本發(fā)明屬于有機(jī)合成和化學(xué)醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈的合成方法，具體是一種用于制備抗凝血藥物替卡格雷的重要中間體(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈的合成方法。

技術(shù)背景

替卡格雷(ticagrelor/brilinta)是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型、小分子抗血凝藥，是第一個(gè)可逆結(jié)合的、直接起效的、口服給藥的血小板二磷酸腺苷p2y12受體拮抗劑。新近發(fā)表的plato(43個(gè)國(guó)家862個(gè)中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、多中心平行對(duì)照臨床試驗(yàn))結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，替卡格雷使心血管死亡、心肌梗死或卒中組成的主要復(fù)合終點(diǎn)相對(duì)危險(xiǎn)度顯著降低16％，同時(shí)未增加主要安全性終點(diǎn)—大出血的發(fā)生率。尤其是替卡格雷停藥后血小板功能很快得到恢復(fù)，用藥更加靈活。因此，在歐洲心臟病協(xié)會(huì)公布的esc2010年指南中，替卡格雷已被推薦(i級(jí)推薦，b類證據(jù))作為氯吡格雷抵抗患者的重要替代治療藥。如今替卡格雷已在41個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市，并納入其中7個(gè)國(guó)家的醫(yī)療補(bǔ)償范圍。據(jù)分析師預(yù)計(jì)，2015年之前該藥的總銷售額將達(dá)到20億美元。在這種形勢(shì)下，對(duì)替卡格雷及其相關(guān)的具有戰(zhàn)略意義中間體的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化已成為業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)。

如式iv所示的(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈是合成抗凝血藥物替卡格雷的關(guān)鍵手性中間體，目前為止，已有文獻(xiàn)報(bào)道(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷腈的合成路線主要有以下三種：第一種、以1,2-二氟苯為起始原料，通過(guò)?；?、取代、還原、環(huán)丙烷化反應(yīng)以及手性拆分獲得目標(biāo)化合物[wo，2013124280a1]；第二種、樟腦锍葉立德camphor-derivedsulfoniumylide與丙烯腈的環(huán)丙烷化反應(yīng)，不對(duì)稱合成[kunhuang,zhi-zhenhuang,apracticalandcontrollableenantioselectivesynthesisof2-phenyl-1-cyclopropanecarboxylatesviaacamphor-derivedsulfoniumylidesynlett2005,10：1621–1623]；第三種、以3,4-二氟苯甲醛為起始原料，通過(guò)縮合、環(huán)丙烷化反應(yīng)及手性拆分獲得目標(biāo)化合物[wo2013144295a1]。

上述工藝路線經(jīng)過(guò)數(shù)年的發(fā)展和改進(jìn)，雖已成為目前(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷腈制備的主要方法，但還是存在其自身難以克服的缺點(diǎn)。主要體現(xiàn)在以下兩點(diǎn)：1).制備成本較高。上述工藝路線存在路線較長(zhǎng)、收率較低、手性產(chǎn)物需要拆分以及使用昂貴的手性物質(zhì)為手性誘導(dǎo)中心等不足，這導(dǎo)致(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷腈的生產(chǎn)成本大大提高，且原有工藝路線技術(shù)改進(jìn)的空間有限。2).制備過(guò)程環(huán)保性欠佳，原子經(jīng)濟(jì)性差。上述工藝路線中的副產(chǎn)品難于回收再利用、三廢產(chǎn)生量大、生產(chǎn)過(guò)程環(huán)境污染大。因此，迫切需要發(fā)展及建立一種高效、環(huán)保、低成本替卡格雷關(guān)鍵手性中間體(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷腈的合成新方法。

隨著人們對(duì)復(fù)雜手性分子對(duì)映體不同生理作用的深入了解，不對(duì)稱合成的研究得到了迅速發(fā)展，目前已成為化學(xué)化工研究的熱門領(lǐng)域之一。糖類是自然界大量存在、廉價(jià)、易得的天然產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)和種類豐富且對(duì)環(huán)境友好的有價(jià)值的手性源，糖分子結(jié)構(gòu)中具有多個(gè)手性中心和官能團(tuán)，通過(guò)選擇性的羥基保護(hù)和去保護(hù)可以調(diào)控所在分子的電子云密度和空間結(jié)構(gòu)排布，因此近年來(lái)糖作為天然手性源越來(lái)越多地受到化學(xué)家們的青睞。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，對(duì)(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈合成工藝進(jìn)行了更加深入的研究，并為其提供一種操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物收率高、反應(yīng)立體選擇性好、生產(chǎn)成本低和環(huán)境友好的不對(duì)稱合成新方法。

