǎn),很大程度上降低了生產(chǎn)成本,在經(jīng)濟(jì)性方面更優(yōu)秀。

2)該方法反應(yīng)條件溫和,操作簡(jiǎn)便,產(chǎn)品及副產(chǎn)物易于分離純化,改善了生產(chǎn)環(huán)境,適合規(guī)模化生產(chǎn)。

3)葡萄胺手性輔助試劑無(wú)需任何修飾即可回收再利用,環(huán)境友好。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明,但不限制本發(fā)明。

首先,葡萄糖基α,β-不飽和酰胺化合物ii的具體合成實(shí)施例如下:實(shí)施例1-1.n-[2,3,4,6-四-o-(3,4,5-三芐氧基)苯甲?;?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺的合成

于500ml的四口瓶中依次加入n-[2,3,4,6-四-o-(3,4,5-三芐氧基)苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]胺i(36.1g,0.02mol),甲苯(200ml)和吡啶(2.37g,0.03mol),置于0℃條件下,緩慢滴加(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯甲苯溶液(4.44g(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯溶于甲苯100ml),滴加完后升溫至65℃并保溫反應(yīng),tlc檢測(cè)反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至室溫,分別用5%的nacl溶液,6%的nahco3溶液和純化水洗滌,減壓蒸餾得淡黃色固體38.83g。產(chǎn)品收率98.5%,hplc含量99.5%。

實(shí)施例1-2.n-[2,3,4,6-四-o-(3,4,5-三芐氧基)苯甲?;?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺的合成

于500ml的四口瓶中依次加入n-[2,3,4,6-四-o-(3,4,5-三芐氧基)苯甲?;?β-d-吡喃葡萄糖基]胺i(36.1g,0.02mol),甲苯(200ml)和三乙胺(3.03g,0.03mol),置于0℃條件下,緩慢滴加(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯甲苯溶液(4.44g(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯溶于甲苯100ml),滴加完后升溫至65℃并保溫反應(yīng),tlc檢測(cè)反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至室溫,分別用5%的nacl溶液,6%的nahco3溶液和純化水洗滌,減壓蒸餾得淡黃色固體37.64g。產(chǎn)品收率95.5%,hplc含量99.0%。實(shí)施例1-3.n-(2,3,4,6-四-o-特戊?;?β-d-吡喃葡萄糖基)-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺的合成

于500ml的四口瓶中依次加入n-[2,3,4,6-四-o-特戊酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]胺i(10.3g,0.02mol),甲苯(200ml)和吡啶(2.37g,0.03mol),置于0℃條件下,緩慢滴加(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯甲苯溶液(4.44g(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯溶于甲苯100ml),滴加完后升溫至65℃并保溫反應(yīng),tlc檢測(cè)反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至室溫,分別用5%的nacl溶液,6%的nahco3溶液和純化水洗滌,減壓蒸餾得類白色固體13.35g。產(chǎn)品收率98.0%,hplc含量99.6%。

實(shí)施例1-4.n-(2,3,4,6-四-o-特戊?;?β-d-吡喃葡萄糖基)-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺的合成

于500ml的四口瓶中依次加入n-[2,3,4,6-四-o-特戊?;?β-d-吡喃葡萄糖基]胺i(10.3g,0.02mol),甲苯(200ml)和吡啶(2.84g,0.036mol),置于0℃條件下,緩慢滴加(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯甲苯溶液(0.024mol(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯溶于甲苯100ml),滴加完后升溫至60℃并保溫反應(yīng),tlc檢測(cè)反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至室溫,分別用5%的nacl溶液,6%的nahco3溶液和純化水洗滌,減壓蒸餾得類白色固體13.28g。產(chǎn)品收率97.5%,hplc含量99.5%。

然后利用上述任一實(shí)施例1-1~1-4制備得到的葡萄糖基α,β-不飽和酰胺化合物ii用于合成葡萄糖基(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺iii,具體實(shí)施例如下:

實(shí)施例2-1.n-[2,3,4,6-四-o-(3,4,5-三芐氧基)苯甲?;?β-d-吡喃葡萄糖基]-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺

n2保護(hù)下,于500ml四口瓶中加入三甲基碘化亞砜tmsoi(2.64g,0.012mol)和dmso(100ml),加熱攪拌溶清。然后降溫至15℃,分批加入60%nah(0.80g,0.02mol),加完后,控溫15~20℃,將n-[2,3,4,6-四-o-(3,4,5-三芐氧基)苯甲?;?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺dmso溶液(19.71gn-[2,3,4,6-四-o-(3,4,5-三芐氧基)苯甲?;?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺溶于80mldmso),緩慢滴加到上述四口瓶中,滴加完后保溫反應(yīng),tlc檢測(cè)約16h反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液緩慢加入到冷的飽和氯化銨溶液(200ml)中,再用乙酸乙酯(400ml)萃取,將有機(jī)層用飽和食鹽水(2×200ml)洗滌兩次,再用無(wú)水硫酸鈉干燥,將有機(jī)層減壓濃縮得粗產(chǎn)物,再經(jīng)正己烷打漿便得17.46g淺黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物,收率為88.0﹪。

實(shí)施例2-2.n-[2,3,4,6-四-o-(3,4,5-三芐氧基)苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺

n2保護(hù)下,于500ml四口瓶中加入三甲基碘化亞砜tmsoi(3.3g,0.015mol)和dmso(100ml),加熱攪拌溶清。然后降溫至15℃,分批加入60%nah(0.80g,0.02mol),加完后,控溫15~20℃,將n-[2,3,4,6-四-o-(3,4,5-三芐氧基)苯甲?;?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺dmso溶液(19.71gn-[2,3,4,6-四-o-(3,4,5-三芐氧基)苯甲?;?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺溶于80mldmso),緩慢滴加到上述四口瓶中,滴加完后保溫反應(yīng),tlc檢測(cè)約16h反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液緩慢加入到冷的飽和氯化銨溶液(200ml)中,再用乙酸乙酯(400ml)萃取,將有機(jī)層用飽和食鹽水(2×200ml)洗滌兩次,再用無(wú)水硫酸鈉干燥,將有機(jī)層減壓濃縮得粗產(chǎn)物,再經(jīng)正己烷打漿便得17.86g淺黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物,收率為90.0﹪。

