專利名稱：作為溶血磷脂酸受體拮抗劑的化合物的制作方法
技術(shù)領域：
本文描述的是化合物，制造該化合物的方法，含有該化合物的藥物組合物和藥劑， 以及用這類化合物治療、預防或診斷與一種或多種溶血磷脂酸(LPA)受體有關的疾病、障礙或狀況的方法。
背景技術(shù)：
溶血磷脂是源自細胞膜的生物活性脂質(zhì)介體。溶血磷脂影響基本的細胞功能，包括增殖、分化、存活、遷移、粘附、侵染和形態(tài)發(fā)生。這些功能影響多種生物過程，包括但不限于，神經(jīng)發(fā)生、血管發(fā)生、傷口愈合、纖維化、免疫性和癌的發(fā)生。溶血磷脂酸(LPA)是顯示出通過多組特異的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)以自分泌和旁分泌的形式起作用的一種溶血磷脂。與其同源的GPCRs (LPA1, LPA2, LPA3> LPA4, LPA5, LPA6)相結(jié)合的LPA激活胞內(nèi)信號傳導途徑、產(chǎn)品各式各樣的生物學響應。LPA受體的拮抗劑可用于LPA在其中起作用的疾病、障礙或狀況的治療。
發(fā)明概要在一個方面，本發(fā)明展示了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物，它們抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性，從而可作為藥劑用于治療或預防其中抑制LPA的生理活性會有好處的疾病，例如其中LPA受體參與和卷入了疾病的病因?qū)W或病理學，或是與疾病的至少一種癥狀有關的那些疾病。在一個相關的方面，這類化合物可作為藥劑用于治療或預防與在治療疾病或狀況時使用的其它治療藥物或治療措施(例如輻射、手術(shù)等)有關的副作用、 并發(fā)癥或不良事件。在一個方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可用于治療器官(肝、腎、肺、 心臟等)的纖維化，肝病(急性肝炎、慢性肝炎，肝纖維化，肝硬化，門靜脈高壓，再生失敗， 非酒精性脂肪肝炎(NASH)，肝功能減退，肝血流障礙等)，細胞增生病(癌癥(實體腫瘤、實體腫瘤轉(zhuǎn)移、血管纖維瘤、骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴細胞白血病 (CLL)等)和癌細胞的侵襲性轉(zhuǎn)移等)，炎性疾病(銀屑病，腎病，肺炎等)，胃腸道疾病(腸應激綜合癥(IBS)、炎性腸病(IBD)、胰腺分泌異常等)，腎病，與尿道有關的疾病(良性前列腺增生或與神經(jīng)病性膀胱病有關的癥狀)，脊髓腫瘤，椎間盤突出，椎管狹窄，由糖尿病產(chǎn)生的癥狀，下尿道疾病(下尿道梗阻、下尿道的炎性疾病、排尿困難、尿頻等)，胰腺疾病，與血管發(fā)生異常有關的疾病(動脈梗阻等)，硬皮癥，與腦有關的疾病(腦梗死，腦出血等)，神經(jīng)病性疼痛，外周神經(jīng)病等，眼病(與年齡有關的黃斑變性(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病(PVR)，瘢痕性類天皰瘡，青光眼濾過手術(shù)瘢痕等)。在一個方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可用于治療纖維變性病或狀況。在一個方面，本發(fā)明描述了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物，其可藥用的鹽，可藥用的溶劑化物及前藥。式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物是選自LPA1、LPA2, LPA3> LPA4, LPA5, LPA6的至少一種LPA受體的拮抗劑。在一項實施方案中，式(I)、(II)、 (III)、(IV)和(V)化合物是LPA1的拮抗劑。在一項實施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV) 和(V)化合物是LPA1和/或LPA3的拮抗劑。在一些實施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV) 和(V)化合物是LPA1和/或LPA2的拮抗劑。在一些實施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV) 和(V)化合物對于一種LPA受體與其它LPA受體相比，是其選擇性拮抗劑。在一些實施方案中，這種選擇性拮抗劑對于LPA1受體具有選擇性。式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可用于治療其中至少一種LPA受體被LPA 激活對于癥狀學或進展起作用的疾病、障礙或狀況。這些疾病、障礙或狀況可以由一種或多種遺傳的、醫(yī)源的、免疫學的、感染的、代謝的、腫瘤學的、毒性的、外科手術(shù)的和/或創(chuàng)傷的病原學引起。在一個方面，本發(fā)明描述的方法、化合物、藥物組合物和藥劑含有LPA受體的拮抗劑。在一個方面，本發(fā)明描述的方法、化合物、藥物組合物和藥劑含有LPA1的拮抗劑。在一個方面，本發(fā)明提供式(I)化合物、其可藥用的鹽、可藥用的溶劑化物或前藥
權(quán)利要求