本發(fā)明的目的在于公開(kāi)了糖分子手性輔助試劑誘導(dǎo)新型抗血凝藥物合成的關(guān)鍵手性中間體(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈(iv)的合成方法。該制備方法包括以下步驟：

步驟(1)、將式i所示的葡萄糖分子手性輔助試劑與(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯溶于甲苯中，在堿a的作用下，一定溫度下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即得式ii所示的葡萄糖基α,β-不飽和酰胺化合物，反應(yīng)過(guò)程如下所示：

所述的堿a為三乙胺或吡啶，優(yōu)選為吡啶；

作為優(yōu)選，酰胺化反應(yīng)中反應(yīng)溫度為60～65℃；

作為優(yōu)選，酰胺化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為3～4h；

所述的葡萄糖分子手性輔助試劑、(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯、堿a的摩爾比為1:(1.1～1.2):(1.5～1.8)；

步驟(2)、將步驟(1)得到的式ii所示n-葡萄糖基α,β-不飽和酰胺化合物與硫葉立德試劑，以dmso為溶劑，在堿b的作用下，在一定溫度下進(jìn)行還丙烷化反應(yīng),即得式iii所示的n-葡萄糖基(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺，反應(yīng)過(guò)程如下所示：

作為優(yōu)選，環(huán)丙烷化反應(yīng)溶劑為dmso；

作為優(yōu)選，環(huán)丙烷化反應(yīng)堿b為nah；

所述的環(huán)丙烷化反應(yīng)中反應(yīng)溫度為0℃～20℃，優(yōu)選15℃～20℃；

作為優(yōu)選，環(huán)丙烷化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為4～6h；

所述的n-葡萄糖基α,β-不飽和酰胺化合物、锍葉立德、nah的摩爾比為1：(1.2～1.5):(1.5～2.0)；

步驟(3)、將步驟(2)得到的式iii所示n-葡萄糖基(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺，在pph3、cbr4、nh3水和agotf的作用下，進(jìn)行β-n-糖苷化反應(yīng)，即得式iv所示的(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈和i所示的葡萄糖分子手性輔助試劑。

作為優(yōu)選，n-糖苷化反應(yīng)的溶劑為無(wú)水乙腈；

作為優(yōu)選，n-糖苷化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20℃～25℃；

作為優(yōu)選，n-糖苷化反應(yīng)的的反應(yīng)時(shí)間為10～16h；

所述的n-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺、pph3、cbr4、agotf和nh3水的摩爾比為1:2:3:2:2。

本發(fā)明通過(guò)對(duì)(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈的合成方法進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，發(fā)明了一種利用葡萄糖分子手性輔助試劑不對(duì)稱合成(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈的新方法，該發(fā)明的方法與現(xiàn)有方法對(duì)比具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1)該方法具有工藝路線較短、起始物料廉價(jià)易得，產(chǎn)率高，立體選擇性和對(duì)映選擇性好等特點(diǎn)，很大程度上降低了生產(chǎn)成本，在經(jīng)濟(jì)性方面更優(yōu)秀。

2)該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品及副產(chǎn)物易于分離純化，改善了生產(chǎn)環(huán)境，適合規(guī)模化生產(chǎn)。

3)葡萄胺手性輔助試劑無(wú)需任何修飾即可回收再利用，環(huán)境友好。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。

首先，葡萄糖基α,β-不飽和酰胺化合物ii的具體合成實(shí)施例如下：實(shí)施例1-1.n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲?；?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺的合成

于500ml的四口瓶中依次加入n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]胺i(36.1g，0.02mol)，甲苯(200ml)和吡啶(2.37g，0.03mol)，置于0℃條件下，緩慢滴加(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯甲苯溶液(4.44g(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯溶于甲苯100ml)，滴加完后升溫至65℃并保溫反應(yīng)，tlc檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，分別用5％的nacl溶液,6％的nahco3溶液和純化水洗滌，減壓蒸餾得淡黃色固體38.83g。產(chǎn)品收率98.5％，hplc含量99.5％。

實(shí)施例1-2.n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲?；?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺的合成

