專利名稱：脂質組合物的制作方法
脂質組合物 本發(fā)明涉及適用于口服遞送并且任選地按照晝夜節(jié)律遞送的藥物組合物；并且包 括使用所述組合物治療激素相關的疾病狀態(tài)的方法。類固醇激素代表大化合物組類，其包括腎上腺類固醇(醛固醇、皮質醇、DHEA、 DHEAS)、甲狀腺激素及視黃酸、維生素D和調(diào)節(jié)雄性及雌性穩(wěn)態(tài)及發(fā)育的性腺類固醇(雄烯 二酮、二氫睪酮、雌二醇、孕酮和睪酮)。兩組重要的類固醇激素是雌激素和雄激素。雌激 素是調(diào)節(jié)雌性發(fā)情周期并在雌性生殖及雌性第二性征發(fā)育中至關重要的雌性激素。有三種 類型的雌激素雌二醇、雌三醇和雌酮。雌激素主要由應答于促卵泡激素和黃體生成素的 卵巢產(chǎn)生。雌激素通過雌激素受體發(fā)揮其作用，所述雌激素受體啟動信號轉導級聯(lián)以調(diào)節(jié) 基因表達。雄激素的實例是睪酮。睪酮產(chǎn)生于雄性睪丸和雌性卵巢，以及少量由腎上腺分 泌。在雄性和雌性中，睪酮都是參與調(diào)節(jié)生育力、發(fā)育、性欲、機體組成和能量代謝的關鍵類 固醇。雄激素通過與雄激素受體相互作用進而調(diào)節(jié)靶組織中基因表達來發(fā)揮其作用。睪酮 可以以其天然形式生產(chǎn)或以當給藥時具有更好生物利用度的合成類似物[例如，通過睪酮 的烷基化或酯化]生產(chǎn)。與雌激素或雄激素產(chǎn)生過量或不足有關的疾病通常使用激素療法進行治療。另 外，雌激素和雄激素被用作避孕藥。激素療法包括在疾病的治療中給予激素激動劑或拮抗 劑。例如，通常通過類固醇激素的給藥將激素療法用于癌癥治療。激素替代療法被用于替 代絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性中的雌激素和睪酮并且還用于替代作為外科手術[例如，子宮切除 術或睪丸切除術]導致絕經(jīng)的結果的激素損失。雌激素治療被用于絕經(jīng)后女性以治療或預 防骨質疏松癥和其他絕經(jīng)期癥狀。雌激素也被用于治療陰道萎縮、閉經(jīng)和痛經(jīng)。睪酮和睪 酮類似物被用于治療由于睪丸產(chǎn)生很少或不產(chǎn)生睪酮引起的雄性中性腺功能減退癥。使用 睪酮或睪酮類似物的其他適應癥包括治療生育力、性欲缺乏、骨質疏松癥、增強肌肉生長、 貧血癥和抑郁癥。許多劑型和遞送途徑便于類固醇激素替代療法，特別是睪酮替代療法。例如，大多 數(shù)睪酮方案涉及使用腸胃外注射、皮膚貼片、凝膠劑或含服片，這是由于目前可用的睪酮口 服型(烷基化的或酯化的)存在顯著的藥物動力學變異性和長期安全性問題。每1-3周通 過肌肉內(nèi)途徑給予注射提供藥物動力學變異性問題的解決方法，然而它們已知是疼痛的并 高度不便于使用。睪酮癸酸注射可以每10-12周給予一次，但是不提供任何晝夜變化并且 是疼痛的。睪酮貼片(陰囊和非陰囊)通常被患者優(yōu)選，但是由于便于促進睪酮皮膚吸收 的介質，其會引起中度至重度的皮膚反應。睪酮凝膠劑是目前最有效并且廣泛使用的產(chǎn)品。 然而，它們是昂貴的并且必須小心以避免大意地暴露給女性和兒童。另外，許多患者由于量 和不便利而不喜歡使用凝膠劑。需要開發(fā)用于類固醇激素，特別是諸如睪酮的天然形式的類固醇激素的給藥的可 選擇的遞送手段。優(yōu)選的遞送途徑是口服。通過口服方法遞送諸如睪酮的類固醇是本領域內(nèi)已知的。例如，W02005/076899公 開了油介質中的睪酮結合非那雄胺(finasteride)或度他雄胺(dutasteride)的口服給藥 以增加生物利用度。非那雄胺和度他雄胺是5 α還原酶抑制劑，其抑制睪酮轉化至更有活性的形式二氫睪酮。EP0001851公開了類固醇聯(lián)合母育酚[氫醌和葉綠醇的縮合物]的口 服劑型。US2007/0026066描述了復合遞送介質，其通過將活性劑合入微膠囊化的脂質介質 中提供諸如睪酮的藥物的持久釋放。另外，Amory和Bremner[J. Clin Endocrinol Metab, 90(5),2005,pp-2610-2617]證明油介質(芝麻油)中睪酮的遞送產(chǎn)生有效的血清水平。在 W02006/113505中，描述了包含包括親水和親脂功能的多脂質實體的基于脂質的遞送介質， 其適用于諸如睪酮和睪酮酯的疏水藥物的口服遞送。諸如睪酮的口服遞送的主要挑戰(zhàn)是激素經(jīng)歷快速和完全吸收的同時，在腸壁和肝 首過(first hepatic pass)期間都有大量的新陳代謝，其造成幾乎98%的生物利用度減 少。遞送高達約200mg劑量的睪酮(以結晶粉末形式)的嘗試在很大程度上是失敗的，導 致血清中極低水平的暴露。由于主要的肝臟代謝途徑保持不變，使用睪酮的結晶形式對其 生物利用度也也具有很小影響。作為避免新陳代謝不穩(wěn)定性中的困難的結果，改善睪酮生 物利用度的努力主要集中于通過烷基化或者酯化開發(fā)更穩(wěn)定的化學加合物。用于口服藥物遞送的基于脂質的劑型包括“簡單的”單或雙油混合物，或更“復雜 的”多組分系統(tǒng)例如微團、微乳劑、自乳化系統(tǒng)、脂質體或粗乳劑。