實(shí)施例2-3.n-(2,3,4,6-四-o-特戊?;?β-d-吡喃葡萄糖基)-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺

n2保護(hù)下,于500ml四口瓶中加入三甲基碘化亞砜tmsoi(6.6g,0.03mol)和dmso(100ml),加熱攪拌溶清。然后降溫至15℃,分批加入60%nah(1.60g,0.04mol),加完后,控溫15~20℃,將n-(2,3,4,6-四-o-特戊?;?β-d-吡喃葡萄糖基)-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺dmso溶液(13.62gn-(2,3,4,6-四-o-特戊?;?β-d-吡喃葡萄糖基)-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺溶于80mldmso),緩慢滴加到上述四口瓶中,滴加完后保溫反應(yīng),tlc檢測(cè)約16h反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液緩慢加入到冷的飽和氯化銨溶液(200ml)中,再用乙酸乙酯(400ml)萃取,將有機(jī)層用飽和食鹽水(2×200ml)洗滌兩次,再用無(wú)水硫酸鈉干燥,將有機(jī)層減壓濃縮得粗產(chǎn)物,再經(jīng)正己烷打漿便得12.18g類白色固體目標(biāo)產(chǎn)物,收率為87.5﹪。

實(shí)施例2-4.n-[2,3,4,6-四-o-(3,4,5-三芐氧基)苯甲?;?β-d-吡喃葡萄糖基]-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺

n2保護(hù)下,于500ml四口瓶中加入三甲基碘化亞砜tmsoi(0.013mol)和dmso(100ml),加熱攪拌溶清。然后降溫至15℃,分批加入60%nah(0.015mol),加完后,控溫0℃,將n-[2,3,4,6-四-o-(3,4,5-三芐氧基)苯甲?;?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺dmso溶液(19.71gn-[2,3,4,6-四-o-(3,4,5-三芐氧基)苯甲?;?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺溶于80mldmso),緩慢滴加到上述四口瓶中,滴加完后保溫反應(yīng),tlc檢測(cè)約16h反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液緩慢加入到冷的飽和氯化銨溶液(200ml)中,再用乙酸乙酯(400ml)萃取,將有機(jī)層用飽和食鹽水(2×200ml)洗滌兩次,再用無(wú)水硫酸鈉干燥,將有機(jī)層減壓濃縮得粗產(chǎn)物,再經(jīng)正己烷打漿便得17.56g淺黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物,收率為88.5﹪。

然后利用上述任一實(shí)施例2-1~2-4制備得到的n-葡萄糖基-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺iii用于合成(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈iv,具體實(shí)施例如下:

實(shí)施例3-1.

氬氣保護(hù)下,于500ml四口瓶中依次加入n-(2,3,4,6-四-o-特戊酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺(13.91g,0.02mol)、pph3(10.48g,0.04mol)和無(wú)水乙腈200ml,攪拌溶清,接著室溫下緩慢滴加cbr4的乙腈溶液(19.8gcbr4溶于100ml乙腈),滴加完后20℃保溫反應(yīng)4小時(shí),接著加入濃氨水(70ml)和agotf的乙腈溶液(agotf10.27g溶于50ml乙腈),加完后繼續(xù)保溫反應(yīng)6-16h。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾去除沉淀并加入二氯甲烷100ml。所得溶液經(jīng)鹽酸水溶液洗滌、靜置分層,有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥,減壓蒸餾得3.40g無(wú)色油狀產(chǎn)物iv,收率為95.0%。產(chǎn)品經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)確認(rèn),為我們的目標(biāo)產(chǎn)物。水層經(jīng)naoh調(diào)至堿性,二氯甲烷萃取、無(wú)水na2so4干燥產(chǎn)減壓蒸去溶劑,再經(jīng)正己烷重結(jié)晶得19.78g白色固體產(chǎn)物i,回收率為96.0%,可直接再利用。

實(shí)施例3-2.

氬氣保護(hù)下,于500ml四口瓶中依次加入n-[2,3,4,6-四-o-(3,4,5-三芐氧基)苯甲?;?β-d-吡喃葡萄糖基]-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺(39.70g,0.02mol)、pph3(10.48g,0.04mol)和無(wú)水乙腈200ml,攪拌溶清,接著室溫下緩慢滴加cbr4的乙腈溶液(19.8gcbr4溶于100ml乙腈),滴加完后25℃保溫反應(yīng)4小時(shí),接著加入濃氨水(70ml)和agotf的乙腈溶液(agotf10.27g溶于50ml乙腈),加完后繼續(xù)保溫反應(yīng)6-16h。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾去除沉淀并加入二氯甲烷100ml。所得溶液經(jīng)鹽酸水溶液洗滌、靜置分層,有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥,減壓蒸餾得3.44g無(wú)色油狀產(chǎn)物iv,收率為96.0%。產(chǎn)品經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)確認(rèn),為我們的目標(biāo)產(chǎn)物。水層經(jīng)naoh調(diào)至堿性,二氯甲烷萃取、無(wú)水na2so4干燥產(chǎn)減壓蒸去溶劑,再經(jīng)正己烷重結(jié)晶得34.47g白色固體產(chǎn)物i,回收率為95.5%,可直接再利用。

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