專利名稱：作為溶血磷脂酸受體拮抗劑的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請描述了化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和藥物、及使用所述化合物治療、預(yù)防或診斷與ー種或多種溶血磷脂酸(Iysophosphatidicacid, LPA)受體相關(guān)的疾病、障礙或病癥的方法。
背景技術(shù)：
溶血磷脂為膜衍生的生物活性脂質(zhì)介質(zhì)。溶血磷脂影響包括増殖、分化、存活、遷移、黏附、侵襲及形態(tài)發(fā)生的基本細(xì)胞功能。這些功能影響許多生物進(jìn)程，其包括但不限于神經(jīng)發(fā)生、血管發(fā)生、傷ロ愈合、纖維化、免疫及致癌作用。溶血磷脂酸(LPA)為已顯示經(jīng)特異性G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)組以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA結(jié)合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑以產(chǎn)生各種生物反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)LPA受體的拮抗劑用于治療LPA起作用的疾病、障礙或病癥。

發(fā)明內(nèi)容
在一方面，本申請?zhí)峁┦舰诺幕衔?，其抑制溶血磷脂?LPA)的生理活性且因此用作治療或預(yù)防其中抑制LPA的生理活性可有效治療的疾病的藥物，所述疾病諸如涉及LPA受體的疾病、疾病的病因或病理涉及LPA受體的疾病，或LPA受體與疾病的至少ー種癥狀相關(guān)的疾病。在一方面，式(I)的化合物用于治療下述疾病器官(肝、腎、肺、心臟等)的纖維化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、門靜脈高血壓、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝機(jī)能減退、肝血液流動病癥等)、細(xì)胞增殖性疾病(癌癥(實體瘤、實體瘤轉(zhuǎn)移、血管纖維瘤、骨髄瘤、多發(fā)性骨髄瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)等)及癌細(xì)胞的侵襲性轉(zhuǎn)移等)、炎性疾病(牛皮癬、腎病、肺炎等)、胃腸道疾病(腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、胰臟分泌異常等)、腎臟疾病、與泌尿道相關(guān)的疾病(良性前列腺增生或與神經(jīng)性膀胱疾病相關(guān)的癥狀、脊髄瘤、椎間盤突出、椎管狹窄癥、衍生自糖尿病的癥狀、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困難、尿頻等)、胰臟疾病、與異常血管發(fā)生相關(guān)的疾病(動脈阻塞等)、硬皮病、與腦相關(guān)的疾病(腦梗塞、腦出血等)、神經(jīng)性疼痛、外周神經(jīng)病等、眼部疾病(與年齡相關(guān)的黃斑退行性改變(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、増殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、疤痕性類天皰瘡、青光眼濾過手術(shù)瘢痕形成等)。在一方面，式(I)的化合物用于治療纖維性疾病或病癥。
在一方面，本申請描述了式⑴的化合物、其藥用鹽、溶劑化物及前藥。式⑴的化合物為選自LPApLPApLPApLPApLP、及LPA6的LPA受體中至少ー種的拮抗劑。在ー個實施方案中，式(I)的化合物為LPA1的拮抗劑。在一個實施方案中，式(I)的化合物為LPAi和/或LPA3的拮抗劑。在一些實施方案中，式(I)的化合物為LPA1和/或LPA2的拮抗劑。在一些實施方案中，式(I)的化合物為針對相對于其它LPA受體的至少ー種LPA受體的選擇性拮抗劑。在一些實施方案中，所述選擇性拮抗劑對LPA1受體具有選擇性。在一些實施方案中，所述選擇性拮抗劑對LPA2受體具有選擇性。在一些實施方案中，所述選擇性拮抗劑對LPA3受體具有選擇性。式(I)的化合物用于治療其中經(jīng)LPA活化至少ー種LPA受體會促進(jìn)疾病、障礙或病癥的癥狀或進(jìn)展的所述疾病、障礙或病癥。在一方面，本申請所述的方法、化合物、藥物組 合物和藥物包含ー種或多種LPA受體的拮抗劑。在一方面，本申請所述的方法、化合物、藥物組合物和藥物包含LPAp LPA2或LPA3的拮抗劑，或所述拮抗劑的組合。在一方面，本申請?zhí)峁┦?I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.具有式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R1 為-CO2Rd 或-C ( = O) NHSO2Re ； Rd為H或C1-C4烷基； Re為C1-C4烷基；R5 為-H、-CH3 或-CH2CH3O
3.權(quán)利要求2的化合物，其中 L3為取代或未取代的C3-C4亞烷基、取代或未取代的C3-C4氟亞烷基或取代或未取代的C3-C6亞雜烷基；其中如果L3為取代的，則L3取代有1、2或3個R13 ;每個R13獨立選自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3 和-OH ；m為O ;η為O。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中L3為取代或未取代的亞丁基、取代或未取代的氟亞丁基或取代或未取代的二氟亞丁基；其中如果L3為取代的，則L3取代有I或2個R13。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中 L3為取代或未取代的C3-C6亞雜烷基；其中如果L3為取代的，則L3取代有I或2個R13。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中 L3為-(取代或未取代的C3-C4亞燒基)-0-、-(取代或未取代的C1-C3亞燒基)-0-(取代或未取代的C1-C3亞燒基)-、-O-(取代或未取代的C3-C4亞燒基)-、-(取代或未取代的C3-C4亞烷基)-s-、-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-、-S_(取代或未取代的C3-C4亞燒基)-、-(取代或未取代的C3-C4亞燒基)-NH_、-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-，或-NH-(取代或未取代的C3-C4亞烷基)_。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中 L3為-NH-(取代或未取代的C3-C4亞烷基)；其中如果L3為取代的，則L3取代有R13。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中 L3為-(取代或未取代的C1-C3亞燒基)-O-(取代或未取代的C1-C3亞燒基)-或-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-;其中如果L3為取代的，則L3取代有R13。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中 L3為-(取代或未取代的亞乙基)-O-(取代或未取代的亞甲基)-或-(取代或未取代的亞乙基)-S-(取代或未取代的亞甲基)-;其中如果L3為取代的，則L3取代有R13。
10.權(quán)利要求1-9中的任一項的化合物，其中