1.具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其可藥用的鹽、可藥用的溶劑化物或前藥L '-MMS=-I^ I其中R1 是-CO2H, -CO2Rd, -C (=0) NHSO2R10, -C (=0) N (R9)2, -C (=0) ΝΗ-0Η, -C (=0) NH-CN, -CN, -P (=0) (OH)2, -P (=0) (ORa) 2，-OPO3H2, SO2NHC (=0) R10,四唑基-C (=NH) NH2, -C (=NH) NHC (=0) R10或羧酸生物電子等排體；Rd是H或C1-C6烷基；環(huán)A是取代的或未取代的亞環(huán)烷基，取代的或未取代的雜亞環(huán)烷基，取代的或未取代的亞芳基，或是取代的或未取代的雜亞芳基，其中如果環(huán)A是取代的，則環(huán)A是被1、2、3或 4個Ra取代；環(huán)B是取代的或未取代的亞環(huán)烷基，取代的或未取代的雜亞環(huán)烷基，取代的或未取代的亞芳基，或是取代的或未取代的雜亞芳基，其中如果環(huán)B是取代的，則環(huán)B是被1、2、3或 4個Rb取代；L1是不存在，取代的或未取代的亞烷基，取代的或未取代的氟代亞烷基，取代的或未取代的雜亞烷基，取代的或未取代的亞環(huán)烷基，或是取代的或未取代的-亞環(huán)烷基-亞烷基L2是不存在，取代的或未取代的亞烷基，取代的或未取代的氟代亞烷基，取代的或未取代的雜亞烷基，-0-，-S-, -SO-，-SO2-, -NR2-或 _C(=0)_ ； R2是H，C1-C4烷基或C1-C4氟烷基； R3是H，C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基或C1-C4氟烷基； R4 是-NR7C (=0) OC (R8) (R8a) -CY 或-NR7C (=0) O-CY ； R7是H或C1-C4烷基；R8是H，C1-C4烷基，C3-C7環(huán)烷基或C1-C4氟烷基； R8a是!1或C1-C4烷基；CY是取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的環(huán)烷基，取代的或未取代的雜環(huán)烷基， 取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的芐基，或是取代的或未取代的雜芳基，其中如果 CY是取代的，則CY是被1、2、3或4個Re取代；或者R8和CY與它們所連接的碳原子合起來形成一個取代的或未取代的碳環(huán)或者取代的或未取代的雜環(huán)；RA，Rb 或 Rc 各自獨立地選自鹵素，-CN，-NO2, -0H，-OR1。，-SR1。，-S(=0) R10，-S (=0) 2R10, -N (R9) S (=0) 2R10, -S (=0) 2N (R9)2, -C (=0) R10, -OC (=0) R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N ( R9) 2, -C (=0) N (R9)2, -OC (=0) N (R9) 2_，-NR9C (=0) N (R9)2, -NR9C (=0) R10, -NR9C (=0) OR10, C1-C4 烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4氟代烷氧基，C1-C4烷氧基和C1-C4雜烷基；各R9獨立地選自H，C1-C4烷基，C1-C6雜烷基，C1-C6氟烷基，取代或未取代的環(huán)烷基， 取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的-C1-C4亞烷基-環(huán)烷基，取代或未取代的-C1-C4亞烷基-雜環(huán)烷基，取代或未取代的-C1-C4亞烷基-芳基，或是取代或未取代的-C1-C4亞烷基-雜芳基；或者兩個連接在同一 N原子上的R9基團與它們所連接的N原子合起來形成一個取代或未取代的雜環(huán)；Rici選自C1-C6烷基，C1-C6雜烷基，C1-C6氟烷基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的-C1-C4亞烷基-環(huán)烷基，取代或未取代的-C1-C4亞烷基-雜環(huán)烷基，取代或未取代的-C1-C4亞烷基-芳基，以及取代或未取代的-C1-C4亞烷基-雜芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是取代或未取代的亞苯基，或是環(huán)中含有0或1個0原子、0或1個S原子、0-3個 N原子及至少2個碳原子的取代或未取代的單環(huán)雜亞芳基，其中如果環(huán)A是取代的，則環(huán)A是被1或2個Ra取代，其中基團
3.權(quán)利要求2的化合物，其中式(I)化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求3的化合物，其中 A\A2和A3各自為CH或CRa;或者 A\ A2和A3中的一個是N。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R1 是-CO2H, -CO2Rd, -C (=0) NHSO2R10 或四唑基； Rd 是-CH3 或-CH2CH3 ；L1 是不存在，-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-，環(huán)丙-1，1-二基，環(huán)丙-1，2-二基，環(huán)丁-1，1-二基，環(huán)戊-1，1-二基，環(huán)己-1，I-二基或-C(CH2CH2)CH2-；L2 是不存在，-CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, _0_，-S-, 或-NH-；R4 是-NHC (=0) OCH (R8) -CY ；R8是H，C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；R10是C1-C6烷基，C1-C6氟烷基，C3-C6環(huán)烷基，或是取代或未取代的苯基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中 R3 是-H，-CH3 或-CH2CH3 ；R4是人JK人又 .