多組分基于脂質的劑型的 效用被認為是改善藥物溶解和增加劑型經(jīng)歷體內(nèi)乳化作用的傾向，因而可以快速吸收至淋 巴系統(tǒng)。然而，近期研究表明這些斷言可能不正確，這是由于在體內(nèi)發(fā)生足夠的乳化作用而 不需要額外的外源乳化劑。另外，由于胃腸分泌中的不同的環(huán)境條件和高度變異性，膠體顆 粒大小范圍(被改造為匹配淋巴吸收需要的那些范圍)在體內(nèi)通常不可重復。另外，已知激素的分泌可以遵照晝夜節(jié)律。例如，皮質醇水平在大清早時高而在約 午夜時非常低。ACTH并且因此皮質醇水平在約3am開始上升而在7am達到最高點，在全天 逐漸降低在午夜達到最低點。遵照晝夜節(jié)律釋放模式的激素的其他實例是TSH和三碘甲狀 腺氨酸(T3)。T3在20:00之后開始上升，在之后達到最高點，在整夜至醒來的時候 保持高水平，然后在約15:00下降到最低點。其他實例是睪酮。白天節(jié)律見于睪酮，其在清 晨時段最多并且在傍晚最少。夜間睪酮節(jié)律涉及深睡眠和快速眼動(REM)/非REM睡眠周 期。睪酮的最高點與REM睡眠的開始同時發(fā)生。在年輕男性中，睡眠相關的睪酮上升與第 一次REM睡眠期的出現(xiàn)相關聯(lián)。對睪酮產(chǎn)生模式的深入理解可以對選擇對于長期睪酮替代 的男性整個M小時時段的生理替代所需要的恰當?shù)闹委煼桨负驼_的劑量有臨床意義， 并且有助于雄性激素避孕的開發(fā)。在不同時間點高于生理劑量和低于生理劑量都會具有不 利效應，反映出十分廣泛分布的雄激素受體。高于生理劑量的睪酮與升高的血細胞比容、降 低的HDL水平和升高的平均血壓相關，然而不充足的替代導致貧血病、骨質疏松癥和性欲 缺乏。另外，睪酮水平涉及認知功能特別是空間觀念，并且正確的睪酮生理節(jié)律可能對最佳 認識是重要的。相對于年輕健康的男性，在中年男性中夜間睪酮的分泌減少，這表明睪酮釋放的 正常節(jié)律隨著年齡而破壞[參見Luboshitzky et al Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 88(7) :3160-3166]。在激素替代療法中，按照晝夜節(jié)律給予類固醇激素以 提供與激素的正常生理分泌更接近的治療方案是理想的。本公開涉及通過口服淋巴系統(tǒng)用于遞送諸如睪酮的類固醇激素的可選的基于脂 質的劑型，以及其在激素治療的晝夜節(jié)律遞送中的使用。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了適用于口服遞送類固醇的藥物組合物，其包含類固醇激素、基于脂質的載體，其中所述載體包含至少一種甘油三酯脂肪酸，其中所述脂肪酸 長度至少是10個碳原子。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了適用于口服遞送睪酮或睪酮的功能性變體的藥物 組合物，其包含睪酮或睪酮的功能性變體、基于脂質的載體，其中所述載體包含至少一種甘 油三酯脂肪酸，其中所述脂肪酸長度至少是10個碳原子，并且所述載體包含至少一種增強 所述組合物中睪酮或所述功能性變體溶解度的試劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述類固醇激素是雄激素。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述雄激素是睪酮或二氫睪酮。在本發(fā)明的可選擇的優(yōu)選實施方案中，所述雄激素是睪酮的功能性變體。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述功能性變體選自丙酸睪酮、庚酸睪酮、環(huán)戊丙 酸睪酮、葵酸睪酮、十一酸睪酮、甲基睪酮、氟甲睪酮或甲氫睪酮。在本發(fā)明的可選擇的優(yōu)選實施方案中，所述類固醇激素是雌激素。所述雌激素優(yōu)選地選自雌二醇、雌三醇和雌酮。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述脂肪酸鏈長度為10-22個碳原子；優(yōu)選地長度 為14-18個碳原子。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，不飽和脂肪酸與飽和脂肪酸的比例至少是3或更
尚ο在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述脂肪酸是單飽和的。優(yōu)選地，所述單飽和脂肪酸至少為所述組合物的脂質含量的30%。在本發(fā)明的可選擇的優(yōu)選實施方案中，所述脂肪酸是多飽和的。優(yōu)選地，所述多飽和脂肪酸至少為所述組合物的脂質含量的30%。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中所述脂肪酸是必需脂肪酸?！氨匦柚舅帷笔侵溉嘶騽游锊荒芴烊坏睾铣刹⑶乙虼诵枰獜娘嬍持蝎@得的脂肪 酸。例如，發(fā)現(xiàn)于植物中的必需脂肪酸[例如，亞油酸、亞麻酸和油酸]和獲自魚類的必需 脂肪酸[二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸]。