于500ml的四口瓶中依次加入n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲?；?β-d-吡喃葡萄糖基]胺i(36.1g，0.02mol)，甲苯(200ml)和三乙胺(3.03g，0.03mol)，置于0℃條件下，緩慢滴加(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯甲苯溶液(4.44g(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯溶于甲苯100ml)，滴加完后升溫至65℃并保溫反應(yīng)，tlc檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，分別用5％的nacl溶液,6％的nahco3溶液和純化水洗滌，減壓蒸餾得淡黃色固體37.64g。產(chǎn)品收率95.5％，hplc含量99.0％。實(shí)施例1-3.n-(2,3,4,6-四-o-特戊?；?β-d-吡喃葡萄糖基)-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺的合成

于500ml的四口瓶中依次加入n-[2,3,4,6-四-o-特戊酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]胺i(10.3g，0.02mol)，甲苯(200ml)和吡啶(2.37g，0.03mol)，置于0℃條件下，緩慢滴加(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯甲苯溶液(4.44g(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯溶于甲苯100ml)，滴加完后升溫至65℃并保溫反應(yīng)，tlc檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，分別用5％的nacl溶液,6％的nahco3溶液和純化水洗滌，減壓蒸餾得類白色固體13.35g。產(chǎn)品收率98.0％，hplc含量99.6％。

實(shí)施例1-4.n-(2,3,4,6-四-o-特戊?；?β-d-吡喃葡萄糖基)-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺的合成

于500ml的四口瓶中依次加入n-[2,3,4,6-四-o-特戊?；?β-d-吡喃葡萄糖基]胺i(10.3g，0.02mol)，甲苯(200ml)和吡啶(2.84g，0.036mol)，置于0℃條件下，緩慢滴加(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯甲苯溶液(0.024mol(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯溶于甲苯100ml)，滴加完后升溫至60℃并保溫反應(yīng)，tlc檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，分別用5％的nacl溶液,6％的nahco3溶液和純化水洗滌，減壓蒸餾得類白色固體13.28g。產(chǎn)品收率97.5％，hplc含量99.5％。

然后利用上述任一實(shí)施例1-1～1-4制備得到的葡萄糖基α,β-不飽和酰胺化合物ii用于合成葡萄糖基(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺iii，具體實(shí)施例如下：

實(shí)施例2-1.n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲?；?β-d-吡喃葡萄糖基]-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺

n2保護(hù)下，于500ml四口瓶中加入三甲基碘化亞砜tmsoi(2.64g，0.012mol)和dmso(100ml)，加熱攪拌溶清。然后降溫至15℃，分批加入60％nah(0.80g，0.02mol)，加完后，控溫15～20℃，將n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲?；?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺dmso溶液(19.71gn-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲?；?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺溶于80mldmso)，緩慢滴加到上述四口瓶中，滴加完后保溫反應(yīng)，tlc檢測(cè)約16h反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液緩慢加入到冷的飽和氯化銨溶液(200ml)中，再用乙酸乙酯(400ml)萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水(2×200ml)洗滌兩次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，將有機(jī)層減壓濃縮得粗產(chǎn)物，再經(jīng)正己烷打漿便得17.46g淺黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物,收率為88.0﹪。

實(shí)施例2-2.n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺

n2保護(hù)下，于500ml四口瓶中加入三甲基碘化亞砜tmsoi(3.3g，0.015mol)和dmso(100ml)，加熱攪拌溶清。然后降溫至15℃，分批加入60％nah(0.80g，0.02mol)，加完后，控溫15～20℃，將n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲?；?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺dmso溶液(19.71gn-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲?；?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺溶于80mldmso)，緩慢滴加到上述四口瓶中，滴加完后保溫反應(yīng)，tlc檢測(cè)約16h反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液緩慢加入到冷的飽和氯化銨溶液(200ml)中，再用乙酸乙酯(400ml)萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水(2×200ml)洗滌兩次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，將有機(jī)層減壓濃縮得粗產(chǎn)物，再經(jīng)正己烷打漿便得17.86g淺黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物,收率為90.0﹪。