11.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物為 1-{4/ -[3-甲基-4- (3-苯基-丁基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物I); 1-{4/ - [3-甲基-4- (3-苯基-丙基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物2)； 1-(4/ - {4- [3- (4-異丙基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物3)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(l-甲基-3-苯基-丙基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物4)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(苯乙基氨基-甲基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物5)； 1-{4/ - [3-甲基-4- (4-苯基-丁基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物6)； 1-{4/ -[4-(2-芐基氧基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物7)；I-W -(3-甲基-4-苯乙基氧基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物8)； I-{4 ' -[3-甲基-4-(l-甲基-2-苯基-乙氧基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物9)； I-W -(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)_聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物10)； 1-{4/ -[3-甲基-4- (2-苯基-丙氧基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物11); 1-(4/ -{4-[(2_羥基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物12)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物13)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[2-(1-苯基-乙氧基)-乙基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物14)； 1-(4/ -{4-[2-(2_氯-芐基氧基)-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物15)； 1-(4/ -{4-[2-(3_氯-芐基氧基)-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物16)； 1-(4/ -{4-[2-(4_氯-芐基氧基)-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物17)； 1-{4/ -[4-(2-芐基硫基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物18)； I-{4 ' -[4-(2-羥基-2-苯基-丙氧基甲基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物19)； 1-{4/ -[4- (2-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物20)； 1-{4/ -[4-(2，2- 二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物21)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[((R)-2-苯基-丙基氨基)-甲基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物22)； 1-{4/ -[4- (3-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物23)； 1-{4/ -[4-(I-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物24)； I-{4 ' -[4-(2_羥基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物25)； 1-{4' -[4-(1_羥基-I-甲基-4-苯基-丁基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物26)； 1-{4/ -[4-(3-芐基氨基-2-羥基-丙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物27)； 1-{4/ -[4-(2-芐基氨基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物28)； 1-{4/ -[4-(2-芐基氨基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物29)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氟-苯基)-1_甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物30)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)_丙基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物31)； 1-{4/ -[4-(I-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對映異構(gòu)體A)(化合物32)； 1-{4/ -[4-(I-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對映異構(gòu)體B)(化合物33)； 1-{4/ -[4-(I-羥基-3-苯基-丙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物34)； 1-(4/ - {4-[I-羥基-3- (3-三氟甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物35)； I- (4' - {4-[I-羥基-4- (3-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物36)； 1-{4/ -[4-(1_羥基-4-間甲苯基-丁基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物37)； 1-{4/ -[4-(2-芐基硫基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物38)； I- (4' - {4-[I-羥基-4- (4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物39)；1-(4/羥基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物40)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氯-苯基)-1_甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物41)； 1-{4/ -[4-(2-芐基氧基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物42)； 1-{4/ -[4-(2，2_ 二氟-I-羥基-4-苯基-丁基)-3_甲基-異噁唑_5_基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物43)； 1-{4' -[4-(1_羥基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物44)； 1-{4/ -[4-(1_羥基-2，2-二甲基-4-苯基-丁基)-3_甲基-異噁唑_5_基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物45)； 1-{4/ -[4-(I，I- 二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物46)；1-{4/ -[4-(2-芐基氧基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對映異構(gòu)體A)(化合物47)； 1-{4/ -[4-(2-芐基氧基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對映異構(gòu)體B)(化合物48)； I-(4丨-{4-[(S)-l-羥基-2-((R)-l-苯基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物49)； 1-(4/ - {4- [3- (4-甲氧基-苯基)-I-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物50)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(l-甲基-3-苯基-丙基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對映異構(gòu)體Α)(化合物51)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對映異構(gòu)體B)(化合物52)； 1-(4/ -{4-[3-(2_氯-苯基)-1_甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物53)； 1-(4/ -{4-[3-(4_氯-苯基)-1_甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物54)； I-(4 ' -{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1_甲基-丙基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物55)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氯-苯基)-1_甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(對映異構(gòu)體Α)(化合物56)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氯-苯基)-1_甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(對映異構(gòu)體B)(化合物57)； I-(4丨-{4-[1-羥基-2-(3-三氟甲基-芐基氧基)_乙基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物58)； I-{4 ' -[4-(1-羥基-2-苯乙基氧基-乙基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物59)； 1-{4/ -[4-(2，2_ 二氟-I-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對映異構(gòu)體Α)(化合物60)； 1-{4/ -[4-(2，2_ 二氟-I-羥基-4-苯基-丁基)-3_甲基-異噁唑_5_基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對映異構(gòu)體B)(化合物61)； I-(4 ' -{4-[2，2_ 二氟-4-(4-氟-苯基)-1-羥基-丁基]_3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物62)； I-(4丨-{4-[1_羥基-2-(3-三氟甲基-芐基硫基)_乙基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物63)； I-(4 ' -{4-[2，2_ 二氟-I-羥基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物64)； I-{4丨-[4-((S)-2-芐基硫基-I-羥基-乙基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物65)； 1-{4/ -[4-(1_乙基-3-苯基-丙基氨基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物66)； .1-{4/ -[4-(2_羥基-I-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(非對映異構(gòu)體A)(化合物67)； .1-{4/ -[4-(2_羥基-I-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(非對映異構(gòu)體B)(化合物68)； .1-{4' -[4-(1，3_ 二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物69)； . 1-{4/ -[4-(1_羥基-3，3-二甲基-4-苯基-丁基)-3_甲基-異噁唑_5_基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物70)； N-U-Wi - (3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羰基}_甲磺酰胺(化合物71)； N-[l-(4' -{4-[(S)-l-羥基-2-((R)-l-苯基-乙氧基)-乙基]_3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羰基]-甲磺酰胺(化合物72)； N-(l-{4/ -[4-((S)-2-芐基氧基-I-羥基-乙基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物73)； N-(I-{4 ; -[4-(1_羥基-2-苯乙基氧基-乙基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物74)； N-(I-{4 ' -[4-(2，2_ 二氟-4-苯基-丁基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物75)； N-(I-{4' -[4- (2，2- 二氟-I-羥基-4-苯基-丁基)_3_甲基-異噁唑_5_基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物76)； N-(l-{4/ -[4-((S)-2-芐基硫基-I-羥基-乙基)-3_甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物77)； N- (I- {4' - [4-(I-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物78)； N-(環(huán)丙基磺酰基)-I-(4' -(4-(I-羥基-4-苯基丁基)-3-甲基異噁唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷甲酰胺(化合物79)； 或其藥學(xué)可接受鹽。
12.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-11中的任一項的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中其中配制所述藥物組合物用于靜脈注射、皮下注射、口服給藥、吸入、鼻腔給藥、局部給藥、眼部給藥或耳部給藥。
14.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑、丸劑、膠囊劑、液體、吸入劑、鼻腔噴霧溶液劑、栓劑、混懸劑、凝膠劑、膠質(zhì)、分散劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、軟膏劑、洗齊U、滴眼劑或滴耳劑。
15.權(quán)利要求1-11中的任一項的化合物或其藥學(xué)可接受鹽在治療哺乳動物中的癌癥的用途。
16.權(quán)利要求1-11中的任一項的化合物或其藥學(xué)可接受鹽在治療或預(yù)防哺乳動物中的纖維化中的用途。
17.權(quán)利要求1-11中的任一項的化合物或其藥學(xué)可接受鹽在治療或預(yù)防哺乳動物中的以下疾病中的用途肺纖維化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎疾病、肝纖維化、皮膚纖維化、腸纖維化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨癌、結(jié)腸癌、腸癌、頭頸癌、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、癌疼痛、瘤轉(zhuǎn)移、移植器官排斥、硬皮病、眼纖維化、與年齡相關(guān)的黃斑退行性改變(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、膠原血管病、動脈粥樣硬化、雷諾現(xiàn)象或神經(jīng)性疼痛。
全文摘要
本申請描述了作為溶血磷脂酸受體拮抗劑的化合物。還描述了包含本申請所述化合物的藥物組合物和藥品，以及單獨地和與其它化合物組合地使用這種拮抗劑治療LPA依賴性或LPA介導(dǎo)的病癥或疾病的方法。
文檔編號A61P35/00GK102666504SQ201080054528
公開日2012年9月12日 申請日期2010年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月1日
發(fā)明者B.A.斯特恩斯, D.沃爾科茨, J.H.哈特欽森, J.M.斯科特, J.M.阿魯達(dá), L.趙, N.S.斯托克, T.J.塞德斯, Y.P.特隆格 申請人:艾米拉醫(yī)藥股份有限公司