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述必需脂肪酸選自亞油酸、亞麻酸、油酸、肉豆蔻 酸、棕櫚油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸或二十二碳六烯酸。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述必需脂肪酸是亞油酸。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述必需脂肪酸是亞麻酸。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述必需脂肪酸是油酸。在本發(fā)明的可選擇的優(yōu)選實施方案中，所述基于脂質的載體是油。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述油是植物油。優(yōu)選地所述植物油選自杏仁油、花生(arachis)油、菜籽油、鱈魚肝油、玉米油、 棉籽油、亞麻籽油、葡萄籽油、花生(peanut)油、紅花油、芝麻油、大豆油、向日葵油或核桃 油。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述油是芝麻油。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述組合物包含至少30%、31%、32%、33%、34%、 35%、36%、37%、38%、39%或 40% w/w 的芝麻油。在本發(fā)明可選擇的優(yōu)選實施方案中，所述植物油包含至少一種聚亞烷基多元醇；優(yōu)選地為聚氧乙烯杏仁油、聚氧乙烯玉米油或聚氧乙烯氫化椰油。在本發(fā)明可選擇的優(yōu)選實施方案中，所述基于脂質的載體包含至少一種選自以 下的脂肪酸或其組合辛酸/癸酸甘油三酯(Migyol 810和81 、辛酸/癸酸/亞油酸甘 油三酯(Miglyol 818)、辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂脂肪酸甘油三酯(Softisan 378)、 辛酸/癸酸/琥珀脂肪酸甘油三酯(Miglyol829)、具有司拉氯銨膨潤土(stearalkonium benonite)及碳酸丙烯酯的辛酸/癸酸甘油三酯(Miglyol Gel T)和具有司拉氯銨水輝石 (stearalkonium hectorite)及碳酸丙烯酯的辛酸/癸酸甘油三酯(Miglyol Gel B)。在本發(fā)明的其他可選擇的優(yōu)選實施方案中，所述基于脂質的載體包含椰油甘油酯 或椰油甘油三酯中至少一種或其組合。通常，椰油甘油酯或椰油甘油三酯會包含10-18個碳原子。例如可商業(yè)獲得的 Softisan 100、133、134、138、142、154。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述基于脂質的載體包含肉豆蔻酸甘油三酯或由肉 豆蔻酸甘油三酯組成。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述基于脂質的載體包含棕櫚酸甘油三酯或由棕櫚 酸甘油三酯組成。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述基于脂質的載體包含硬脂酸甘油三酯或由硬脂 酸甘油三酯組成。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述基于脂質的載體包含甘油三酯和聚亞烷基多元 醇的組合。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述聚亞烷基多元醇選自聚氧乙烯杏仁油、聚氧乙 烯玉米油或聚氧乙烯椰油。在本發(fā)明的其他優(yōu)選實施方案中，所述基于脂質的載體包含丙二醇脂肪酸。優(yōu)選 地，所述丙二醇脂肪酸是單酯。優(yōu)選地所述單酯是丙二醇單月桂酸酯或丙二醇單肉蔻酸酯。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述單酯是丙二醇單月桂酸酯。優(yōu)選地，所述組合物包含至少20%、21%、22%、23%、24%、25%、洸％、27%、 觀％、四％或30% w/w的丙二醇單月桂酸酯。在本發(fā)明的可選擇的優(yōu)選實施方案中，所述丙二醇脂肪酸是二酯。優(yōu)選地，所述二酯選自二辛酸脂/二癸酸酯、丙二醇(prolylene glycol) 二辛酸