實(shí)施例2-3.n-(2,3,4,6-四-o-特戊?；?β-d-吡喃葡萄糖基)-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺

n2保護(hù)下，于500ml四口瓶中加入三甲基碘化亞砜tmsoi(6.6g，0.03mol)和dmso(100ml)，加熱攪拌溶清。然后降溫至15℃，分批加入60％nah(1.60g，0.04mol)，加完后，控溫15～20℃，將n-(2,3,4,6-四-o-特戊?；?β-d-吡喃葡萄糖基)-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺dmso溶液(13.62gn-(2,3,4,6-四-o-特戊?；?β-d-吡喃葡萄糖基)-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺溶于80mldmso)，緩慢滴加到上述四口瓶中，滴加完后保溫反應(yīng)，tlc檢測(cè)約16h反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液緩慢加入到冷的飽和氯化銨溶液(200ml)中，再用乙酸乙酯(400ml)萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水(2×200ml)洗滌兩次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，將有機(jī)層減壓濃縮得粗產(chǎn)物，再經(jīng)正己烷打漿便得12.18g類白色固體目標(biāo)產(chǎn)物,收率為87.5﹪。

實(shí)施例2-4.n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲?；?β-d-吡喃葡萄糖基]-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺

n2保護(hù)下，于500ml四口瓶中加入三甲基碘化亞砜tmsoi(0.013mol)和dmso(100ml)，加熱攪拌溶清。然后降溫至15℃，分批加入60％nah(0.015mol)，加完后，控溫0℃，將n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲?；?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺dmso溶液(19.71gn-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲?；?β-d-吡喃葡萄糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺溶于80mldmso)，緩慢滴加到上述四口瓶中，滴加完后保溫反應(yīng)，tlc檢測(cè)約16h反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液緩慢加入到冷的飽和氯化銨溶液(200ml)中，再用乙酸乙酯(400ml)萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水(2×200ml)洗滌兩次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，將有機(jī)層減壓濃縮得粗產(chǎn)物，再經(jīng)正己烷打漿便得17.56g淺黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物,收率為88.5﹪。

然后利用上述任一實(shí)施例2-1～2-4制備得到的n-葡萄糖基-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺iii用于合成(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙烷腈iv，具體實(shí)施例如下：

實(shí)施例3-1.

氬氣保護(hù)下，于500ml四口瓶中依次加入n-(2,3,4,6-四-o-特戊酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺(13.91g，0.02mol)、pph3(10.48g，0.04mol)和無(wú)水乙腈200ml，攪拌溶清，接著室溫下緩慢滴加cbr4的乙腈溶液(19.8gcbr4溶于100ml乙腈),滴加完后20℃保溫反應(yīng)4小時(shí)，接著加入濃氨水(70ml)和agotf的乙腈溶液(agotf10.27g溶于50ml乙腈)，加完后繼續(xù)保溫反應(yīng)6-16h。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾去除沉淀并加入二氯甲烷100ml。所得溶液經(jīng)鹽酸水溶液洗滌、靜置分層，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，減壓蒸餾得3.40g無(wú)色油狀產(chǎn)物iv,收率為95.0％。產(chǎn)品經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)確認(rèn)，為我們的目標(biāo)產(chǎn)物。水層經(jīng)naoh調(diào)至堿性，二氯甲烷萃取、無(wú)水na2so4干燥產(chǎn)減壓蒸去溶劑，再經(jīng)正己烷重結(jié)晶得19.78g白色固體產(chǎn)物i，回收率為96.0％，可直接再利用。

實(shí)施例3-2.

氬氣保護(hù)下，于500ml四口瓶中依次加入n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲?；?β-d-吡喃葡萄糖基]-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺(39.70g，0.02mol)、pph3(10.48g，0.04mol)和無(wú)水乙腈200ml，攪拌溶清，接著室溫下緩慢滴加cbr4的乙腈溶液(19.8gcbr4溶于100ml乙腈),滴加完后25℃保溫反應(yīng)4小時(shí)，接著加入濃氨水(70ml)和agotf的乙腈溶液(agotf10.27g溶于50ml乙腈)，加完后繼續(xù)保溫反應(yīng)6-16h。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾去除沉淀并加入二氯甲烷100ml。所得溶液經(jīng)鹽酸水溶液洗滌、靜置分層，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，減壓蒸餾得3.44g無(wú)色油狀產(chǎn)物iv,收率為96.0％。產(chǎn)品經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)確認(rèn)，為我們的目標(biāo)產(chǎn)物。水層經(jīng)naoh調(diào)至堿性，二氯甲烷萃取、無(wú)水na2so4干燥產(chǎn)減壓蒸去溶劑，再經(jīng)正己烷重結(jié)晶得34.47g白色固體產(chǎn)物i，回收率為95.5％，可直接再利用。