7.權(quán)利要求6的化合物，其中CY是取代或未取代的苯基，其中如果CY是取代的，則CY是被1或2個Re取代；各Re獨立地選自鹵素，-CN, C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4氟代烷氧基，C1-C4烷氧基和 C1-C4雜焼基。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中CY是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊-1-烯基，2-氯環(huán)戊-1-烯基，環(huán)己基，環(huán)己-1-烯基，2-氯環(huán)己-1-烯基，苯基，2-氟苯基，2，3-二氟苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基， 2，6- 二氟苯基，2-氯苯基，2，6- 二氯苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，2，4- 二氯苯基，2-羥基苯基，3-羥基苯基，4-羥基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-氟-1-甲氧基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基， 4-甲基苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基或4-氰基苯基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中該式(I)化合物具有式(III)的結(jié)構(gòu)
10.權(quán)利要求9的化合物，其中
11.權(quán)利要求10的化合物，其中CY是取代或未取代的苯基；其中如果CY是取代的，則CY是被Re取代；Re是F，Cl，-CH3 或 CF3。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物具有式(IV)結(jié)構(gòu)其中A1 是 CH，CRa 或 N ;Ra 是 F，Cl, Br, I，-CH3 或-CF3 ；L2 是不存在，C1-C4 亞烷基，C1-C4 雜亞烷基，-0-，-S-, -SO-, -SO2-, -NR2-，或-C(=0)_ ； R2 是 H 或-CH3 ；R4 是-NHC (=0) OCH (R8) -CY 或-NHC (=0) O-CY ；R8 是 H 或-CH3 ；CY是C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，或是取代或未取代的苯基；其中如果CY是取代的，則CY 是被Re取代；Re是F，Cl，Br，I，-OH, C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4氟代烷氧基或C1-C4烷氧基；η是1、2或3 ； ρ是0、1或2。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中 A1 是 CH 或 CRa ；L2 是不存在，-CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -0-或-S-； R4 是-NHC (=0) OCH (R8) -CY ； η是1 ； P是 或1。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
15.權(quán)利要求14的化合物，其中 A1 是 CH ；L2不存在。
16.一種化合物，選自1- (4- {4- [1- (2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異m唑-3-基}芐基)-IH- [1，2，4] 三唑-3-羰酸(化合物1-1)；144-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異Ig唑-3-基}芐基)-1Η-咪唑-4-羧酸(化合物1-2)；344-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異If唑_3_基}芐基)-3Η-咪唑-4-羧酸(化合物1-3)；144-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異〗Ig唑-3-基}芐基)-5-三氟甲基-IH-吡唑-4-羧酸(化合物1-4)；344-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I痛唑-3-基}芐基)苯甲酸(化合物1-5)；3- {4- [4- (2-溴芐氧羰基氨基)-5-甲基異噁唑-3-基]芐基}苯甲酸(化合物1-6)； [3- (4- {4- [1- (2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異1+1唑-3-基}芐基)~4~甲氧基苯基]乙酸(化合物1-7);144-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}芐基)-1Η-吡唑-4-羧酸(化合物1-9)；4’ -[5-甲基-4-((R)-I-吡啶-2-基乙氧羰基氨基)異嘧唑-3-基]聯(lián)苯-3-羧酸 (化合物1-11)；344-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異唑_3_基}芐氧基)苯甲酸 (化合物1-12)；4’ -[5-甲基-4-(6-甲基吡啶-2-基甲氧羰基氨基)異If唑-3-基]聯(lián)苯-3-羧酸 (化合物1-13)；4-氯-3-(4-{4-[l-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異β唑-3-基}芐基)苯甲酸(化合物1-14)；5-G-{4-[l-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異Ig唑-3-基}芐基)噻吩-2-羧酸(化合物1-15)；[4-G-{4-[l-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}芐基硫烷基)苯基]乙酸(化合物1-7)；[344-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異t|唑-3-基}芐基硫烷基)苯基]乙酸(化合物1-18)；[244-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異1 |唑-3-基}芐基硫烷基)苯基]乙酸(化合物1-19)；[444-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}芐基)苯基]乙酸(化合物1-20)；[344-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}芐基)苯基]乙酸(化合物1-21)；[244-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}芐基)苯基]乙酸(化合物1-22)；(4'-{5-甲基-4-[1-(2-三氟甲基苯基)乙氧羰基氨基]異嘧唑-3-基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-23)；(4，- {5-甲基-4- [ 1- (3-三氟甲基苯基)乙氧羰基氨基]異_唑-3-基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-24)；(4，-{4-[1-(2，4_ 二氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I垂唑_3_基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-25)；(4’-{4-[1-(2_氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異嚷唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)乙酸 (化合物1-26)；(4’-{4-[1-(3_溴苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異 唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)乙酸 (化合物1-27)；(4’ - {4- [1- (2-甲氧基苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異·唑-3-基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-28)；{4’-[5_甲基-4-(1-甲基-2-苯基乙氧羰基氨基)異噃唑-3-基]聯(lián)苯_4_基}乙酸(化合物1-29)；(3’ -{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}-6_甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙酸(化合物1-30)；3’ -{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異ftg唑_3_基}聯(lián)苯-3-羧酸(化合物1-31)；3’ -{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異丨 唑_3_基}聯(lián)苯-2-羧酸(化合物1-32)；5-(3-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異if唑-3-基}苯基)吡啶-2-羧酸(化合物1-34)；2-(3-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑-3-基}苯基)異煙酸(化合物1-35)；6-(3-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異 唑-3-基}苯基)吡啶-2-羧酸(化合物1-36)；5-(3-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異〗_唑-3-基}苯基)異煙酸(化合物1-37)；[5- (3- {4- [1- (2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異l!g唑-3-基}苯基)_6_甲氧基吡啶-3-基]乙酸(化合物1-38)；(3’-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異1睡唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)乙酸 (化合物1-39)；[5-(3-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異丨 唑-3-基}苯基)吲哚-1-基] 乙酸(化合物1-40)；[5- (3- {4- [ 1- (2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}苯基)吡啶-3-基] 乙酸(化合物1-41)；(3 ’ - {4- [ 1- (2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異睡唑-3-基} -6-氟聯(lián)苯-3-基) 乙酸(化合物1-42)；(3 ’ - {4- [ 1- (2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異睡唑-3-基} -4-氟聯(lián)苯-3-基) 乙酸(化合物1-43)；(3’-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異丨》惡唑-3-基}聯(lián)苯-2-基)乙酸 (化合物1-44)；4-(3-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異噃唑-3-基}苯基)環(huán)己-3-烯羧酸(化合物1-45)；4- (3- {4- [ 1- (2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異唑-3-基}苯基)環(huán)己烷羧酸 (化合物1-46)；[4-(5-{4-[1-(2_氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑_3_基}吡啶-2-基)苯基}乙酸乙酯(化合物1-47)[4-(5-{4-[1-(2_氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑-3-基}吡啶_2_基)苯基]乙酸(化合物1-48)；(4’ -{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑-3-基}-6_甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙酸(化合物1-49)；244-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑-3-基}苯基)異煙酸(化合物1-50)；4’ -{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑_3_基}聯(lián)苯-4-羧酸(化合物1-51)；4’ -{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異 唑_3_基}聯(lián)苯-2-羧酸(化合物1-52)；644-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑-3-基}苯基)吡啶_2_羧酸(化合物1-53)；6- (4- {4- [1- (2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異蝶唑-3-基}苯基)煙酸(化合物 1-54)；5- (4- {4- [1- (2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異|垂唑-3-基}苯基)煙酸(化合物 1-55)；544-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異睡唑-3-基}苯基)吡啶-2-羧酸(化合物1-56)；(4’-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異丨》惡唑-3-基}聯(lián)苯-2-基)乙酸 (化合物1-57)；(4’-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異Hg唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)乙酸 (化合物1-58)；(4，-{4，-[1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}聯(lián)苯-3-基)乙酸(化合物1-59)；(3’-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異Hf唑-3-基}聯(lián)苯-3-基)乙酸 (化合物1-60)；[6- (4- {4- [ 1- (2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}苯基)吡啶-3-基] 乙酸(化合物1-61)；3-(4’-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異 唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(化合物1-62)；[5- (4- {4- [ 1- (2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異Ig唑-3-基}苯基)吡啶_3_基] 