酯/二癸酸酯和丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。本發(fā)明的組合物以有效量給藥?！坝行Я俊笔墙M合物獨自或連同其他劑量產(chǎn)生所需 反應的量。例如，睪酮產(chǎn)生速度在男性中大約是3-6mg/天而在女性中是0. 2-0. 4mg/天，并 且有效的治療會以晝夜節(jié)律將該量的睪酮遞送至血流中，所述晝夜節(jié)律大清早時具有較高 水平的睪酮。對于雌二醇每日產(chǎn)生速度大約是20-60 μ g每24小時，并且在青春期女孩中 有明顯的的晝夜節(jié)律，在整夜具有較高雌二醇水平而在大清早時達到最高點。當然，這些量會取決于待治療的特定疾病狀態(tài)、疾病狀態(tài)的嚴重程度、個體患者參 數(shù)，所述個體患者參數(shù)包括年齡、身體條件、體型大小和重量、治療的持續(xù)時間、同時治療 (如果有的話)的性質以及保健醫(yī)師的知識和技能內(nèi)的類似因素。這些因素是本領域技術 人員公知的并且可以僅用常規(guī)實驗方法確定。通常優(yōu)選地，使用單獨組分或其組合的最大劑量，即，根據(jù)正確的醫(yī)學判斷的最高安全劑量。然而，本領域技術人員應當理解，由于醫(yī)學 原因、心理學原因或由于幾乎任何其他原因，患者可能堅持要求較低劑量或耐受劑量。在治療性腺功能減退癥時，所需反應是抑制疾病的進展。這可能僅涉及暫時地減 緩該疾病的進展，盡管更優(yōu)選地，其涉及永久地停止該疾病的進展。優(yōu)選地，激素替代療法 應當替代正常水平和節(jié)律的激素。對于睪酮，可以通過M小時測量睪酮水平來評價，并且 對于雌二醇替代，通過M小時測量17-β雌二醇。激素替代的作用也可以通過測量對垂體 激素LH和FSH的反饋來評價。用于上述方法的藥物組合物優(yōu)選地是非無菌的并且包含有效量的類固醇激素，所 述類固醇激素用于產(chǎn)生以重量或體積單位的所需反應、適用于患者口服給藥。例如，所述反 應可以通過測定疾病癥狀的減少來測量。給予對象的類固醇激素的劑量可以根據(jù)不同的參數(shù)選擇。因素包括所需的治療 期。在以施加的初始劑量對象的反應不足的情況下，可以使用至患者耐受允許的范圍的更 高劑量(或通過不同的，更局部的遞送途徑的有效更高劑量)。當給藥時，以藥學上可接受的量和藥學上可接受的組合物應用所述脂質組合物。 術語“藥學上可接受的”是指生理學或毒理學可容忍的。這類制劑常規(guī)可以包含鹽、緩沖劑、 防腐劑、相容載體和任選地其他治療劑。這類劑可以存在于或包裹于合適的聚合物膠囊劑 型內(nèi)，其中所述膠囊可以由膠質、羥丙基甲基纖維素(HMPC)或其他纖維素類聚合物衍生物 制成。為了增強脂質組合物中類固醇激素的溶解度，典型的添加劑包括乙醇、苯甲醇、甘油、 丙二醇、碳酸丙二酯、二乙二醇單乙醚、cremaphor、聚山梨醇酯(吐溫80)或其組合。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述增溶劑是乙醇和/或苯甲醇。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述組合物包含睪酮、芝麻油、丙二醇單月桂酸酯 (Iauroglycol)、乙醇禾口苯甲醇。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述組合物包含至少1 %、2 %、3 %、4 %或5 % w/w的乙醇。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述組合物包含至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、 11%、12%、13%、14%或 15% w/w 的苯甲醇。優(yōu)選地所述組合物基本上由以下組成2. 5-7. 5% w/w 睪酮；至少40% w/w芝麻油；至少30 % w/w丙二醇單月桂酸酯；至少5% w/w乙醇；禾口至少15% w/w苯甲醇。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述組合物如表2中所述由睪酮、芝麻油、丙二醇單 月桂酸酯、乙醇和苯甲醇。如果需要，組合物可以與其他藥學上可接受的載體組合以保持類固醇激素并保護 基于脂質的載體。本文使用的術語“藥學上可接受的載體”是指適用于給予人并且與類固醇 和基于脂質的載體相容的一種或多種相容的固體或液體填充物、稀釋劑或封裝物質。在本 背景下，術語“藥學上可接受的載體”是指天然的或合成的有機或無機組分，其與活性組分 組合以便于應用或保護活性劑。例如，這些包括但不限于保護脂質介質(或其外部包裝單位)免于化學降解和/或保持類固醇激素穩(wěn)定性的穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧化劑、增塑劑。這類 藥學上可接受的材料可以包括丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、混合生育酚、 芳香酚和木脂素等。藥物組合物的組分還能以沒有會實質上損害所需藥效的交互作用的方式與本發(fā) 明的分子共混合以及彼此共混合。所述組合物可以便利地以單位劑量形式存在并且可以以制藥領域內(nèi)公知的任何 方法制備。所有方法包括將活性劑與構成一種或多種輔助成分的載體關聯(lián)的步驟。通常， 所述組合物是通過以下制備將活性化合物與脂質載體、精細分割的固體載體或二者均勻 地和密切地關聯(lián)，并且然后，若需要，塑型產(chǎn)物。適用于口服給藥的組合物可以以分離的單位存在，例如膠囊、片劑、錠劑，每 個包含預定量的活性化合物。適用于口服給藥的載體劑型可以見于Remington’ s Pharmaceutical Sciences (雷明頓制藥學)，Mack Publishing Co.，Easton，PA。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了按照本發(fā)明的組合物在激素治療中的用途。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述激素治療是睪酮激素治療。優(yōu)選地，睪酮治療是對原發(fā)性和繼發(fā)性雄性性腺功能減退癥的治療。與雄性性腺功能減退癥相關的疾病狀態(tài)包括，治療生育力、性欲缺乏、骨質疏松 癥、增強肌肉生長、貧血癥，胰島素抵抗和抑郁癥。在本發(fā)明的可選擇的優(yōu)選實施方案中，所述激素治療是雌激素治療。優(yōu)選地，雌激素治療是雌性性腺功能減退癥。與雌性性腺功能減退癥相關的疾病狀態(tài)包括被用于在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性中的 激素替代療法并且也替代作為外科手術引起絕經(jīng)的結果的激素損失的激素、骨質疏松癥、 陰道萎縮、閉經(jīng)和痛經(jīng)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療會受益于類固醇替代療法的疾病狀態(tài)的方 法，其包括將有效量的按照本發(fā)明的組合物給予需要激素替代的對象，其中所述組合物按 照所述類固醇的晝夜節(jié)奏分泌給藥以提供所述類固醇的生理上替代。生理睪酮水平顯示出明顯的晝夜節(jié)律，在傍晚低水平并且在整夜水平上升并且在 清晨數(shù)小時達到最高點。此外，雌激素也顯示出分泌的晝夜模式，特別地在青春期的開始和 期間。因此，需要提供天然17-β雌二醇用于口服HRT并且特別是在青春期期間作為晝夜 節(jié)律治療。在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所述類固醇是雄激素。在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所述雄激素是睪酮或二氫睪酮。在本發(fā)明的可選擇的優(yōu)選方法中，所述雄激素是睪酮的功能性變體。在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所述功能性變體選自丙酸睪酮、庚酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪 酮、葵酸睪酮、十一酸睪酮、甲基睪酮、氟甲睪酮或甲氫睪酮。在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所述組合物在睡前給藥；優(yōu)選地介于20:00和之 間。優(yōu)選地，所述類固醇替代療法是對雄性性腺功能減退癥的治療。在本發(fā)明的可選擇的優(yōu)選方法中，所述類固醇是雌激素。優(yōu)選地，所述雌激素選
自雌二醇、雌三醇和雌酮。
優(yōu)選地，所述類固醇替代療法是對雌性性腺功能減退癥的治療。在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所述組合物在睡前給藥；優(yōu)選地介于20:00和之 間。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了適用于類固醇口服遞送的藥物組合物，其包含類 固醇、基于脂質的載體，其中所述載體包含至少一種甘油三酯脂肪酸和至少一種增強所述 組合物中類固醇溶解度的試劑，其中所述脂肪酸長度至少是10個碳原子。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述類固醇激素是雌激素。優(yōu)選地，所述雌激素選自雌二醇、雌三醇和雌酮。本說明書的說明書和權利要求書各處，詞語“包含(comprise) ”和“含有 (contain)，，及該詞語的變體，例如“包含(comprising)，，和“包含(comprises) ”，是指“包 括但不限于”，并且不是意圖(也不會)排除其他部分、添加物、組分、成分或步驟。本說明書的說明書和權利要求書各處，單數(shù)形式包含復數(shù)形式，除非上下文另外 要求。特別是，當使用不定冠詞時，本說明書應理解為考慮到復數(shù)形式以及單數(shù)形式，除非 上下文另外要求。結合本發(fā)明特定方面、實施方案或實例所描述的特征、整數(shù)、性質、化合物、化學部 分或基團應被理解為可以應用于本文描述的任何其他方面、實施方案或實例，除非與本文 不相容。現(xiàn)通過僅作為實例并并且結合下文的圖和表，描述本發(fā)明的實施方案