乙酸(化合物1-63)；(4'-{4-[1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基} -6-氟聯(lián)苯-3-基) 乙酸(化合物1-64)；(4'-{4-[1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異睡唑-3-基} -4-氟聯(lián)苯-3-基) 乙酸(化合物1-65)；444-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑-3-基}苯基)環(huán)己_3_烯羧酸(化合物1-66)；4-(4- {4- [ 1- (2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異IlS唑-3-基}苯基)環(huán)己烷羧酸 (化合物1-67)；(4’-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異丨_唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)乙酸甲酯(化合物1-69)；2-(4’-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯(化合物1-70)；2-(4’-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)丙酸(化合物-71)；2-(4'-{4-[1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異嚇唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)-2-甲基丙酸(化合物1-72)；[4-(6-{4-[1-(2-氯苯基) 基]乙酸(化合物1-73)；2-(4，-{4-[1-(2_ 氟苯基) 酸(化合物1-74)；4-(4，-{4-[1-(2_ 氯苯基) 酸(化合物1-75)；4’ -{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑_3_基}聯(lián)苯-3-羧酸(化合物1-76)；(4'-{4-[1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑-3-基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-77)；(4’ -{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異IS唑_3_基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-78)；[244-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}芐氧基)苯基乙酸(化合物1-79)；[3- (4- {4- [ (R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}芐基)苯基] 乙酸(化合物1-80)；[4- (4- {4- [ (R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}芐基)苯基] 乙酸(化合物1-81)；[4-氟-3-(4-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}芐基) 苯基]乙酸(化合物1-82)；[4-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異P/g唑-3-基}苯氧基)苯基]乙酸乙酯(化合物1-83);[4-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異Ι 唑-3-基}苯氧基)苯基]乙酸(化合物1-84)；(4’ - {4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異嘧唑-3-基}-2’ -甲基聯(lián)苯-4-基)乙酸(化合物1-85)；2-(4'-{4-[1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異睡唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)-2-甲基丙酸(化合物1-86)；2-[644-{4-[1-(2_氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異III唑_3_基}苯基)吡啶-3-基]-2-甲基丙酸(化合物1-87)；乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}吡啶-3-基)苯乙氧羰基氨基]-5-甲基異曙唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)丙乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)丁(4，-{4-[(R)-1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-88)；2-(4' -[(R)-1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5_甲基異嘧唑-3-基)聯(lián)苯-4-基)-2-甲基丙酸(化合物1-89)；2_(4，-{4-[(R)-l-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異If唑_3_基}聯(lián)苯-4-基)-2-甲基丙酸(化合物1-90)；2-(4'-{4-[ (R) -1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異 g唑-3-基}聯(lián)苯-4-基) 丙酸(化合物1-91)；2-(4'-{4-[ (R) -1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異嚷唑-3-基}聯(lián)苯-4-基) 丙酸(化合物1-92)；244-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異|垂唑-3-基}苯基)噻唑_4_羧酸(化合物1-93)；244-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異1痛唑-3-基}苯基)噻唑_5_羧酸(化合物1-94)；[344-{4-[1-(2_氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異Ii唑-3-基}苯氧基)苯基] 乙酸甲酯(化合物1-99)；[344-{4-[1-(2_氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異丨 唑-3-基}苯氧基)苯基] 乙酸(化合物1-100)；[444-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}苯基甲磺酰)苯基]乙酸(化合物1-101);[344-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}苯基甲磺酰)苯基]乙酸(化合物1-102)；[244-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑-3-基}苯基甲磺酰)苯基]乙酸化合物1-103)；[4-G-{4-[l-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑-3-基}芐氧基)苯基] 乙酸(化合物1-104)；(4，-{4-[1-(2，6_ 二氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基并I垂唑_3_基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-105)；[4-{4-[(R)-1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異Ig唑-3-基}芐氧基)苯基]乙酸甲酯(化合物1-106);[4-{4-[(R)-1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異丨 