圖1示出以40mg的劑量給予已進食狀態(tài)下的雌性獵兔犬的睪酮含脂劑型B2和睪 酮對照劑型的藥物動力學譜；圖2示出以40mg的劑量給予已進食狀態(tài)下的雌性獵兔犬的睪酮含脂劑型B3和睪 酮對照劑型的藥物動力學譜；圖3示出以40mg和SOmg的劑量給予已進食狀態(tài)下的雌性獵兔犬的睪酮含脂劑型 B2的藥物動力學譜；和圖4示出以40mg的劑量給予空腹和已進食狀態(tài)下的雌性獵兔犬的睪酮含脂劑型 B2的藥物動力學譜。材料和方法用于遞送睪酮的脂質系統(tǒng)可以選自天然食用油、其特定蒸餾部分或合成修飾的衍 生物。這類系統(tǒng)包括A具有包含鏈長超過10碳單位(大部分的)的脂肪酸的甘油三酯的來自植物或動 物來源的食用油，即杏仁油、花生(arachis)(花生(ground-nut))油、菜籽油、鱈魚肝油、玉 米(corn)(玉米(maize))油、棉籽油、亞麻籽油、葡萄籽油、花生(peanut)油、紅花油、芝麻 油、大豆油、向日葵油和核桃油，參見表1。B中至長鏈甘油三酯的蒸餾部分，例如，辛酸/癸酸甘油三酯(MigyolSlO和812)、 辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯(Miglyol 818)、辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸甘油三酯 (Softisan 378)、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯(Miglyol829)、辛酸/癸酸甘油三酯(和) 司拉氯銨膨潤土(和)碳酸丙烯酯(Miglyol GelT)、辛酸/癸酸甘油三酯(和)司拉氯銨 水輝石(和)碳酸丙烯酯(Miglyol GelB)，參見表2。C中至長鏈氫化椰油甘油酯的蒸餾部分-C10-C18脂肪酸甘油三酯(Softisan100、133、134、138、142、154)，參見表 3。D單獨脂肪酸的蒸餾部分-肉豆蔻酸甘油三酯(Trimyristin DynasanlHO)，棕 櫚酸甘油三酯(Tripalmintin Dynasan 116))和硬脂酸甘油三酯(Tristearin Dynasan 118)，參見表4。E天然或氫化植物油甘油三酯和聚亞烷基多元醇的酯交換產(chǎn)物-聚氧乙烯杏仁油 (Labrafil M1944CS)、聚氧乙烯玉米油(Labrafil M2125CS)和聚氧乙烯椰油(用單硬脂酸 甘油酯37/06)，參見表5。F脂肪酸的丙二醇單酯和/或二酯-丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol)、丙二醇單 肉蔻酸酯(Mipryl)丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯(Capex 200)、丙二醇(prolylene glycol) 二辛酸酯/ 二癸酸酯(Miglyol 840)和丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯(Neobee M-20)，參見表 6。劑型系統(tǒng)如表1中列舉的劑型系統(tǒng)均表現(xiàn)出對于睪酮顯著的溶解能力(> SOmg/1)，其比在 水介質中達到的(< 0. ang/g1)高至少100倍并且比在單一組分含脂介質中單獨達到的高 至少5倍(最大< 10mg/g)。1N. B 對于水系統(tǒng)Ig = ImL ；對于油系統(tǒng)Ig => ImL表2和3示出分別基于劑型系統(tǒng)B和D的睪酮含脂劑型(參見表1)，其中可以改 變睪酮的總濃度以滿足治療要求并且優(yōu)化沿著胃腸道的劑型分散穩(wěn)定性。睪酮含脂劑型的制備按照以下所述的方法制備表1-3中列舉的劑型系統(tǒng)a.以每種劑型規(guī)定的重量比，將液體賦形劑在合適的容器中混合以形成均質介 質。b.按規(guī)定量將睪酮在連續(xù)的攪拌并視情況應用輕微加熱下添加到所述均質介質 以保證完全的溶解。c.將睪酮溶液的等分部分填充適當尺寸的膠囊(標明的膠囊型號00)以提供適當 的劑量強度。d.用適當粘度的明膠溶液將膠囊蓋密封至膠囊體以產(chǎn)生緊密的(無泄漏)密封。胃腸環(huán)境中分散穩(wěn)定性是在模擬胃的(pHl)和腸的(pH6.8)條件下，評價如表2_4所述的睪酮含脂劑型 的分散穩(wěn)定性。通過將睪酮劑型(填充在明膠膠囊中)置于250mL的保持在37°C的介質、 在Caleva溶解浴中評價樣品。使用攪拌器提供50rpm的輕微攪拌。以沉淀和劑型在溶液 中保持的時間直觀地監(jiān)測分散性。在15、30和60分鐘監(jiān)測溶液系統(tǒng)，如果產(chǎn)生任何沉淀， 停止進一步測試。若未觀察到變化，測試繼續(xù)并且每小時監(jiān)測一次直至7小時，并且留置過 夜24小時。穩(wěn)定性研究在室溫Q0-25°C )和加溫條件(50°C )下整個2周的時段，評價如表2_3所述的 睪酮含脂劑型的物理穩(wěn)定性。睪酮的含脂劑型被填充入型號00的明膠膠囊并在每個規(guī)定 的儲存條件下置于穩(wěn)定性。膠囊垂直地(和水平地)儲存于玻璃小瓶中。在整個兩周的時 段里每天監(jiān)測所有樣品的褪色、沉淀、分離和泄露(自膠囊)。
體內(nèi)研究在雌性獵兔犬中、在6個時段評價含脂劑型B2和B3的吸收行為，所述時段在給藥 之間具有至少6天的清除期(wash-out period)。所有劑型在已進食條件下給予動物并且 劑型(B2)還在空腹條件下給予。包含芝麻油中的睪酮懸液的對照劑型被列入作為對照。表 4示出測試規(guī)定和服藥順序的詳細情況。將每種測試劑型基于4只年齡大約為1-2歲，重量大約6-10kg的獵兔犬的組。在 測試前保持時間和研究期間，動物居住在適合該物種的籠子。在適應新環(huán)境和研究期間，控 制溫度和相對濕度。對每只犬提供400g的已知配方的標準實驗室飲食(Harlan Teklad Global Diet Coded 2021)的每日定量。對于已進食實驗，給藥前三十分鐘給予犬食物，并且對于空腹實 驗，犬空腹過夜并在給藥后2小時給予食物?？诜o藥后，直至給藥后M小時在4只雌性犬中收集血液樣品(6個階段)。在 以下靶時間點從頸靜脈取出血液樣品(ca0.5mL)至具有凝血激活劑膠的獨特標記的管子 (BD Bacutainer gold top)給藥前，給藥后 0. 5、1、2、3、4、6、10、12 和 24 小時。血液樣品中睪酮的分析通過使用常規(guī)固相提取(甲醇沉淀)并且通過液相色譜分 離以及通過質譜檢出來進行。藥物動力學參數(shù)使用Kenetia5. OCThermo Fisher)通過無隔 分析得到。
實施例表5提供了劑型體外關鍵性狀數(shù)據(jù)集的總結。所有非劑型系統(tǒng)顯示明膠膠囊快速 溶解以釋放內(nèi)容物至胃環(huán)境。在睪酮溶液釋放之后，所有劑型顯示出負載濃度依賴的分散 穩(wěn)定性譜。在非常高的睪酮負載濃度(劑型Bl，> 10mg/g)，在細微的(且有限的)沉淀的 證據(jù)之前穩(wěn)定性保持達到10分鐘。在較低濃度，劑型系統(tǒng)(B2、B3和B4)穩(wěn)定高達并超過 1小時，足以發(fā)生從胃腸道的吸收。在整個2周的測試期，在周圍和增加的測試條件下，發(fā)現(xiàn)所有測試的劑型是物理 上穩(wěn)定的。未觀察到沉淀、變色或從膠囊泄露。圖1-4示出典型的睪酮含脂劑型在雌性獵兔犬中的藥物動力學譜。所有含脂劑型 相對于包含芝麻油中的睪酮懸液的對照劑型成譜。圖1和2示出含脂劑型對比于對照劑型 的藥物動力學譜，均在已進食狀態(tài)給藥。在相同劑量下，對于睪酮最大血清濃度(Cmax)和 曲線下面積(AUC)為特征的吸收總體程度，含脂劑型(B2和B3)顯著地高于(11-77% )對 照劑型。另外，圖3示出通過將總給藥劑量從40mg增加至80mg，暴露水平(由AUC反應) 與劑量不對稱地增加至超過3倍(表6)。圖4示出空腹狀態(tài)下將劑型B2給予動物導致AUC 僅減少c. 30%，其顯著地少于睪酮相關的口服劑型所觀察到的，其中空腹狀態(tài)下生物利用 度的減少可以超過20倍1。1Schnabel et al. , The effect of food composition on serum testosterone levels after oral administration of Andriol Testocaps Clin Endocrinol ( □月艮
給藥Andriol Testocaps Clin Endocrinol之后，食物組成對于血清睪酮水平的影響)， 2007April 1 ；66 (4) :579-58權利要求
1.適用于睪酮或睪酮的功能性變體的口服遞送的藥物組合物，其包含睪酮或睪酮的功能性變體，基于脂質的載體，其中所述載體包含至少一種甘油三酯脂肪酸和至少一種增強所述組 合物中睪酮或所述功能性變體溶解度的試劑，其中所述脂肪酸長度至少是10個碳原子。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述功能性變體選自丙酸睪酮、庚酸睪酮、環(huán)戊 丙酸睪酮、葵酸睪酮、十一酸睪酮、甲基睪酮、氟甲睪酮或甲氫睪酮。
3.如權利要求1或2所述的組合物，其中所述脂肪酸鏈長度是10-22個碳原子。
4.如權利要求3所述的組合物，其中所述脂肪酸鏈長度是14-18個碳原子。
5.如權利要求1-4任一項所述的組合物，其中不飽和脂肪酸與飽和脂肪酸的比至少是 3或更高。
6.如權利要求1-5任一項所述的組合物，其中所述脂肪酸是單飽和的。
7.如權利要求6所述的組合物，其中所述單飽和脂肪酸是所述組合物的脂質含量的至 少 30%。
8.如權利要求1-7任一項所述的組合物，其中所述脂肪酸是多飽和的。
9.如權利要求8所述的組合物，其中所述多飽和脂肪酸是所述組合物的脂質含量的至 少 30%。
10.如權利要求1-9任一項所述的組合物，其中所述脂肪酸是必需脂肪酸。
11.如權利要求10所述的組合物，其中所述必需脂肪酸選自亞油酸、亞麻酸、油酸、肉 豆蔻酸、棕櫚油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸或二十二碳六烯酸。
12.如權利要求11所述的組合物，其中所述必需脂肪酸是亞油酸。
13.如權利要求11所述的組合物，其中所述必需脂肪酸是亞麻酸。
14.如權利要求11所述的組合物，其中所述必需脂肪酸是油酸。