唑-3-基}芐氧基)苯基]乙酸(化合物1-107)；4-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異fig唑-3-基}苯氧甲基)苯甲酸(化合物1-108)；[4-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異1 唑-3-基}苯基硫烷基) 苯基]乙酸乙酯(化合物1-109);[3-Oi-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}苯基硫烷基)苯基]乙酸(化合物l-iio);[2-Oi-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}苯基硫烷基) 苯基]乙酸(化合物1-111);[6-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異1藝唑-3-基}苯基硫烷基) 吡啶-3-基]乙酸(化合物1-112)；[4-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑-3-基}苯基硫烷基) 苯基]乙酸(化合物1-113);2-(4'- {4-[ (R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異嚇唑-3-基} -2’ -甲基聯(lián)苯-4-基)丙酸(化合物1-114);(4，-{4-[(S)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑_3_基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-115)；(4’ -{4-[(S)-1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異嘧唑_3_基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-116)；{4’ 44-(2-氯芐氧羰基氨基)-5-甲基異I 唑-3-基]聯(lián)苯_4_基}乙酸(化合物 1-117)；[2-(4-{4-(R)-1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異 唑_3_基}芐氧基)苯基]乙酸(化合物1-118);{4’ -[5-甲基-4-((R)-l-苯基乙氧羰基氨基)異If唑-3-基]聯(lián)苯-4-基}乙酸 (化合物1-119)；(4’ -{4-[1-(2，3_ 二氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異噃唑_3_基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-120)；(4’ -{4-[1-(2，4_ 二氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異IS唑_3_基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-121)；(4’ -{4-[1-(2_氟-4-甲氧基苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異 S唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)乙酸(化合物1-122);(4’ -{4-[1-(2，5_ 二氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異嘧唑_3_基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-123)；(4’ -{4-[1-(2，6_ 二氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異嘧唑_3_基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-124)；1-{4，-[5_甲基-4-((R)-l-苯基乙氧羰基氨基)異 唑-3-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物1-125)；{4’ -[5-甲基-4-((R)-l-苯基乙氧羰基氨基)異嘧唑-3-基]聯(lián)苯-3-基}乙酸 (化合物1-126)；4’ -[5-甲基-4-((R)-l-苯基乙氧羰基氨基)異睡唑-3-基]聯(lián)苯-4-羧酸(化合物 1-127)；{4’ -[5-甲基-4-((R)-l-苯基乙氧羰基氨基)異Il唑-3-基]聯(lián)苯-2-基}乙酸 (化合物1-128)；{4，-[5_甲基-4_((R)-1-鄰甲苯基乙氧羰基氨基)異曜唑-3-基]聯(lián)苯_4_基}乙酸(化合物1-129)；4’ - (4-異丙氧羰基氨基-5-甲基異_唑-3-基)聯(lián)苯-4-羧酸(化合物1-130)；1_[4’ -(4-異丙氧羰基氨基-5-甲基異I 唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]環(huán)丙烷羧酸(化合物 1-131)；1-{4’ 44-(1-環(huán)己基乙氧羰基氨基)-5-甲基異噁唑-3-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷羰酸(化合物1-132)；1-{4’ -[5-甲基-4-((R)-I-鄰甲苯基乙氧羰基氨基)異 唑-3-基]聯(lián)苯-4-基} 環(huán)丙烷羧酸(化合物1-133)；1-[4’ -(4-芐氧羰基氨基-5-甲基異Ig唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]環(huán)丙烷羧酸(化合物 1-134)；1-[4’ -(4-乙氧羰基氨基-5-甲基異I 唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]環(huán)丙烷羧酸(化合物 1-135)；1-[4’ -(4-甲氧羰基氨基-5-甲基異_唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]環(huán)丙烷羧酸(化合物 1-136)；1-{4’ -[5-甲基-4-(1-甲基-1-苯基乙氧羰基氨基)異嘧唑-3-基]聯(lián)苯-4-基} 環(huán)丙烷羧酸(化合物1-137)；1-{4’ 44-(1-環(huán)丙基乙氧羰基氨基)-5-甲基異Ig唑-3-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物1-138)；1-{4’ 44-(1-環(huán)丙基乙氧羰基氨基)-5-甲基異IS唑-3-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物1-139)；1-[4’-(4-環(huán)丙基甲氧羰基氨基-5-甲基異If唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]環(huán)丙烷羧酸 (化合物1-140)；(6，-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異丨唑-3-基}-[2，3，]聯(lián)吡啶-5-基)乙酸(化合物1-141)；2-(4'-{4-[(R) -1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}聯(lián)苯-4-基) 丙酸(化合物1-142)；2-(4'-{4-[ (R)-1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異睡唑-3-基}聯(lián)苯-4-基) 丙酸(化合物1-143)；1-(4'-{4-[(R)-1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}聯(lián)苯-4-基) 環(huán)丙烷羧酸(化合物1-144)；(3，-氯-4，_{4-[(R)-l-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)乙酸(化合物1-145)；2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}聯(lián)苯-4-基) 丁酸(化合物1-146)；(2，-氯-4，_{4-[(R)-l-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)乙酸(化合物1-147)；(4’ _{4-[(R)-l-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異嘧唑-3-基}-2’ -氟聯(lián)苯-4-基)乙酸(化合物1-148)；4’ - {4-[ (R)-1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異Ilg唑-3-基}聯(lián)苯-4-羧酸 (化合物1-149)；1_[4’ -(4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基異_唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]環(huán)丙烷羧酸(化合物 1-150)；1-(4' -{5-甲基-4-[ (R) -1-(2-三氟甲基苯基)乙氧羰基氨基]異_唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(化合物1-151)；[544-{4-[(R)-l-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異1 唑-3-基}苯基)四唑-2-基]乙酸甲酯(化合物1-152)；[544-{4-[(R)-l-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑-3-基}苯基)四唑-2-基]乙酸(化合物1-153)；(4'-{4-[ (R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異睡唑-3-基}-聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-154)；(4’ -{4-[(R)-1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異P惡唑_3_基}聯(lián)苯-4-基) 乙酸(化合物1-155)；1-{4’-[5_甲基-4-((R)-l-苯基乙氧羰基氨基)異Hg唑-3-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丁烷羧酸(化合物1-156)；1-{4，-[5_甲基-4-((R)-I-苯基乙氧羰基氨基)異Ig唑-3-基]聯(lián)苯_4_基}環(huán)戊烷羧酸(化合物1-157)；1_[4’ -(4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基異Ig唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]環(huán)丁烷羧酸(化合物 1-158)；[4’-(4-叔丁氧羰基氨基-5-甲基異丨 唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]乙酸(化合物1-159)； 1-(4'-{4-[1-(2-甲氧基苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異嚷唑-3-基}聯(lián)苯-4-基) 環(huán)丙烷羧酸(化合物1-160)；1-(4' -{5-甲基-4-[l-(4-三氟甲基苯基)乙氧羰基氨基]異I 唑_3_基}聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羰酸(化合物1-161)；1-(4' -{5-甲基-4-[l-(4-三氟甲基苯基)乙氧羰基氨基]異聰丨唑_3_基}聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(化合物1-162)；1-{4’-[5_甲基-4-(1-吡嗪-2-基乙氧羰基氨基)異^|唑-3_基]聯(lián)苯_4_基}環(huán)丙烷羰酸(化合物1-163)；1-(4’ -{4-[1-(3_氰基苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異Hg唑_3_基}聯(lián)苯-4-基) 環(huán)丙烷羧酸(化合物1-164)；[3-{4-[(R)-1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異1 §唑-3-基}苯氧基)苯基]乙酸(化合物1-165)；[4-{4-[(R)-1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異Il唑-3-基}苯氧基)苯基]乙酸(化合物1-166)；1-[4-(4-{4-[(R)-1-(2-氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異I 唑-3-基}苯氧基) 苯基]環(huán)丙烷羧酸(化合物1-167)；1-(4-{4-[5-甲基-4-(1-苯基乙氧羰基氨基)異嚙唑-3-基]苯氧基}苯基)環(huán)丙烷羰酸(化合物1-168)；1-{4’ -[5-甲基-4-((R)-l-對甲苯基乙氧羰基氨基)異IS唑-3-基]聯(lián)苯-4-基} 環(huán)丙烷羧酸(化合物1-169)；1-{4’ -[5-甲基-4-((R)-I-間甲苯基乙氧羰基氨基)異丨 唑-3-基]聯(lián)苯-4-基} 環(huán)丙烷羧酸(化合物1-170)；1-(4-{4-[5-甲基-4-((R)-I-苯基乙氧羰基氨基)異_唑-3_基]苯氧基}苯基) 環(huán)丙烷羧酸(化合物1-171);1-(4' _{4-[(R)-l-(4-氰基苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羰酸(化合物1-172)；1-(4' _{4-[(R)-l-(2-氰基苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異睡唑_3_基}聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羰酸(化合物1-173)；1- {4，- [5-甲基-4- ((R) -1，2，2-三甲基丙氧羰基氨基)異_唑_3_基]聯(lián)苯-4-基} 環(huán)丙烷羰酸(化合物1-174)；1_{4’ _[4-((R)-l-環(huán)丁基乙氧羰基氨基)-5-甲基異11 惡唑-3-基]聯(lián)苯_4_基}環(huán)丙烷羧酸(化合物1-175)；1_{4’ _[4-((R)-l，2-二甲基丙氧羰基氨基)-5-甲基異Ig唑-3-基]聯(lián)苯-4-基} 環(huán)丙烷羧酸(化合物1-176)；1-{4’ -[4-(1-乙基丙氧羰基氨基)-5-甲基異Ig唑-3-基]聯(lián)苯_4_基}環(huán)丙烷羧酸(化合物1-177)；1-(4' -{4-[1-(2_氯環(huán)己-1-烯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異嘧唑_3_基}聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(化合物1-178)；1-(4' -{5-甲基-4-[ (R) -1-(3-三氟甲基苯基)乙氧羰基氨基]異I唾唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(化合物1-179)；1-(4' -{4-[(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑_3_基}聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(化合物1-180)；1-(4' -{4-[(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異嘧唑-3-基}聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(化合物1-181)；(4，-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異IS唑_3_基}聯(lián)苯-4-基) 羥基乙酸(化合物1-182);{344-(4-環(huán)丙基氨甲酰芐基)苯基]-5-甲基異Ig唑_4_基}氨基甲酸1-(2-氯苯基)乙基酯(化合物2-1)；[3- (4’ -氰甲基聯(lián)苯-4-基)-5-甲基異_唑-4-基]氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基) 乙基酯(化合物2-2)；[3- G’-氰甲基聯(lián)苯-4-基)-5-甲基異I 唑-4-基]氨基甲酸(R)-1-(2-氟苯基)乙基酯(化合物2-3)；{5-甲基-3-[4’ 42H-四唑-5-基甲基)聯(lián)苯-4-基]異_唑_4_基}氨基甲酸 (R)-1-(2-氟苯基)乙基酯(化合物2-4)；{5-甲基-3-[4’ 42H-四唑-5-基甲基)聯(lián)苯-4-基]異_唑_4_基}氨基甲酸 (R)-1-(2-氯苯基)乙基酯(化合物2-5)；[3-(4'-甲脒基甲基聯(lián)苯-4-基)-5-甲基異If唑-4-基]氨基甲酸(R)-l-(2-氟苯基)乙基酯(化合物2-6)；{3-[4’ -(2-乙酰氨基-2-亞氨基乙基)聯(lián)苯-4-基]-5-甲基異_唑_4_基}氨基甲酸(R)-1-(2-氟苯基)乙基酯(化合物2-7);{4’-[5_甲基-4-((R)-l-苯基乙氧羰基氨基)異 唑-3-基]聯(lián)苯-4-基甲基}膦酸二甲酯(化合物2-8)；{4’-[5_甲基-4-((R)-I-苯基乙氧羰基氨基)異蠛唑-3-基]聯(lián)苯-4-基甲基}膦酸(化合物2-9)；[4-(6-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}萘-2-基)苯基] 乙酸(化合物3-1)；3-[4-(6-{4-[1-(2_氯苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}萘_2_基)苯基硫烷基]丙酸(化合物3-2)；[4-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異_唑-3-基}噻唑-2-基) 苯基]乙酸(化合物3-3)；W-(5-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異Ig唑-3-基}噻唑-2-基) 苯基]乙酸(化合物3-4)；[2-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異Ig唑-3-基}噻唑-2-基) 苯基]乙酸(化合物3-5)；[3-{4-[(R)-1-(2-氟苯基)乙氧羰基氨基]-5-甲基異噁唑-3-基}噻唑-2-基) 苯基]乙酸(化合物3-6)；1-{4’-[5_甲基-4-(1-甲基環(huán)戊氧基羰基氨基)異》惡唑-3-基]聯(lián)苯-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物7-1)；1-[4’ -(4-環(huán)丁氧羰基氨基-5-甲基異i 唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]環(huán)丙烷羧酸(化合物 -2)；和4’ -[4-(2, 3-二氫化茚-1-基氧羰基氨基)-5-甲基異_唑-3-基]聯(lián)苯-3-羧酸 (化合物7-3)；或其可藥用的鹽。
17.藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，或其可藥用的鹽，及至少一種可藥用的非活性成分。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中該藥物組合物被配制成用于靜脈注射、皮下注射、口服、吸入、鼻腔、局部、眼部或耳部給藥。
19.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中該藥物組合物是片劑、丸劑、膠囊劑、液體劑、吸入劑、鼻噴霧溶液劑、栓劑、混懸劑、凝膠劑、膠體、分散體、溶液劑、乳劑、軟膏劑、洗劑、滴眼劑或滴耳劑。
20.一種治療或預防哺乳動物中LPA依賴性或LPA介導的疾病或狀況的方法，包括向有需要的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1-16中任一項的化合物或其可藥用的鹽。
21.權(quán)利要求20的方法，其中LPA依賴性或LPA介導的疾病或狀況選自器官或組織的纖維化、瘢痕形成、肝病、皮膚病、癌癥、心血管病、呼吸疾病或狀況、炎性疾病、胃腸道疾病、 腎病、與尿道有關的疾病、下尿道的炎性疾病、排尿困難、尿頻、胰腺病、動脈阻塞、腦梗死、 腦出血、疼痛、外周神經(jīng)病和纖維肌痛。
22.權(quán)利要求20的方法，其中LPA依賴性或LPA介導的疾病或狀況是選自肺纖維化、 哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、肺動脈高壓、急性呼吸窘迫綜合癥、腎纖維化、急性腎損傷、 慢性腎病、肝纖維化、皮膚纖維化、腸纖維化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成膠質(zhì)細胞瘤、骨癌、結(jié)腸癌、腸癌、頭頸癌、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、癌痛、腫瘤轉(zhuǎn)移、移器器官排斥、硬皮病、眼纖維化、與年齡有關的黃斑變性(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病、膠原血管病、動脈粥樣硬化、雷諾現(xiàn)象或神經(jīng)病性疼痛。
23.一種治療或預防哺乳動物中纖維化的方法，包括向有需要的哺乳動物施用治療有效數(shù)量的權(quán)利要求1-16中任一項的化合物或其可藥用的鹽。
24.權(quán)利要求23的方法，其中的纖維化包括肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化或皮膚纖維化。
25.權(quán)利要求20-24中任一項的方法，其中還包括向哺乳動物施用一種或多種另外的治療活性藥物，該藥物選自皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、鎮(zhèn)痛藥、抗癌藥、抗炎藥、趨化因子受體拮抗劑、支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯形成抑制劑、單酰基甘油激酶抑制劑、 磷脂酶A1抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、溶血磷脂酶D (IysoPLD)抑制劑、autotaxin (自分泌運動因子)抑制劑、減充血藥、抗組胺藥、粘液溶解劑、抗膽堿能藥、止咳藥、祛痰藥和β -2激動劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了作為溶血磷脂酸受體的拮抗劑的化合物。還描述了含有本發(fā)明所述化合物的藥物組合物和藥物，以及單獨地或與其它化合物聯(lián)合地使用這種拮抗劑治療LPA依賴性或LPA介導的狀況或疾病的方法。
文檔編號A61K31/42GK102574822SQ201080042963
公開日2012年7月11日 申請日期2010年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月4日
發(fā)明者B.王, J.H.哈欽森, T.J.塞德斯 申請人:阿米拉制藥公司