15.如權利要求1-9任一項所述的組合物，其中所述基于脂質的載體是油。
16.如權利要求15所述的組合物，其中所述油是植物油。
17.如權利要求16所述的組合物，其中所述植物油選自杏仁油、花生(arachis)油、 菜籽油、鱈魚肝油、玉米油、棉籽油、亞麻籽油、葡萄籽油、花生(peanut)油、紅花油、芝麻 油、大豆油、向日葵油或核桃油。
18.如權利要求17所述的組合物，其中所述油是芝麻油。
19.如權利要求16或17所述的組合物，其中所述植物油包含至少一種聚亞烷基多元
20.如權利要求19所述的組合物，其中所述聚亞烷基多元醇選自聚氧乙烯杏仁油、聚 氧乙烯玉米油或聚乙烯氫化椰油。
21.如權利要求1-9任一項所述的組合物，其中所述基于脂質的載體包含至少一種選 自以下的脂肪酸或其組合辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯、辛酸/癸 酸/肉豆蔻酸/硬脂脂肪酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀脂肪酸甘油三酯、具有司拉氯銨膨 潤土及碳酸丙烯酯的辛酸/癸酸甘油三酯和具有司拉氯銨水輝石及碳酸丙烯酯的辛酸/癸 酸甘油三酯。
22.如權利要求1-9任一項所述的組合物，其中所述基于脂質的載體包含椰油甘油酯 或椰油甘油三酯中至少一種或其組合。
23.如權利要求1-9任一項所述的組合物，其中所述基于脂質的載體包含肉豆蔻酸甘 油三酯或由肉豆蔻酸甘油三酯組成。
24.如權利要求1-9任一項所述的組合物，其中所述基于脂質的載體包含棕櫚酸甘油 三酯或由其組成。
25.如權利要求1-9任一項所述的組合物，其中所述基于脂質的載體包含硬脂酸甘油 三酯或由硬脂酸甘油三酯組成。
26.如權利要求1-9任一項所述的組合物，其中所述基于脂質的載體包含甘油三酯和 聚亞烷基多元醇的組合。
27.如權利要求沈所述的組合物，其中所述聚亞烷基多元醇選自聚氧乙烯杏仁油、聚 氧乙烯玉米油或聚氧乙烯椰油。
28.如權利要求1-9任一項所述的組合物，其中所述基于脂質的載體包含丙二醇脂肪酸。
29.如權利要求觀所述的組合物，其中所述丙二醇脂肪酸是單酯。
30.如權利要求四所述的組合物，其中所述單酯是丙二醇單月桂酸酯或丙二醇單肉蔻 酸酯。
31.如權利要求30所述的組合物，其中所述單酯是丙二醇單月桂酸酯。
32.如權利要求觀所述的組合物，其中所述丙二醇脂肪酸是二酯。
33.如權利要求32所述的組合物，其中所述二酯選自二辛酸脂/二癸酸酯、丙二醇 (prolylene glycol) 二辛酸酯/ 二癸酸酯和丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯。
34.如權利要求1-33任一項所述的組合物，其中所述增溶劑選自乙醇、苯甲醇、甘油、 丙二醇、碳酸丙烯酯、二乙二醇單乙醚、cremaphor、聚山梨醇酯(吐溫80)或其組合。
35.如權利要求34所述的化合物，其中所述增溶劑是乙醇和/或苯甲醇。
36.如權利要求1-35任一項所述的組合物，其中所述組合物包含睪酮、芝麻油、丙二 醇單月桂酸酯、乙醇和苯甲醇。
37.如權利要求36所述的組合物，其中所述組合物基本上由以下組成2. 5-7. 5% w/w 睪酮；至少40% w/w芝麻油；至少30% w/w丙二醇單月桂酸酯；至少5% w/w乙醇；和至少15% w/w苯甲醇。
38.如權利要求37所述的組合物，其中所述組合物由表2中所描述的睪酮、芝麻油、丙 二醇單月桂酸酯、乙醇和苯甲醇組成。
39.如權利要求1-38任一項所述的組合物在睪酮替代療法中的用途。
40.如權利要求39所述的用途，其中所述睪酮療法是對雄性性腺機能減退癥的治療。
41.治療可以受益于睪酮或睪酮的功能性變體替代療法的疾病狀態(tài)的方法，其包括將 有效量的如權利要求1-38任一項所述的組合物給予需要睪酮替代的對象，其中所述組合 物是按照睪酮的晝夜節(jié)奏分泌進行給藥以提供睪酮的生理替代。
42.如權利要求41所述的方法，其中所述功能性變體選自丙酸睪酮、庚酸睪酮、環(huán)戊 丙酸睪酮、葵酸睪酮、十一酸睪酮、甲基睪酮、氟甲睪酮或甲氫睪酮。
43.如權利要求41或42所述的方法，其中所述組合物是睡前給藥。
44.如權利要求43所述的方法，其中所述組合物優(yōu)選地在22:00至之間給藥。
45.如權利要求41-44任一項所述的方法，其中睪酮替代療法是雄性性腺機能減退癥 的治療。
46.適用于類固醇的口服遞送的藥物組合物，其包含類固醇、基于脂質的載體，其中所 述載體包含至少一種甘油三酯脂肪酸和至少一種增強所述組合物中類固醇溶解度的試劑， 其中所述脂肪酸長度至少是10個碳原子。
47.如權利要求46所述的組合物，其中所述類固醇激素是雌激素。
48.如權利要求47所述的組合物，其中所述雌激素選自雌二醇、雌三醇和雌酮。
全文摘要
我們描述適用于口服遞送并且任選地按照晝夜節(jié)律遞送的基于脂質的藥物組合物。
文檔編號A61K9/48GK102083421SQ200980114991
公開日2011年6月1日 申請日期2009年4月27日 優(yōu)先權日2008年4月28日
發(fā)明者希珀·華單, 理查德·羅斯 申請人:戴爾諾有限公司